專利名稱：作為血漿激肽釋放酶抑制劑的n-((6-氨基-吡啶-3-基)甲基)-雜芳基-甲酰胺類化合物的制作方法
作為血漿激肽釋放酶抑制劑的N- ((6-氨基-吡啶-3-基)
甲基)-雜芳基-甲酰胺類化合物本發(fā)明涉及N-((6-氨基-吡啶-3-基)甲基)_雜芳基-甲酰胺類化合物、其制備方法、作為藥物的用途以及含有所述化合物的藥物。血漿激肽釋放酶(PK)為胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶血漿-前激肽釋放酶的活化形式并且主要在肝臟的肝細(xì)胞中表達(dá)。血漿-前激肽釋放酶的活化主要通過凝血因子Xlla(fXIIa)介導(dǎo)。酶原因子Xll(fXII)與帶陰電荷的表面結(jié)合誘導(dǎo)蛋白質(zhì)發(fā)生主要構(gòu)象變化，導(dǎo)致足以激活少數(shù)血漿-前激肽釋放酶分子的內(nèi)源性(自主)活動的表達(dá)。在正反饋機(jī)制中，活性血漿激肽釋放酶有效地激活表面結(jié)合的fXII至fXIIa，反之亦然。所述fXII和血漿激肽釋放酶相互的激活對于形成足 夠的血漿激肽釋放酶活性以激發(fā)下游蛋白水解串聯(lián)至關(guān)重要。FXIIa為凝血激活因子XI至XIa因子的內(nèi)源性途徑的首個(gè)成分。此夕卜，fXIIa激活的血漿激肽釋放酶裂解高分子量的激肽原至緩激肽(BK)。九肽BK為炎癥、血管擴(kuò)張、疼痛和血管滲透性升高的有效介質(zhì)。功能的Cl酯酶抑制劑(ClInh)調(diào)節(jié)數(shù)個(gè)血漿中蛋白水解系統(tǒng)的活化并且為PK的主要內(nèi)源性抑制劑。低分子量血漿激肽釋放酶抑制劑如W02008016883中所述。血漿激肽釋放酶在例如以下的疾病中具有多種關(guān)聯(lián):遺傳性血管性水腫(HAE)(JA Bernstein 等，Expert Rev.Clin.1mmunol., 6, 29-39, 2010 ；UC Nzeako 等，ArchIntern Med.，161，2417-2429，2001)、視網(wǎng)膜病或糖尿病性視網(wǎng)膜病(AC Clermont 等，Abstract5035-D883, ARV02010, Fort Lauderdale, Florida)、增生性和非增生性視網(wǎng)膜病、糖尿病性黃斑水腫(DME)、臨床顯著性黃斑水腫(CSME)、黃斑囊樣水腫(CME)、白內(nèi)障摘除術(shù)后CME、冷凍療法引起的CME、葡萄膜炎引起的CME、血管閉塞后CME(例如視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞或半視網(wǎng)膜靜脈阻塞)、視網(wǎng)膜水腫、糖尿病性視網(wǎng)膜病中白內(nèi)障摘除術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、高血壓性視網(wǎng)膜病(JA Phipps等，Hypertension, 53,175-181,2009)、視網(wǎng)膜創(chuàng)傷、干性和濕性老年性黃斑變性(AMD)、例如與組織和/或器官移植有關(guān)的所有類型的缺血-再灌注損傷(C Storoni等，JPET，318，849-954，2006)、手術(shù)引起的腦部損傷、局灶性腦部缺血、全腦部缺血、神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)的水腫、脊椎損傷、疼痛、局部缺血、局灶性腦部缺血、神經(jīng)性和認(rèn)知性缺陷、深靜脈血栓形成、中風(fēng)、心肌梗塞、藥物(ACE-抑制劑)相關(guān)的獲得性血管性水腫、水腫、高原腦水腫、細(xì)胞毒性腦水腫、滲壓性腦水腫、阻塞性腦積水、輻射引起的水腫、淋巴水腫、創(chuàng)傷性腦損傷、溢血性中風(fēng)(例如，腦中風(fēng)或蛛網(wǎng)膜下中風(fēng))、腦內(nèi)出血、缺血性中風(fēng)的出血性轉(zhuǎn)化、損傷或手術(shù)相關(guān)的腦部創(chuàng)傷、腦動脈瘤、動靜脈畸形、外科手術(shù)(例如心胸外科手術(shù)，例如心肺分流術(shù)或冠狀動脈旁路移植術(shù))中的血液損失減少、例如血栓形成的血液凝固障礙、瘙癢、具有炎癥成分的疾病(例如多重硬化癥)、癲癇、腦炎、阿爾茲海默癥、日間過度嗜睡癥、原發(fā)性高血壓、糖尿病或高脂血癥相關(guān)的血壓升高、腎機(jī)能不全、慢性腎病、心力衰竭、微量白蛋白尿、蛋白尿、尿蛋白、與血管滲透性上升相關(guān)的疾病(例如升高的視網(wǎng)膜血管滲透性、升高的腿、腳、腳踝血管滲透性)、腦出血、微量白蛋白尿、蛋白尿和尿蛋白、深靜脈血栓形成、溶解纖維蛋白治療后的凝固、心絞痛、血管性水腫、敗血癥、關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎)、狼瘡、痛風(fēng)、銀屑病、心肺分流術(shù)時(shí)的血液流失、炎癥性腸病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、感染性疾病、星形膠質(zhì)細(xì)胞活化相關(guān)疾病(例如阿爾茲海默癥或多重硬化癥)、帕金森氏病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、克雅二氏病、中風(fēng)、癲癇和創(chuàng)傷(例如腦部創(chuàng)傷)。據(jù)認(rèn)為血漿激肽釋放酶抑制劑可用于治療大范圍的疾病，尤其是視網(wǎng)膜病或水腫相關(guān)性疾病,例如遺傳性血管性水腫、黃斑水腫和腦水腫。據(jù)認(rèn)為血漿激肽釋放酶抑制劑尤其可用于治療視網(wǎng)膜病，例如與糖尿病和/或高血壓有關(guān)的視網(wǎng)膜病。據(jù)認(rèn)為血漿激肽釋放酶抑制劑尤其可用于治療遺傳性血管性水腫。據(jù)認(rèn)為血漿激肽釋放酶抑制劑尤其可用于治療疾病中形成的水腫，例如與缺血-再灌注損傷有關(guān)的水腫形成。據(jù)認(rèn)為血漿激肽釋放酶抑制劑尤其可用于治療黃斑水腫，例如與糖尿病和/或高血壓有關(guān)的黃斑水腫。需要提供新的為好的候選藥物的血漿激肽釋放酶抑制劑。具體而言，優(yōu)選的化合物應(yīng)當(dāng)與血漿激肽釋放酶有力地結(jié)合，同時(shí)對于其他蛋白酶幾乎不具有親合力。它們應(yīng)當(dāng)能夠被胃腸道很好地吸收、具有足夠的代謝穩(wěn)定性并且具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)。它們應(yīng)當(dāng)為無毒的并且具有極少的副作用。此外，理想的候選藥物應(yīng)當(dāng)可以作為穩(wěn)定的、不吸潮的且容易配制的物理形成存在。本發(fā)明化合物為血漿激肽釋放酶抑制劑，因此能有效治療大范圍的疾病，尤其是視網(wǎng)膜病或水腫-相關(guān)性疾病。


圖1顯示將實(shí)施例153的化合物以3、30和100mg/kg劑量經(jīng)口給藥并注射硫酸葡聚糖(DX)后滲漏與時(shí)間(min)的關(guān)系。在第一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及游離形式、鹽形式或可藥用鹽形式的式I化合物:
權(quán)利要求
1.游離形式或鹽形式或可藥用的鹽形式的式I化合物:
2.游離形式或可藥用的鹽形式的權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為CV4烷基或CV4鹵代烷基;R2為氫;R3為_X「R6 ;X:為鍵；且R6為Ch烷基或Ch鹵代烷基。
3.游離形式或可藥用的鹽形式的權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為CV4烷基或CV4鹵代烷基；R2為氫；R3為-X1-R6 ；x:為氧；和 R6為Cu烷基；(V6鹵代烷基；(^_6氰基烷基；(V6羧基烷基；(^_6羥基烷基；(V4烷氧基-Cu烷基；(V4烷氧基-CV4烷氧基-Cu烷基；cv4烷基羰基-Cu烷基；cv4烷氧基羰基-Cu烷基；(^_4烷基羰基氧基-Cu烷基氨基烷基；(V4烷基氨基-CV6烷基；二((V4烷基)氨基-Cu烷基；氨基羰基-Cu烷基烷基氨基羰基-CV6烷基；二(q_4烷基)氨基羰基-Cu烷基；(V4烷基羰基氨基-Cu烷基；(^_4烷基氨基磺?；?Cu烷基；二(Q_4烷基)氨基磺?；?Cu烷基；C2_6鏈烯基；C2_6鹵代鏈烯基；C2_6炔基；C2_6鹵代炔基； 或者R6為3-7元單環(huán)環(huán)系，該環(huán)系可以為芳族，飽和的或不飽和的非芳族，且可以含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，其中所述環(huán)系不可以含有多于2個(gè)氧原子和多于2個(gè)硫原子，其中所述環(huán)系可以直接與X1連接或者通過Cm亞烷基連接，其中所述環(huán)系又可以被R7取代一次或多次，且其中所述雜環(huán)環(huán)系上的氮上的取代基不能為鹵素； 每個(gè)R7獨(dú)立為齒素、氰1基、Cu燒基、Cu齒代燒基、CV4燒氧基或CV4齒代燒氧基；或者同一環(huán)原子上的兩個(gè)R7 一起為氧代。
4.游離形式或可藥用的鹽形式的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式I化合物，其中&和1 5各自為氫;L為-C(R10)2-;且每個(gè)R10為氫。
5.游離形式或可藥用的鹽形式的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式I化合物，其中A為選自下列的環(huán)系:
6.游離形式或可藥用的鹽形式的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式I化合物，其中B為5-6元單環(huán)芳族環(huán)系，可以含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，其中所述環(huán)系不可以含有多于2個(gè)氧原子和多于2個(gè)硫原子，且其中所述環(huán)系被-X3-B1取代一次；且其中所述環(huán)系可以再被鹵素；氰基；羥基；氨基或-X2-R13取代一次或多次；且其中所述雜環(huán)環(huán)系上的氮上的取代基不能為齒素； X2選自鍵；氧； R13為Cu烷基；(V6鹵代烷基； X3為鍵或Cu亞烷基，其中CV3亞烷基的一個(gè)碳原子可以被選自下列的基團(tuán)替代:氧；硫；氣基，可以被Cp4燒基取代； B1為3-7元單環(huán)環(huán)系，該環(huán)系可以為芳族，飽和的或不飽和的非芳族，且可以含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，其中所述環(huán)系不可以含有多于2個(gè)氧原子和多于2個(gè)硫原子，其中所述環(huán)系又可以被R14取代一次或多次，且其中所述雜環(huán)環(huán)系上的氮上的取代基不能為鹵素； 每個(gè)R14獨(dú)立為齒素、氛基、C^4燒基、Cu齒代燒基、C^4燒氧基或C1^齒代燒氧基；或者同一環(huán)原子的兩個(gè)R14 —起為氧代。
7.游離形式或可藥用的鹽形式的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式I化合物，其中B為9-10元稠合雙環(huán)芳族環(huán)系，可以含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，其中所述環(huán)系不可以含有多于2個(gè)氧原子和多于2個(gè)硫原子，且其中所述環(huán)系可以被R12取代一次或多次；且其中所述雜環(huán)環(huán)系上的氮上的取代基不能為鹵素； 每個(gè)R12獨(dú)立為1 素；氰基；輕基；氨基； X2選自鍵；氧；和氣基，可以被Cu燒基取代； R13為C^6烷基；CV6鹵代烷基。
8.游離形式或可藥用的鹽形式的權(quán)利要求1的式I化合物，該化合物選自 N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-芐基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-芐基異5惡唑-5-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-芐基-1，3，4-巧惡二唑-2-甲酰胺；N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-芐基-1，2，4-W惡二唑-5-甲酰胺；1-(4_((1H-吡唑-1-基)甲基)芐基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-芐基巧惡唑-2-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(4-甲氧基芐基)巧惡唑_4_甲酰胺；1-(4_((1H-吡唑-1-基)甲基)-3-甲氧基芐基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2,4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-1H-1，2，3-三唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(2-羥基-1-苯基乙基)-1H-吡唑_4_甲酰胺；N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1_ (4-甲氧基芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-4-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-芐基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-((6-氨基-4-(環(huán)己基氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-芐基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(羥基甲基)芐基)-lH-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1_ (4-((2，5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基)芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(卩比啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-芐基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-芐基-1H-咪唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-苯氧基芐基)-1H-咪唑-4-甲酰胺； 1-(4_(1H-吡唑-1-基)芐基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2-(苯基氨基)噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2-芐基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2-叔-丁基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1- ((2- (2- ( 二甲基氨基)-2-氧代乙基)噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(苯并呋喃-2-基甲基)-lH-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2-苯基$惡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； 1-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((5-苯基$惡唑-4-基)甲基)_1H_吡唑_4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-((3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1- (3-氰基苯基磺?；?-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-苯氧基芐基)-lH-l，2，3-三唑_4_甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-1，2，3-三唑_4_甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(萘-2-基甲基)-1H-1，2，3-三唑_4_甲酰胺； 1-(4_(1H-吡唑-1-基)芐基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-lH_l，.2，3-三唑-4-甲酰胺； 1-(3_(1H-吡唑-1-基)芐基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)_1H_1，.2，3-三唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(3-(吡咯烷-1-基)芐基)-lH-l，.2，3-三唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(苯并呋喃-2-基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； 1-(4_((1H-咪唑-1-基)甲基)芐基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-4-甲酰胺； 1-(3_((1H-咪唑-1-基)甲基)芐基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-芐基噻唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基呋喃-2-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-芐基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(呋喃-2-基甲基)-2，5- 二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-2，5- 二甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-4-(嗎啉代磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(2,6-二氟芐基)-lH-l，2，3-三唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(3-氰基芐基)-111-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-芐基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-芐基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(6-甲基吡嗪_2_基氧基)芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-芐基％卩生-4-甲酰胺；1-(4-((IH-1，2，4-三唑-1-基)甲基)芐基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-lH-l，2，4-三唑-3-甲酰胺； N-((6-氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1_芐基-1H-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-lH-l，2，4-三唑-3-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-苯氧基芐基)-lH-l，2，4-三唑-3-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(萘-2-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-(4_(1H-吡唑-1-基)芐基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-lH_l，.2，4-三唑-3-甲酰胺； 1-(3_(1H-吡唑-1-基)芐基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)_1H_1，.2，4-三唑-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(3-(吡咯烷-1-基)芐基)-lH-l，.2，4-三唑-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2-嗎啉代吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1_芐基-1H-吡咯-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(3-(2-甲氧基乙基)芐基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-2，5- 二甲基-1 -(苯基磺?；?-1H-吡咯-3-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1- (3，5- 二甲氧基芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1_ ((2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-芐基-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-((1-氧代異喹啉-2 (IH)-基)甲基)呋喃-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(三氟甲氧基)芐基)-lH-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(3-氰基芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1_ (4-氰基芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2,4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1_ (3-氟芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-芐基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(2-氯代芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(環(huán)己基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(苯氧基甲基)芐基)-lH-吡唑_4_甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1- (3,4- 二氟芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1_ (4-(3-甲基-1，2，4-<二唑-5-基)芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(3-氯代芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1- (2,4- 二氟芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(芐基氧基)芐基)-lH-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3，4_ 二氫-2H-苯并[b][l，4] 二氧雜環(huán)庚三烯-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-氯代芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((6-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((1-甲基-1H-苯并[d] [1,2,3]三唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1- (3-氨基甲?；S基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-甲基喹喔啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(苯并[d]異13 唑-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(2-氰基芐基)-1H-吲哚-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-芐基-1H-吲哚-3-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-芐基-2，5- 二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(嗎啉代甲基)芐基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1_ (4-(3-環(huán)丙基脲基)芐基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-芐基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(吡啶-4-基)芐基)_1H_吡唑_4_甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(聯(lián)苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(3-(嗎啉代磺?；?芐基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(3-(苯基氨基甲酰基)芐基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(3-(哌啶-1-羰基)芐基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(異丙基氨基甲?；?芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(嗎啉-4-羰基)芐基)-1H-吡唑_4_甲酰胺；N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1- (4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲?；?芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 5-(氨基(苯基)甲基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-lH-l，2，4-三唑-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(聯(lián)苯-4-基甲基)-lH-l，2，4-三唑-5-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(4-苯氧基芐基)-lH-l，2，4-三唑-5-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-l_(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(聯(lián)苯-4-基磺?；?-1H-吡咯-3-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1- (5-氯代噻吩-2-基磺?；?-1H-吡咯-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(3-甲氧基苯基磺酰基)-lH-吡咯-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1,4]氣f ’嗪-6-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基磺?；?-1H-吡咯-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(3-(嘧啶-2-基)苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 2-(4- ((4- ((6-氨基-2,4- 二甲基吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)乙酸； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(氰基甲氧基)芐基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2-甲基-4-( $惡唑-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-芐基-1H-1，.2，3-三唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2-甲基-4-( P惡唑-2-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-芐基-1H-1，.2，3-三唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-1_芐基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4- ((3-氧代_2，3-氫-1H-吡唑-1-基)甲基)芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-(4-((IH-1，2，3-三唑-1-基)甲基)芐基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1- (4- ((2，5- 二甲基-3-氧代-2，3- 二氫-1H-吡唑-1-基)甲基)芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1 (2H)-基)甲基)芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-4-氯代-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1_芐基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-(4_((1H-吡唑-1-基)甲基)芐基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)芐基)-lH-l，2，3-三唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-((3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)芐基)-lH-l，2，3-三唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基4-(3，3_ 二甲基-2-氧代丁氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((1-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4_四氫喹啉-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1- ((4-甲基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[b] [1,4] 5惡，嗪-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)_1H_1，.2，3-三唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(喹啉-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((7-甲基喹啉-3-基)甲基)_1H_1，.2，3-三唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((7-氯代喹啉-2-基)甲基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((7-氯代喹啉-2-基)甲基)-lH_l，.2，3-三唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)-lH-批唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((6-氟-4-(三氟甲基)喹啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2，5，7_三甲基喹啉-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((6-氟-4-(三氟甲基)喹啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N-(l_(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)環(huán)丙基)-1-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((1，2_ 二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；` N-((6-氨基-2,4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-4-氯代-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4- ((2-氧代吡啶-1 (2H)-基)甲基)芐基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((1，2_ 二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)5惡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((7-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-4-氯代-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯代喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((1，1_ 二氧化-2，3-二氫苯并[b]噻吩-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，和 N-((6-氨基-4-氯代-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2-甲基喹啉-6-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-4-甲酰胺。
9.藥用組合物，該藥用組合物包括治療有效量的游離形式或可藥用的鹽形式的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物和一或多種可藥用的載體。
10.組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包括治療有效量的游離形式或可藥用的鹽形式的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物和一或多種治療活性藥物。
11.抑制個(gè)體血漿激肽釋放酶的方法，該方法包括給予所述個(gè)體治療有效量的游離形式或可藥用的鹽形式的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物。
12.治療個(gè)體由血漿激肽釋放酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括給予所述個(gè)體治療有效量的游離形式或可藥用的鹽形式的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物。
13.游離形式或可藥用的鹽形式的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，用作藥物。
14.游離形式或可藥用的鹽形式的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物的用途，用于治療個(gè)體由血漿激肽釋放酶介導(dǎo)的疾病或病癥。
15.游離形式或可藥用的鹽形式的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物的用途，用于治療個(gè)體特征在于血漿激肽釋放酶活性異`常的疾病或病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的式I化合物，其中各取代基與說明書中定義相同。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法、其作為藥物的用途以及含有這些化合物的藥物。
文檔編號A61P7/02GK103080104SQ201180041505
公開日2013年5月1日 申請日期2011年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月4日
發(fā)明者T·布蘭德爾, S·弗洛爾, S·科佩克, J·拉沙爾, C·馬克爾特, K·那莫托, P·恩甘加, B·皮拉德, M·雷納圖斯, R·塞德拉尼, T·佐勒 申請人:諾瓦提斯公司