專利名稱：作為ace和nep抑制劑的吡喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的如下所述的血管肽酶抑制劑，這些抑制劑可以用作血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)和中性內(nèi)肽酶(NEP，EC 3.4.24.11)兩者的雙重抑制劑。本發(fā)明的化合物特別適合用于治療和/或預(yù)防對(duì)ACE和NEP抑制作用產(chǎn)生響應(yīng)的病癥?？梢宰C明本發(fā)明的化合物還可抑制內(nèi)皮肽轉(zhuǎn)化酶(ECE)，因此可以有效治療和/或預(yù)防對(duì)ECE抑制作用產(chǎn)生響應(yīng)的病癥。
本發(fā)明涉及式I的雙重ACE和NEP抑制性化合物和這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽 其中R表示氫、低級(jí)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級(jí)烷基或環(huán)烷基-低級(jí)烷基；R1表示氫、環(huán)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基或聯(lián)芳基；alk表示低級(jí)亞烷基；R3表示氫或?；?；R4表示氧雜環(huán)烷基、(硫雜-、氧硫雜-或二氧硫雜)-環(huán)烷基、氮雜環(huán)烷基或氧雜環(huán)烷基-、(硫雜-、氧硫雜-或二氧硫雜)-環(huán)烷基-或氮雜環(huán)烷基-低級(jí)烷基；R5表示氫或低級(jí)烷基；R6表示低級(jí)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基、(碳環(huán)或雜環(huán)芳基)-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、聯(lián)芳基或聯(lián)芳基-低級(jí)烷基；R7表示低級(jí)烷基、(碳環(huán)或雜環(huán)芳基)-低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基或聯(lián)芳基-低級(jí)烷基；或
R6和R7與它們所連的碳原子一起表示可以被低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基取代或可以與飽和或不飽和碳環(huán)5-至7-元環(huán)稠合的3-至10-元亞環(huán)烷基；或者表示5-或6-元(亞氧雜環(huán)烷基、亞硫雜環(huán)烷基或亞氮雜環(huán)烷基)，它們分別任選被低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；或者表示2，2-亞降冰片基；COOR2表示羧基或衍生為藥學(xué)上可接受的酯形式的羧基；衍生自其中R3是氫的所述化合物的二硫化物衍生物。
本發(fā)明還涉及含有所述化合物的藥物組合物、制備所述化合物的方法、中間體以及通過(guò)給需要此種治療的哺乳動(dòng)物施用所述化合物治療哺乳動(dòng)物中對(duì)ACE和NEP抑制作用并且任選地對(duì)ECE抑制作用有響應(yīng)的疾病的方法。
本發(fā)明還包括具有游離羧基、巰基或羥基的本發(fā)明的化合物的任何前藥衍生物，該前藥衍生物通過(guò)溶劑解作用或在生理?xiàng)l件下可轉(zhuǎn)化為游離羧基、巰基和/或羥基化合物。前藥衍生物是例如游離羧酸的酯和硫醇、醇或酚的S-?；蚈-酰基衍生物，其中?；哂性诖硕x的含義。
藥學(xué)上可接受的酯優(yōu)選為前藥酯衍生物，這些衍生物可以通過(guò)溶劑解或在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化為式1的游離羧酸。
藥學(xué)上可接受的前藥酯優(yōu)選為，例如，低級(jí)烷基酯、芳基-低級(jí)烷基酯、α-(低級(jí)烷酰氧基)-低級(jí)烷基酯如新戊酰氧基甲酯，和α-(低級(jí)烷氧基羰基、嗎啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基或二-低級(jí)烷基氨基羰基)-低級(jí)烷基酯。
對(duì)于本發(fā)明的酸性化合物而言，例如那些其中COOR2表示羧基的化合物，藥學(xué)上可接受的鹽是衍生自藥學(xué)上可接受的堿的鹽。這些堿是例如堿金屬鹽(例如，鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如，鎂鹽和鈣鹽)、胺鹽(例如，氨丁三醇鹽)。
根據(jù)取代基的性質(zhì)不同，式I的化合物可能具有兩個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。因此，本發(fā)明也包括由這些不對(duì)稱碳原子產(chǎn)生的非對(duì)映異構(gòu)體和光學(xué)對(duì)映體。優(yōu)選的構(gòu)型如式Ia所示
其中攜帶取代基-alk-R1和R4的不對(duì)稱碳通常具有S-構(gòu)型。
優(yōu)選如下定義的式I和Ia的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R和R5表示氫；R1表示氫、C5-或C6-環(huán)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基或聯(lián)芳基；alk表示低級(jí)亞烷基；R3表示氫或?；?；R4表示氧雜環(huán)烷基或氧雜環(huán)烷基-低級(jí)烷基；R6和R7表示低級(jí)烷基；或R6和R7與它們所連的碳原子一起表示5-或6-元亞環(huán)烷基；COOR2表示羧基或衍生為藥學(xué)上可接受的酯的形式的羧基；衍生自其中R3是氫的所述化合物的二硫化物衍生物。
進(jìn)一步優(yōu)選如下定義的式I和Ia的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R和R5表示氫；R1表示碳環(huán)或雜環(huán)芳基或聯(lián)芳基；R3表示氫或任選取代的低級(jí)烷?；?；R4表示四氫吡喃基或4-四氫吡喃基甲基；R6和R7表示C1-C4-烷基并且相同；alk表示亞甲基或亞乙基；COOR2表示羧基、低級(jí)烷氧基羰基、(二-低級(jí)烷基氨基羰基)-低級(jí)烷氧基羰基或(嗎啉基羰基、哌啶基羰基或吡咯烷基羰基)-低級(jí)烷氧基羰基。
特別優(yōu)選如下定義的式I或Ia的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R和R5表示氫；R1表示碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基，其中碳環(huán)芳基表示苯基或被1或2個(gè)羥基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素取代的苯基，且其中雜環(huán)芳基表示吲哚基；R3表示氫或低級(jí)烷?；?；R4表示4-四氫吡喃基；R6和R7表示甲基；alk表示亞甲基或亞乙基；且COOR2表示羧基或低級(jí)烷氧基羰基。
還優(yōu)選如下定義的式I或Ia的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R和R5表示氫；R1表示苯基、氟苯基、甲氧基苯基、2-噻吩基-5-吡啶基、4-聯(lián)苯基或3-吲哚基；R3表示氫或低級(jí)烷酰基；R4表示4-四氫吡喃基；R6和R7表示甲基；alk表示亞甲基或亞乙基；且COOR2表示羧基或低級(jí)烷氧基羰基。
特別優(yōu)選如下定義的式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R和R5表示氫；R1表示苯基，其未被取代或被苯基或C1-C4烷氧基取代；或R1表示被噻吩基取代的吲哚基或吡啶基；R2表示氫或C1-C4烷基；R3表示氫或C2-C5烷酰基；R4表示四氫吡喃基或4-四氫吡喃基甲基；R6和R7表示C1-C4烷基；或R6和R7與它們所連的碳原子一起表示亞環(huán)戊基；alk表示C1至C2亞烷基。
在本文中，單獨(dú)或結(jié)合使用的定義，除非另外說(shuō)明，在本發(fā)明范圍內(nèi)具有下述含義。
芳基表示碳環(huán)或雜環(huán)芳基，包括單環(huán)的或雙環(huán)的。
單環(huán)碳環(huán)芳基表示任選取代的苯基，優(yōu)選苯基或被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基最好是低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、酰氧基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、低級(jí)烷?；被?、低級(jí)烷基-(硫代、亞磺?；蚧酋；?、低級(jí)烷氧基羰基、一-或二-低級(jí)烷基氨基甲?；蛞?或二-低級(jí)烷基氨基；或被亞烷二氧基取代的苯基。
雙環(huán)碳環(huán)芳基表示1-或2-萘基，或優(yōu)選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素的1-或2-萘基。
單環(huán)雜環(huán)芳基表示優(yōu)選噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、咪唑基或噁二唑基，它們分別任選地被例如低級(jí)烷基等取代。
任選取代的呋喃基表示2-或3-呋喃基，或優(yōu)選被低級(jí)烷基取代的2-或3-呋喃基。
任選取代的吡啶基表示2-、3-或4-吡啶基，或優(yōu)選被低級(jí)烷基、鹵素或氰基取代的2-、3-或4-吡啶基。
任選取代的噻吩基表示2-或3-噻吩基，優(yōu)選被低級(jí)烷基取代的2-或3-噻吩基。
二環(huán)雜環(huán)芳基優(yōu)選表示任選被羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素取代的吲哚基或苯并噻唑基，優(yōu)選3-吲哚基或2-苯并噻唑基。
芳基-低級(jí)烷基中的芳基優(yōu)選為苯基或被1或2個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)烷酰氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、低級(jí)烷酰基氨基或低級(jí)烷氧基羰基取代的苯基；此外還包括任選取代的萘基。
芳基-低級(jí)烷基最好是芐基或1-或2-苯乙基，任選在苯基上被1或2個(gè)的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)烷酰氧基、鹵素或三氟甲基取代。
在有機(jī)基團(tuán)或化合物中使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”分別定義為具有至多且包括7個(gè)、優(yōu)選至多且包括4個(gè)并最優(yōu)選1或2個(gè)碳原子。它們可以是直鏈或支鏈。
任選取代的低級(jí)烷基是指低級(jí)烷基或被例如鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、(一-或二-低級(jí)烷基)氨基、?；被?、1-低級(jí)烷基-哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基等取代的低級(jí)烷基。
低級(jí)亞烷基是指優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)碳鏈，它可以被例如低級(jí)烷氧基取代，如-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-等。
低級(jí)烷基優(yōu)選含有1-4碳原子，其可以是直鏈或支鏈，并且表示例如乙基、丙基、丁基，優(yōu)選甲基。
低級(jí)烷氧基優(yōu)選含有1-4碳原子，其可以是直鏈或支鏈，且表示例如甲氧基、丙氧基、異丙氧基，優(yōu)選乙氧基。
環(huán)烷基表示飽和環(huán)狀烴基，它優(yōu)選含有5-至7-個(gè)環(huán)碳原子，優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基。
氧雜環(huán)烷基優(yōu)選表示5-至7-元氧雜環(huán)烷基，例如，四氫吡喃基，例如4-四氫吡喃基。
硫雜環(huán)烷基優(yōu)選表示5-至7-元硫雜環(huán)烷基，例如，四氫噻喃基，例如4-四氫噻喃基。
氮雜環(huán)烷基優(yōu)選表示5-至7-元氮雜環(huán)烷基，例如，吡咯烷基或哌啶基，其中的氮原子可以被低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基取代，例如任選被低級(jí)烷基N-取代的4-哌啶基或3-吡咯烷基。
術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基-低級(jí)烷基優(yōu)選表示(環(huán)戊基或環(huán)己基)-甲基，1-或2-(環(huán)戊基或環(huán)己基)乙基，1-、2-或3-(環(huán)戊基或環(huán)己基)丙基或1-、2-、3-或4-(環(huán)戊基或環(huán)己基)-丁基。同樣地，(氧雜環(huán)烷基(oxacyclyl)、硫雜環(huán)烷基或氮雜環(huán)烷基)-低級(jí)烷基。
低級(jí)烷氧基羰基優(yōu)選在烷氧基部分中含有1-4碳原子，表示例如甲氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基，優(yōu)選乙氧基羰基。
亞環(huán)烷基是3-至10-元、優(yōu)選5-或6-元的，并且代表環(huán)烷烴連接基團(tuán)，其中兩個(gè)連接的基團(tuán)與該環(huán)烷烴環(huán)的同一碳相連，例如，亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基。
5-或6-元亞氧雜環(huán)烷基表示四氫呋喃或四氫吡喃連接基，即，亞四氫呋喃基或亞四氫吡喃基，其中兩個(gè)連接的基團(tuán)與各環(huán)的同一碳原子相連，例如，在其3-或4-位。
5-或6-元亞硫雜環(huán)烷基表示四氫噻吩或四氫噻喃連接基，其中兩個(gè)連接的基團(tuán)與各環(huán)的同一碳原子相連，例如，在其3-或4-位。
5-或6-元亞氮雜環(huán)烷基表示吡咯烷或哌啶連接基，其中兩個(gè)連接的基團(tuán)與各環(huán)的同一碳原子相連，例如，在其3-或4-位，并且該氮可以被低級(jí)烷基例如甲基取代，或被芳基-低級(jí)烷基例如芐基取代。
與環(huán)稠合的亞環(huán)烷基表示，例如，苯并-稠合的亞環(huán)烷基，例如，1，1-或2，2-亞四氫化萘基或1，1-或2，2-亞二氫化茚基。
鹵素(鹵代)優(yōu)選表示氟或氯，但也可以是溴或碘。
?；茄苌贼人岬幕鶊F(tuán)，優(yōu)選表示任選取代的低級(jí)烷?；?、碳環(huán)芳基-低級(jí)烷酰基、芳?；?、低級(jí)烷氧基羰基或芳基-低級(jí)烷氧基羰基，優(yōu)選任選取代的低級(jí)烷酰基或芳?；图?jí)烷?；鶅?yōu)選是乙酰基、丙酰基、丁?；蛐挛祯；?br> 任選取代的低級(jí)烷?；硎纠绲图?jí)烷?；虮焕绲图?jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷?；虼⒌图?jí)烷氧基、低級(jí)烷基硫代、羥基、二-低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷酰基氨基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基或1-低級(jí)烷基哌嗪基取代的低級(jí)烷?；?br> 芳?；翘辑h(huán)或雜環(huán)芳?；瑑?yōu)選單環(huán)碳環(huán)或單環(huán)雜環(huán)芳?；?br> 單環(huán)碳環(huán)芳?；鶅?yōu)選為苯甲?；虮坏图?jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素或三氟甲基取代的苯甲?；?。
單環(huán)雜環(huán)芳?；鶅?yōu)選為吡啶基羰基或噻吩基羰基。
酰氧基優(yōu)選任選取代的低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷氧基羰氧基、單環(huán)碳環(huán)芳酰氧基或單環(huán)雜環(huán)芳酰氧基，任選被例如上述的取代基取代。
芳基-低級(jí)烷氧基羰基優(yōu)選單環(huán)碳環(huán)-低級(jí)芳氧基羰基，優(yōu)選芐氧基羰基。
聯(lián)芳基表示基團(tuán)-Ar-Ar’，其中Ar和Ar’獨(dú)立地表示單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)芳基，就是(i)單環(huán)碳環(huán)芳基-單環(huán)碳環(huán)芳基(任選取代的聯(lián)苯基)，(ii)單環(huán)碳環(huán)芳基-單環(huán)雜環(huán)芳基，(iii)單環(huán)雜環(huán)芳基-單環(huán)碳環(huán)芳基或(iv)單環(huán)雜環(huán)芳基-單環(huán)雜環(huán)芳基。聯(lián)芳基中的基團(tuán)Ar和/或Ar’中的單環(huán)雜環(huán)芳基優(yōu)選是任選取代的吡啶基(例如，3-或4-吡啶基)、噻吩基(例如，2-或3-噻吩基)、噁唑基(例如，2-、4-或5-噁唑基)、噻唑基(例如，2-、4-或5-噻唑基)、噁二唑基(例如，3-[1，2，4]噁二唑基)、呋喃基(例如，2-或3-呋喃基)、異噁唑基(例如，4-異噁唑基)或嘧啶基(例如，5-嘧啶基)，特別是吡啶基和噻吩基。實(shí)例為4-聯(lián)苯基，任選在一個(gè)或兩個(gè)苯環(huán)上被例如低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素或三氟甲基取代；以及任選取代的5-苯基-(2-或3-噻吩基)、5-苯基-(2-或3-呋喃基)、2-苯基-(4-或5-噁唑基)、2-苯基-(4-或5-噻唑基)、5-苯基-(3-[1，2，4]-噁二唑基)或6-苯基-3-吡啶基；以及任選取代的4-(5-異噁唑基)-苯基、4-(2-、3-或4-吡啶基)-苯基、4-(2-或3-吡咯基)-苯基、4-(2-或3-呋喃基)-苯基、4-(2-或3-噻吩基)-苯基或4-(5-嘧啶基)-苯基；以及任選取代的6-(2-或3-噻吩基)-3-吡啶基、6-(3-吡啶基)-3-吡啶基、6-(2-或3-呋喃基)-3-吡啶基或6-(2-噻唑基)-3-吡啶基。苯基上的任選取代基如在聯(lián)苯基中所述，雜環(huán)芳基上的任選取代基優(yōu)選是低級(jí)烷基，例如甲基。
本發(fā)明的新化合物是抑制血管緊張素I向增壓物質(zhì)血管緊張素II轉(zhuǎn)化的ACE抑制劑，因此可以降低哺乳動(dòng)物血壓。此外，還證實(shí)本發(fā)明的化合物具有NEP的抑制作用，并由此加強(qiáng)心鈉素(ANF)的心血管作用(例如，利尿和促尿鈉排泄)。這種聯(lián)合效果有益于哺乳動(dòng)物中心血管疾病的治療，特別是高血壓、心臟病(例如充血性心衰)和腎衰(包括慢性和急性腎衰)。
上述性質(zhì)可在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中加以證實(shí)，最好利用哺乳動(dòng)物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或離體器官、組織及其標(biāo)本。所述的化合物在體外可以以溶液的形式使用，例如，優(yōu)選水溶液，在體內(nèi)可以經(jīng)腸內(nèi)或腸道外途經(jīng)使用，優(yōu)選經(jīng)口服或靜脈內(nèi)(i.v.)，例如，以混懸液或水溶液的形式使用。體外的劑量可以在約10-6摩爾至10-9摩爾濃度的范圍內(nèi)。根據(jù)選擇的給藥途徑的不同，體內(nèi)劑量可以在約0.01至50mg/kg的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.1至25mg/kg。
體外試驗(yàn)最適合采用本發(fā)明的游離羧酸?？梢詫⒃囼?yàn)化合物溶解在二甲基亞砜、乙醇或0.25M碳酸氫鈉溶液中，并且該溶液可以用緩沖液稀釋至所需濃度。
本發(fā)明化合物對(duì)ACE的體外抑制作用可以通過(guò)類似于Biochem.Pharmacol.，Vol.20，p.1637(1971)給出的方法來(lái)證實(shí)。ACE試驗(yàn)的緩沖液是300mM NaCl、100mM KH2PO4(pH8.3)。通過(guò)將100μL的馬尿?；?組氨?；?亮氨酸(2mg/mL)加入到含有酶和藥物的體積為150μL的管內(nèi)來(lái)引發(fā)該反應(yīng)，隨后將該管在37℃下孵育30分鐘。通過(guò)向該管內(nèi)加入0.75mL 0.6N NaOH、100μL新制備的鄰苯二醛溶液(2mg/mL在甲醇中)終止該反應(yīng)，將內(nèi)容物混合且在室溫下放置。10分鐘后，加入100μL的6NHCl。將管離心，在360nm下讀取上清液的光密度。將結(jié)果相對(duì)于藥物濃度繪圖來(lái)測(cè)定IC50，即產(chǎn)生半數(shù)不含藥物的對(duì)照樣本的活性時(shí)的藥物濃度。
典型地，本發(fā)明的化合物對(duì)于ACE抑制作用的IC50在約0.1-50nM的范圍內(nèi)。
例如，本發(fā)明的實(shí)施例2g的化合物在ACE體外試驗(yàn)中證實(shí)IC50為約5.9nM。
經(jīng)口服或i.v.給藥，通過(guò)在正常血壓大鼠中測(cè)量對(duì)血管緊張素I誘發(fā)的增壓反應(yīng)的抑制作用來(lái)證明體內(nèi)對(duì)ACE的抑制作用。
靜脈內(nèi)給藥的化合物的體內(nèi)試驗(yàn)使用雄性、正常血壓的大鼠，將其用metofan鈉麻醉。在靜脈內(nèi)給予血管緊張素I和靜脈內(nèi)或口服給予本發(fā)明的化合物時(shí)，分別在股骨動(dòng)脈和股骨靜脈插管用于直接測(cè)量血壓?；A(chǔ)血壓穩(wěn)定后，在15分鐘間隔下，通過(guò)3次靜脈內(nèi)給予300ng/kg血管緊張素I獲得增壓反應(yīng)。這種血壓反應(yīng)通常可在15、30、60和90分鐘時(shí)再次獲得，并且在靜脈內(nèi)或口服給予被測(cè)化合物后每小時(shí)可以獲得，直至6小時(shí)，并與初始反應(yīng)比較。觀察到的增壓反應(yīng)的減弱是ACE抑制作用的指征。
例如，本發(fā)明的實(shí)施例1f的化合物在10mg/kg的口服劑量下，可抑制98％的血管緊張素I誘發(fā)的增壓反應(yīng)達(dá)4小時(shí)。
NEP(EC 3.4.24.11)的體外抑制作用可以按照下列方法進(jìn)行測(cè)定
利用Orlowski和Wilk(1981)的改進(jìn)方法，通過(guò)底物戊二?；?Ala-Ala-Phe-2-萘基酰胺(GAAP)的水解，測(cè)定NEP 3.4.24.11活性。溫育的混合物(總體積125μL)含有4.2μL的蛋白(通過(guò)Maeda等(1983)的方法制備的大鼠腎皮質(zhì)膜，50mM tris緩沖液，pH7.4，在25℃下)、500μM底物(終濃度)和亮氨酸氨基肽酶M(2.5μg)。將該混合物在25℃下溫育10分鐘，加入100μL的固醬紫(fast garnet)(250μg固醬紫/mL的10％吐溫20在1M醋酸鈉中，pH4.2)。利用分光光度法，在540nm下測(cè)定酶活性。一個(gè)單位的NEP 24.11活性定義為25℃、pH7.4下每分鐘釋放的1nmol的2-萘基胺。測(cè)定IC50值，即抑制50％2-萘基胺的釋放所需的試驗(yàn)化合物濃度。
典型地，本發(fā)明的化合物對(duì)NEP抑制作用的IC50在約0.1-50nM的范圍內(nèi)。
例如，本發(fā)明的實(shí)施例2g的化合物證實(shí)在GAAP的體外試驗(yàn)中IC50為約4.8nM。
可以測(cè)定抗高血壓活性，例如，在自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)和醋酸脫氧皮質(zhì)酮(DOCA)-鹽高血壓大鼠中，例如，按照Trapani等在J.Cardiovasc.Pharmacol.，Vol.14，pp.419-424(1989)中所述的方法。
例如，本發(fā)明的實(shí)施例1(f)的化合物在11.6mg/kg的口服劑量下，使清醒SHR中的平均動(dòng)脈血壓降低了約16mm Hg。
可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)利尿劑篩選方法測(cè)定利尿(saluretic)活性，例如，如同“New Anti-hypertensive Drugs”，Spectrum Publications，pp.307-321(1976)中所述，或通過(guò)測(cè)定心鈉素在大鼠中誘發(fā)的尿鈉排泄和利尿作用的強(qiáng)化。
ECE的體外抑制作用可以例如按照下列方法測(cè)定ECE是由豬初級(jí)主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、通過(guò)DE52陰離子交換柱色譜法部分純化且其活性通過(guò)RIA按照Anal. Biochem.，Vol.212，pp.434-436(1993)所述定量測(cè)定。另外，可以用重組形式的ECE代替天然酶，如同例如Cell，Vol.78，pp.473-485(1994)中所述。人ECE-1據(jù)稱有數(shù)個(gè)研究小組介紹(參見Schmidt等，F(xiàn)EBS Letters，Vol.356，pp.238-243(1994)；Kaw等，4thInt.Conf.on Endothelin；April 23-25，London，UK(1995)C6；Valdenaire等，J.Biol.Chem.，Vol.270，pp.29794-29798(1995)；Shimada等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，Vol.207，pp.807-812(1995))?？梢园凑誃iochem.Mol.Biol.Int.，Vol.31，No.5，pp.861-867(1993)所述的方法，通過(guò)RIA測(cè)量由巨ET-1形成的ET-1來(lái)測(cè)定ECE抑制作用。
為了評(píng)估抑制劑對(duì)ECE-1活性的作用，將10μg的蛋白質(zhì)與預(yù)期濃度的化合物在室溫下于50mM TES(pH7.0)和0.005％Triton X-100中以10μL的體積預(yù)溫育20分鐘。隨后加入人體巨ET-1(5μL)達(dá)到0.2μM的終濃度，并且將該反應(yīng)混合物進(jìn)一步在37℃下溫育2小時(shí)。通過(guò)加入500μL的RIA緩沖液終止該反應(yīng)，該緩沖液在磷酸鹽緩沖鹽水中含有0.1％TritonX-100、0.2％牛血清白蛋白和0.02％NaN3。
將由上述酶試驗(yàn)獲得的稀釋樣本(200μL)在4℃下與各25μL的[125I]ET-1(10000cpm/管)和1∶20000-倍稀釋的兔抗體溫育過(guò)夜，所述的抗體特異性識(shí)別ET-1的羧基末端的色氨酸。此后向各管內(nèi)加入與磁珠偶聯(lián)的山羊抗兔抗體(70μg)，并且在室溫下將該反應(yīng)混合物進(jìn)一步溫育30分鐘。利用磁架使上述珠沉淀。棄去上清液，并且在γ數(shù)器中對(duì)沉淀中的放射性計(jì)數(shù)。分別是在不存在非放射性ET-1和抗-ET抗體的條件下測(cè)定總的和非特異性的結(jié)合。在這些條件下，ET-1和巨ET-1對(duì)該抗體表現(xiàn)出[125I]ET-1結(jié)合作用且IC50值分別是21±2和260000±66000fmol(平均值±SEM，n＝3-5)。
為了測(cè)定抑制劑的IC50值，測(cè)定各抑制劑作用的濃度-反應(yīng)曲線。用ALLFIT程序的IBM-兼容版來(lái)將數(shù)據(jù)擬合為單側(cè)模型。
也可以通過(guò)體外測(cè)量在麻醉或清醒大鼠中巨ET-1-誘發(fā)的增壓反應(yīng)的抑制作用來(lái)測(cè)定ECE抑制作用，如下所述。所述抑制劑對(duì)于由巨ET-1刺激導(dǎo)致的增壓反應(yīng)的抑制增壓作用是在Sprague-Dawley大鼠中按照Biochem.Mol.Biol.Int.，Vol.31，No.5，pp.861-867(1993)所述方法測(cè)定。結(jié)果表示為與溶媒相比對(duì)巨ET-1-誘發(fā)的增壓反應(yīng)的抑制百分率。
雄性Sprague-Dawley大鼠用仲丁硫巴比妥(Inactin)(100mg/kg i.p.)麻醉并在股骨動(dòng)脈和靜脈中安裝插管來(lái)分別記錄平均動(dòng)脈壓(MAP)和給予的化合物。實(shí)施氣管造口術(shù)并將套管插入氣管以確保呼吸道開放。動(dòng)物的體溫通過(guò)加熱毯裝置保持在37±1℃。手術(shù)后，使MAP穩(wěn)定，之后用chlorisondamine(3mg/kg i.v.)阻斷自主性神經(jīng)傳遞。此后用試驗(yàn)化合物在10mg/kg i.v下或用溶媒處理大鼠且隨后在15和90分鐘后，用巨ET-1(1nmol/kg i.v.)刺激。通常，數(shù)據(jù)報(bào)告為用試驗(yàn)化合物或溶媒處理的動(dòng)物中由巨ET-1產(chǎn)生的MAP的最大增加。
ECE抑制作用也可以體內(nèi)通過(guò)測(cè)量清醒SHR中巨ET-1誘發(fā)的增壓反應(yīng)的抑制作用來(lái)測(cè)定，例如，如Biochem.Biophys.Res.Commun.，Vol.204，pp.407-412(1994)所述的方法。
按照Toxicology Letters，Vols.112/113，PP.453-459(2000)所述的方法，用鼠科膝后彎淋巴結(jié)可以測(cè)定本發(fā)明化合物的非預(yù)期免疫刺激效能的程度或不足。
由于本發(fā)明的化合物的抑制性質(zhì)，所以，它們可以有效治療和/或預(yù)防心血管疾病，例如高血壓、腎衰(包括水腫和鹽潴留，例如慢性或急性腎衰)、肺水腫、心衰(包括充血性心衰)、動(dòng)脈粥樣硬化、疼痛、抑郁、某些精神病、認(rèn)知障礙、絞痛、經(jīng)前綜合征、梅尼爾氏病、醛甾酮過(guò)多癥、高鈣尿癥、腹水、青光眼、哮喘、胃腸道病(例如腹瀉、刺激性腸綜合征和胃酸過(guò)多)、腦局部缺血(中風(fēng))、蛛網(wǎng)膜下出血、創(chuàng)傷性腦損傷、中樞血管痙攣、動(dòng)脈增生、再狹窄、雷諾氏病、心肌梗塞、肥胖、前列腺肥大、偏頭痛、糖尿病(例如糖尿病性腎病)、驚厥前期、移植排斥反應(yīng)(例如在主動(dòng)脈或?qū)嶓w器官移植)以及勃起障礙。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物的中間體，特別是如下所述的式VI的化合物，其中可變基團(tuán)alk、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7在各種情況中分別具有與式I或Ia的化合物的相應(yīng)可變基團(tuán)給出的含義。
可以通過(guò)例如下面的方法制備本發(fā)明的化合物通過(guò)縮合式II的化合物
其中符號(hào)alk、R、R1、R6和R7具有上述含義，并且COOR2表示酯化的羧基，與式III的羧酸 或其反應(yīng)性官能衍生物，其中R4和R5具有上述含義；R3’表示氫或不穩(wěn)定的S-保護(hù)基，例如?；⑹宥』蛉芜x取代的芐基；或b)通過(guò)縮合式IV的化合物 或其反應(yīng)性官能衍生物，其中符號(hào)R3’、R4-R5和R6-R7具有上述含義，與式V的氨基酸酯 其中alk、R和R1具有上述含義，并且COOR2表示酯化的羧基；或c)通過(guò)在堿性條件下縮合式VI的化合物 其中符號(hào)R、R1、COOR2、R4-R7和alk具有上述含義，并且Y表示反應(yīng)性酯化的羥基(例如，氯或溴)作為離去基團(tuán)，與式的化合物R3’SH (VII)或其鹽，其中R3’表示不穩(wěn)定的S-保護(hù)基，例如?；?、叔丁基或任選取代的芐基；和將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其中R3是氫的式I的化合物；并且在上述方法中，如果臨時(shí)地保護(hù)任何干擾性反應(yīng)性基團(tuán)，那么則先脫除該保護(hù)基，隨后再分離得到的本發(fā)明化合物；和，如果需要，將任何得到的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的另一種化合物；和/或，如果需要，將游離羧酸官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酯衍生物，或?qū)⒌玫降孽マD(zhuǎn)化為游離酸或另一種酯衍生物；和/或，如果需要，將得到的游離化合物轉(zhuǎn)化為鹽或?qū)⑺名}轉(zhuǎn)化為游離化合物或另一種鹽，和/或，如果需要，分離異構(gòu)體或外消旋體的混合物，和/或，如果需要，將外消旋體拆分為光學(xué)異構(gòu)體。
在以所述方式得到本發(fā)明的化合物的起始化合物和中間體中，存在的官能團(tuán)，例如硫羥基、羧基、氨基和羥基，可以利用制備有機(jī)化學(xué)中常規(guī)的一般保護(hù)基進(jìn)行任選地保護(hù)。保護(hù)硫羥基、羧基、氨基和羥基的基團(tuán)是那些可以在溫和條件下轉(zhuǎn)化為游離硫羥基、羧基、氨基和羥基同時(shí)不發(fā)生其他不期望的副反應(yīng)的基團(tuán)。
引入保護(hù)基的目的是保護(hù)官能團(tuán)在進(jìn)行所需化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下不與反應(yīng)組分發(fā)生不希望的反應(yīng)。對(duì)于特定反應(yīng)來(lái)說(shuō)，保護(hù)基的需要和選擇是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員公知的且取決于被保護(hù)的官能團(tuán)(硫羥基、羧基、氨基等)的性質(zhì)、該取代基是其組成部分的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性以及反應(yīng)條件。
符合這些條件的已知保護(hù)基及其引入和脫除方法公開在，例如，J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London，N.Y.(1973)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，Wiley，N.Y.3rdEd.(1999)；以及“The Peptides”，Vol.I，Schroeder和Luebke，Academic Press，London，N.Y.(1965)中。
按照方法(a)制備本發(fā)明的化合物的方法包括縮合式II的胺與式III酸或其官能反應(yīng)性衍生物，該方法可以通過(guò)肽合成中公知的方法完成。
按照方法(a)，式II的氨基酯與式III的游離羧酸的縮合適宜在單用或合用的縮合劑例如二環(huán)己基碳二亞胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺、羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑、氯二甲氧基三嗪、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻鹽(BOP試劑)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)和三乙胺或N-甲基嗎啉的存在下、在惰性極性溶劑(例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中、優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
式II的氨基酯與式III的酸的酰鹵(最好為酰氯)或混和酐形式的反應(yīng)性官能衍生物的縮合，是在惰性溶劑(例如甲苯或二氯甲烷)中、優(yōu)選在堿[例如無(wú)機(jī)堿(如碳酸鉀)或有機(jī)堿(如三乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶)]的存在下、優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
式III的羧酸的反應(yīng)性官能衍生物優(yōu)選為酰鹵(例如酰氯)和混合酐(例如新戊?；虍惗⊙趸驶?或活化的酯(例如苯并三唑、7-氮雜苯并三唑或六氟苯基酯)。
式II的起始原料可以按照本文所述方法制備且在實(shí)施例中舉例說(shuō)明。
式II的起始原料的制備包括式VIII的酯的?；?其中alk、R和R1具有上述含義，COOR2表示酯化的羧基(例如，其中R2是低級(jí)烷基或芐基)與式IX的適當(dāng)N-保護(hù)的氨基酸(或反應(yīng)性官能衍生物) 其中R6和R7具有上述含義，R8是不穩(wěn)定的氨基保護(hù)基，例如，叔丁氧基羰基，得到式II的相應(yīng)N-保護(hù)的化合物。
式VIII的化合物與式IX的化合物的縮合是通過(guò)肽合成中的已知方法進(jìn)行，例如，如同上面對(duì)于式II的化合物與式III的化合物的縮合的描述。N-保護(hù)基按照所屬領(lǐng)域的已知方法進(jìn)行脫除，例如，叔丁氧基羰基用無(wú)水酸脫除，例如三氟乙酸或HCl。
式VIII和IX的化合物的起始氨基酯和酸分別是所屬領(lǐng)域已知的，或者如果是新的，可以按照所屬領(lǐng)域的公知方法制備，例如本文中例舉的方法。式VIII的氨基酸酯優(yōu)選為S-對(duì)映體。
式III的起始物質(zhì)是已知的，或如果是新的，可以按照常規(guī)方法制備。起始原料是由例如相應(yīng)的外消旋或旋光α-氨基酸，通過(guò)其向α-溴衍生物的轉(zhuǎn)化、隨后通過(guò)用式VII的適當(dāng)硫醇衍生物在堿性條件下將其置換同時(shí)反轉(zhuǎn)構(gòu)型來(lái)制備，例如，按照1993年1月27日公開的歐洲專利申請(qǐng)524,553所述的方法。所得終產(chǎn)物的S-脫芐基化是通過(guò)還原性裂解來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如，用乙醇中的Raney鎳。S-去?；峭ㄟ^(guò)，例如，用稀氫氧化鈉水溶液的堿催化水解來(lái)進(jìn)行。式III的環(huán)狀起始原料可以通過(guò)用硫在強(qiáng)堿如二乙基氨化鋰的存在下處理環(huán)狀羧酸(例如，環(huán)戊烷甲酸)來(lái)制備。
按照方法(b)，制備本發(fā)明的化合物的方法包括式IV的酸與式V的氨基酸酯的縮合，可以類似于方法(a)的方式進(jìn)行。同樣地，通過(guò)式III的酸與相應(yīng)于式IX的偕-二取代的氨基酸(其中R8現(xiàn)在是氫)的酯在類似于上述那些條件下的縮合，隨后脫除羧基保護(hù)基來(lái)制成式IV的起始原料。
按照方法(c)，制備本發(fā)明的化合物的方法包括式VI的化合物中的離去基團(tuán)Y被鹽形式的硫醇衍生物R3’-SH置換的反應(yīng)，可以按照所屬領(lǐng)域的已知方法進(jìn)行。
由Y表示的反應(yīng)性酯化的羥基是用強(qiáng)無(wú)機(jī)或有機(jī)酸酯化的羥基。相應(yīng)的Y特別是鹵素，例如，氯、溴或碘，也可以是磺酰氧基，例如低級(jí)烷基-或芳基磺酰氧基，例如(甲烷-、乙烷-、苯-或甲苯-)磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。
該置換反應(yīng)是在惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中、在堿(例如碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等)的存在下、在室溫或高溫下進(jìn)行。利用R3’SH的鹽(例如，硫代醋酸鉀)，該反應(yīng)在堿的存在下、在惰性溶劑(例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺)中進(jìn)行。
同樣地，式VI的起始原料可以通過(guò)式II的二肽衍生物與下式的酸 其中R4、R5和Y具有上述含義，在方法(a)所述的條件下反應(yīng)來(lái)制成。
其中Y是鹵素的式X的化合物，例如α-溴代羧酸類是已知的，并且可以按照例如1999年11月4日公開的國(guó)際申請(qǐng)WO 99/55726所述的方法制備。
本發(fā)明的某些化合物和中間體可以按照所屬領(lǐng)域的已知通用反應(yīng)相互轉(zhuǎn)化。
游離硫醇可以通過(guò)與羧酸的反應(yīng)性衍生物(相當(dāng)于在式I中R3是酰基)，例如酸酐或所述的氯化物，反應(yīng)轉(zhuǎn)化為S-酰基衍生物，優(yōu)選在堿的存在下，例如惰性溶劑(例如乙腈或二氯甲烷)中的三乙胺。
游離醇和酚可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；苌铮?，通過(guò)與相應(yīng)酰氯在堿例如三乙胺的存在下反應(yīng)。
其中R3表示氫的游離硫醇可以氧化為相應(yīng)的二硫化物，例如，通過(guò)空氣氧化反應(yīng)或適宜溫和的氧化劑，例如碘的醇溶液。相反，二硫化物可以用例如還原劑(例如硼氫化鈉、鋅和乙酸、三丁膦)還原為相應(yīng)的硫醇。
可以由羧酸通過(guò)與例如R2-OH相應(yīng)的鹵化物在堿的存在下或與過(guò)量的醇在酸催化劑的存在下，按照所屬領(lǐng)域的已知方法縮合來(lái)制備羧酸酯。
羧酸酯和S-?；苌锟梢员凰?，例如，用含水堿，例如堿金屬碳酸鹽或氫氧化物水溶液。S-?；王セ梢赃x擇性地按照本文所述方法脫除。
優(yōu)選地并且當(dāng)可以時(shí)，本發(fā)明式Ia的優(yōu)選異構(gòu)體是由純對(duì)映異構(gòu)體制成。
在得到立體異構(gòu)體(例如，非對(duì)映異構(gòu)體)的混合物的情況中，這些異構(gòu)體是通過(guò)已知方法分離，例如分級(jí)結(jié)晶和色譜法(例如，薄層、柱、快速色譜)。外消旋的游離酸可以通過(guò)分級(jí)結(jié)晶拆分為光學(xué)異構(gòu)體d-或l-(α-甲基芐基胺、辛可尼丁、辛可寧、喹寧、奎尼丁、dehydroabiethylamine、士的寧或馬錢子堿番木鱉堿)鹽等。外消旋產(chǎn)物，如果不是非對(duì)映異構(gòu)體，首先可以用旋光試劑(例如旋光醇)轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)體，形成酯，隨后它可以按照上述方法分離，并且，例如，可以水解成各對(duì)映體。外消旋產(chǎn)物也可以通過(guò)手性色譜法拆分，例如，利用手性吸附劑的高壓液相色譜；還可以通過(guò)酶拆分酯，例如，用堿性蛋白酶拆分。
上述反應(yīng)是按照標(biāo)準(zhǔn)方法，在稀釋劑存在或不存在下進(jìn)行，稀釋劑優(yōu)選為例如對(duì)反應(yīng)物呈惰性的稀釋劑且分別是反應(yīng)物、催化劑、堿性或酸性縮合劑或其他試劑的溶劑；和/或?qū)Ψ磻?yīng)物呈惰性且分別是反應(yīng)物、催化劑、堿性或酸性縮合或所述其他試劑的溶劑；和/或在惰性氣氛、在低溫、室溫或高溫下(優(yōu)選接近所用溶劑的沸點(diǎn))、在大氣壓或高壓下進(jìn)行。
本發(fā)明還包括所述方法的任何變通方案，其中在所述方法的任何階段獲得的中間體產(chǎn)物均可以用作起始原料且完成其余步驟，或者在其任何階段中止該過(guò)程，或者其中起始原料是在所述反應(yīng)條件下形成的，或其中反應(yīng)組分是以其鹽或光學(xué)純異構(gòu)體的形式使用。在所述反應(yīng)中，主要采用那些能夠形成那些上面優(yōu)選的化合物的起始原料。
本發(fā)明還涉及含有單用或與一種或多種其他藥學(xué)活性物質(zhì)合用的本發(fā)明化合物及其藥學(xué)可接受、無(wú)毒酸加成鹽的藥物組合物。所述其他藥學(xué)活性物質(zhì)可以是抗高血壓藥、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、心臟病藥物、利尿藥、降膽固醇藥物等。當(dāng)與其他治療劑合用時(shí)，它們可以分開或以固定的聯(lián)合形式給藥。
可以聯(lián)合使用的治療劑的實(shí)例是血管緊張素II受體拮抗劑，例如纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、伊貝沙坦、奧美沙坦、沙普利沙坦(saprisartan)、他索沙坦和替米沙坦；β-阻滯劑，例如比索洛爾、普萘洛爾、阿體洛爾、索他洛爾和美托洛爾；腎素抑制劑，例如阿利吉侖、detikiren、特拉吉侖和占吉侖；鈣通道阻斷劑，例如氨氯地平、維拉帕米、地爾硫卓、芐普地爾、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、ryosidine、尼莫地平和尼索地平；醛固酮合酶抑制劑/醛固酮拮抗劑，例如依普利酮、(+)-法卓唑(WO 01/76574)、螺內(nèi)酯、阿那曲唑、依西美坦和坎利酮；利尿劑，例如布美他尼、依他尼酸、速尿、托拉塞米、氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、metazolone、阿米洛利、氫氟噻嗪、methylchlothiazide、美扎拉宗、雙氯非那胺、氨苯喋啶、chlorothialidone和氯噻嗪；后葉加壓素受體拮抗劑，例如OPC 21268、SR 49059、SR 121463A、VPA 985、WAY140288、OPC 31260和YM 087；強(qiáng)心藥，例如依諾西蒙和左西孟旦；內(nèi)皮素拮抗劑和ECE抑制劑，例如阿曲生坦、波生坦、達(dá)盧生坦、西他生坦、替唑生坦、BMS 193884、J 104132、S 0139，TBC 3711、YM 598和公開在WO 99/55726中的化合物；抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，特別是降膽固醇藥，例如膽酸螯合劑(例如，考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊)；膽固醇吸收抑制劑，例如依澤替米貝；貝特類，例如非諾貝特和吉非貝齊；抑制素HMG CoA還原酶抑制劑，例如阿伐他汀、西立伐他汀、compactin、達(dá)伐他汀、dihydrocompactin、fluindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀(、普伐他汀、瑞伐他汀、羅素他汀、velostatin、辛找他汀和匹伐他??；煙酸衍生物；擬甲狀腺劑，例如公開在美國(guó)專利5,569,674和WO 00/58279中的那些；和糖尿病治療劑，例如瑞格列奈、那格列奈、二甲雙胍、羅格列酮、匹格列酮、達(dá)格列酮、恩格列酮、環(huán)格列酮、AD 5075、AY 31637、BM 13.1246、DN 108、DRF 2189、KRP 297、MCC 555、T 174、YM 268、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、glibuzole、格列齊特、格列喹酮、格列哌特、格列噻唑、glycopyramide、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列環(huán)脲、1-丁基-3-meanylurea、優(yōu)降糖、格列吡嗪、格列美脲、異亮氨酸-thiazolidide、DPP728、LAF 237、KAF 1229、NH 622、格列美脲、米格列奈、GLP-1(7-36)、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙?；鵏YS9-GLP-1((7-37)、LYS18-GLP-1((7-37)、GLP-1(7-37)OH、GLY8-GLP-1(7-37)、VAL8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、Thr16-Lys18-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)、4-咪唑丙?；?GLP-1、exedin-4、糊精、普蘭林肽、CCK 8、米格列醇、伏格列波糖、阿卡糖、胰島素和公開在WO 99/20614中的化合物，特別是具有下列結(jié)構(gòu)的DRF4158 另外，本發(fā)明涉及含有本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)可接受、無(wú)毒酸加成鹽的藥物組合物，其單用或與一種或多種在本文前面公開的用于治療或預(yù)防病癥或疾病的其他藥學(xué)活性劑合用。
而且，本發(fā)明還涉及式I的化合物，單用或與一種或多種如上所述用于抑制ACE和NEP活性并且選擇性地抑制ECE活性的藥學(xué)活性劑合用。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明的化合物或聯(lián)合形式在藥物組合物的制備中的用途和分別用于治療和/或預(yù)防上述病癥或疾病的藥物組合物。
而且，本發(fā)明還涉及一種抑制包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和中性內(nèi)肽酶的方法，該方法包括給需要其的哺乳動(dòng)物單獨(dú)或與一種或多種上述其他藥學(xué)活性劑聯(lián)合施用的有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的藥物組合物是那些適合腸道內(nèi)(例如口服或直腸)、透皮和非腸道給予包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的組合物，該組合物含有有效量的本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，單用或與一種或多種藥學(xué)可接受載體合用，以及與也有效治療或預(yù)防上述病癥或疾病的其他治療劑的聯(lián)合形式。
本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物適合于生產(chǎn)含有有效量的藥理學(xué)活性化合物并且還結(jié)合或混合有適合腸道內(nèi)或腸道外使用的賦形劑或載體的藥物組合物。優(yōu)選片劑或明膠膠囊，其中含有活性成分，以及a)稀釋劑，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖、纖維素和/或甘氨酸；b)潤(rùn)滑劑，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對(duì)于片劑還有c)粘合劑，例如，硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，還可含有d)崩解劑，例如，淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽，或泡騰劑混合物；并且如果需要，還可含有吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑?？勺⑸浣M合物優(yōu)選為等滲水溶液或混懸液，栓劑適宜由脂肪乳劑或混懸劑制備。該組合物可以滅菌和/或含有助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，該組合物還可以含有其他具有治療價(jià)值的物質(zhì)。所述的組合物是分別按照常規(guī)混合、制粒或包衣方法來(lái)制備，并且含有約0.1-75％、優(yōu)選約1-50％的活性成分。
適合透皮使用的制劑包括有效量的本發(fā)明化合物和載體。適宜的載體包括藥理學(xué)上可接受的吸收性溶劑來(lái)協(xié)助穿過(guò)宿主的皮膚。就特征而言，透皮裝置呈繃帶的形式，其中含有襯、所述化合物儲(chǔ)庫(kù)、任選包括載體、任選包括控制化合物向宿主皮膚釋放速率的裝置，由此可以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)以控制和預(yù)定速率釋放所述化合物，并且還包括將上述裝置固定在皮膚上的裝置。
對(duì)于約50-70kg的哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)，單位劑量可以含有約10-200mg的活性成分?；钚曰衔锏膭┝恳蕾囉跍匮?jiǎng)游?哺乳動(dòng)物)的種類、體重、年齡和個(gè)體狀況以及和給藥的方式。
下列實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不是用于限制本發(fā)明。溫度是以攝氏度給出。如果不另外指出，所有蒸發(fā)是在減壓下進(jìn)行，優(yōu)選在約15-100mmHg。旋光度(用度數(shù)表示)是在室溫下、于589nM(鈉的D線)或?qū)嵤├芯唧w規(guī)定的波長(zhǎng)下測(cè)定?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分析法例如質(zhì)譜、元素分析、NMR、IR光譜等證實(shí)。
前綴L、D或R和S用來(lái)表示不對(duì)稱中性的絕對(duì)構(gòu)型。
通過(guò)編碼號(hào)、種類或商品名表示的活性劑的結(jié)構(gòu)可以是源自標(biāo)準(zhǔn)綱要“默克索引”的當(dāng)前版本或源自數(shù)據(jù)庫(kù)，例如國(guó)際專利(例如IMS WorldPublications)，所有這些文獻(xiàn)的相應(yīng)內(nèi)容在此引入作為參考。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠確定所述的活性劑，并且基于這些參考文獻(xiàn)，還能夠制造并在標(biāo)準(zhǔn)體外和體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袦y(cè)試藥用適應(yīng)癥和性質(zhì)。
相應(yīng)的活性成分或其藥學(xué)活性鹽也可以為溶劑化物的形式，例如水合物，或包括用于結(jié)晶的其他溶劑。實(shí)施例1(a)N-[1-[(S)-2-乙?；虼?2-(4-四氫吡喃基)乙酰基氨基]-環(huán)戊烷羰基]-L-高苯丙氨酸乙酯 將硫代乙酸鉀(1.66g，14.6mmol)和N-[1-[(R)-2-溴-2-(4-四氫吡喃基)乙?；被鵠-環(huán)戊烷羰基]-L-高苯丙氨酸乙酯(1.84g，3.52mmol)在50mL的四氫呋喃中的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。該混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用鹽水洗滌并且隨后用硫酸鎂干燥。過(guò)濾該混合物并真空濃縮至干。殘余的油在硅膠上用己烷∶乙酸乙酯(50∶50)層析得到標(biāo)題化合物，m.p.107-111℃；[αD]-56.27°(c＝0.994，甲醇)。
起始原料制備如下將亞硝酸鈉(4.71g，68.3mmol)在35mL水中的溶液滴加到(D)-α-(4-四氫吡喃基)-甘氨酸(J.Am.Chem.Soc.，Vol.117，pp.9375-9376(1995)(7.05g，44.3mmol)和35mL水中的48％HBr(aq)(70mL)的冷凍(0℃)溶液中。加料完畢后，使該混合物升至室溫，室溫下攪拌3小時(shí)。該混合物用乙酸乙酯萃??；有機(jī)層依次用水、5％硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，隨后用無(wú)水硫酸鎂。過(guò)濾該混合物和真空濃縮得到(D)-α-溴-α-(4-四氫吡喃基)-乙酸，其為固體。
其他中間體制備如下將氯化氫氣吹入(L)-高苯丙氨酸(5.13g，28.7mmol)在100mL乙醇中的溶液內(nèi)5分鐘。室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。將該混合物真空濃縮得到L-高苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽，其為白色固體。
(L)-高苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽(6.87g，28.3mmol)、N-CBZ-環(huán)亮氨酸(7.69g，29.2mmol)、1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5.44g，28.5mmol)、1-羥基苯并三唑(3.96g，29.3mmol)和三乙胺(2.90mL，28.7mmol)在150mL的二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將該混合物真空濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯，該溶液用水、1N HCl(aq)、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，并且隨后用硫酸鎂干燥。過(guò)濾該混合物和真空濃縮得到N-(1-CBZ-氨基環(huán)戊烷羰基)-(L)-高苯丙氨酸乙酯，其為白色固體；MSM+1＝453。
N-(1-CBZ-氨基環(huán)戊烷羰基)-(L)-高苯丙氨酸(4.85g，10.7mmol)在150mL乙醇中的溶液在10％披鈀炭(0.5g)的存在下、在45psi氫壓下、于Parr瓶?jī)?nèi)氫化3小時(shí)。經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾該混合物且真空濃縮得到N-(1-氨基環(huán)戊烷羰基)-(L)-高苯丙氨酸乙酯；MSM+1＝319。
將N-(1-氨基環(huán)戊烷羰基)-(L)-高苯丙氨酸乙酯(3.62g，11.4mmol)、(D)-α-溴-α-(4-四氫吡喃基)乙酸(2.37g，10.7mmol)、1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.07g，0.8mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.49g，11.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將該混合物真空蒸發(fā)至干，殘余物溶于乙酸乙酯，該乙酸乙酯溶液依次用水、1NHCl(aq)、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，隨后用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且真空蒸發(fā)至干。所得固體在硅膠上用己烷和乙酸乙酯(50∶50)層析得到N-[1-[(R)-2-溴-2-(4-四氫吡喃基)乙?；被鵠環(huán)戊烷羰基]-(L)-高苯丙氨酸乙酯；MSM+1＝522。
同樣地制備(b)N-[1-[(S)-2-乙?；虼?2-(4-四氫吡喃基)-乙?；被鵠-環(huán)戊烷羰基]-(L)-色氨酸乙酯；m.p.67-77℃；[α]D-49.13°(c 1.079，DMSO)。
(c)N-[1-[(S)-2-乙酰基硫代-2-(4-四氫吡喃基)-乙?；被鵠-環(huán)戊烷羰基]-4-甲氧基苯丙氨酸乙酯，m.p.125-126℃。
(d)N-[1-[2-乙?；虼?3-(4-四氫吡喃基)-丙?；被鵠-環(huán)戊烷羰基]-(L)-高苯丙氨酸乙酯；m.p.33-38℃。
(e)N-[2-[(S)-2-乙?；虼?2-(4-四氫吡喃基)-乙?；被鵠-2-甲基丙?；鵠-(L)-高苯丙氨酸乙酯；m.p.83-85℃；[α]D-45.48°(c 1.0，甲醇)；用BOC-α-甲基丙氨酸代替CBZ-環(huán)亮氨酸。
(f)N-[2-[(S)-2-乙?；虼?2-(4-四氫吡喃基)-乙?；被鵠-2-甲基丙?；鵠-(L)-4-甲氧基苯丙氨酸乙酯，m.p.39-42℃；[α]D-44.3°(c 1.05，甲醇)。
(g)N-[2-[(S)-2-乙?；虼?2-(4-四氫吡喃基)-乙?；被鵠-2-甲基丙酰基]-(L)-4-聯(lián)苯基丙氨酸乙酯；m.p.121-122℃。
(h)N-[2-[(S)-2-乙酰基硫代-2-(4-四氫吡喃基)-乙?；被鵠-2-甲基丙酰基]-(L)-[2-(2-噻吩基)-5-吡啶基]-丙氨酸正丁酯；m.p.55-60℃。
(i)N-[1-[2-乙?；虼?3-(4-四氫吡喃基)-丙?；被鵠-環(huán)戊烷羰基]-(L)-高苯丙氨酸乙酯；m.p.33-38℃。
(j)N-[1-[2-[(S)-2-乙?；虼?2-(4-四氫吡喃基)-乙?；被鵠-2-甲基丙?；鵠-(L)-色氨酸乙酯；m.p.55-63℃。
實(shí)施例2(a)N-[1-[(S)-2-巰基-2-(4-四氫吡喃基)-乙酰基氨基]-環(huán)戊烷羰基]-L-色氨酸 在氬氣氛下，將N-[1-[(S)-2-乙?；虼?2-(4-四氫吡喃基)-乙?；被鵠-環(huán)戊烷羰基]-L-色氨酸(0.54g，1.0mmol)在MeOH(5.0mL)中的溶液用1N NaOH(5.0mL)處理且在室溫下攪拌3小時(shí)。該溶液用1N HCl酸化且真空濃縮除去大部分的MeOH。含水殘余物被萃取到EtOAc(3×5.0mL)中且合并萃取液，用水(5.0mL)和鹽水溶液(5.0mL)洗滌。該溶液用Na2SO4干燥，過(guò)濾和真空濃縮。產(chǎn)物由叔丁基甲基醚-己烷結(jié)晶得到標(biāo)題化合物；m.p.212-215℃；[α]D-6.58°(c 1.026，DMSO)。
同樣地制備(b)N-[1-[(S)-2-巰基-2-(4-四氫吡喃基)-乙?；被鵠-環(huán)戊烷羰基]-(L)-高苯丙氨酸；m.p.193-195℃；[α]D-23.33°(c 1.05，甲醇)。
(c)N-[2-[(S)-2-巰基-2-(4-四氫吡喃基)-乙?；被鵠-2-甲基丙?；鵠-(L)-高苯丙氨酸；m.p.194-195℃；[α]D-8.2°(c 0.3，甲醇)。
(d)N-[2-[(S)-2-巰基-2-(4-四氫吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙?；鵠-(L)-[2-(2-噻吩基)-5-吡啶基]丙氨酸；m.p.192-193℃。
(e)N-[2-[(S)-2-巰基-2-(4-四氫吡喃基)-乙?；被鵠-2-甲基丙酰基]-(L)-聯(lián)苯基丙氨酸；m.p.199-200℃。
(f)N-[1-[(S)-2-巰基-2-(4-四氫吡喃基)-乙酰基氨基]-環(huán)戊烷羰基]-(L)-4-甲氧基苯丙氨酸；m.p.220-221℃。
(g)N-[2-[(S)-2-巰基-2-(4-四氫吡喃基)-乙?；被鵠-2-甲基丙?；鵠-(L)-4-甲氧基苯丙氨酸；m.p.182-183℃。
(h)N-[1-[(S)-2-巰基-3-(4-四氫吡喃基)-丙酰基氨基]-環(huán)戊烷羰基]-(L)-高苯丙氨酸；m.p.145-147℃。
(i)N-[2-[(S)-2-巰基-2-(4-四氫吡喃基)-乙?；被鵠-2-甲基丙酰基]-(L)-色氨酸；m.p.195-201℃。
實(shí)施例3(a)N-[2-[(S)-2-巰基-2-(4-四氫吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙?；鵠-L-高苯丙氨酸乙酯 在氬氣氛下，將實(shí)施例1(e)的化合物(0.49g，1.0mmol)溶解在無(wú)水乙醇(5mL)中，該溶液用1N NaOH(1.0mL，1.0mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，隨后用1N HCl處理至pH3。蒸發(fā)該混合物除去大部分的乙醇且產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗滌且隨后用鹽水洗滌。該溶液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物在甲基-叔丁基醚和己烷中研制，此后通過(guò)過(guò)濾收集得到標(biāo)題化合物；m.p.157-158℃；[α]D-21.93°(c.0.66，甲醇)。
同樣地制備(b)N-[2-[(S)-2-巰基-2-(4-四氫吡喃基)-乙?；被鵠-2-甲基丙酰基]-(L)-色氨酸乙酯；m.p.138-145℃；[α]D-34.31°(c 1.057，DMSO)。
(c)N-[1-[(S)-2-巰基-2-(4-四氫吡喃基)-乙?；被鵠-環(huán)戊烷羰基]-(L)-色氨酸乙酯；m.p.186-190℃；[α]D-25.72°(c 1.01，DMSO)。
(d)N-[1-[2-巰基-2-(4-四氫吡喃基)-丙?；被鵠-環(huán)戊烷羰基]-(L)-高苯丙氨酸乙酯；m.p.92-94℃；[α]D-9.28°(c 1.14，甲醇)。
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R表示氫、低級(jí)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級(jí)烷基或環(huán)烷基-低級(jí)烷基；R1表示氫、環(huán)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基或聯(lián)芳基；alk表示低級(jí)亞烷基；R3表示氫或?；?；R4表示氧雜環(huán)烷基、(硫雜-、氧硫雜-或二氧硫雜)-環(huán)烷基、氮雜環(huán)烷基或氧雜環(huán)烷基-、(硫雜-、氧硫雜-或二氧硫雜)-環(huán)烷基-或氮雜環(huán)烷基-低級(jí)烷基；R5表示氫或低級(jí)烷基；R6表示低級(jí)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基、(碳環(huán)或雜環(huán)芳基)-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、聯(lián)芳基或聯(lián)芳基-低級(jí)烷基；R7表示低級(jí)烷基、(碳環(huán)或雜環(huán)芳基)-低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基或聯(lián)芳基-低級(jí)烷基；或R6和R7與它們所連的碳原子一起表示3-至10-元亞環(huán)烷基，其可以被低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基取代或可以稠合于飽和或不飽和5-至7-元碳環(huán)；或5-或6-元(亞氧雜環(huán)烷基、亞硫雜環(huán)烷基或亞氮雜環(huán)烷基)，所有這些基團(tuán)任選被低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基取代；或者表示2，2-亞降冰片基；COOR2表示羧基或衍生為藥學(xué)上可接受的酯的形式的羧基；衍生自其中R3是氫的所述化合物的二硫化物衍生物。
2.權(quán)利要求1的下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中攜帶取代基-alk-R1和R4的不對(duì)稱碳通常具有S-構(gòu)型，或衍生自其中R3是氫的所述化合物的二硫化物衍生物。
3.權(quán)利要求1的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R和R5表示氫；R1表示氫、C5-或C6-環(huán)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基或聯(lián)芳基；alk表示低級(jí)亞烷基；R3表示氫或酰基；R4表示氧雜環(huán)烷基或氧雜環(huán)烷基-低級(jí)烷基；R6和R7表示低級(jí)烷基；或R6和R7與它們所連的碳原子一起表示5-或6-元亞環(huán)烷基；COOR2表示羧基或衍生為藥學(xué)上可接受的酯的形式的羧基；衍生自其中R3是氫的所述化合物的二硫化物衍生物。
4.權(quán)利要求2的式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R和R5表示氫；R1表示氫、C5-或C6-環(huán)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基或聯(lián)芳基；alk表示低級(jí)亞烷基；R3表示氫或酰基；R4表示氧雜環(huán)烷基或氧雜環(huán)烷基-低級(jí)烷基；R6和R7表示低級(jí)烷基；或R6和R7與它們所連的碳原子一起表示5-或6-元亞環(huán)烷基；COOR2表示羧基或衍生為藥學(xué)上可接受的酯的形式的羧基；衍生自其中R3是氫的所述化合物的二硫化物衍生物。
5.權(quán)利要求1的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R和R5表示氫；R1表示碳環(huán)或雜環(huán)芳基或聯(lián)芳基；R3表示氫或任選取代的低級(jí)烷?；籖4表示四氫吡喃基或4-四氫吡喃基甲基；R6和R7表示C1-C4-烷基并且相同；alk表示亞甲基或亞乙基；COOR2表示羧基、低級(jí)烷氧基羰基、(二-低級(jí)烷基氨基羰基)-低級(jí)烷氧基羰基或(嗎啉基羰基、哌啶基羰基或吡咯烷基羰基)-低級(jí)烷氧基羰基。
6.權(quán)利要求2的式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R和R5表示氫；R1表示碳環(huán)或雜環(huán)芳基或聯(lián)芳基；R3表示氫或任選取代的低級(jí)烷?；?；R4表示四氫吡喃基或4-四氫吡喃基甲基；R6和R7表示C1-C4-烷基并且相同；alk表示亞甲基或亞乙基；COOR2表示羧基、低級(jí)烷氧基羰基、(二-低級(jí)烷基氨基羰基)-低級(jí)烷氧基羰基或(嗎啉基羰基、哌啶基羰基或吡咯烷基羰基)-低級(jí)烷氧基羰基。
7.權(quán)利要求1的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R和R5表示氫；R1表示碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基，其中碳環(huán)芳基表示苯基或被1或2個(gè)的羥基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素取代的苯基，并且其中雜環(huán)芳基表示吲哚基；R3表示氫或低級(jí)烷?；?；R4表示4-四氫吡喃基；R6和R7表示甲基；alk表示亞甲基或亞乙基，且COOR2表示羧基或低級(jí)烷氧基羰基。
8.權(quán)利要求2的式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R和R5表示氫；R1表示碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基，其中碳環(huán)芳基表示苯基或被1或2個(gè)的羥基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素取代的苯基，并且其中雜環(huán)芳基表示吲哚基；R3表示氫或低級(jí)烷酰基；R4表示4-四氫吡喃基；R6和R7表示甲基；alk表示亞甲基或亞乙基，且COOR2表示羧基或低級(jí)烷氧基羰基。
9.權(quán)利要求1的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R和R5表示氫；R1表示苯基、氟苯基、甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、2-噻吩基-5-吡啶基或3-吲哚基；R3表示氫或低級(jí)烷?；?；R4表示4-四氫吡喃基；R6和R7表示甲基；alk表示亞甲基或亞乙基，且COOR2表示羧基或低級(jí)烷氧基羰基。
10.權(quán)利要求2的式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R和R5表示氫；R1表示苯基，其未被取代或被苯基或C1-C4烷氧基取代；或R1表示被噻吩基取代的吲哚基或吡啶基；R2表示氫或C1-C4烷基；R3表示氫或C2-C5烷?；?；R4表示四氫吡喃基或4-四氫吡喃基甲基；R6和R7表示C1-C4烷基；或R6和R7與它們所連的碳原子一起表示亞環(huán)戊基；alk表示C1-C2亞烷基。
11.權(quán)利要求2的式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R和R5表示氫；R1表示苯基、氟苯基、甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、2-噻吩基-5-吡啶基或3-吲哚基；R3表示氫或低級(jí)烷?；籖4表示4-四氫吡喃基；R6和R7表示甲基；alk表示亞甲基或亞乙基，且COOR2表示羧基或低級(jí)烷氧基羰基。
12.權(quán)利要求2的化合物，它們是N-[2-[(S)-2-乙?；虼?2-(4-四氫吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙?；鵠-(L)-4-甲氧基苯丙氨酸乙酯或N-[2-[(S)-2-巰基-2-(4-四氫吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙?；鵠-(L)-4-甲氧基苯丙氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.式VI的化合物 其中R表示氫、低級(jí)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級(jí)烷基或環(huán)烷基-低級(jí)烷基；R1表示氫、環(huán)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基或聯(lián)芳基；alk表示低級(jí)亞烷基；R4表示氧雜環(huán)烷基、(硫雜-、氧硫雜-或二氧硫雜)-環(huán)烷基、氮雜環(huán)烷基或氧雜環(huán)烷基-、(硫雜-、氧硫雜-或二氧硫雜)-環(huán)烷基-或氮雜環(huán)烷基-低級(jí)烷基；R5表示氫或低級(jí)烷基；R6表示低級(jí)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基、(碳環(huán)或雜環(huán)芳基)-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、聯(lián)芳基或聯(lián)芳基-低級(jí)烷基；R7表示低級(jí)烷基、(碳環(huán)或雜環(huán)芳基)-低級(jí)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基或聯(lián)芳基-低級(jí)烷基；或R6和R7與它們所連的碳原子一起表示3-至10-元亞環(huán)烷基，其可以被低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基取代或可以稠合于飽和或不飽和5-至7-元碳環(huán)；或5-或6-元(亞氧雜環(huán)烷基、亞硫雜環(huán)烷基或亞氮雜環(huán)烷基)，它們?nèi)芜x被低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基取代；或者表示2，2-亞降冰片基；COOR2表示羧基或衍生為藥學(xué)上可接受的酯的形式的羧基；和Y表示作為離去基團(tuán)的反應(yīng)性酯化的羥基、氯、溴、碘或磺酰氧基。
14.一種抑制哺乳動(dòng)物中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和中性內(nèi)肽酶的方法，該方法包括給需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，該方法還包括對(duì)內(nèi)皮肽轉(zhuǎn)化酶的抑制。
16.藥物組合物，該組合物含有有效量的與一種或多種藥學(xué)可接受載體組合的權(quán)利要求1的化合物。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，該組合物用于抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和中性內(nèi)肽酶。
18.權(quán)利要求16的藥物組合物，該組合物還抑制內(nèi)皮肽轉(zhuǎn)化酶。
19.權(quán)利要求16的藥物組合物，該組合物還含有至少一種選自下列的化合物血管緊張素II受體拮抗劑、腎素抑制劑、鈣通道阻滯劑、醛固酮合酶抑制劑/醛固酮拮抗劑、利尿劑、后葉加壓素受體拮抗劑、強(qiáng)心藥、內(nèi)皮素拮抗劑、ECE抑制劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、膽固醇吸收抑制劑、貝特類、抑制素類、擬甲狀腺藥物和抗糖尿病藥。
全文摘要
本發(fā)明公開下式的化合物，在該式中，R、R
文檔編號(hào)C07K5/065GK1555372SQ02818301
公開日2004年12月15日 申請(qǐng)日期2002年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月21日
發(fā)明者C·A·芬克, C A 芬克 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司