專利名稱：具有cb的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組新的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物、其制備方法和含有一種或多種這些化合物作為活性成分的藥物組合物。
上述4，5-二氫-1H-吡唑是有效的大麻素(CB1)受體拮抗劑，可用于治療與大麻素系統(tǒng)的障礙有關(guān)的疾病。
大麻素存在于印度大麻Cannabis sativa中并且被用作藥劑已有數(shù)百年歷史(Mechoulam，R.和Feigenbaum，J.J.Prog.Med.Chem.1987，24，159)。但是，僅僅在過去的十年中，大麻素領(lǐng)域的研究才揭示了大麻素受體及其(內(nèi)源性)激動(dòng)劑和拮抗劑的關(guān)鍵性信息。此發(fā)現(xiàn)和隨后兩種不同亞型大麻素受體(CB1和CB2)的克隆促進(jìn)了對新大麻素受體拮抗劑的探求(Munro，S.等，Nature 1993，365，61.Matsuda，L.A.和Bonner，T.I.Cannabinoid Receptors，Pertwee，R.G.Ed.1995，117，Academic Press，倫敦)。此外，制藥公司對開發(fā)用于治療與大麻素系統(tǒng)障礙有關(guān)疾病的大麻素藥物產(chǎn)生興趣(Consroe，P.Neurobiology ofDisease 1998，5，534.Pop，E.Curr.Opin.In CPNS InvestigationalDrugs 1999，1，587.Greenberg，D.A.Drug News Perspect 1999，12，458.Pertwee，R.G.，Progress in Neurobiology 2001，63，569)。迄今已知若干種CB1受體拮抗劑。Sanofi公開了其二芳基吡唑同類物作為選擇性CB1受體拮抗劑。代表性的實(shí)例為SR-141716A(Dutta，A.K.等，Med.Chem.Res.1994，5，54.Lan，R.等，J.Med.Chem.1999，42，769.Nakamura-Palacios，E.M.等，CNS Drug Rev.1999，5，43)。CP-272871是一種吡唑衍生物，類似SR141716A，但不如SR141716A有效并且在CB1受體亞型選擇性上也不如SR141716A(Meschler，J.P.等，Pharmacol.2000，60，1315)。已公開氨基烷基吲哚為CB1受體拮抗劑。代表性的實(shí)例為lodopravadoline(AM-630)，它是在1995年被提出的。AM-630為一種中等活性的CB1受體拮抗劑，但有時(shí)表現(xiàn)為一種弱的部分激動(dòng)劑(Hosohata，K.等Life Sc.1997，61，PL115)。來自Eli Lilly的研究者描述了芳基-芳?；〈谋讲⑦秽鳛檫x擇性CB1受體拮抗劑(如LY-320135)(Felder，C.C.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，291)。3-烷基-5，5’-二苯基咪唑烷二酮被描述為大麻素受體配體，它被指示為大麻素拮抗劑(Kanyonyo，M.等，Biorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2233)。Aventis Pharma要求保護(hù)二芳基亞甲基氮雜環(huán)丁烷為CB1受體拮抗劑(Mignani，S.等，專利FR2783246，2000；Chem.Abstr.2000，132，236982)。Sanofi-Synthelabo要求保護(hù)三環(huán)吡唑?yàn)镃B1拮抗劑(Barth，F(xiàn).等，Chem.Abstr.2001，134，340504)。有趣的是，已報(bào)道許多CB1受體拮抗劑在體外表現(xiàn)為相反的激動(dòng)劑(Landsman，R.S.等，Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1)。綜述很好地概述了大麻素研究領(lǐng)域的狀況(Mechoulam，R.等，Prog.Med.Chem.1998，35，199.Lambert，D.M.Curr.Med.Chem.，1999，6，635.Mechoulam，R.等，Eur.J.Pharmacol.1998，359，1.Williamson，E.M.和Evans，F(xiàn).J.Drugs2000，60，1303.Pertwee，R.G.Addiction Biology 2000，5，37.Robson，P.Br.J.Psychiatry 2001，178，107.Pertwee，R.G.Prog.Neurobiol.2001，63，569.Goya，P.；Jagerovic，N.Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，1529.Pertwee，R.G.Gut 2001，48，859)。
現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)，對大麻素-CB1受體的有效的和選擇性的拮抗作用存在于式(I)的新的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物、其前藥、其互變異構(gòu)體及其鹽中 其中
-R和R1獨(dú)立地代表苯基、噻吩基或吡啶基，所述基團(tuán)可以被1、2、3或4個(gè)取代基Y取代，所述取代基可以相同或不同，選自C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(C1-2)-氨基、單-或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺酰基、二甲基磺氨基、C1-3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺?；?、氰基、氨甲?；?、氨磺酰基和乙?；?，或R和/或R1代表萘基，-R2代表氫，羥基，C1-3-烷氧基，乙酸基或丙酸基，-R3代表氫原子或支鏈或無支鏈C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基可以被羥基取代，-R4代表C2-10支鏈或無支鏈雜烷基，C3-8非芳族雜環(huán)烷基或C4-10非芳族雜環(huán)烷基-烷基，所述基團(tuán)含一個(gè)或多個(gè)選自(O，N，S)的雜原子或一個(gè)-SO2-基團(tuán)，所述C2-10支鏈或無支鏈雜烷基，C3-8非芳族雜環(huán)烷基或C4-10非芳族雜環(huán)烷基-烷基可以被酮基、三氟甲基、C1-3烷基、羥基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基或氟原子取代，或R4代表氨基、羥基、苯氧基或芐氧基，或R4代表C1-8烷氧基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基或C6-9環(huán)烯基烷基，所述基團(tuán)可含有一個(gè)硫原子、氮原子或氧原子、酮基或-SO2-基團(tuán)，所述烷氧基、鏈烯基和環(huán)烯基可以被羥基、三氟甲基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基或氟原子取代，或R4代表C2-5烷基，所述烷基含一個(gè)氟原子，或R4代表咪唑基烷基、芐基、吡啶基甲基、苯乙基或噻吩基，或R4代表取代的苯基、芐基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基，其中芳環(huán)被1、2或3個(gè)取代基Y取代，其中Y的含義如上所述，或當(dāng)R3是H或甲基時(shí)，R4可代表NR6R7基團(tuán)，其中-R6和R7是相同或不同的并且代表C2-4烷基，C2-4三氟烷基，或R6代表甲基，條件是R7代表C2-4烷基，或R6和R7與其所鍵合的氮原子一起形成具有4-8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和的雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分可含有一個(gè)氧原子或硫原子或酮基或-SO2-基團(tuán)或一個(gè)額外的氮原子，該飽和或不飽和雜環(huán)部分可以被C1-4烷基取代，或-R3和R4與其鍵合的氮原子一起形成具有4-10個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分可含有一個(gè)或多個(gè)選自(O、N、S)的原子或一個(gè)酮基或-SO2-基團(tuán)，該部分可以被C1-4烷基、羥烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、氨基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或六氫-1H-氮雜基取代，-R5代表可被1、2、3或4個(gè)取代基Y取代的芐基、苯基、噻吩基或吡啶基，其中Y的含義如上所述，可以相同或不同，或R5代表C1-8支鏈或無支鏈烷基、C3-8鏈烯基、C3-10環(huán)烷基、C5-10雙環(huán)烷基、C6-10三環(huán)烷基或C5-8環(huán)烯基或R5代表萘基。
在式(I)化合物中存在至少一個(gè)手性中心(在4，5-二氫-1H-吡唑部分的C4位置)。本發(fā)明涉及式(I)化合物的外消旋物、非對映體混合物和各立體異構(gòu)體。特別感興趣的式(I)化合物在4，5-二氫-1H-吡唑部分的C4位置具有絕對的立體構(gòu)型，如式(1a)所代表。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體和E/Z混合物。
通過常規(guī)方法，使用輔助物質(zhì)和/或液體或固體載體材料可將本發(fā)明化合物制成適于給藥的形式。
本發(fā)明化合物因其有效的CB1拮抗活性而適用于治療精神病學(xué)疾病如精神病、焦慮、抑郁、注意力渙散、記憶障礙、認(rèn)知障礙、食欲障礙、肥胖、成癮、癖好(appetence)、藥物依賴和神經(jīng)學(xué)疾病如神經(jīng)變性疾病、癡呆、肌張力障礙、肌痙攣、震顫、癲癇、多發(fā)性硬化、外傷性腦損傷、中風(fēng)、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、亨廷頓舞蹈病、圖雷特綜合征、大腦局部缺血、大腦卒中、顱腦外傷、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)炎性疾病、斑塊硬化、病毒性腦炎、脫髓鞘相關(guān)疾病，以及用于治療疼痛疾病包括神經(jīng)性疼痛病癥，和涉及大麻素神經(jīng)傳遞的其他疾病，包括治療膿毒性休克、青光眼、癌癥、糖尿病、嘔吐、惡心、哮喘、呼吸疾病、胃腸疾病、胃潰瘍、腹瀉和心血管疾病。
使用其中穩(wěn)定轉(zhuǎn)染了人大麻素CB1受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞的膜制品聯(lián)合作為放射性配體的[3H]CP-55940，測定本發(fā)明化合物對大麻素CB1受體的親和力。在加入或不加入本發(fā)明化合物的情況下，將新鮮制備的細(xì)胞膜制品與[3H]-配體培育之后，通過玻璃纖維過濾器過濾而分離結(jié)合的和游離的配體。通過液體閃爍計(jì)數(shù)測定濾器上的放射性。
本發(fā)明化合物的大麻素CB1拮抗活性通過使用其中人大麻素CB1受體被穩(wěn)定表達(dá)的CHO細(xì)胞的功能性研究來確定。腺苷酸環(huán)化酶采用毛喉素刺激，并通過定量蓄積的環(huán)AMP的數(shù)量而進(jìn)行測定。由CB1受體激動(dòng)劑(如CP-55，940或(R)-WIN-55，212-2)導(dǎo)致的CB1受體的伴隨活化可以以濃度依賴性方式減弱毛喉素誘導(dǎo)的cAMP的蓄積。此CB1受體介導(dǎo)的反應(yīng)可被CB1受體拮抗劑如本發(fā)明的化合物所拮抗。
式(II)的中間體(見下文)可通過已知的方法獲得，例如a)Francotte，E.和Tong，Z.Chem.Abstr.126，213598；b)Rempfler，H.和Kunz，W.Chem.Abstr.113，40432；c)Rempfler，H.和Kunz，W.Chem.Abstr.107，217473。
通過已知方法例如a)EP0021506；b)DE2529689；c)Grosscurt，A.C.等，J.Agric.Food Chem.1979，27，(2)，406，可以獲得式(III)的中間體(見下文)，其中R2代表氫。
通過式(II)化合物與肼或水合肼反應(yīng)可獲得式(III)的中間體(見下文)，其中R2代表羥基 此反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑如乙醇中進(jìn)行，并產(chǎn)生式(III)化合物
本發(fā)明化合物的適宜的合成路線如下合成路線A1步驟1式(III)化合物與式(IV)的硫代異氰酸酯衍生物反應(yīng)， 反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑如乙腈中進(jìn)行。此反應(yīng)產(chǎn)生式(V)的硫代羧酰胺衍生物，其中R、R1、R2和R5的含義如上述化合物(I)中所述。
步驟2式(V)化合物與化合物R3R4NH在汞(II)鹽例如HgCl2的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生式(I)化合物。此反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑如乙腈中進(jìn)行。
合成路線A2步驟1式(III)化合物 與式(VI)的氨基甲酸酯衍生物反應(yīng)。
其中R8代表低級烷基，例如甲基。此反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑例如1，4-二噁烷中進(jìn)行，并產(chǎn)生式(VII)的4，5-二氫吡唑-1-甲酰胺衍生物，其中R、R1、R2和R5的含義如上述化合物(I)中所述。
步驟2優(yōu)選在惰性有機(jī)溶劑例如氯苯中，式(VII)化合物與鹵化劑如PCl5反應(yīng)，產(chǎn)生式(VIII)的4，5-二氫吡唑-1-甲亞氨酰鹵化物衍生物，其中R、R1、R2和R5的含義如上述化合物(I)中所述，其中R9代表鹵素原子，例如Cl。
步驟3式(VIII)的化合物與化合物R3R4NH反應(yīng)，反應(yīng)優(yōu)選在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行，產(chǎn)生式(I)化合物。
作為選擇，將含額外的親核氮原子的化合物R3R4NH與式(VIII)化合物反應(yīng)，反應(yīng)方式使得上述額外的親核氮原子被保護(hù)基例如叔丁氧基羰基(Boc)等保護(hù)起來。隨后按照已知方法除去保護(hù)基，產(chǎn)生式(I)化合物(見例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第三版，John Wiley & Sons，Inc.，紐約，1999)。
合成路線A3步驟1式(III)化合物 與式(IX)的二硫代亞氨碳酸酯衍生物反應(yīng)。
其中R10代表C1-3烷基。此反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑例如乙腈或甲苯中進(jìn)行，并產(chǎn)生式(X)的亞胺硫代酸酯，其中R、R1、R2和R5的含義如上述化合物(I)中所述，并且R10代表C1-3烷基。
作為選擇，可通過式(V)化合物與R10-X化合物反應(yīng)獲得式(X)化合物，在R10-X中X代表離去基如碘基，R10的含義如上述(X)中所述。
步驟2優(yōu)選在有機(jī)溶劑如甲醇中，式(X)化合物與化合物R3R4NH進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生式(I)化合物。
上述化合物的制備在下列實(shí)施例中舉例說明。
實(shí)施例13-(4-氯苯基)-N’-((4-氯苯基)磺?；?-N-(哌啶-1-基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒部分A向N-((4-氯苯基)磺?；?氨基甲酸甲酯(CAS34543-04-9)(2.99g，12.0mmol)和吡啶(4ml)的1，4-二噁烷(20ml)溶液中添加3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑(3.39g，13.2mmol)，將所得混合物在100℃攪拌4小時(shí)。真空濃縮后，將殘余物溶解于二氯甲烷中，依次用水、1N HCl和水洗，過無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮至20ml體積。添加甲基-叔丁基醚(60ml)，所得溶液濃縮至20ml體積。通過過濾收集形成的晶體，并從甲基-叔丁基醚中重結(jié)晶，產(chǎn)生3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲酰胺(4.75g，76％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)211-214℃。
部分B將3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲酰胺(1.42g，3.00mmol)和五氯化磷(PCl5))(0.63g，3.03mmol)在氯苯(15ml)中的混合物在回流溫度下加熱1小時(shí)。真空徹底濃縮后，將形成的3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞氨酰氯懸浮于無水二氯甲烷(30ml)中，并與1-氨基哌啶(1.08ml，10.0mmol)反應(yīng)。在室溫下攪拌16小時(shí)后，混合物用水洗兩次，真空濃縮。殘余物從甲基-叔丁基醚(MTBE)中重結(jié)晶，產(chǎn)生純的3-(4-氯苯基)-N’-((4-氯苯基)磺?；?-N-(哌啶-1-基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒(0.57g，34％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)(MP)213-214℃。MS ESI+556(MH+)。
類似于實(shí)施例1的合成，制備了總共57個(gè)具有式(XI)的化合物。列于下表1和目錄1中。
表1
目錄144.3-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N‘-((3-甲基苯基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒。MP151-152℃。
45.3-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N‘-((2-甲基苯基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒。MP145-146℃。
46.3-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N‘-((2，4，5-三氟苯基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒。MP160-162℃。
47.3-(5-氯噻吩-2-基)-N‘-((4-氯苯基)磺酰基)-N-甲氧基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒。MP180-181℃。
48.N‘-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氟苯基)-N-甲氧基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒。MP201-203℃。
49.3-(4-氯苯基)-N‘-((4-氯苯基)磺?；?-N-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒。MP80-83℃。
50.3-(4-氯苯基)-N‘-((4-氯苯基)磺酰基)-N-甲氧基-4-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒。MP174-177℃。
51.3-(4-氯苯基)-N‘-((4-氯苯基)磺?；?-N-(2-氟乙基)-4-(2，6-二氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒。MP153-155℃。
52.3-(4-氯苯基)-N‘-((4-氯苯基)磺?；?-N-(2-氟乙基)-4-(3-氟苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒。MP130℃。
53.3-(4-氯苯基)-N-(2-氟乙基)-4-(3-氟苯基)-N‘-((4-(三氟甲基)苯基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒。MP155℃。
54.3-(4-氯苯基)-N‘-((4-氯苯基)磺?；?-4-(3-氟苯基)-N-(甲氧基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒。無定形的。
55.3-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基)-N-(甲氧基)-N‘-((4-(三氟甲基)苯基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒。MP＞260℃。
56.3-(4-氯苯基)-N‘-((4-氯苯基)磺?；?-4-(2-氟苯基)-N-(甲氧基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒。MP162-164℃。
57.3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苯基)-N-(甲氧基)-N‘-((4-(三氟甲基)苯基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒。MP147-149℃。
以類似的方式制備了具有式(XII)的29個(gè)化合物。列于下表2和目錄2中。
表2
目錄286.N-[(3-(4-氯苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基)(4-甲基哌嗪-1-基)亞甲基]-4-氯苯磺酰胺。MP97-100℃。
以類似的方式制備出具有式(XIII)的化合物。列于表3或下文詳述
表3
實(shí)施例89N-[(4-苯基-3-(吡啶-3-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基)(4-甲基哌嗪-1-基)亞甲基]-4-氟苯磺酰胺部分A將3-吡啶基芐基酮(參見Burger等，J.Am.Chem.Soc.1950，72，1988-1990)(30.2g，0.153mol)溶解于甲醇(400ml)中，并依次加入乙酸(1.5ml)、哌啶(1.5ml)和福爾馬林(35ml，37％水溶液)。所得混合物在回流溫度下加熱210分鐘。令得到的混合物達(dá)到室溫并真空濃縮。添加水和2N NaOH溶液，接著用甲基-叔丁基醚(MTBE)萃取。有機(jī)層用水洗兩次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。急驟層析純化(洗脫劑MTBE)產(chǎn)生2-苯基-1-吡啶-3-基丙烯酮(21.4g，67％產(chǎn)率)，為一種油。ESI-MS(MH+)210。
部分B將2-苯基-1-吡啶-3-基丙烯酮(21.4g，0.102mol)溶解于乙醇(150ml)中，并添加水合肼(10.4ml)。所得混合物在回流溫度下加熱3小時(shí)。令得到的混合物達(dá)到室溫并真空濃縮。添加水，接著用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，形成粗的4-苯基-3-(吡啶-3-基)-4，5-二氫-1H-吡唑(23g，約100％產(chǎn)率)。ESI-MS(MH+)224。
部分C將粗的4-苯基-3-(吡啶-3-基)-4，5-二氫-1H-吡唑(9.81g，0.044mol)、[(4-氯苯基)磺?；鵠二硫代亞氨碳酸二甲酯(12.99g，0.044mol)和三乙胺(47ml)依次溶解于乙腈中。所得混合物回流加熱70小時(shí)。令得到的混合物達(dá)到室溫并真空濃縮。殘余物溶解于二氯甲烷中。有機(jī)層用水洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。急驟層析純化(洗脫劑甲醇/二氯甲烷＝5/95(v/v))產(chǎn)生N-((4-氯苯基)磺?；?-4-苯基-3-(吡啶-3-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞氨硫代酸甲酯(7.15g，35％產(chǎn)率)。ESI-MS(MH+)471。
部分D將N-((4-氯苯基)磺?；?-4-苯基-3-(吡啶-3-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲亞氨硫代酸甲酯(1.50g，0.0033mol)懸浮于甲苯(25ml)中并添加4-甲基哌嗪(5ml)。所得混合物在60℃加熱70小時(shí)。令得到的黃色溶液達(dá)到室溫并真空濃縮。所得殘余物從MTBE中結(jié)晶，產(chǎn)生N-[(4-苯基-3-(吡啶-3-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-基)(4-甲基哌嗪-1-基)亞甲基]-4-氟苯-磺酰胺(1.39g，83％產(chǎn)率)。MP169-170℃。
實(shí)施例90(-)-(4S)-3-(4-氯苯基)-N’-((4-氯苯基)磺?；?-N-甲氧基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒通過手性色譜分離外消旋的3-(4-氯苯基)-N‘-((4-氯苯基)磺?；?-N-甲氧基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒(手性固定相Chiralpak AD)獲得(-)-(4S)-3-(4-氯苯基)-N’-((4-氯苯基)磺酰基)-N-甲氧基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒([α25D]＝-165°，c＝0.01，甲醇)無定形固體。流動(dòng)相由乙醇組成。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物及其互變異構(gòu)體、前藥、立體異構(gòu)體和鹽 其中-R和R1獨(dú)立地代表苯基、噻吩基或吡啶基，所述基團(tuán)可以被1、2、3或4個(gè)取代基Y取代，所述取代基可以相同或不同，選自C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(C1-2)-氨基、單-或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺?；?、二甲基磺氨基、C1-3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺?；⑶杌?、氨甲?；?、氨磺酰基和乙?；騌和/或R1代表萘基，-R2代表氫，羥基，C1-3-烷氧基，乙酸基或丙酸基，-R3代表氫原子或支鏈或無支鏈C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基可以被羥基取代，-R4代表C2-10支鏈或無支鏈雜烷基，C3-8非芳族雜環(huán)烷基或C4-10非芳族雜環(huán)烷基-烷基，所述基團(tuán)含一個(gè)或多個(gè)選自(O，N，S)的雜原子或一個(gè)-SO2-基團(tuán)，所述C2-10支鏈或無支鏈雜烷基，C3-8非芳族雜環(huán)烷基或C4-10非芳族雜環(huán)烷基-烷基可以被酮基、三氟甲基、C1-3烷基、羥基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基或氟原子取代，或R4代表氨基、羥基、苯氧基或芐氧基，或R4代表C1-8烷氧基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基或C6-9環(huán)烯基烷基，所述基團(tuán)可含有一個(gè)硫原子、氮原子或氧原子、酮基或-SO2-基團(tuán)，所述烷氧基、鏈烯基和環(huán)烯基可以被羥基、三氟甲基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基或氟原子取代，或R4代表C2-5烷基，所述烷基含一個(gè)氟原子，或R4代表咪唑基烷基、芐基、吡啶基甲基、苯乙基或噻吩基，或R4代表取代的苯基、芐基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基，其中芳環(huán)被1、2或3個(gè)取代基Y取代，其中Y的含義如上所述，或當(dāng)R3是H或甲基時(shí)，R4可代表NR6R7基團(tuán)，其中-R6和R7是相同或不同的并且代表C2-4烷基，C2-4三氟烷基，或R6代表甲基，條件是R7代表C2-4烷基，或R6和R7與其所鍵合的氮原子一起形成具有4-8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和的雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分可含有一個(gè)氧原子或硫原子或酮基或-SO2-基團(tuán)或一個(gè)額外的氮原子，該飽和或不飽和雜環(huán)部分可以被C1-4烷基取代，或-R3和R4與其所鍵合的氮原子一起形成具有4-10個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分可含有一個(gè)或多個(gè)選自(O、N、S)的原子或一個(gè)酮基或-SO2-基團(tuán)，該部分可以被C1-4烷基、羥烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、氨基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或六氫-1H-氮雜基取代，-R5代表可被1、2、3或4個(gè)取代基Y取代的芐基、苯基、噻吩基或吡啶基，其中Y的含義如上所述，可以相同或不同，或R5代表C1-8支鏈或無支鏈烷基、C3-8鏈烯基、C3-10環(huán)烷基、C5-10雙環(huán)烷基、C6-10三環(huán)烷基或C5-8環(huán)烯基或R5代表萘基。
2.藥物組合物，含藥理活性量的至少一種權(quán)利要求1所述化合物作為活性成分。
3.權(quán)利要求2所述藥物組合物的制備方法，其特征在于將權(quán)利要求1所述的化合物制備成適于給藥的形式。
4.權(quán)利要求1所述化合物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于治療涉及大麻素神經(jīng)傳遞的疾病。
5.如權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于所述疾病是精神病學(xué)疾病如精神病、焦慮、抑郁、注意力渙散、記憶障礙、認(rèn)知障礙、食欲障礙、肥胖、成癮、癖好、藥物依賴和神經(jīng)學(xué)疾病如神經(jīng)變性疾病、癡呆、肌張力障礙、肌痙攣、震顫、癲癇、多發(fā)性硬化、外傷性腦損傷、中風(fēng)、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、亨廷頓舞蹈病、圖雷特綜合征、大腦局部缺血、大腦卒中、顱腦外傷、中風(fēng)、脊髓損傷、神經(jīng)炎性疾病、斑塊硬化、病毒性腦炎、脫髓鞘相關(guān)疾病，以及用于治療疼痛疾病包括神經(jīng)性疼痛病癥，和涉及大麻素神經(jīng)傳遞的其他疾病，包括治療膿毒性休克、青光眼、癌癥、糖尿病、嘔吐、惡心、哮喘、呼吸疾病、胃腸疾病、胃潰瘍、腹瀉和心血管疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組新的4，5－二氫－1H－吡唑衍生物，上述物質(zhì)是有效的大麻素(CB
文檔編號C07D231/06GK1555262SQ02818189
公開日2004年12月15日 申請日期2002年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月21日
發(fā)明者C·G·克魯斯, J·H·M·蘭格, J·緹浦克, A·H·J·赫曼斯, H·H·范司徒溫比爾格, C G 克魯斯, J 赫曼斯, M 蘭格, 摯, 范司徒溫比爾格 申請人:索爾瓦藥物有限公司