本發(fā)明涉及一種應(yīng)用鈀的均相體系高度對映選擇性催化還原胺化合成手性磺胺的方法。
背景技術(shù)：
手性磺胺是一類非常重要的分子，它不僅是很多生物活性分子的重要骨架，也是合成很多藥物的重要中間體(參考文獻(xiàn)一：(a)Wells,G.J.；Tao,M.；Josef,K.A.；Bihovsky,R.J.Med.Chem.2001,44,3488.(b)Cherney,R.J.；Mo,R.；Meyer,D.T.；Hardman,K.D.；Liu,R.-Q.；Covington,M.B.；Qian,M.；Wasserman,Z.R.；Christ,D.D.；Trzaskos,J.M.；Newton,R.C.；Decicco,C.P.J.Med.Chem.2004,47,2981.(c)Rolfe,A.；Young,K.；Hanson,P.R.Eur.J.Org.Chem.2008,5254.)。盡管目前已經(jīng)發(fā)展了很多合成磺胺的方法，但是使用催化不對稱的方法來合成手性磺胺的例子為數(shù)不多。早期合成手性磺胺的方法是使用釕催化劑對環(huán)狀磺酰亞胺的不對稱氫化。之后，人們又發(fā)展了一系列的釕或銠催化的轉(zhuǎn)移氫化的方法對環(huán)狀磺酰亞胺進(jìn)行氫化來合成手性磺胺(參考文獻(xiàn)二：(a)Oppolzer,W.；Wills,M.；Starkemann,C.；Bernardinelli,G.Tetrahedron Lett.1990,31,4117.(b)Ahn,K.H.；Ham,C.；Kim,S.K.；Cho,C.W.J.Org.Chem.1997,62,7047.(c)Mao,J.M.；Baker,D.C.Org.Lett.1999,1,841.(d)Chen,Y.-C.；Wu,T.-F.；Deng,J.-G.；Liu,H.；Cui,X.；Zhu,J.；Jiang,Y.-Z.；Choi,M.C.K.；Chan,A.S.C.J.Org.Chem.2002,67,5301.)。近期，人們又發(fā)展了一系列均相鈀催化的環(huán)狀磺酰亞胺的不對稱氫化來合成手性磺胺(參考文獻(xiàn)三：(a)Yang,Q.；Shang,G.；Gao,W.-Z.；Deng,J.-G.；Zhang,X.-M.Angew.Chem.,Int.Ed.2006,45,3832.(b)Wang,Y.-Q.；Lu,S.-M.；Zhou,Y.-G.J.Org.Chem.2007,72,3729.(c)Wang,Y.-Q.；Yu,C.-B.；Wang,D.-W.；Wang,X.-B.；Zhou,Y.-G.Org.Lett.2008,10,2071.(d)Yu,C.-B.；Wang,D.-W.；Zhou,Y.-G.J.Org.Chem.2009,74,5633.(e)Yu,C.-B.；Gao,K.；Wang,D.-S.；Shi,L.；Zhou,Y.-G.Chem.Commun.2011,47,5052.(f)Song,B.；Yu,C.-B.；Huang,W.-X.；Chen,M.-W.；Zhou,Y.-G.Org.Lett.2015,17,190.)。除此之外，人們還發(fā)展了幾例金屬催化的不對稱環(huán)化策略來合成手性磺胺(參考文獻(xiàn)四：(a)Zeng,W.；Chemler,S.R.J.Am.Chem.Soc.2007,129,12948.(b)Miura,T.；Yamauchi,M.；Kosaka,A.；Murakami,M.Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,4955.(c)Ichinose,M.；Suematsu,H.；Yasutomi,Y.；Nishioka,Y.；Uchida,T.；Katsuki,T.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,9884.)。雖然不對稱氫化和不對稱環(huán)化的策略是很好的合成手性磺胺的方法，但是不對稱氫化需要預(yù)先合成后處理麻煩的環(huán)狀亞胺，不對稱環(huán)化的方法其區(qū)域選擇性高度依耐于合適的底物設(shè)計。因此，發(fā)展新的方法來合成手性磺胺仍然具有其必要性。
不對稱還原胺化是一種非常簡便的合成手性胺的方法(參考文獻(xiàn)五：(a)Abdel-Magid,A.F.；Carson,K.G.；Harris,B.D.；Maryanoff,C.A.；Shah,R.D.J.Org.Chem.1996,61,3849.(b)Nugent,T.C.；El-Shazly,M.Adv.Synth.Catal.2010,352,753.(c)Wang,C.；Villa-Marcos,B.；Xiao,J.Chem.Commun.2011,47,9773.(d)Wang,C.；Xiao,J.-L Top Curr.Chem.2014,343,261.)。過去幾十年來，人們發(fā)展了一系列過渡金屬催化、有機(jī)小分子催化、生物催化的不對稱還原胺化的方法(參考文獻(xiàn)六：(a)Strotman,N.A.；Baxter,C.A.；Brands,K.M.J.；Cleator,E.；Krska,S.W.；Reamer,R.A.；Wallace,D.J.；Wright,T.J.J.Am.Chem.Soc.2011,133,8362.(b)Malkov,A.V.；S.；P.Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,3722.(c)Desai,A.A.Angew,Chem.Int.Ed.2011,50,1974.)。通常在進(jìn)行不對稱還原胺化反應(yīng)時被用作氮親核試劑的是簡單烷基或芳基胺，而使用磺胺作為氮親核試劑進(jìn)行還原胺化反應(yīng)來合成手性磺胺還未被報道。我們一直致力于發(fā)展催化不對稱的方法來合成手性磺胺，因此，我們考慮能否使用磺胺作為氮親核試劑進(jìn)行不對稱還原胺化來合成手性磺胺。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種應(yīng)用鈀的均相體系高度對映選擇性催化還原胺化合成手性磺胺的方法。本發(fā)明操作簡便實用，對映選擇性高，產(chǎn)率好，且反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好等優(yōu)點。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
本發(fā)明以鈀的手性雙膦配合物催化劑，磺酸為添加劑，以實現(xiàn)取代酮胺化合物的不對稱還原胺化，反應(yīng)式和條件如下：
式中：
溫度：50-80℃；
溶劑：三氟乙醇；
時間：15-24小時；
金屬前體：三氟醋酸鈀
手性配體：雙膦配體；
添加劑：有機(jī)酸；
催化劑的制備方法為：把鈀的金屬前體和手性雙膦配體在1.0毫升丙酮中室溫攪拌1小時，然后真空濃縮除去丙酮。
所述R為C1-C10的烷基，苯基及含有取代基的苯環(huán)，取代基為F、Cl、Me、MeO中的一種取代基或二種取代基；
所述添加劑是樟腦磺酸，對甲基苯磺酸，酒石酸，苯甲酸中的一種；
所述三氟醋酸鈀和雙膦配體為市售且未經(jīng)處理。
反應(yīng)步驟為：
在反應(yīng)瓶中投入三氟醋酸鈀(式1中底物用量的3mol％)和手性膦配體(式1中底物用量的3.3mol％)，氮氣置換后加入1.0毫升丙酮，室溫攪拌1小時。然后真空濃縮，氮氣下加入3.0毫升三氟乙醇，將此溶液轉(zhuǎn)到預(yù)先放有取代底物和有機(jī)酸化合物(式1中底物用量的100mol％)的反應(yīng)釜中，通入氫氣600psi，50℃反應(yīng)24小時。慢慢釋放氫氣，除去溶劑后直接柱層析分離得到純的產(chǎn)物。
所述催化劑為三氟醋酸鈀和雙膦配體的配合物，三氟醋酸鈀及雙膦配體均為市售且無需任何處理。
所述添加劑為有機(jī)酸化合物，反應(yīng)所用的有機(jī)酸為樟腦磺酸，對甲基苯磺酸，酒石酸，苯甲酸。反應(yīng)中有機(jī)酸使用量和取代酮胺化合物的摩爾比為1:1。
所述反應(yīng)溶劑為甲苯、二氯甲烷、三氟乙醇、四氫呋喃中的一種或兩種的混合。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點
1.反應(yīng)活性和對映選擇性高，反應(yīng)完全，生成產(chǎn)物專一，使得能分離方便，能獲得高的對映體過量純品。
2.能得到各種取代類型的手性磺胺。
3.催化劑制備方便，反應(yīng)操作簡便實用。
4.還原胺化反應(yīng)條件溫和。
5.得到的手性磺胺可以進(jìn)一步衍生化到天然產(chǎn)物的合成中。
具體實施方式
下面通過實施例詳述本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于下述的實施例。
實施例1：條件的優(yōu)化
在反應(yīng)瓶中投入三氟醋酸鈀(式1中底物用量的3mol％)和手性膦配體(S,S)-f-binaphane(式1中底物用量的3.3mol％)，氮氣置換后加入1毫升丙酮，室溫攪拌1小時。然后真空濃縮，氮氣下加入3毫升三氟乙醇，將此溶液轉(zhuǎn)到預(yù)先放有底物1a(51.8毫克,0.2毫摩爾)和樟腦磺酸(式1中底物用量的100mol％)的反應(yīng)釜中，通入氫氣600psi，50℃反應(yīng)24小時。慢慢釋放氫氣，除去溶劑后直接柱層析分離得到純的產(chǎn)物，反應(yīng)式和配體結(jié)構(gòu)如下：
其產(chǎn)率為分離收率，產(chǎn)物的對映體過量用手性液相色譜測定，詳見表1。
表1.不對稱還原胺化反應(yīng)條件的優(yōu)化a
a Conditions:1a(0.2mmol),Pd(OCOCF3)2(3.0mol％),ligand(3.3mol％),acid(100mol％),H2(600psi),solvent(3.0mL),50℃,24h.b Isolated yield.c Determined by HPLC.
實施例2：鈀催化不對稱還原胺化合成各種手性磺胺2
在反應(yīng)瓶中投入三氟醋酸鈀(式1中底物用量的3mol％)和(S,S,)-f-Binaphane(式1中底物用量的3.3mol％)，氮氣置換后加入1毫升丙酮，室溫攪拌1小時。然后真空濃縮，氮氣下加入3毫升三氟乙醇，將此溶液轉(zhuǎn)移到預(yù)先放有底物(0.2毫摩爾)和D-CSA(式1中底物用量的100mol％)的反應(yīng)釜中，通入氫氣至600psi，50℃下反應(yīng)15-24小時，慢慢釋放氫氣。除去溶劑后直接柱層析分離得到純的產(chǎn)物，反應(yīng)式如下：
產(chǎn)率為分離收率，產(chǎn)物的對映體過量用手性液相色譜測定，見表2。
表2.鈀催化不對稱還原胺化合成各種手性胺2a
a Conditions:1(0.2mmol),Pd(OCOCF3)2(3.0mol％),(S,S)-f-Binaphane(3.3mol％),D-CSA(100mol％),H2(600psi),TFE(3.0mL),50℃,24h.b Isolated yield.cDetermined by HPLC.d 0.5mmol.
實施例3：鈀催化不對稱還原胺化合成各種手性磺胺4
在反應(yīng)瓶中投入三氟醋酸鈀(式1中底物用量的3mol％)和(S,S,)-f-Binaphane(式1中底物用量的3.3mol％)，氮氣置換后加入1毫升丙酮，室溫攪拌1小時。然后真空濃縮，氮氣下加入3毫升三氟乙醇，將此溶液轉(zhuǎn)移到預(yù)先放有底物(0.2毫摩爾)和D-CSA(式1中底物用量的100mol％)的反應(yīng)釜中，通入氫氣至600psi，50℃下反應(yīng)15-24小時，慢慢釋放氫氣。除去溶劑后直接柱層析分離得到純的產(chǎn)物，反應(yīng)式如下：
產(chǎn)率為分離收率，產(chǎn)物的對映體過量用手性液相色譜測定，見表3。
表3.鈀催化不對稱還原胺化合成各種手性磺胺4a
a Conditions:3(0.2mmol),Pd(OCOCF3)2(3.0mol％),(S,S)-f-Binaphane(3.3mol％),D-CSA(100mol％),H2(600psi),TFE(3.0mL),50℃,24h.b Isolated yield.cDetermined by HPLC.
實施例4：鈀催化不對稱還原胺化合成各種手性磺胺6
在反應(yīng)瓶中投入三氟醋酸鈀(式1中底物用量的3mol％)和(R,Sp,)-Cy-JosiPhos(式1中底物用量的3.3mol％)，氮氣置換后加入1毫升丙酮，室溫攪拌1小時。然后真空濃縮，氮氣下加入3毫升三氟乙醇，將此溶液轉(zhuǎn)移到預(yù)先放有底物(0.2毫摩爾)和D-CSA(式1中底物用量的100mol％)的反應(yīng)釜中，通入氫氣至200psi，80℃下反應(yīng)15-24小時，慢慢釋放氫氣。除去溶劑后直接柱層析分離得到純的產(chǎn)物，反應(yīng)式如下：
產(chǎn)率為分離收率，產(chǎn)物的對映體過量用手性液相色譜測定，見表4。
表4.鈀催化不對稱還原胺化合成各種手性磺胺6a
a Conditions:5(0.2mmol),Pd(OCOCF3)2(3.0mol％),(R,Sp)-Cy-JosiPhos(3.3mol％),D-CSA(100mol％),H2(200psi),TFE(3.0mL),80℃,24h.b Isolated yield.cDetermined by HPLC.
實施例4：鈀催化不對稱還原胺化合成各種手性磺胺8
在反應(yīng)瓶中投入三氟醋酸鈀(式1中底物用量的3mol％)和(R,Sp,)-tBu-JosiPhos(式1中底物用量的3.3mol％)，氮氣置換后加入1毫升丙酮，室溫攪拌1小時。然后真空濃縮，氮氣下加入3毫升三氟乙醇，將此溶液轉(zhuǎn)移到預(yù)先放有底物(0.2毫摩爾)和TsOH·H2O(式1中底物用量的100mol％)的反應(yīng)釜中，通入氫氣至600psi，80℃下反應(yīng)15-24小時，慢慢釋放氫氣。除去溶劑后直接柱層析分離得到純的產(chǎn)物，反應(yīng)式如下：
產(chǎn)率為分離收率，產(chǎn)物的對映體過量用手性液相色譜測定，見表5。
表5.鈀催化不對稱還原胺化合成各種手性磺胺8a
a Conditions:7(0.2mmol),Pd(OCOCF3)2(3.0mol％),(R,Sp)-tBu-JosiPhos(3.3mol％),TsOH·H2O(100mol％),H2(200psi),TFE(3.0mL),80℃,24h.b Isolated yield.c Determined by HPLC.d0.1mmol.e 60℃.
3-Phenyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2a):95％yield,97％ee(R),white solid.1H NMR(400MHz,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.8mL/min,retention time 24.8min and 33.5min(maj).
3-(4-fluorophenyl)-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2b):95％yield,95％ee(R),white solid.1HJ＝1.0Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.66.HPLC:Chiracel AD-H column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝85/15,flow＝0.7mL/min,retention time 17.6min(maj)and 21.4min.
3-Methyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2c):85％yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)by the cinnamyl bromide.
N-Cinnamyl-3-methyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2c’):To a solution of 2a in THF was addedmixture was extracted with ether.The organic extracts were dried over Na2SO4and concentrated.The residue was purified by column chromatography on silica gel(petroleum ether/EtOAc)to give colorless oil.90％ee(S).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.39-7.23(m,5H),6.59(d,J＝15.9 Hz,1H),6.28-6.21(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.29-3.23(m,1H),3.09-3.01(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.28(d,J＝6.1 Hz,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ136.4,134.1,128.7,128.1,126.7,124.5,53.1,46.7,45.0,27.4,20.1.HPLC:Chiracel OJ-H column,254 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7mL/min,retention time 24.8 min(maj)and 34.2 min.
3-n-Butyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2d):91％yield,colorless oil.1H NMR(400 MHz,CDCl3)13.9.Ee of this product was determined by the analysis of product derived by the cinnamyl bromide.
N-Cinnamyl-3-n-butyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2d’):It was prepared in similar method of(t,J＝7.0 Hz,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ136.4,134.1,128.7,128.0,126.6,124.5,57.1,46.7,45.7,33.2,26.5,24.9,22.6,14.0.HPLC:Chiracel OJ-H column,254 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7 mL/min,retention time 21.0 min(maj)and 28.7 min.
3-n-Hexyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2e):95％yield,colorless oil.1H NMR(400 MHz,CDCl3)22.5,14.0.Ee of this product was determined by the analysis of product derived by the cinnamyl bromide.
N-Cinnamyl-3-n-hexyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2e’):It was prepared in similar method of13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ136.4,134.2,128.7,128.0,126.6,124.5,57.2,46.7,45.8,33.6,31.7,29.2,24.9,24.3,22.6,14.1.HPLC:Chiracel OJ-H column,254 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7 mL/min,retention time 15.3 min(maj)and 20.5 min.
3-benzyloxy-methyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2f):81％yield,82％ee(R),colorless oil.1H128.2,127.9,73.6,71.6,53.8,47.5,26.0.HPLC:Chiracel OD-H,215 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7 mL/min,retention time 25.8 min(maj)and 36.2 min.
3-(2-Methylphenoxy)-methyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2h):98％yield,94％ee(R),colorless
Chiracel OD-H,220 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7 mL/min,retention time 21.6 min(maj)and 27.8 min.
3-(4-Methylphenoxy)-methyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2i):88％yield,94％ee(R),white131.1,130.2,114.6,69.8,53.3,47.4,25.9,20.6.HPLC:Chiracel OJ-H column,220 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7 mL/min,retention time 33.6 min(maj)and 36.5 min.
3-[(Naphthalen-2-yloxy)methyl]-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2j):96％yield,94％ee(R),whitenm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.8 mL/min,retention time 41.1min(maj)and 44.6min.
3-Phenyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4a):96％yield,97％ee(S),white solid.1H NMR(40022.1 min(maj)and 24.6 min.
3-(2-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4b):98％yield,94％ee(S),white solid.time 13.9 min(maj)and 16.8 min.
3-(3-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4c):90％yield,97％ee(S),white solid.
3-(4-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4d):92％yield,83％ee(S),white solid.time 22.1 min and 26.1 min(maj).
3-(4-Fluoro-phenyl)-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4e):89％yield,96％ee(S),white solid.Chiracel OD-H column,220 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7 mL/min,retention time 13.1 min(maj)and 20.4 min.
3-Methyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4f):95％yield,95％ee(S),white solid.1H NMR(400retention time 13.0 min(maj)and 16.7 min.
3-n-Butyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4g):96％yield,94％ee(S),colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),5.06(br,1H),4.69(dt,J＝8.7,4.3Hz,1H),1.99-1.93(m,1H),1.76-1.72(m,1H),1.47-1.32(m,4H),0.91(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.8,135.7,133.2,129.3,124.2,121.4,58.0,35.6,27.9,22.5,14.0.HPLC:Chiracel OD-H column,220nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min,retention time 11.1min(maj)and 20.1min.
3-i-Butyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4h):98％yield,96％ee(S),white solid.1H NMR(400nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min,retention time 12.2min(maj)and 25.9min.
3-Cyclohexyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4i):96％yield,90％ee(S),white solid.1H NMRHPLC:Chiracel OD-H column,220nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝75/25,flow＝0.7mL/min,retention time 9.6min(maj)and 24.9min.
3-Cyclohexyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(6a):96％yield,90％ee(S),white solid.1H NMR25.8.HPLC:Chiracel OD-H column,220nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝75/25,flow＝0.7mL/min,retention time 9.6min(maj)and 24.9min.
本發(fā)明應(yīng)用均相鈀催化劑成功實現(xiàn)對取代酮胺化合物的分子內(nèi)不對稱還原胺化得到手性磺胺，其產(chǎn)率可達(dá)98％，對映體過量可達(dá)到99％。本發(fā)明操作簡便易行，原料及催化劑均簡單易得，反應(yīng)條件溫和。此外，通過不對稱還原胺化合成手性磺胺，對映選擇性高，產(chǎn)率好，且反應(yīng)條件溫和，對環(huán)境友好。