本發(fā)明涉及雜環(huán)脲類化合物，具體涉及雜環(huán)脲類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體及其前藥分子，含有這種化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物在制備藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

色氨酸是哺乳動(dòng)物體內(nèi)必須的重要氨基酸之一，它在體內(nèi)一些重要的蛋白質(zhì)、煙酸和一些神經(jīng)遞質(zhì)(如5－羥色胺，即血清素)的生物合成過(guò)程中起著重要作用，進(jìn)而維持細(xì)胞活化和增殖。色氨酸需要從食物中大量攝取，它的缺乏會(huì)導(dǎo)致一些重要的細(xì)胞的功能失常。

吲哚胺-2,3-雙加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,簡(jiǎn)稱IDO)是1967年Hayaishi小組首次在細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一種含有亞鐵血紅素的單體酶，cDNA編碼蛋白由403個(gè)氨基酸組成，分子量為45kDa，在多種哺乳動(dòng)物的組織中具有廣泛的表達(dá)(Hayaishi O.et al Science,1969,164,389-396)。

IDO負(fù)責(zé)清理人體中的色氨酸，它是體內(nèi)色氨酸代謝途徑上的第一個(gè)酶并且是限速酶。IDO能催化色氨酸通過(guò)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成N-甲酰犬尿氨酸，當(dāng)IDO過(guò)量表達(dá)時(shí)，會(huì)造成體內(nèi)色氨酸缺失的微環(huán)境。IDO與多種疾病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，己被證實(shí)它是癌癥、阿爾茨海默病、抑郁癥、自內(nèi)障等重大疾病的靶標(biāo)(Swanson et al.Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.2003 30,311)(Guillemin G.J.et al Neuropathol.and Appl.Neurobiol.2005,31,395-404)。尋找基于IDO靶點(diǎn)的高效抑制劑己成為近年來(lái)藥物開(kāi)發(fā)的研究熱點(diǎn)。

研究表明，IDO在腫瘤微環(huán)境中可以通過(guò)以下幾種方式來(lái)抑制局部T細(xì)胞免疫反應(yīng):色氨酸耗竭、毒性代謝和誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖。很多情況是在腫瘤中過(guò)度表達(dá)，從而消耗局部的色氨酸，產(chǎn)生大量的犬尿氨酸等代謝產(chǎn)物。事實(shí)上，在缺乏色氨酸或者犬尿氨酸的培養(yǎng)條件下，T細(xì)胞會(huì)發(fā)生增殖抑制、活性降低甚至凋亡。而T細(xì)胞中存在一個(gè)對(duì)色氨酸水平非常敏感的調(diào)節(jié)點(diǎn)，在IDO的作用下導(dǎo)致的色氨酸消耗，會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞停滯于Gl期，從而抑制了T細(xì)胞的增殖，也抑制了T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。而T細(xì)胞一旦停止增殖，可能就不會(huì)再被刺激作用，這是IDO在體內(nèi)免疫作用機(jī)制(Mellor A.et al Biochem.Biophys.Res.Commun.2005,338,20-24)(LeRond S.et al J Exp.Med 2002,196,447-457)。抑制IDO的活性可以有效地阻止腫瘤細(xì)胞周圍色氨酸的降解，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖，從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力。IDO抑制劑還可以與化療藥物合用，降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性，從而增強(qiáng)常規(guī)細(xì)胞毒療法的抗腫瘤活性。同時(shí)服用IDO制劑也可提高癌癥病人的治療性疫苗的療效。IDO抑制劑的研發(fā)已經(jīng)成為腫瘤免疫療法的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

IDO抑制劑作為藥物具有廣闊的應(yīng)用前景，但是迄今未有合適的IDO抑制劑作為藥物上市，尋找新型高效的IDO抑制劑具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種雜環(huán)脲類化合物的吲哚胺-2,3-雙加氧酶抑制劑，用以解決現(xiàn)有免疫治療藥物療效弱、毒副作用較大的缺陷等問(wèn)題。

本發(fā)明所要解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供上述雜環(huán)脲類化合物的吲哚胺-2,3-雙加氧酶制劑的制備方法。

本發(fā)明所要解決的再一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供了上述雜環(huán)脲類化合物的吲哚胺-2,3-雙加氧酶制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物用途。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

本發(fā)明提供了具有通式I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)脲類化合物，及其藥物上可接受的鹽、異構(gòu)體、外消旋體、前體藥物或溶劑合物：

其中，

X,Y任選為N或C；

Z任選為O、S、或N；

R¹表示苯環(huán)上的取代基，選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、二甲氨基、C_l-6烷基、C_l-6全氟烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6環(huán)烷基、C_3-12雜脂環(huán)基或C_l-6烷氧基；

R₂基團(tuán)任選自以下的一種:

1)氫；

2)C₁-C₁₂烷基；

3)-CH₂-O-CH₂-(C₁-C₁₂烷基)；

4)-CH₂-NH-CH₂-(C₁-C₁₂烷基)；

5)-CH₂-S-(C₁-C₁₂烷基)；

6)C₆-C₁₂芳基；

7)雜芳基；

8)-CH₂-(C₆-C₁₂芳基)或-CH₂-雜芳基；

9)C₃-C₁₂環(huán)烷基；

10)C₄-C₉雜環(huán)烷基；

11)-CH₂-NH-SO₂-NH₂/CH₃(C₁-C₁₂烷基)；

進(jìn)一步地，所述的C₆-C₁₂芳基、雜芳基、-CH₂-(C₆-C₁₂芳基)和-CH₂-雜芳基，含有或不含有1個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基、氨基C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂?；?、C₁-C₁₂酰氧基、硫代C₁-C₁₂烷基、羧基或苯基；

所述的C₃-C₁₂環(huán)烷基，含有或不含有1個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基、氨基C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂?；?、C₁-C₁₂酰氧基、磺酰C₁-C₁₂烷基、羧基或苯基。

本發(fā)明還提供了制備式I所示的雜環(huán)脲類化合物的制備方法，該方法包括如下步驟：

(1)將式II化合物在酸和氯代試劑的作用下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到式III化合物；反應(yīng)過(guò)程如下所示：

(2)將式III化合物在在堿的作用下與芳香胺，在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式IV化合物；反應(yīng)過(guò)程如下所示：

(3)將式IV化合物在碳基二咪唑(CDI)作用下，在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式V化合物；反應(yīng)過(guò)程如下所示：

(4)將式V化合物與異氰酸酯、或異硫氰酸酯或異氰亞胺酯，在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式VI化合物；反應(yīng)過(guò)程如下所示：

(5)將式VI化合物在堿的作用下脫保護(hù)反應(yīng)，得到式I化合物；反應(yīng)過(guò)程如下所示：

進(jìn)一步地，所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙二醇二甲醚、1,2-二氯乙烷、鄰苯二甲酸二甲酯(DMP)、甲醇、乙醇、石油醚、正己烷和乙醚中的一種或多種。

所述的酸選自乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、硫酸、硝酸和鹽酸中的一種或多種。

所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、氫氧化鎂、氫氧化咪唑、三乙胺、二異丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶、N-甲基嗎啉、DABCO和吡啶中的一種或多種；

所述的芳香胺選自苯胺、苯乙胺、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、二甲氨基、C_l-6烷基、C_l-6全氟烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6環(huán)烷基、和C_3-12雜脂環(huán)基或C_l-6烷氧基單取代或多取代的苯胺的一種或多種。

所述的異氰酸酯、或異硫氰酸酯或異氰亞胺酯選自氫、C₁-C₁₂烷基、-CH₂-O-CH₂-(C₁-C₁₂烷基)、-CH₂-NH-CH₂-(C₁-C₁₂烷基)、-CH₂-S-(C₁-C₁₂烷基)、C₆-C₁₂芳基、雜芳基、-CH₂-(C₆-C₁₂芳基)或-CH₂-雜芳基、C₃-C₉環(huán)烷基、C₄-C₉雜環(huán)烷基或-CH₂-NH-SO₂-NH₂/CH₃(C₁-C₁₂烷基)取代的異氰酸酯、或異硫氰酸酯或異氰亞胺酯。

本發(fā)明還提供了一種抗腫瘤藥物組合物，其中含有通式I所示的雜環(huán)脲類化合物或其藥物上可接受的鹽、異構(gòu)體、外消旋體、前體藥物或溶劑合物，與藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明還提供了通式I所示的雜環(huán)脲類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子在制備治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步地，所述應(yīng)用為利用有效劑量的所述化合物治療淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胃癌、結(jié)腸癌、大腸癌、腎癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、腦癌、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、皮膚癌、上皮細(xì)胞癌、白血病和宮頸癌，包括在其它遠(yuǎn)離腫瘤原發(fā)部位的組織或器官的轉(zhuǎn)移病變。

在另一優(yōu)選例中，所述治療或預(yù)防腫瘤的藥物包括但不限于癌癥的免疫治療藥物:PD-1抗體、PD-L1抗體、PD-L2抗體、CTLA-4抗體、以及任何一種其它化療藥物或靶向治療藥物。

進(jìn)一步地，所述的雜環(huán)脲類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備治療人類及其它哺乳動(dòng)物的腫瘤過(guò)渡增殖性疾病。本發(fā)明涉及的雜環(huán)脲類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，可以有效抑制多種腫瘤細(xì)胞中犬尿氨酸的生成，并對(duì)吲哚胺-2,3-雙加氧酶產(chǎn)生抑制作用，可用于制備抗腫瘤藥物。

本發(fā)明涉及的雜環(huán)脲類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括用于治療吲哚胺-2,3-雙加氧酶調(diào)節(jié)異常有關(guān)的哺乳動(dòng)物疾病包括癌癥、神經(jīng)變性疾病、艾滋病和老年癡呆。

本發(fā)明所述的通式I所示的雜環(huán)脲類化合物或其鹽具有IDO抑制作用，可作為有效成分用于治療或預(yù)防腫瘤，具有療效好、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明所述的通式I所示的雜環(huán)脲類化合物通過(guò)體外生物活性測(cè)定實(shí)驗(yàn)。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明所述化合物中,當(dāng)任何變量(例如R1,R2等)在任何組分中出現(xiàn)超過(guò)一次,則其每次出現(xiàn)的定義獨(dú)立于其它每次出現(xiàn)的定義。同樣,允許取代基及變量的組合,只要這種組合使化合物穩(wěn)定。自取代基劃入環(huán)系統(tǒng)的線表示所指的鍵可連接到任何能取代的環(huán)原子上。如果環(huán)系統(tǒng)為多環(huán),其意味著這種鍵僅連接到鄰近環(huán)的任何適當(dāng)?shù)奶荚由?。要理解本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物的取代基及取代型式而提供化學(xué)上穩(wěn)定的并可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)和下列提出的方法自可容易獲得的原料,容易的合成目標(biāo)化合物。如果取代基自身被超過(guò)一個(gè)基團(tuán)取代,應(yīng)理解這些基團(tuán)可在相同碳原子上或不同碳原子上,只要使結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。

應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，本文所使用相關(guān)術(shù)語(yǔ)諸如“烷基”“芳基”“雜芳基”“鹵素”“?；钡鹊扰c所屬領(lǐng)域中所述術(shù)語(yǔ)的一般含義無(wú)明顯不同。

例如，術(shù)語(yǔ)“烷基”指直鏈或支鏈，C_1～n烷基則表示1-n個(gè)碳原子的飽和的脂烴基，包括直鏈和支鏈，例如“C_1～12烷基”指的是該基團(tuán)為烷基，且烷基的碳鏈上碳原子的數(shù)量在1-12之間。應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，當(dāng)沒(méi)有特別限制其碳原子數(shù)時(shí)，僅指其中指明的烷基部分的碳原子數(shù)，而并不包括烷基的取代基上碳原子數(shù)?！碍h(huán)烷基”指的是具有特定碳原子數(shù)的單環(huán)飽和的脂烴基。例如“環(huán)烷基”包括環(huán)丙基,甲基-環(huán)丙基,2,2-二甲基-環(huán)丁基,2-乙基-環(huán)戊基,環(huán)己基等。

本文所使用術(shù)語(yǔ)“雜芳基”代表環(huán)中多達(dá)6個(gè)原子的穩(wěn)定的單環(huán)或每個(gè)環(huán)中多達(dá)6個(gè)原子雙環(huán)碳環(huán),其中至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)且含有1-4個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子。本定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于：咪唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡啶基。對(duì)于“雜芳基”也理解為包括任何含有氮的雜芳基的N-氧化物衍生物。在雜芳基取代基是雙環(huán)的且含有一個(gè)環(huán)為非芳香性或不含有雜原子的例子中,應(yīng)理解各自經(jīng)芳香環(huán)或含雜原子環(huán)連接。

本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道下列術(shù)語(yǔ)或縮寫(xiě)的含義。

術(shù)語(yǔ)“藥物上可接受的鹽”是指在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與哺乳動(dòng)物特別是人的組織接觸而無(wú)過(guò)度毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等并與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的鹽，比如胺、羧酸和其它類型化合物的醫(yī)學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域中是被熟知的。

術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”是指分子組成相同、但結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不同的兩種或多種化合物。

術(shù)語(yǔ)“外消旋體”是指一種具有旋光性的手性分子與其對(duì)映體的等摩爾混合物，它由旋光方向相反、旋光能力相同的分子等量混合而成，其旋光性因這些分子間的作用而相互抵消，因而是不旋光的。

術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”是指化合物與溶劑組成的混合物，例如結(jié)晶體即是一種溶劑合物。

術(shù)語(yǔ)“前體藥物”指通過(guò)在血液中水解而活體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化產(chǎn)生具有上述化學(xué)式的母體化合物的化合物。

正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的,本文中所用“鹵素”意指包括氯，氟，溴和碘。

除非另有定義,烷基,環(huán)烷基,芳基,雜芳基和雜環(huán)基取代基可為未被取代的或取代的。例如,(C₁-C₆)烷基可被一個(gè),兩個(gè),或三個(gè)選自O(shè)H,鹵素,烷氧基,二烷基氨基或雜環(huán)基例如嗎啉基,哌啶基等取代基取代。

本發(fā)明包括式I的游離形式,也包括藥學(xué)上可接受的鹽及立體異構(gòu)體。文中一些特定的示例性化合物為胺類化合物的質(zhì)子化的鹽。術(shù)語(yǔ)“游離形式”指以非鹽形式的胺類化合物。包括藥學(xué)上可接受的鹽不僅包括本文所述特定化合物的示例性鹽,也包括所有式I化合物游離形式的典型的藥學(xué)上可接收的鹽?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知技術(shù)分離所述化合物特定鹽的游離形式。例如,通過(guò)適當(dāng)?shù)膲A稀水溶液如氫氧化鈉稀水溶液,碳酸鈉稀水溶液,稀氨水溶液及碳酸氫鉀稀水溶液處理該鹽使游離形式再生。游離形式在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度上與其各自鹽形式多少有些區(qū)別,但是為發(fā)明的目的這種酸鹽及堿鹽在其它藥學(xué)方面與其各自游離形式相當(dāng)?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)化學(xué)方法自含有堿性部分或酸性部分的本發(fā)明化合物合成本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽。通常,通過(guò)離子交換色譜或通過(guò)游離堿和化學(xué)計(jì)算量或過(guò)量的所需鹽形式的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸在適當(dāng)溶劑或多種溶劑的組合中反應(yīng)制備堿性化合物的鹽。類似的,通過(guò)和適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)形成化合物的鹽。因此,本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括通過(guò)堿性本發(fā)明化合物和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)形成的本發(fā)明化合物的常規(guī)無(wú)毒鹽。例如,常規(guī)無(wú)毒鹽包括得自無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、氫溴酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽,也包括自有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、富馬酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富馬酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸和三氟乙酸等制備的鹽。如果本發(fā)明的化合物為酸性的,則適當(dāng)?shù)摹八帉W(xué)上可接受的鹽”指通過(guò)藥學(xué)上可接受的無(wú)毒堿包括無(wú)機(jī)堿及有機(jī)堿制備的鹽。得自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿的鹽,所述堿包括伯胺、仲胺和叔胺的鹽,取代的胺包括天然存在的取代胺、環(huán)狀胺及堿性離子交換樹(shù)脂,例如精氨酸、甜菜、咖啡因、膽堿、N,N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、甲基葡萄糖胺、組氨酸、賴氨酸、異丙基胺、嗎啉、哌啶、多胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等。

在一個(gè)實(shí)施方案中,本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N利用具有式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽治療人或其它哺乳動(dòng)物腫瘤等過(guò)渡增殖性疾病或癥狀。

在一個(gè)實(shí)施方案中,本申請(qǐng)所設(shè)計(jì)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可以用于治療或控制淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細(xì)胞癌、白血病和宮頸癌等過(guò)渡增殖性疾病。

在一個(gè)實(shí)施方案中,本申請(qǐng)所設(shè)計(jì)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可以與目前應(yīng)用的或處于開(kāi)發(fā)階段的細(xì)胞毒素/細(xì)胞抑制劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、視網(wǎng)膜樣受體調(diào)節(jié)劑、抗增殖劑、蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、細(xì)胞增殖及生存信號(hào)抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、細(xì)胞毒類藥物、酪氨酸蛋白抑制劑、EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、絲氨酸/蘇氨酸蛋白抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、c-Kit抑制劑、Met抑制劑、Raf抑制劑、MEK抑制劑、MMP抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、組蛋白去乙?；敢种苿⒌鞍酌阁w抑制劑、CDK抑制劑、Bcl-2家族蛋白抑制劑、MDM2家族蛋白抑制劑、IAP家族蛋白抑制劑、STAT家族蛋白抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、COX-2抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、P53激活劑、VEGF抗體、PD-1抗體、PD-L1抗體、PD-L2抗體、CTLA-4抗體和EGF抗體等藥物聯(lián)合用藥增加其臨床效果。

本申請(qǐng)所涉及的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可根據(jù)下面的方法用于治療下列的疾病以及下面沒(méi)有列出的其它疾病:

1)一種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的乳腺癌的方法。包括但不局限于侵襲性導(dǎo)管癌、侵襲性小葉癌、原位管癌和原位小葉癌。

2)一種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的呼吸道癌的方法。包括但不局限于小細(xì)胞&非小細(xì)胞肺癌、支氣管腺癌和胸膜肺母細(xì)胞瘤。

3)一種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的腦癌的方法。包括但不局限于腦干和眼下神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦和大腦星形細(xì)胞瘤、室管膜細(xì)胞瘤以及神經(jīng)外胚層和松果體瘤。

4)一種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的雌、雄性生殖器官的腫瘤的方法。雄性生殖器官的腫瘤包括但不局限于前列腺和睪丸癌。雌性生殖器官的腫瘤包括但不局限于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌以及子宮內(nèi)瘤。

5)一種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的消化道癌的方法。包括但不局限于肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直道癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌和唾腺癌。

6)一種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的尿道癌的方法。包括但不局限于膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌和尿道癌。

7)一種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的眼癌的方法。包括但不局限于眼內(nèi)黑素瘤和視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。

8)一種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的肝癌的方法。包括但不局限于肝細(xì)胞瘤(具有或不具有纖維板變化的肝細(xì)胞癌)、膽管癌(肝內(nèi)膽管癌)和混合的肝細(xì)胞性膽管癌。

9)一種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的皮膚癌的方法。包括但不局限于扁平細(xì)胞癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、惡性黑色素瘤、默克氏細(xì)胞皮膚癌和非黑素瘤細(xì)胞癌。

10)一種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的頭頸癌的方法。包括但不局限于喉、下咽、鼻咽、口咽癌以及唇和口腔癌。

11)一種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的淋巴瘤的方法。包括但不局限于AIDS相關(guān)的淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、全身T細(xì)胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。

12)一種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的肉瘤的方法。包括但不局限于軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維性組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤和橫紋肌肉瘤。

13)一種利用包含本申請(qǐng)所涉及的、具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥用組合物治療人或其它哺乳動(dòng)物的白血病的方法。包括但不局限于急性骨髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性骨髓性白血病以及多毛細(xì)胞白血病。

服用方式與劑量范圍

根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù),本發(fā)明化合物可單獨(dú)偶或在藥用組合物中與藥學(xué)上可接受的受體、輔料或稀釋劑組合給予哺乳動(dòng)物,優(yōu)選人。可口服或皮下、肌注、腹膜內(nèi)、靜脈、直腸及局部、眼睛、肺部、鼻腔、胃腸外給予化合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中,利用式(I)化合物治療或控制癌癥等患者時(shí),服用劑量范圍為在口服0.1～500毫克/天/公斤體重。適當(dāng)?shù)慕o藥方式為每日單劑量給藥或每日兩次、三次、四次等多次給藥或利用緩釋技術(shù)給藥。對(duì)于大型哺乳動(dòng)物,其優(yōu)選劑量范圍為0.1～1500毫克/天/公斤體重。對(duì)于平均體重為70公斤的病人,其劑量為1～500毫克。對(duì)于一些特別高活性化合物,成年病人每日劑量可低達(dá)0.1毫克/天。

在一個(gè)實(shí)施方案中,利用式(I)化合物治療或控制癌癥等患者時(shí),服用劑量范圍為在靜脈注射0.1～500毫克/天/公斤體重。適當(dāng)?shù)慕o藥方式為每日單劑量給藥或每日兩次、三次、四次等多次給藥或利用緩釋技術(shù)給藥。對(duì)于大型哺乳動(dòng)物,其優(yōu)選劑量范圍為0.1～1500毫克/天/公斤體重。對(duì)于平均體重為70公斤的病人,其劑量為1～500毫克。對(duì)于一些特別高活性化合物,成年病人每日劑量可低達(dá)0.1毫克/天。

劑型

本發(fā)明含有活性成分的藥用組合物可制成適于口服給藥形式,例如片劑、含片、錠劑、水或油混懸液、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、或糖漿劑或酊劑?？筛鶕?jù)藥用組合物制造領(lǐng)域中任何已知方法制備預(yù)期口服給以予的組合物,并且為提供藥學(xué)上精制的及適口的制劑,這種組合物可含有一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的藥劑。片劑含有活性成分與無(wú)毒的適用于制造片劑的藥學(xué)上可接受的輔料。這些輔料可為例如,惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑(granulating)和崩解劑如微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、玉米淀粉或海藻酸；粘合劑例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；及潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可不包衣或通過(guò)已知技術(shù)包衣從而掩蓋藥物的不良味道或延長(zhǎng)在胃腸道中崩解和吸收且因而提供持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間的藥物效應(yīng)。例如,可采用水溶性掩蓋味道的原料例如羥丙基-甲基纖維素或羥丙纖維素,或采用延時(shí)原料例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。片劑劑型可為0.1毫克/片、0.2毫克/片、0.25毫克/片、0.5毫克/片、1毫克/片、2毫克/片、5毫克/片、10毫克/片、25毫克/片、50毫克/片、100毫克/片、和250毫克/片。其它劑型如膠囊等可作相似劑量參考。

口服使用的制劑也可制成硬明膠膠囊劑,其中活性成分混合于惰性固體稀釋劑,例如碳酸鈣、碳酸鈉或白陶土中；或制成軟明膠膠囊劑,其中活性成分混合于水溶性載體例如聚乙烯二醇或油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油中。水混懸液含有與適于制造水混懸液的輔料混合的活性材料。這種輔料為助懸劑例如羧甲纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基-甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、或阿拉伯膠；此水混懸液也可含有一種或多種防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯,一種或多種著色劑,一種或多種調(diào)味劑,和一種或多種甜味劑例如蔗糖、糖精或阿司帕坦?？赏ㄟ^(guò)將活性成分混懸與植物油例如,花生油、麻油、椰子油、或橄欖油中,礦物油例如液體石蠟制備油性混懸液。這種油性混懸液可含有增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。

可加入上文所述的甜味劑和調(diào)味劑以提供適合口服的制劑。可通過(guò)加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或a生育酚儲(chǔ)存這些組合物。

可分散粉劑或顆粒劑適于通過(guò)加入水制備水混懸液而提供與分散劑或濕潤(rùn)劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶?rùn)劑及助懸劑已通過(guò)上文涉及的例子說(shuō)明。也可存在其他輔料例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。這些組合物可通過(guò)加入抗氧化劑例如抗壞血酸而儲(chǔ)存。

本發(fā)明組合物可制成水包油乳狀液的形式。油相可為植物油例如花生油或橄欖油,或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛蔀樘烊淮嬖诘牧字绱蠖孤蚜字磅ヮ惢虻米灾舅岷图禾谴剪旌系钠缑撍嚼嫣谴紗斡退狨?及所述偏酯和烯化氧的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。此乳劑也可含甜味劑、調(diào)味劑、抗氧化劑和防腐劑?？墒褂锰鹞秳├绺视?、丙二醇、山梨醇、或蔗糖制備糖漿劑和酊劑。這種制劑也可含有濕潤(rùn)劑、調(diào)味劑、著色劑、抗氧化劑和防腐劑。

本發(fā)明組合物可制成無(wú)菌注射的水溶液。在可接受的載體和溶劑中可采用水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。

這種無(wú)菌可注射劑也可制成活性成分溶于油相中的無(wú)菌可注射水包油微乳劑。例如,首先將活性成分溶于豆油和卵磷脂的混合物中,然后將油溶液放入水和甘油的混合物中并處理而制成微乳劑。

這種藥用組合物可制成用于肌內(nèi)或皮下給藥的無(wú)菌可注射溶液或油狀混懸液形式?？筛鶕?jù)已知技術(shù)使用上文中提到的分散劑或濕潤(rùn)劑及助懸劑制備這種混懸液。無(wú)菌可注射制劑也可制成在無(wú)毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或混懸液,例如作為在1,3-丁二醇中的溶液。另外,常規(guī)采用非揮發(fā)油作為溶劑或混懸介質(zhì)。為此目的,可采用任何無(wú)刺激性的非揮發(fā)油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外,發(fā)現(xiàn)在可注射制劑中使用脂肪酸例如油酸。

藥物代謝物及前藥

本申請(qǐng)所涉及的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的代謝產(chǎn)物,以及可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)楸旧暾?qǐng)所涉及的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)構(gòu)的前藥,也包括本申請(qǐng)的專利要求中。

聯(lián)合用藥式(I)化合物可以與已知的治療或改進(jìn)相似病狀的其它藥物聯(lián)用。聯(lián)合給藥時(shí),原來(lái)藥物的給藥方式&劑量保持不變,而同時(shí)或隨后服用式(I)化合物。當(dāng)式I化合物與其它一種或幾種藥物同時(shí)服用時(shí),優(yōu)選使用同時(shí)含有一種或幾種已知藥物和式(I)化合物的藥用組合物。藥物聯(lián)用也包括在重疊的時(shí)間段服用式(I)化合物與其它一種或幾種已知藥物。當(dāng)式(I)化合物與其它一種或幾種藥物進(jìn)行聯(lián)用時(shí),式(I)化合物或已知藥物的劑量可能比它們單獨(dú)用藥時(shí)的劑量較低。

可以與式I化合物進(jìn)行藥物聯(lián)用的藥物或活性成分包括但不局限為：細(xì)胞毒素/細(xì)胞抑制劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、視網(wǎng)膜樣受體調(diào)節(jié)劑、抗增殖劑、蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、細(xì)胞增殖及生存信號(hào)抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、細(xì)胞毒類藥物、酪氨酸蛋白抑制劑、EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、絲氨酸/蘇氨酸蛋白抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、c-Kit抑制劑、Met抑制劑、Raf抑制劑、MEK抑制劑、MMP抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、組蛋白去乙?；敢种苿⒌鞍酌阁w抑制劑、CDK抑制劑、Bcl-2家族蛋白抑制劑、MDM2家族蛋白抑制劑、IAP家族蛋白抑制劑、STAT家族蛋白抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、COX-2抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、P53激活劑、VEGF抗體、PD-1抗體、PD-L1抗體、PD-L2抗體、CTLA-4抗體、EGF抗體等。

在一個(gè)實(shí)施方案中,可以與式(I)化合物進(jìn)行藥物聯(lián)用的藥物包括但不局限為：阿地白介素、阿侖瞵酸、干擾素、阿曲諾英、別嘌醇、別嘌醇鈉、帕洛諾司瓊鹽酸鹽、六甲蜜胺、氨基格魯米特、氨磷汀、氨柔比星、安丫啶、阿納托唑、多拉司瓊、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿諾新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗、貝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸鈉、貝沙羅汀、硫酸博來(lái)霉素、溴尿甘、bortezomib、白消安、降鈣素、阿來(lái)佐單抗注射液、卡培他濱、卡鉑、順鉑、康士德、cefesone、西莫白介素、柔紅霉素、苯丁酸氮芥、克拉屈濱、氯屈磷酸、環(huán)磷酰胺、阿糖胞昔、達(dá)卡巴嗪、放線菌素D、柔紅霉素脂質(zhì)體、地塞米送、磷酸地塞米送、戊酸雌二醇、地尼白介素2、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈大麻酚、殼聚糖復(fù)合物、拉步立酶、鹽酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、紅細(xì)胞生成素、依鉑、左旋咪唑片、雌二醇制劑、17-β-雌二醇、雌莫司汀磷酸鈉、炔雌醇、羥磷酸、凡畢復(fù)、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制劑、非格司亭、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟達(dá)拉濱、5-氟脫氧尿嘧啶核苷磷酸鹽、5-氟尿嘧啶、氟甲睪酮、氟他胺、福麥斯坦、1-β-D-阿糖呋喃胞塞啶-5’-硬脂磷酸酯、福莫司汀、氟維司群、丙鐘球蛋白、吉西他濱、吉妥單抗、伊馬替尼、卡氮芥糯米紙膠囊劑、戈舍瑞林、鹽酸格拉尼西隆、組氨瑞林、和美新、氫化可的松、赤型-羥基壬基腺嘌呤、羥基脲、替坦異貝莫單抗、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、干擾素α、干擾素α2、干擾素α-2A、干擾素α-2B、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β、干擾素γ-1a、白細(xì)胞介素-2、內(nèi)含子A、易瑞沙、依立替康凱特瑞、硫酸香菇多糖、來(lái)曲唑、甲酰四氫葉酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸鹽、左旋四咪唑、左旋亞葉酸鈣鹽、左甲狀腺素鈉、左甲狀腺素鈉制劑、洛莫司汀、氯尼達(dá)明、屈大麻酚、甲鈷胺、甲羥孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法侖、酯化雌激素、6-巰基嘌呤、美司鈉、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸酯、米替福新、美滿霉素、絲裂霉素C、米托坦、米托蔥醌、曲洛司坦、檸檬酸阿霉素脂質(zhì)體、奈達(dá)鉑、聚乙二醇化非格司亭、奧普瑞白介素、neupogen、尼魯米特、三苯氧胺、NSC-631570、重組人白細(xì)胞介素1-β、奧曲肽、鹽酸奧丹西隆、去氫化可的松口服溶液劑、奧沙利鉑、紫杉醇、多西他塞、卡巴他塞、潑尼松磷酸鈉、培門冬酶、派羅欣、噴司他丁、溶鏈菌制劑、鹽酸皮魯卡品、毗柔比星、普卡霉素、卜吩姆鈉、潑尼莫司汀、潑尼松、司替潑尼松龍、倍美力、丙卡巴齊、重組人類紅細(xì)胞生成素、雷替曲塞、利比、依替瞵酸錸-186、美羅華、力度伸-A、羅莫肽、鹽酸毛果蕓香堿片劑、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、奧布佐生、唬鈉甲強(qiáng)龍、帕福斯酸、鏈佐星、氯化鍶-89、左旋甲狀腺素鈉、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睪酮、甲睪酮、硫鳥(niǎo)嘌呤、噻替哌、促甲狀腺激素、替魯瞵酸、拓?fù)涮婵怠⑼腥鹈追?、托西莫單抗、曲瑞妥珠單抗、曲奧舒凡、維甲酸、甲氨喋呤片劑、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、雙羥萘酸曲普瑞林、優(yōu)福定、尿苷、戊柔比星、維司力農(nóng)、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春酰胺、長(zhǎng)春瑞濱、維魯利秦、右旋丙亞胺、凈司他丁斯酯、樞復(fù)寧、紫杉醇蛋白質(zhì)穩(wěn)定制劑、acolbifene、affinitak、氨基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西樂(lè)葆、西妥昔單抗、克立那托、環(huán)丙孕酮醋酸酯、吉西他濱、阿霉素-MTC、伊班瞵酸、蘭樂(lè)肽、拉索昔芬、米潑昔芬、米諾屈酸酯、脂質(zhì)體MTP-PE、那法瑞林、諾拉曲特、紫杉醇聚谷氨酸酯、西奧骨化醇、埃羅替尼、紫杉醇脂質(zhì)體、tipifarnib、SAHA、替拉扎明、伐普肽、vatalanib、維替泊芬、長(zhǎng)春氟寧或它們的組合。

為了更好的說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述,但該實(shí)施例并非用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。

應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，下述實(shí)施例中，常規(guī)后處理方法是：反應(yīng)完成后，在反應(yīng)液中加入適量的水，分離有機(jī)相和水相，合并有機(jī)相；如有需要，依次使用5％HCl溶液和/或飽和Na₂SO₄干燥，過(guò)濾之后減壓選干，得到粗產(chǎn)物，再經(jīng)過(guò)柱層析分離純化之后得到最終產(chǎn)物。

實(shí)施例1

步驟1.(Z)-4-氨基-N’-羥基-N-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒

在0℃，向原料(5g,34.96mmol)中依次滴入醋酸(5mL)，鹽酸(4N)(5mL)，NaNO₂(2.42g，34.96mmol)的水(5mL)溶液，升溫至室溫反應(yīng)18h，加入乙酸乙酯(25ml)，分層，水相用乙酸乙酯(2*25ml)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(25mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得中間體(4.5g)。在氬氣保護(hù)下，向中間體(4.5g)和3-溴-4-氟苯胺(11.8g，62.0mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入NaHCO₃(7.8g，93.0mmol)的水(20ml)溶液，50℃反應(yīng)12小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，濃縮，加入乙酸乙酯(20mL)，分層，水相用乙酸乙酯(2*20mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(20mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得化合物目標(biāo)物(7.32g，75％)。¹H NMR(400MHz,DMSO):δ8.08(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),7.71(m,1H),7.60(t,J＝8.8Hz,1H),6.59(s,2H)ppm.

步驟2.3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-取代)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)羰基

向原料(3.8g，12.1mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入CDI(8.0g，36.3mmol),加熱到70℃反應(yīng)5小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入水(20ml)分層，水相用乙酸乙酯(2*20mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(10mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得化合物(3.3g，81％)。¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.42(s,1H),8.85(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝3.2and 2.8Hz 1H),6.76(m,1H),6.24(s,2H)ppm.

步驟3.1-(4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-羰基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-取代)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-甲氧苯基)脲

在0℃，在氬氣保護(hù)下，將對(duì)甲氧基苯異氰(14.4mg，0.0965mmol)的四氫呋喃溶液(1mL)慢慢滴加到原料(30mg，0.0877mmol)的四氫呋喃溶液(1mL)中，升溫至室溫反應(yīng)16h，濃縮，加入水(1mL)，再加入乙酸乙酯(1mL)，分層，水相用乙酸乙酯(2*2mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(2mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得目標(biāo)物(24.92mg，58％)。MS(EI,m/z):492(M⁺+1).

步驟4.(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-甲氧苯基)脲

將上述原料(20mg)溶于乙酸乙酯(1mL)，加入NaOH水溶液(0.2mL,2M)反應(yīng)5h，加入水(1mL)，乙酸乙酯(5mL)，分層，水相用乙酸乙酯(2*5mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(2mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得目標(biāo)化合物1-1(16.7mg，88％)。¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.44(s,1H),8.85(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(m,1H),6.78(m,1H),6.25(s,1H),3.57(m,1H),1.85-1.81(m,2H),1.63-1.59(m,2H),1.46-1.19(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ162.1,158.1,154.1,150.2,148.3,139.5,133.6,130.6,120.1,119.6,119.1,118.9,114.9,113.6,54.6ppm.MS(EI,m/z):466(M⁺+1).

實(shí)施例2

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(3-乙基苯基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.43(s,1H),8.85(s,1H),7.37-7.36(m,2H),7.18-7.16(m,2H),7.12-7.09(m,1H),6.79-6.59(m,2H),6.25(s,1H),6.11(s,1H),3.76(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.4,159.1,155.1,151.3,146.2,139.9,136.2,133.9,129.8,121.1,119.9,119.1,116.1,115.7,113.1,110.1,54.2ppm.MS(EI,m/z):465(M⁺+1).

實(shí)施例3

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-環(huán)己基脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.44(s,1H),8.85(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(m,1H),6.79-6.75(m,1H),6.25(s,1H),3.58-3.52(m,1H),1.85-1.81(m,2H),1.63-1.59(m,2H),1.46-1.19(m,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.1,159.2,154.4,149.2,145.7,135.1,134.6,112.6,107.4,100.3,52.1,31.9,25.9,24.8ppm.MS(EI,m/z):442(M⁺+1).

實(shí)施例4

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-環(huán)戊基脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.52(s,1H),8.82(s,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),7.13-7.01(m,1H),6.77-6.61(m,1H),6.14(s,1H),3.61-3.58(m,1H),1.85-1.62(m,4H),1.56-1.48(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.8,158.2,153.9,148.1,145.9,135.2,134.3,112.3,107.5,101.1,58.1,32.4,24.6ppm.MS(EI,m/z):428(M⁺+1).

實(shí)施例5

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(四氫-2H-吡喃-4-取代)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.53(s,1H),8.85(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.13(m,1H),6.85-6.75(m,1H),6.29(s,1H),3.66-3.58(m,4H),3.55(m,1H),1.68-1.56(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.3,159.5,154.5,149.3,145.7,135.3,134.8,112.7,107.5,100.6,63.9,52.8,32.6ppm.MS(EI,m/z):444(M⁺+1).

實(shí)施例6

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(哌啶-4-取代)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.52(s,1H),8.83(s,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(m,1H),6.85(m,1H),6.28(s,1H),3.56(m,1H),2.79-2.69(m,4H),1.67-1.55(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.3,159.5,154.5,149.3,145.7,135.3,134.8,112.7,107.5,100.6,51.8,42.6,32.0ppm.MS(EI,m/z):443(M⁺+1).

實(shí)施例7

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(1(甲磺酰基)哌啶-4-取代)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.53(s,1H),8.85(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.13(m,1H),6.88(m,1H),6.29(s,1H),3.59(m,1H),2.86(s,3H),2.81-2.72(m,4H),1.71-1.63(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.3,159.5,154.5,149.3,145.7,135.3,134.8,112.7,107.5,100.6,52.9,38.6,33.7,28.5ppm.MS(EI,m/z):521(M⁺+1).

實(shí)施例8

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(3-羥基丙烷)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.51(s,1H),8.83(s,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(m,1H),6.83(m,1H),6.27(s,1H),3.56(t,J＝6.8Hz,2H),3.15(t,J＝6.6Hz,,2H),1.79(m,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.0,159.2,154.3,149.2,145.5,135.1,134.8,112.6,107.3,100.5,59.9,39.3,31.6ppm.MS(EI,m/z):418(M⁺+1).

實(shí)施例9

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(3-胺基丙烷)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.50(s,1H),8.82(s,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,1H),7.09(m,1H),6.82(m,1H),6.26(s,1H),3.13(t,J＝6.8Hz,,2H),2.56(t,J＝6.6Hz,2H),1.76(m,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.1,159.3,154.2,149.1,145.3,135.2,134.6,112.5,107.2,100.3,39.9,38.6,30.7ppm.MS(EI,m/z):417(M⁺+1).

實(shí)施例10

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(1(氨基磺酰基)哌啶-4-取代)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.52(s,1H),8.83(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(m,1H),6.87(m,1H),6.28(s,1H),3.58(m,1H),2.80-2.70(m,4H),1.85-1.66(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.2,159.3,154.2,149.1,145.6,135.2,134.6,112.6,107.3,100.5,46.1,38.9,28.3ppm.MS(EI,m/z):522(M⁺+1).

實(shí)施例11

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(2-胺基乙基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.48(s,1H),8.81(s,1H),7.12(t,J＝8.8Hz,1H),7.05(m,1H),6.80(m,1H),6.23(s,1H),3.36(t,J＝6.8Hz,,2H),2.86(t,J＝6.8Hz,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.2,159.1,154.1,149.0,145.1,135.0,134.3,112.3,107.0,100.1,43.7,39.6,ppm.MS(EI,m/z):403(M⁺+1).

實(shí)施例12

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(3-甲磺酰氨基-丙基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.52(s,1H),8.83(s,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),7.09(m,1H),6.83(m,1H),6.26(s,1H),3.18(t,J＝6.8Hz,,2H),2.88(s,3H),2.66(t,J＝6.6Hz,2H),1.83(m,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.2,159.5,154.2,149.2,145.3,135.1,134.6,112.6,107.3,100.4,42.1,39.7,38.8,27.9ppm.MS(EI,m/z):495(M⁺+1).

實(shí)施例13

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(3-氨基磺酰氨基-丙基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.51(s,1H),8.84(s,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),7.08(m,1H),6.82(m,1H),6.25(s,1H),3.16(t,J＝6.8Hz,,2H),2.65(t,J＝6.6Hz,2H),1.81(m,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.1,159.2,154.0-,149.2,145.3,135.0,134.3,112.2,107.3,100.3,39.5,37.2,27.3ppm.MS(EI,m/z):496(M⁺+1).

實(shí)施例14

(Z)-1-(4-(N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-苯基脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.46(s,1H),8.80(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.18-7.12(m,2H),7.14-7.01(m,4H),6.73-6.52(m,3H),6.21(s,1H),6.07(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.6,160.0,154.0,151.4,148.1,140.3,135.1,134.8,121.7,120.6,119.0,118.6,115.7,114.6ppm.MS(EI,m/z):436(M⁺+1).

實(shí)施例15

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-甲氧-2-氟苯基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.47(s,1H),8.89(s,1H),7.57(s,1H),7.25-7.21(m,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(m,1H),6.77-6.52(m,1H),6.21(s,1H),6.10(s,1H),3.76(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ162.3,154.0,151.1,147.2,140.1,136.3,134.6,139.3,120.8,119.6,119.3,118.7,114.3,54.8ppm.MS(EI,m/z):484(M⁺+1).

實(shí)施例16

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-甲氧-2-三氟甲基苯基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.49(s,1H),8.89(s,1H),7.59(s,1H),7.28-7.23(m,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(m,1H),6.79-6.55(m,1H),6.23(s,1H),6.13(s,1H),3.78(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ162.5,154.3,151.2,147.3,140.2,136.5,134.8,139.5,120.9,119.7,119.4,118.7,114.5,54.9ppm.MS(EI,m/z):534(M⁺+1).

實(shí)施例17

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-甲氧苯基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.42(s,1H),8.82(s,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),7.08(m,1H),6.76(m,1H),6.23(s,1H),3.56(m,1H),1.84-1.80(m,2H),1.61-1.58(m,2H),1.45-1.16(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ162.0,158.1,153.9,150.1,148.3,139.3,133.5,130.6,120.1,119.3,119.0,118.7,114.7,113.6,54.5ppm.MS(EI,m/z):421(M⁺+1).

實(shí)施例18

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-羥基苯基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.41(s,1H),8.80(s,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,1H),7.06(m,1H),6.75(m,1H),6.23(s,1H),3.53(m,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ162.0,158.0,153.7,150.1,148.2,139.1,133.3,130.6,120.1,119.3,119.0,118.5,114.3,113.2ppm.MS(EI,m/z):407(M⁺+1).

實(shí)施例19

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-氨基苯基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.38(s,1H),8.79(s,1H),7.13(t,J＝8.8Hz,1H),7.03(m,1H),6.72(m,1H),6.21(s,1H),ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.8,157.8,153.7,150.0,148.1,139.0,133.2,130.3,120.0,119.2,119.0,118.3,114.2,113.1ppm.MS(EI,m/z):406(M⁺+1).

實(shí)施例20

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-環(huán)己基脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.42(s,1H),8.84(s,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(m,1H),6.78-6.75(m,1H),6.23(s,1H),3.57-3.51(m,1H),1.84-1.80(m,2H),1.62-1.57(m,2H),1.45-1.17(m,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.0,159.1,154.2,149.1,145.5,135.0,134.3,112.5,107.3,100.2,52.0,31.8,25.8,24.7ppm.MS(EI,m/z):397(M⁺+1).

實(shí)施例21

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-氨基環(huán)己基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.47(s,1H),8.82(s,1H),7.11(t,J＝8.8Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),6.81-6.70(m,1H),6.22(s,1H),3.55-3.50(m,1H),2.86(m,1H),1.83-1.81(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.47-1.21(m,5H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ164.1,159.0,153.5,149.1,145.2,135.0,133.8,112.5,107.0,100.5,53.1,33.8,33.8,32.2,31.3ppm.MS(EI,m/z):412(M⁺+1).

實(shí)施例22

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-氨基環(huán)己基)脲

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.49(s,1H),8.85(s,1H),7.13(t,J＝8.8Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),6.83-6.72(m,1H),6.25(s,1H),3.57-3.53(m,1H),3.39(m,1H),1.85-1.82(m,2H),1.66-1.56(m,2H),1.48-1.23(m,5H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ164.3,159.2,153.7,149.3,145.3,135.3,133.9,112.8,107.3,100.7,53.5,51.9,33.9,32.6,31.5ppm.MS(EI,m/z):413(M⁺+1).

實(shí)施例23

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(23-羥基乙烷)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.53(s,1H),8.85(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.13(m,1H),6.85(m,1H),6.28(s,1H),3.58(t,J＝6.8Hz,2H),3.19(t,J＝6.8Hz,,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.2,159.3,154.6,149.5,145.7,135.3,134.9,112.8,107.5,100.6,59.9,39.8ppm.MS(EI,m/z):359(M⁺+1).

實(shí)施例24

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(3-甲磺酰氨基-乙基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.53(s,1H),8.85(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.09(m,1H),6.84(m,1H),6.27(s,1H),3.41(t,J＝6.8Hz,,2H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H),2.83(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.0,159.2,154.1,149.2,145.1,135.0,134.3,112.5,107.2,100.3,42.3,41.7,40.2ppm.MS(EI,m/z):436(M⁺+1).

實(shí)施例25

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(3-甲磺酰氨基-乙基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.54(s,1H),8.86(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.09(m,1H),6.83(m,1H),6.28(s,1H),3.43(t,J＝6.8Hz,,2H),2.95(t,J＝6.8Hz,2H),2.03(s,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.1,159.3,154.3,149.4,145.1,135.1,134.3,112.6,107.3,100.4,40.7,39.6ppm.MS(EI,m/z):437(M⁺+1).

實(shí)施例26

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-環(huán)丁基脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.53(s,1H),8.83(s,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.14-7.02(m,1H),6.77-6.62(m,1H),6.15(s,1H),4.09(m,1H),2.33-2.08(m,4H),2.02-1.93(m,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.9,158.3,153.9,148.2,145.9,135.3,134.4,112.3,107.6,101.2,48.3,31.2,16.6ppm.MS(EI,m/z):414(M⁺+1).

實(shí)施例27

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-環(huán)丙基脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.51(s,1H),8.80(s,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,1H),7.13-7.01(m,1H),6.75-6.60(m,1H),6.13(s,1H),3.33(m,1H),1.25-1.03(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.3,158.0,153.6,148.0,145.5,135.1,134.2,112.3,107.2,101.0,38.3,11.2ppm.MS(EI,m/z):400(M⁺+1).

實(shí)施例28

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-環(huán)庚基脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.42(s,1H),8.84(s,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(m,1H),6.77-6.73(m,1H),6.24(s,1H),3.57(m,1H),1.68-1.41(m,4H),1.38-1.28(m,4H),1.30-1.25(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.0,159.2,154.4,149.2,145.7,135.1,134.6,112.6,107.4,100.3,49.9,31.7,29.1,23.8ppm.MS(EI,m/z):456(M⁺+1).

實(shí)施例29

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(1H-吲哚4-取代)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.43(s,1H),10.2(s,1H),8.82(s,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(m,1H),7.05(m,1H),6.78(m,1H),6.55d,J＝8.6Hz,1H),6.24(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ162.1,158.2,153.8,150.2,148.5,139.4,135.8,133.5,130.7,130.3,124.3,120.3,120.1,119.3,119.0,118.7,114.7,113.6,112.4,106.7,102.3ppm.MS(EI,m/z):475(M⁺+1).

實(shí)施例30

(Z)-1-(4-(N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(吡啶-4-取代)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.54(s,1H),8.85(s,1H),8.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.15-7.03(m,1H),6.78-6.62(m,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,2H),6.15(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.9,158.3,155.3,153.9,150.3,148.2,145.9,135.3,134.4,112.3,109.1,107.6,101.2,ppm.MS(EI,m/z):437(M⁺+1).

實(shí)施例31

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(1H-吲哚7-取代)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.53(s,1H),8.83(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.14-7.02(m,1H),6.98(m,1H),6.77-6.62(m,1H),6.46(d,J＝7.8Hz,1H),6.15(s,1H),ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.9,158.3,153.9,148.2,145.9,140.5,135.3,134.4,128.3,124.3,122.4,120.7,114.6,112.7,112.3,107.6,102.3,101.2ppm.MS(EI,m/z):475(M⁺+1).

實(shí)施例32

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(1H-吲哚3-取代)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.53(s,1H),10.2(s,1H),8.83(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.14-7.03(m,2H),7.01(m,1H),6.77(m,1H),6.15(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.9,158.3,153.9,148.2,145.9,135.6,135.3,134.4,124.0,122.2,120.5,120.1,119.0,112.3,111.1,107.6,102.3,101.2ppm.MS(EI,m/z):475(M⁺+1).

實(shí)施例33

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(苯并呋喃-3-取代)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.54(s,1H),8.83(s,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(m,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.14-7.02(m,2H),6.75(m,1H),6.15(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.9,158.3,156.4,153.9,148.2,145.9,145.0,135.3,134.4,124.7,123.9,123.3,121.2,112.3,111.6,107.6,107.0,101.2ppm.MS(EI,m/z):476(M⁺+1).

實(shí)施例34

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(苯并噻吩-3-取代)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.53(s,1H),8.83(s,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.13(m,1H),6.77(m,1H),6.30(s,1H),6.15(s,1H),ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.9,158.3,153.9,148.2,145.9,139.5,136.0,135.3,134.4,127.2,124.4,124.3,123.3,122.8,112.3,109.7,107.6,101.2ppm.MS(EI,m/z):492(M⁺+1).

實(shí)施例35

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(1H-吡咯-3-取代)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.53(s,1H),8.83(s,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(m,1H),6.74(m,1H),6.63(s,1H),6.59(d,J＝6.8Hz,1H),6.15(s,1H),6.10(d,J＝6.8Hz,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.9,158.3,153.9,148.2,145.9,135.3,134.4,131.9,112.3,117.5,109.3,108.0,107.6,101.2,ppm.MS(EI,m/z):425(M⁺+1).

實(shí)施例36

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(呋喃-3-取代)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.53(s,1H),8.83(s,1H),7.45(s 1H),7.40(d,J＝7.0Hz,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.13(m,1H),6.76(m,1H),6.33(d,J＝7.0Hz,1H),6.15(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.9,158.3,153.9,148.2,145.9,144.2,141.6,135.3,134.4,130.4,124.7,112.3,107.6,101.2ppm.MS(EI,m/z):426(M⁺+1).

實(shí)施例37

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(四氫呋喃-3-取代)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.53(s,1H),8.83(s,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.15(m,1H),6.77(m,1H),6.15(s,1H),4.10-3.93(m,2H),3.90(m,1H),3.80-3.70(m,2H),2.19-1.95(m,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.9,158.3,153.9,148.2,145.9,135.3,134.4,112.3,107.6,101.2,77.6,67.9,51.8,51.5ppm.MS(EI,m/z):430(M⁺+1).

實(shí)施例38

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)哌嗪-1-氨甲酰

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.53(s,1H),8.83(s,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.13(m,1H),6.75(m,1H),6.15(s,1H),3.28(t,J＝7.8Hz,2H),2.81(t,J＝7.8Hz,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.9,158.3,153.9,148.2,145.9,135.3,134.4,112.3,107.6,101.2,51.8,45.3ppm.MS(EI,m/z):429(M⁺+1).

實(shí)施例39

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)嗎啉-1-氨甲酰

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.53(s,1H),8.83(s,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(m,1H),6.75(m,1H),6.15(s,1H),3.68(t,J＝7.8Hz,2H),3.48(t,J＝7.8Hz,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.9,158.3,153.9,148.2,145.9,135.3,134.4,112.3,107.6,101.2,65.9,47.7ppm.MS(EI,m/z):430(M⁺+1).

實(shí)施例40

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-4-(甲磺?；?-哌嗪-1-氨甲酰

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.53(s,1H),8.83(s,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.13(m,1H),6.76(m,1H),6.15(s,1H),3.28(t,J＝7.8Hz,2H),2.88(s,3H),2.85(t,J＝7.8Hz,2H),ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.9,158.3,153.9,148.2,145.9,135.3,134.4,112.3,107.6,101.2,48.6,45.7,39.8ppm.MS(EI,m/z):507(M⁺+1).

實(shí)施例41

(Z)-1-(4-(N-(4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-苯基脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.46(s,1H),8.80(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.18-7.12(m,2H),7.14-7.01(m,4H),6.73-6.52(m,4H),6.21(s,1H),6.07(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.7,160.1,154.0,151.3,148.2,140.3,135.2,134.8,121.8,120.6,119.1,118.6,115.7,114.7ppm.MS(EI,m/z):357(M⁺+1).

實(shí)施例42

(Z)-1-(4-(N-(4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-環(huán)己基脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.44(s,1H),8.85(s,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,2H),6.53(d,J＝8.2Hz,2H),6.15(s,1H),3.55(m,1H),1.83-1.79(m,2H),1.60-1.54(m,2H),1.46-1.19(m,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.0,159.1,154.3,149.2,145.7,135.2,134.5,117.6,107.3,100.3,52.1,31.9,25.9,24.8ppm.MS(EI,m/z):363(M⁺+1).

實(shí)施例43

(Z)-1-(4-(N-(4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-4-(甲磺?；?-哌嗪-1-氨甲酰

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.52(s,1H),8.83(s,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.50(d,J＝8.0Hz,2H),6.14(s,1H),3.28(t,J＝7.8Hz,2H),2.87(s,3H),2.83(t,J＝7.8Hz,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.6,158.1,153.8,148.2,145.9,135.2,134.3,116.3,107.6,101.2,48.2,45.5,39.7ppm.MS(EI,m/z):428(M⁺+1).

實(shí)施例44

(Z)-1-(4-(N-(4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-甲氧苯基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.42(s,1H),8.83(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),6.82(d,＝8.6Hz,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,2H),6.51(d,J＝8.0Hz,2H),6.20(s,1H),3.73(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ162.1,158.1,154.1,150.2,148.3,139.5,133.6,130.6,120.1,119.6,119.1,115.6 54.6ppm.MS(EI,m/z):387(M⁺+1).

實(shí)施例45

(Z)-1-(4-(N-(4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-氨基環(huán)己基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.48(s,1H),8.83(s,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,2H),6.52(d,J＝8.0Hz,2H),6.25(s,1H),3.55(m,1H),3.29(m,1H),1.80-1.75(m,2H),1.66-1.56(m,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ164.3,159.2,153.7,149.3,145.3,135.3,133.9,112.9,107.3,72.8,49.8,31.0,27.1ppm.MS(EI,m/z):379(M⁺+1).

實(shí)施例46

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-4-(氨基磺?；?-哌嗪-1-氨甲酰

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.53(s,1H),8.83(s,1H),6.70(d,J＝7.8Hz,2H),6.45(d,J＝7.8Hz,2H),6.15(s,1H),3.29(t,J＝7.6Hz,2H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.8,158.3,153.9,148.2,145.9,135.3,110.3,107.6,47.9,42.9ppm.MS(EI,m/z):429(M⁺+1).

實(shí)施例47

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-(4-甲氧苯基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.33(s,1H),8.80(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(s,1H),7.41(s,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),6.73(s,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.15(s,1H),3.73(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.7,152.0,150.1,146.1,142.8,141.7,141.3,139.0,134.3,131.7,120.6,120.1,118.7,118.5,115.6,55.9ppm.MS(EI,m/z):464(M⁺+1).

實(shí)施例48

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-環(huán)己基脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.29(s,1H),8.76(s,1H),7.41(s,1H),7.39(s,1H),6.76(s,1H),6.66(d,J＝6.8Hz,1H),6.46(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),1.83-1.78(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.43-1.19(m,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.7,152.1,150.0,146.1,142.7,141.5,141.1,138.9,134.0,131.4,120.3,120.0,118.6,118.1,115.2,49.5,33.6,28.1,22.5ppm.MS(EI,m/z):440(M⁺+1).

實(shí)施例49

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-環(huán)戊基脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.40(s,1H),7.38(s,1H),6.75(s,1H),6.64(d,J＝6.8Hz,1H),6.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.61(m,1H),1.86-1.68(m,4H),1.59-1.49(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.6,152.2,150.1,146.2,142.8,141.6,141.1,138.9,134.1,131.5,120.3,120.1,118.7,118.2,115.2,56.2,34.6,24.9ppm.MS(EI,m/z):426(M⁺+1).

實(shí)施例50

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-(4-羥基環(huán)己基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.32(s,1H),8.78(s,1H),7.43(s,1H),7.40(s,1H),6.76(s,1H),6.65(d,J＝6.8Hz,1H),6.44(d,J＝6.8Hz,1H),6.15(s,1H),3.60(m,1H),3.19(m,1H),1.80-1.70(m,4H),1.55-1.49(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.8,152.4,150.3,146.3,142.8,141.7,141.1,138.9,134.2,131.6,120.4,120.1,118.9,118.3,115.3,72.7,49.8,31.6,27.0ppm.MS(EI,m/z):456(M⁺+1).

實(shí)施例51

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-(哌啶-4-取代)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.31(s,1H),8.77(s,1H),7.42(s,1H),7.40(s,1H),6.75(s,1H),6.63(d,J＝6.6Hz,1H),6.43(d,J＝6.6Hz,1H),6.14(s,1H),3.59(m,1H),2.79-2.69(m,4H),1.85-1.63(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.7,152.2,150.2,146.3,142.7,141.6,141.1,138.8,134.2,131.5,120.3,120.0,118.8,118.3,115.2,46.0,42.8,32.0ppm.MS(EI,m/z):441(M⁺+1).

實(shí)施例52

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-環(huán)戊基脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.20(s,1H),8.72(s,1H),7.39(s,1H),7.36(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.6Hz,1H),6.41(d,J＝6.6Hz,1H),6.11(s,1H),2.32(m,1H),0.59-0.39(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.0,150.0,145.9,142.5,141.3,140.8,138.7,134.0,131.2,120.3,119.8,118.5,118.0,115.0,26.5,7.9ppm.MS(EI,m/z):398(M⁺+1).

實(shí)施例53

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-(4-氨基環(huán)己基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.30(s,1H),8.76(s,1H),7.42(s,1H),7.40(s,1H),6.73(s,1H),6.63(d,J＝6.8Hz,1H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),6.14(s,1H),3.55(m,1H),2.57(m,1H),1.80-1.70(m,4H),1.65-1.53(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.6,152.2,150.1,146.1,142.5,141.6,141.1,138.7,134.1,131.5,120.3,120.0,118.8,118.1,115.1,50.3,49.6,31.0,28.3ppm.MS(EI,m/z):455(M⁺+1).

實(shí)施例54

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-(3-氨基丙基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.30(s,1H),8.76(s,1H),7.42(s,1H),7.40(s,1H),6.73(s,1H),6.63(d,J＝6.8Hz,1H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),6.14(s,1H),3.18(t,J＝6.6Hz,2H),2.66(t,J＝6.6Hz,2H),1.81(m,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.6,152.2,150.1,146.1,142.5,141.6,141.1,138.7,134.1,131.5,120.3,120.0,118.8,118.1,115.1,50.3,49.6,31.0,28.3ppm.MS(EI,m/z):415(M⁺+1).

實(shí)施例55

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-(2-羥基乙基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.32(s,1H),8.76(s,1H),7.43(s,1H),7.41(s,1H),6.75(s,1H),6.64(d,J＝6.8Hz,1H),6.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.16(s,1H),3.79(t,J＝6.8Hz,2H),3.35(t,J＝6.8Hz,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.7,152.3,150.2,146.2,142.6,141.7,141.2,138.7,134.2,131.6,120.4,120.1,118.9,118.2,115.2,60.6,43.7ppm.MS(EI,m/z):402(M⁺+1).

實(shí)施例56

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-(2-氨基乙基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.29(s,1H),8.75(s,1H),7.42(s,1H),7.40(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),6.15(s,1H),3.42(t,J＝6.6Hz,2H),2.91(t,J＝6.6Hz,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.6,152.2,150.1,146.1,142.5,141.6,141.1,138.7,134.1,131.5,120.3,120.0,118.8,118.1,115.1,45.0,40.1ppm.MS(EI,m/z):401(M⁺+1).

實(shí)施例57

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-丙脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.75(s,1H),7.41(s,1H),7.39(s,1H),6.72(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.13(s,1H),3.15(t,J＝6.6Hz,2H),1.59(m,2H),0.97(t,J＝6.6Hz,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.0,150.0,145.8,142.2,141.3,140.8,138.5,134.0,131.2,120.0,119.7,118.5,117.8,115.0,44.7,22.7,10.8ppm.MS(EI,m/z):400(M⁺+1).

實(shí)施例58

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-異丙脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.75(s,1H),7.41(s,1H),7.39(s,1H),6.72(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.13(s,1H),3.94(m,2H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.4,152.1,150.0,145.9,142.3,141.3,140.9,138.6,134.1,131.3,120.1,119.8,118.6,117.9,115.1,43.2,22.8ppm.MS(EI,m/z):400(M⁺+1).

實(shí)施例59

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-(2-甲磺酰氨基乙基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.29(s,1H),8.76(s,1H),7.43(s,1H),7.41(s,1H),6.74(s,1H),6.63(d,J＝6.8Hz,1H),6.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.16(s,1H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),2.94(t,J＝6.8Hz,2H),2.83(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.6,152.2,150.1,146.1,142.5,141.6,141.1,138.7,134.1,131.5,120.3,120.0,118.8,118.1,115.1,42.9,41.7,40.3ppm.MS(EI,m/z):479(M⁺+1).

實(shí)施例60

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-(4-氨基吲哚)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.29(s,1H),8.75(s,1H),7.42(s,1H),7.40(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.0Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(m,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.49(d,J＝7.0Hz,1H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),6.15(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.6,152.2,150.1,146.1,142.5,141.6,141.1,138.7,135.7,134.1,131.5,130.2,124.3,120.5,120.3,120.0,118.8,118.1,115.1,114.7,112.3,106.7,102.5ppm.MS(EI,m/z):473(M⁺+1).

實(shí)施例61

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-(3-氨基吲哚)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.29(s,1H),10.11(s,1H),8.75(s,1H),7.60(d,J＝6.6Hz,1H),7.45(d,J＝6.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.40(s,1H),7.37(s,1H),7.12-7.07(m,2H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),6.15(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.6,152.2,150.1,146.1,142.5,141.6,141.1,138.7,135.6,134.1,131.5,124.1,12.2,120.6,120.3,120.0,119.0,118.8,118.1,115.1,111.1ppm.MS(EI,m/z):473(M⁺+1).

實(shí)施例62

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-(3-氨基吡啶)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.29(s,1H),8.75(s,1H),8.53(s,1H),8.23(d,J＝6.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.40(s,1H),7.37(m,1H),7.26(d,J＝6.6Hz,1H),6.72(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.14(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.6,152.2,150.1,146.1,142.5,141.6,141.1,138.9,138.7,137.6,134.4,134.1,131.5,124.7,122.8,120.3,120.0,118.7,118.1,115.0ppm.MS(EI,m/z):435(M⁺+1).

實(shí)施例63

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(4-甲氧苯基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.48(s,1H),6.78(d,J＝7.2Hz,2H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.73(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,156.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,134.1,131.2,128.2,122.6,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1,114.5,57.8ppm.MS(EI,m/z):465(M⁺+1).

實(shí)施例64

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-苯基脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.48(s,1H),7.43-7.22(m,5H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,135.9,134.1,131.2,129.0,124.5,121.6,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1ppm.MS(EI,m/z):435(M⁺+1).

實(shí)施例65

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(環(huán)己基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.48(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.54(m,1H),1.79-1.55(m,4H),1.49-1.38(m,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,134.1,131.2,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1,49.6,33.3,28.0,22.5ppm.MS(EI,m/z):441(M⁺+1).

實(shí)施例66

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(4-羥基環(huán)己基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.29(s,1H),8.76(s,1H),7.49(s,1H),6.74(s,1H),6.63(d,J＝6.8Hz,1H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),6.13(s,1H),3.59(m,1H),3.22(m,1H),1.77-1.49(m,8H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,134.1,131.2,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1,72.9,49.8,31.0,27.1ppm.MS(EI,m/z):457(M⁺+1).

實(shí)施例67

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(哌啶-4-取代)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.48(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.61(m,1H),2.79-2.69(m,4H),1.85-1.60(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,134.1,131.2,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1,46.0,42.9,32.0ppm.MS(EI,m/z):442(M⁺+1).

實(shí)施例68

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(4-氨基環(huán)己基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.48(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.58(m,1H),2.59(m,1H),1.80-1.53(m,8H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,134.1,131.2,120.3,120.0,118.6,118.0,115.0,50.3,49.6,31.0,28.3ppm.MS(EI,m/z):456(M⁺+1).

實(shí)施例69

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(3-丙基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.48(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.16(d,J＝6.8Hz,2H),2.66(d,J＝6.6Hz,1H),1.82(m,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,134.1,131.2,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1,39.6,38.8,31.0ppm.MS(EI,m/z):416(M⁺+1).

實(shí)施例70

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(2-羥基乙基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.48(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.79(d,J＝6.8Hz,2H),3.63(d,J＝6.8Hz,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,134.1,131.2,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1,60.6,43.8ppm.MS(EI,m/z):403(M⁺+1).

實(shí)施例71

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(2-氨基乙基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.48(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.42(d,J＝6.6Hz,2H),2.91(d,J＝6.6Hz,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,134.1,131.2,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1,45.1,40.2ppm.MS(EI,m/z):402(M⁺+1).

實(shí)施例72

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(丙基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.48(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.16(d,J＝6.6Hz,2H),1.59(m,2H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,134.1,131.2,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1,44.7,22.7,10.8ppm.MS(EI,m/z):401(M⁺+1).

實(shí)施例73

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(異丙基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.48(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.95(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,134.1,131.2,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1,43.2,22.8ppm.MS(EI,m/z):401(M⁺+1).

實(shí)施例74

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(2-甲磺酰氨基乙基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.48(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.43(d,J＝6.6Hz,2H),2.91(d,J＝6.6Hz,6H),2.81(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,134.1,131.2,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1,41.9,41.3,40.2ppm.MS(EI,m/z):480(M⁺+1).

實(shí)施例75

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(4-氨基吲哚)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.48(s,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.26(d,J＝7.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(m,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.45(d,J＝7.0Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,135.7,134.1,131.2,130.2,124.3,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1,114.7,112.3,106.7,102.3ppm.MS(EI,m/z):474(M⁺+1).

實(shí)施例76

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(3-氨基吲哚)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),10.10(s,1H),8.75(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.13(m 1H),7.05(m 1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,135.5,134.1,131.2,124.1,122.2,120.5,120.2,120.0,119.1,118.6,118.0,115.1,111.1,102.3ppm.MS(EI,m/z):474(M⁺+1).

實(shí)施例77

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(3-氨基吡啶)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),8.53(s,1H),8.23(d,J＝6.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.40(m,1H),7.26(d,J＝6.6Hz,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.9,138.5,137.6,134.5,134.1,131.2,124.7,122.8,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1,ppm.MS(EI,m/z):436(M⁺+1).

實(shí)施例78

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(4-甲氧基苯基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.48(s,1H),6.79(d,J＝6.8Hz,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,156.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,134.1,131.2,128.2,122.6,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1,114.5,55.9ppm.MS(EI,m/z):420(M⁺+1).

實(shí)施例79

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(苯基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.64-7.24(m,5H),7.48(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,135.9,134.1,131.2,129.0,124.4,121.6,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1ppm.MS(EI,m/z):390(M⁺+1).

實(shí)施例80

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(環(huán)己基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.48(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.57(m,1H),1.79-1.57(m,4H),1.49-1.39(m,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,134.1,131.2,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1,49.5,33.3,28.0,22.5ppm.MS(EI,m/z):396(M⁺+1).

實(shí)施例81

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-(4-甲氧苯基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,2H),7.48(s,1H),6.77(d,J＝7.2Hz,2H),6.73(s,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.13(s,1H),3.73(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,156.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,134.1,131.2,128.2,122.6,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1,114.5,57.8ppm.MS(EI,m/z):465(M⁺+1).

實(shí)施例82

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-(3-甲氧苯基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.48(s,1H),7.19(d,J＝6.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.13(m,1H),6.72(s,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),6.51(d,J＝6.6Hz,1H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.13(s,1H),3.71(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,160.9,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,136.9,134.1,131.2,130.1,120.3,120.0,118.5,118.0,115.1,113.8,109.7,104.7,55.7ppm.MS(EI,m/z):465(M⁺+1).

實(shí)施例83

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-苯基脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.74(s,1H),7.48(s,1H),7.43-7.21(m,5H),6.71(s,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.10(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.1,152.6,152.1,150.1,146.0,141.1,138.3,135.6,134.1,131.2,129.0,124.3,121.4,120.3,120.0,118.3,118.0,115.1ppm.MS(EI,m/z):435(M⁺+1).

實(shí)施例84

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-(環(huán)己基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.74(s,1H),7.47(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.54(m,1H),1.79-1.55(m,4H),1.49-1.38(m,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.1,138.5,134.1,131.2,120.3,120.0,118.6,118.0,115.1,49.8,33.6,28.1,22.6ppm.MS(EI,m/z):441(M⁺+1).

實(shí)施例85

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-(4-羥基環(huán)己基))脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.30(s,1H),8.77(s,1H),7.49(s,1H),6.75(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.58(m,1H),3.23(m,1H),1.76-1.49(m,8H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.2,150.1,146.1,141.2,138.5,134.2,131.3,120.3,120.0,118.6,118.0,115.2,72.8,49.9,31.1,27.2ppm.MS(EI,m/z):457(M⁺+1).

實(shí)施例86

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-(哌啶-4-取代))脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.74(s,1H),7.47(s,1H),6.72(s,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.13(s,1H),3.62(m,1H),2.78-2.68(m,4H),1.86-1.61(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.2,138.6,134.0,131.1,120.3,120.1,118.5,118.1,115.1,46.1,42.8,32.1ppm.MS(EI,m/z):442(M⁺+1).

實(shí)施例87

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-(4-氨基環(huán)己基))脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.74(s,1H),7.47(s,1H),6.72(s,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.13(s,1H),3.56(t,J＝6.6Hz,1H),2.56(t,J＝6.8Hz,1H),1.80-1.53(m,8H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.1,150.1,146.0,141.2,138.6,134.0,131.1,120.3,120.1,118.5,118.1,115.1,50.3,49.6,31.0,28.2ppm.MS(EI,m/z):456(M⁺+1).

實(shí)施例88

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-(3-羥基丙基))脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.76(s,1H),7.48(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.14(s,1H),3.53(t,J＝6.6Hz,2H),3.16(t,J＝6.5Hz,2H),1.73(m,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.3,152.8,152.2,150.3,146.1,141.2,138.7,134.1,131.2,120.3,120.2,118.6,118.1,115.1,59.6,38.7,31.7ppm.MS(EI,m/z):417(M⁺+1).

實(shí)施例89

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-(2-羥基乙基))脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.29(s,1H),8.76(s,1H),7.48(s,1H),6.73(s,1H),6.63(d,J＝6.8Hz,1H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),6.15(s,1H),3.79(t,J＝6.8Hz,2H),3.36(t,J＝6.8Hz,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.4,152.9,152.2,150.4,146.1,141.3,138.7,134.2,131.2,120.4,120.2,118.7,118.1,115.2,60.6,43.7ppm.MS(EI,m/z):403(M⁺+1).

實(shí)施例90

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-(2-氨基乙基))脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.76(s,1H),7.47(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),6.14(s,1H),3.43(t,J＝6.6Hz,2H),2.92(t,J＝6.6Hz,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.4,152.9,152.2,150.3,146.1,141.2,138.7,134.2,131.1,120.3,120.2,118.6,118.1,115.1,45.6,40.2ppm.MS(EI,m/z):402(M⁺+1).

實(shí)施例91

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-(4-甲氧苯基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.72(s,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,2H),7.48(s,1H),6.75(d,J＝7.2Hz,2H),6.71(s,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),6.39(d,J＝6.8Hz,1H),6.11(s,1H),3.72(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.1,156.2,152.8,152.0,150.1,146.1,141.0,138.3,134.1,131.1,128.0,122.5,120.2,120.0,118.5,118.0,115.0,114.5,55.9ppm.MS(EI,m/z):420(M⁺+1).

實(shí)施例92

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-苯基脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.74(s,1H),7.48(s,1H),7.43-7.20(m,5H),6.71(s,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.10(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.1,152.6,152.1,150.1,146.2,141.1,138.1,135.6,134.1,131.2,129.0,124.3,121.4,120.3,120.0,118.3,118.0,115.0ppm.MS(EI,m/z):390(M⁺+1).

實(shí)施例93

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-(環(huán)己基)脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.26(s,1H),8.74(s,1H),7.46(s,1H),6.72(s,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.11(s,1H),3.52(m,1H),1.78-1.53(m,4H),1.497-1.38(m,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ161.2,152.7,152.1,150.0,146.0,141.1,138.4,134.1,131.1,120.2,120.0,118.5,118.0,115.1,49.5,33.3,28.0,22.3ppm.MS(EI,m/z):396(M⁺+1).

實(shí)施例94

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-甲氧苯基)硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.36(s,1H),8.85(s,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(m,1H),6.77(m,1H),6.24(s,1H),3.56(m,1H),1.84-1.80(m,2H),1.63-1.58(m,2H),1.45-1.18(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ179.6,158.0,154.1,150.2,148.2,139.5,133.5,130.4,120.1,119.5,119.1,118.8,114.7,113.6,54.6ppm.MS(EI,m/z):482(M⁺+1).

實(shí)施例95

(Z)-1-(4-(N-(4-溴-3-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-苯基硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.29(s,1H),8.81(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.19-7.15(m,2H),7.15-7.02(m,4H),6.73-6.52(m,3H),6.21(s,1H),6.07(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ179.5,160.1,154.0,151.3,148.1,140.2,135.3,134.8,121.5,120.6,119.0,118.5,115.5,114.3ppm.MS(EI,m/z):452(M⁺+1).

實(shí)施例96

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-羥基苯基)硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.22(s,1H),8.79(s,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),7.08(m,1H),6.76(m,1H),6.23(s,1H),3.53(m,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ178.9,158.0,153.7,150.1,148.3,139.1,133.6,130.6,120.1,119.5,119.0,118.6,114.5,113.3ppm.MS(EI,m/z):468(M⁺+1).

實(shí)施例97

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-氨基苯基)硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.39(s,1H),8.81(s,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),7.05(m,1H),6.74(m,1H),6.23(s,1H),ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ179.6,157.9,153.7,150.3,148.2,139.0,133.4,130.5,120.0,119.5,119.0,118.5,114.2,113.3ppm.MS(EI,m/z):467(M⁺+1).

實(shí)施例98

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(環(huán)己基)硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.46(s,1H),8.85(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(m,1H),6.81-6.77(m,1H),6.27(s,1H),3.59-3.53(m,1H),1.85-1.81(m,2H),1.63-1.59(m,2H),1.46-1.21(m,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ179.8,159.3,154.5,149.2,145.8,135.1,134.6,112.7,107.6,100.4,52.3,31.9,26.3,24.9ppm.MS(EI,m/z):458(M⁺+1).

實(shí)施例99

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-羥基環(huán)己基)硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.48(s,1H),8.84(s,1H),7.13(t,J＝8.8Hz,1H),7.12-7.06(m,1H),6.83-6.72(m,1H),6.23(s,1H),3.57-3.53(m,1H),3.37(m,1H),1.85-1.82(m,2H),1.66-1.56(m,2H),1.47-1.21(m,5H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ179.9,159.2,153.8,149.3,145.4,135.3,133.9,112.9,107.3,100.8,53.6,51.9,33.9,32.7,31.6ppm.MS(EI,m/z):474(M⁺+1).

實(shí)施例100

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(哌啶-4-取代)硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.51(s,1H),8.82(s,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(m,1H),6.84(m,1H),6.28(s,1H),3.55(m,1H),2.79-2.67(m,4H),1.67-1.55(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ179.6,159.3,154.4,149.3,145.6,135.3,134.7,112.7,107.3,100.6,51.6,42.5,32.0ppm.MS(EI,m/z):459(M⁺+1).

實(shí)施例101

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-氨基環(huán)己基)硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.45(s,1H),8.81(s,1H),7.10(t,J＝8.8Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),6.81-6.70(m,1H),6.21(s,1H),3.54-3.50(m,1H),2.85(m,1H),1.82-1.81(m,2H),1.63-1.55(m,2H),1.46-1.21(m,5H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ179.5,159.0,153.4,149.1,145.1,135.0,133.6,112.5,107.0,100.3,53.0,33.6,32.1,31.2ppm.MS(EI,m/z):473(M⁺+1).

實(shí)施例102

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(3-羥基丙基)硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.50(s,1H),8.82(s,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(m,1H),6.82(m,1H),6.26(s,1H),3.55(t,J＝6.8Hz,2H),3.14(t,J＝6.6Hz,,2H),1.78(m,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ179.7,159.2,154.2,149.2,145.3,135.1,134.7,112.6,107.2,100.5,59.8,39.3,31.5ppm.MS(EI,m/z):434(M⁺+1).

實(shí)施例103

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(2-羥基乙基)硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.52(s,1H),8.84(s,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),7.13(m,1H),6.83(m,1H),6.28(s,1H),3.57(t,J＝6.8Hz,2H),3.17(t,J＝6.8Hz,,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ179.9,159.3,154.5,149.5,145.6,135.3,134.8,112.8,107.4,100.6,59.8,39.6ppm.MS(EI,m/z):420(M⁺+1).

實(shí)施例104

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(2-氨基乙基)硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.46(s,1H),8.80(s,1H),7.12(t,J＝8.8Hz,1H),7.03(m,1H),6.80(m,1H),6.22(s,1H),3.34(t,J＝6.8Hz,,2H),2.85(t,J＝6.8Hz,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ179.6,159.1,154.0,149.0,144.9,135.0,134.2,112.3,106.9,100.1,43.6,39.5,ppm.MS(EI,m/z):419(M⁺+1).

實(shí)施例105

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-(4-甲氧苯基)硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,2H),7.48(s,1H),6.77(d,J＝7.2Hz,2H),6.73(s,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.13(s,1H),3.73(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ179.3,156.3,152.7,152.1,150.0,146.0,140.8,138.5,134.0,131.2,128.1,122.5,120.3,118.5,118.0,115.0,114.3,57.6ppm.MS(EI,m/z):436(M⁺+1).

實(shí)施例106

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-(苯基)硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.26(s,1H),8.73(s,1H),7.46(s,1H),7.43-7.21(m,5H),6.72(s,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),6.38(d,J＝6.8Hz,1H),6.10(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ179.6,152.5,150.0,146.0,141.0,138.2,135.4,134.1,131.1,129.0,124.2,121.3,120.3,119.8,118.2,115.0ppm.MS(EI,m/z):406(M⁺+1).

實(shí)施例107

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-(環(huán)己基)硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.74(s,1H),7.47(s,1H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.54(m,1H),1.79-1.55(m,4H),1.49-1.38(m,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ179.6,152.7,152.1,150.1,145.8,141.1,138.3,134.1,131.1,120.2,118.5,118.0,115.0,49.7,33.5,28.1,22.5ppm.MS(EI,m/z):412(M⁺+1).

實(shí)施例108

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(4-甲氧苯基)硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.74(s,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,2H),7.48(s,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,2H),6.73(s,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.73(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ179.4,156.3,152.7,152.1,150.1,146.0,140.8,138.5,134.0,131.3,128.1,122.5,120.2,118.5,118.1,115.0,114.4,57.6ppm.MS(EI,m/z):481(M⁺+1).

實(shí)施例109

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(苯基)硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.73(s,1H),7.47(s,1H),7.43-7.21(m,5H),6.73(s,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),6.39(d,J＝6.8Hz,1H),6.10(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ179.6,152.6,150.0,146.1,141.0,138.3,135.4,134.2,131.1,129.1,124.2,121.5,120.3,119.9,118.2,115.1ppm.MS(EI,m/z):451(M⁺+1).

實(shí)施例110

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(環(huán)己基)硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.75(s,1H),7.47(s,1H),6.74(s,1H),6.63(d,J＝6.8Hz,1H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),6.13(s,1H),3.55(m,1H),1.79-1.55(m,4H),1.49-1.38(m,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ179.7,152.7,152.2,150.1,145.9,141.1,138.4,134.1,131.2,120.2,118.6,118.0,115.1,49.8,33.5,28.2,22.6ppm.MS(EI,m/z):457(M⁺+1).

實(shí)施例111

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-苯基硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.30(s,1H),8.78(s,1H),7.60-7.28(m,5H),7.42(s,1H),7.39(s,1H),6.78(s,1H),6.69(d,J＝6.8Hz,1H),6.49(d,J＝6.8Hz,1H),6.15(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ178.7,152.1,149.8,146.1,142.5,141.3,141.0,138.8,134.0,131.3,120.2,120.0,118.5,118.1,115.0ppm.MS(EI,m/z):450(M⁺+1).

實(shí)施例112

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-環(huán)己基硫脲

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.73(s,1H),7.40(s,1H),7.39(s,1H),6.76(s,1H),6.65(d,J＝6.8Hz,1H),6.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.11(s,1H),1.83-1.78(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.43-1.19(m,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ178.3,152.0,148.9,146.1,142.5,141.5,141.0,138.7,134.0,131.3,120.2,118.5,118.1,115.1,49.3,33.5,28.1,22.3ppm.MS(EI,m/z):456(M⁺+1).

實(shí)施例113

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-甲氧苯基)胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.41(s,1H),9.05(s,1H),8.83(s,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),7.09(m,1H),6.77(m,1H),6.25(s,1H),3.56(m,1H),1.85-1.81(m,2H),1.63-1.59(m,2H),1.46-1.19(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.1,157.1,153.1,150.2,148.2,139.2,133.5,130.6,120.0,119.3,119.0,118.8,114.8,113.5,54.5ppm.MS(EI,m/z):465(M⁺+1).

實(shí)施例114

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-苯基胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.40(s,1H),9.03(s,1H),8.78(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.12(m,2H),7.13-7.01(m,4H),6.73-6.52(m,3H),6.21(s,1H),6.06(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.0,159.2,154.0,151.3,148.1,140.2,135.1,134.7,121.6,120.5,119.0,118.5,115.6,114.3ppm.MS(EI,m/z):435(M⁺+1).

實(shí)施例115

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-羥基苯基)胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.38(s,1H),9.05(s,1H),8.78(s,1H),7.13(t,J＝8.8Hz,1H),7.05(m,1H),6.75(m,1H),6.22(s,1H),3.52(m,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ162.8,157.6,153.7,150.0,148.1,139.1,133.2,130.5,120.1,119.2,119.0,118.3,114.2,113.1ppm.MS(EI,m/z):406(M⁺+1).

實(shí)施例116

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-氨基苯基)胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.35(s,1H),9.04(s,1H),8.76(s,1H),7.12(t,J＝8.8Hz,1H),7.03(m,1H),6.71(m,1H),6.21(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ162.8,157.5,153.5,150.0,148.1,138.9,133.2,130.1,120.0,119.1,119.0,118.2,114.1,113.0ppm.MS(EI,m/z):405(M⁺+1).

實(shí)施例117

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(2-氟-4-三甲氧基苯基)胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.43(s,1H),9.05(s,1H),8.85(s,1H),7.56(s,1H),7.25-7.21(m,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(m,1H),6.76-6.51(m,1H),6.21(s,1H),6.10(s,1H),3.75(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.3,154.0,150.9,147.1,140.1,136.2,134.5,139.3,120.6,119.5,119.3,118.6,114.2,54.7ppm.MS(EI,m/z):483(M⁺+1).

實(shí)施例118

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-環(huán)己基胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.41(s,1H),9.01(s,1H),8.83(s,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(m,1H),6.78-6.73(m,1H),6.24(s,1H),3.58-3.52(m,1H),1.85-1.81(m,2H),1.63-1.59(m,2H),1.46-1.19(m,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.0,159.1,154.2,149.2,145.6,135.1,134.5,112.5,107.3,100.3,52.1,31.8,25.6,24.7ppm.MS(EI,m/z):441(M⁺+1).

實(shí)施例119

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-羥基環(huán)己基)胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.51(s,1H),9.05(s,1H),8.87(s,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),6.84-6.73(m,1H),6.26(s,1H),3.57-3.53(m,1H),3.39(m,1H),1.85-1.82(m,2H),1.68-1.56(m,2H),1.48-1.23(m,5H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.9,159.1,153.6,149.3,145.2,135.1,133.8,112.7,107.3,100.6,53.4,51.8,33.8,32.5,31.3ppm.MS(EI,m/z):412(M⁺+1).

實(shí)施例120

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(哌啶-4-取代)胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.48(s,1H),9.02(s,1H),8.82(s,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(m,1H),6.84(m,1H),6.27(s,1H),3.55(m,1H),2.79-2.69(m,4H),1.68-1.54(m,4H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.2,159.4,154.3,149.2,145.6,135.2,134.7,112.6,107.4,100.5,51.7,42.5,32.0ppm.MS(EI,m/z):442(M⁺+1).

實(shí)施例121

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(4-氨基環(huán)己基)胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.45(s,1H),9.03(s,1H),8.83(s,1H),7.13(t,J＝8.8Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),6.82-6.70(m,1H),6.23(s,1H),3.56-3.50(m,1H),2.87(m,1H),1.83-1.81(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.48-1.21(m,5H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.2,159.0,153.4,149.0,145.1,134.8,133.7,112.4,107.0,100.3,53.1,33.7,32.1,31.2ppm.MS(EI,m/z):411(M⁺+1).

實(shí)施例122

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(3-羥基丙基)胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.50(s,1H),9.05(s,1H),8.82(s,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(m,1H),6.82(m,1H),6.26(s,1H),3.56(t,J＝6.8Hz,2H),3.13(t,J＝6.6Hz,,2H),1.79(m,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.2,159.1,154.3,149.1,145.3,135.1,134.6,112.5,107.3,100.4,59.8,39.3,31.5ppm.MS(EI,m/z):417(M⁺+1).

實(shí)施例123

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(2-羥基乙基)胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.53(s,1H),9.08(s,1H),8.84(s,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.12(m,1H),6.84(m,1H),6.28(s,1H),3.79(t,J＝6.8Hz,2H),2.87(t,J＝6.6Hz,,2H),ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.2,159.3,154.5,149.3,145.5,135.3,134.8,112.7,107.5,100.6,59.9,39.6,31.8ppm.MS(EI,m/z):403(M⁺+1).

實(shí)施例124

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-1,2,5-噁二唑-3-取代)-3-(2-羥基乙基)胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ11.47(s,1H),9.05(s,1H),8.80(s,1H),7.11(t,J＝8.8Hz,1H),7.04(m,1H),6.80(m,1H),6.22(s,1H),3.35(t,J＝6.8Hz,,2H),2.86(t,J＝6.8Hz,2H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.1,159.0,153.9,148.8,145.1,134.9,134.1,112.2,106.9,100.0,43.6,39.5,ppm.MS(EI,m/z):402(M⁺+1).

實(shí)施例125

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-(4-甲氧苯基)胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.96(s,1H),8.753(s,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,2H),7.47(s,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,2H),6.72(s,1H),6.60(d,J＝6.8Hz,1H),6.39(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.73(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.0,156.2,152.7,152.0,150.0,145.8,140.9,138.4,134.0,131.1,128.1,122.5,120.2,120.0,118.5,118.0,115.0,114.4,57.7ppm.MS(EI,m/z):419(M⁺+1).

實(shí)施例126

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-苯基胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.26(s,1H),8.97(s,1H),8.73(s,1H),7.47(s,1H),7.42-7.21(m,5H),6.70(s,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),6.39(d,J＝6.8Hz,1H),6.09(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ162.9,152.5,152.0,149.9,146.0,140.8,138.2,135.5,134.0,131.1,128.9,124.2,121.3,120.2,118.2,117.9,115.1ppm.MS(EI,m/z):389(M⁺+1).

實(shí)施例127

(Z)-1-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-4-環(huán)己基胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.23(s,1H),8.95(s,1H),8.72(s,1H),7.46(s,1H),6.72(s,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.11(s,1H),3.53(m,1H),1.79-1.55(m,4H),1.49-1.38(m,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.0,152.7,152.0,150.1,145.9,141.1,138.4,134.1,131.1,120.2,118.5,118.0,115.0,49.7,33.5,28.0,22.5ppm.MS(EI,m/z):395(M⁺+1).

實(shí)施例128

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-(4-甲氧苯基)胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.97(s,1H),8.74(s,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,2H),7.47(s,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,2H),6.72(s,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.11(s,1H),3.73(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.1,156.2,152.7,152.1,150.0,145.9,141.0,138.4,134.0,131.2,128.1,122.5,120.2,118.5,117.9,115.0,114.5,57.7ppm.MS(EI,m/z):464(M⁺+1).

實(shí)施例129

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-苯基胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.26(s,1H),8.95(s,1H),8.74(s,1H),7.47(s,1H),7.42-7.22(m,5H),6.72(s,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,1H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.11(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.0,152.7,152.1,149.9,145.8,141.0,138.4,135.8,134.0,131.1,128.8,124.3,121.5,120.2,118.5,117.8,115.0ppm.MS(EI,m/z):434(M⁺+1).

實(shí)施例130

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-異噁唑-3-取代)-3-環(huán)己基胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.27(s,1H),8.92(s,1H),8.73(s,1H),7.47(s,1H),6.72(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.52(m,1H),1.79-1.55(m,4H),1.49-1.38(m,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ162.9,152.7,152.1,150.0,145.8,141.0,138.3,133.9,131.1,120.2,119.9,118.5,117.8,115.0,49.5,33.2,27.9,22.4ppm.MS(EI,m/z):440(M⁺+1).

實(shí)施例131

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-(4-甲氧苯基)胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.32(s,1H),8.94(s,1H),8.79(s,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.43(s,1H),7.40(s,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),6.73(s,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.15(s,1H),3.73(s,3H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.1,152.0,149.8,146.0,142.6,141.6,141.3,138.9,134.2,131.7,120.5,120.0,118.6,118.3,115.5,55.8ppm.MS(EI,m/z):463(M⁺+1).

實(shí)施例132

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-苯基胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.29(s,1H),8.95(s,1H),8.77(s,1H),7.60-7.27(m,5H),7.41(s,1H),7.38(s,1H),6.76(s,1H),6.68(d,J＝6.8Hz,1H),6.48(d,J＝6.8Hz,1H),6.15(s,1H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.2,152.0,150.0,145.8,142.6,141.4,140.9,138.8,134.0,131.2,120.1,118.5,118.0,115.1ppm.MS(EI,m/z):433(M⁺+1).

實(shí)施例133

(Z)-1-(4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基氨基亞氨甲基)-呋喃-3-取代)-3-環(huán)己基胍

合成方法如實(shí)施例1。

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),8.93(s,1H),8.75(s,1H),7.40(s,1H),7.38(s,1H),6.75(s,1H),6.65(d,J＝6.8Hz,1H),6.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.11(s,1H),1.83-1.78(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.42-1.18(m,6H)ppm.¹³C NMR(125MHz,DMSO):δ163.1,152.0,149.8,146.1,142.5,141.4,140.8,138.7,133.8,131.2,120.3,118.5,118.0,115.1,49.4,33.5,28.0,22.4ppm.MS(EI,m/z):439(M⁺+1).

試驗(yàn)例體外生化活性的測(cè)定

(1)IDO1酶生化活性的測(cè)定方法

首先在微孔板孔內(nèi)加入15μl磷酸氫鈉的緩沖液(PH:7-8)，加入5μl含有適量IDO-1酶的反應(yīng)緩沖液和本發(fā)明制備的雜環(huán)脲類化合物，混勻，室溫反應(yīng)3小時(shí)后，用PE公司的Envision MultilabelReader多功能酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測(cè)320nm波長(zhǎng)光吸收值，根據(jù)吸收比值計(jì)算雜環(huán)脲類化合物對(duì)酶反應(yīng)的抑制率，用GraphPad軟件進(jìn)行分析計(jì)算出雜環(huán)脲類化合物的IC50值。

(2)細(xì)胞活性的測(cè)試方法

在37度CO₂培養(yǎng)箱中，用添加抗生素的DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)及傳代Hela細(xì)胞，接種到96孔板中過(guò)夜培養(yǎng)，然后每孔加入適當(dāng)濃度的1μl雜環(huán)脲類化合物，再加入100μl的干擾素γ(終濃度為100ng/ml)。繼續(xù)培養(yǎng)細(xì)胞72h后，取70μl細(xì)胞培養(yǎng)上清液加入96孔尖底板，每孔加入5μl三氯乙酸(6.1N)，50度孵化30min后取出，25000rpm離心10min。將上述離心后的上清20μl/孔轉(zhuǎn)移入384微孔板，然后每孔加入20μl的2％二甲氨基苯甲醛乙酸溶液，震蕩混勻后，480nm下測(cè)光吸收,并測(cè)定數(shù)值。

各個(gè)雜環(huán)脲類化合物的IDO1酶抑制活性和細(xì)胞抑制活性的測(cè)定結(jié)果如表1所示。

B:IC₅₀＝100nM-1μM；A:IC₅₀<1nM；

表1 IDO1酶和細(xì)胞抑制活性測(cè)定結(jié)果

表1中IC50表示的是IDO1酶和細(xì)胞50％生長(zhǎng)抑制所需的藥物濃度。

從表1中結(jié)果可以看出：本發(fā)明所制備的雜環(huán)脲類化合物的IC50均在1μM以下。本發(fā)明所制備的雜環(huán)脲類化合物與陽(yáng)性對(duì)照(INCB24360)相比，具有顯著的抑制所列IDO1酶的活性和Hela細(xì)胞IDO1酶的活性。

以上對(duì)本發(fā)明實(shí)施例所提供的雜環(huán)脲類化合物及其藥用組合物和應(yīng)用，進(jìn)行了詳細(xì)介紹，本文中應(yīng)用了具體個(gè)例對(duì)本發(fā)明的原理及實(shí)施方式進(jìn)行了闡述，以上實(shí)施例的說(shuō)明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想；同時(shí)，對(duì)于本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明的思想，在具體實(shí)施方式及應(yīng)用范圍上均會(huì)有改變之處，綜上所述，本說(shuō)明書(shū)內(nèi)容不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。