本發(fā)明涉及對(duì)α5-GABAA受體具有調(diào)節(jié)功能的呔嗪類衍生物、它們的制備、含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：:γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，有兩類GABA受體存在于自然界中，一類是GABAA受體，該類受體為配體門控離子通道超家族的成員，另一類是GABAB受體，該類受體是為G蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員。哺乳動(dòng)物中的GABAA受體亞基被發(fā)現(xiàn)的有α1-6、β1-4、γ1-3、δ、ε、θ和ρ1-2等亞基，其中α亞基、β亞基和γ亞基對(duì)形成一個(gè)完整的功能型GABAA受體是必不可少的，而α亞基對(duì)苯二氮與GABAA受體的結(jié)合是至關(guān)重要的。含α5的GABAA受體(α5-GABAA受體)在哺乳動(dòng)物大腦的GABAA受體中所占的比例小于5％，在大腦皮層中表達(dá)水平非常低，但在大腦海馬組織中的GABAA受體中所占比例大于20％，其他大腦區(qū)域幾乎不表達(dá)?？紤]到α5-GABAA受體的在大腦海馬組織中特異性分布和功能研究，包括羅氏在內(nèi)的許多制藥公司從事于α5-GABAA受體配體的研究，陸續(xù)有大量的化合物合成出來(lái)，特別是針對(duì)大腦海馬組織的含α5亞基的GABAA受體的反向激動(dòng)劑，其中α5IA和MRK-016在動(dòng)物疾病模型和人體試驗(yàn)中顯示出良好的治療認(rèn)知類疾病的效果，特別是治療阿爾茨海默氏病。普遍認(rèn)為α5亞基的GABAA受體的反向激動(dòng)劑可以用來(lái)治療認(rèn)知類疾病，特別是治療阿爾茨海默氏病。專利申請(qǐng)US20110224278A1披露含α5亞基的GABAA受體的反向激動(dòng)劑可用于治療多梗塞性癡呆和中風(fēng)相關(guān)疾病。近十年的研究證明(Zlokovicetal.NatRevNeurosci.；12(12):723–738)在許多疾病狀態(tài)下，尤其是神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默氏病和中風(fēng)等，血腦屏障 被破壞，即使那些原本無(wú)法進(jìn)入大腦的物質(zhì)也可以發(fā)揮相應(yīng)的藥理作用，因此原本無(wú)法跨過(guò)血腦屏障的α5亞基的GABAA受體的反向激動(dòng)劑也可用于治療阿爾茨海默氏病和中風(fēng)。2002年張旭實(shí)驗(yàn)室報(bào)道α5-GABAA受體也主要表達(dá)在小神經(jīng)元，并且在神經(jīng)切斷模型中表達(dá)升高(XiaoHSetal.,Identificationofgeneexpressionprofileofdorsalrootganglionintheratperipheralaxotomymodelofneuropathicpain.”ProcNatlAcadSciUSA.2002年6月11日；99(12),專利申請(qǐng)CN103239720A披露α5-GABAA受體在外周神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá),在神經(jīng)部分損傷模型中表達(dá)升高非常明顯，并且α5-GABAA受體的反向激動(dòng)劑通過(guò)選擇性地結(jié)合于外周神經(jīng)系統(tǒng)的α5-GABAA受體，發(fā)揮抑制各類疼痛的作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛿?shù)據(jù)顯示，反向激動(dòng)劑的反向激動(dòng)效果越強(qiáng)，其抑制疼痛的效果越好。檢測(cè)一個(gè)化合物是否是針對(duì)包含α5亞基的GABAA受體的反向激動(dòng)劑或者拮抗劑，這方面的研究工作已經(jīng)做了很多，例如在國(guó)際申請(qǐng)專利WO92/22652和WO94/13799中，用GABAA受體的α5、β3和γ2組合來(lái)檢測(cè)某一個(gè)化合物是否與該受體相結(jié)合；在進(jìn)行藥物篩選的過(guò)程中，通常用Goeders等(GoedersNEandKuharMJ(1985)Benzodiazepinebindinginvivowith[.sup.3H]Ro15-1788.LifeSci37:345-355)所述的方法。檢測(cè)一個(gè)能與GABAA受體α5亞基結(jié)合的配體是拮抗劑、激動(dòng)劑還是反向激動(dòng)劑，在這一方面的研究也很多，可以參照Wafford等(WaffordKA，WhitingPJandKempJA(1993)DifferencesinaffinityandefficacyofbenzodiazepinereceptorligandsonrecombinantGABA.sub.Areceptorsubtypes.Mol.Pharmacol43:240-244)所述的方法。篩選藥物是否進(jìn)入血腦屏障的辦法比較廣泛，在文獻(xiàn)(Jonesetal.,Pharmacokineticsandmetabolismstudieson(3-tert-butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine,afunctionallyselectiveGABAAα5inverseagonistforcognitivedysfunction.BioorgMedChemLett.2006Feb15；16(4):872-5)中報(bào)道可以檢測(cè)化合物抑制(3H)R0-15-1788(α5GABAA受體標(biāo)記的特異性反向激動(dòng)劑)在大腦中的結(jié)合，MRK016可以有效地抑制(3H)R0-15-1788在中樞的結(jié)合，而MRK016-M3卻幾乎不能顯著的抑制(3H)R0-15-1788在中樞的結(jié)合。也可以通過(guò)檢測(cè)藥物在不同組織的方法檢測(cè)，例如檢測(cè)藥物在大腦和血漿中的分 布比例來(lái)確定藥物是否可以有效進(jìn)入血腦屏障。以往的研究發(fā)現(xiàn)使用藥物或基因方法抑制或者降低α5GABAA受體介導(dǎo)的突出外抑制效果可以改善認(rèn)知和學(xué)習(xí)能力，但同時(shí)會(huì)導(dǎo)致輕微焦慮樣行為。(Brickley,S.G.&Mody,I.ExtrasynapticGABAAreceptors:theirfunctionintheCNSandimplicationsfordisease.Neuron73,23–34(2012).；Harris,D.etal.Selectiveinfluenceoncontextualmemory:physiochemicalpropertiesassociatedwithselectivityofbenzodiazepineligandsatGABAAreceptorscontainingthealpha5subunit.J.Med.Chem.51,3788–3803(2008).；Savic′,M.M.etal.PWZ-029,acompoundwithmoderateinverseagonistfunctionalselectivityatGABAAreceptorscontainingα5subunits,improvespassive,butnotactive,avoidancelearninginrats.BrainRes.1208,150–159(2008)；Clément,Y.etal.Gabra5-genehaplotypeblockassociatedwithbehavioralpropertiesofthefullagonistbenzodiazepinechlordiazepoxide.Behav.BrainRes.233,474–482(2012)).。研究發(fā)現(xiàn)恐懼和焦慮特質(zhì)與Gabra5mRNA的降低相關(guān)。(Heldt,S.A.&Ressler,K.J.Training-inducedchangesintheexpressionofGABAAassociatedgenesintheamygdalaaftertheacquisitionandextinctionofPavlovianfear.Eur.J.Neurosci.26,3631–3644(2007).；Tasan,R.O.etal.AlteredGABAtransmissioninamousemodelofincreasedtraitanxiety.Neuroscience183,71–80(2011).)。PaoloBotta等披露了α5GABAA受體參與焦慮和恐懼的機(jī)制。在腦區(qū)域特異性的敲除α5GABAA受體表達(dá)會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物產(chǎn)生恐懼和焦慮行為。由此，過(guò)往披露的α5GABAA反向激動(dòng)劑進(jìn)入大腦會(huì)產(chǎn)生恐懼和焦慮的副作用，不可能直接應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，必須對(duì)其進(jìn)行改造。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供通式(I)，(II)、(III)或(IV)所示的化合物、其順反異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、或其藥學(xué)上可以接受的鹽和酯。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供通式(I)，(II)、(III)或(IV)所示化合物的制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供通式(I)，(II)、(III)或(IV)所示化合物作為α5-GABAA受體調(diào)節(jié)劑的用途，從而在制備用于預(yù)防、治療或改善與α5-GABAA受 體有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病如認(rèn)知疾病、阿爾茨海默氏病、記憶障礙、唐氏綜合征、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、藥物成癮、下肢不寧綜合征、認(rèn)知不足、多梗塞性癡呆、疼痛、中風(fēng)和注意缺陷，或者在制備緩解疼痛藥物中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種藥物組合物，其包含一種或多種有效治療劑量的通式(I),(II)、(III)或(IV)所示化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，以及藥學(xué)上可以接受的載體和/或輔助劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種預(yù)防、治療或改善與α5-GABAA受體有關(guān)的疾病的方法，包括給予本發(fā)明所述的通式(I),(II)、(III)或(IV)所示化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽或本發(fā)明所述的組合物。在本發(fā)明的第一方面，提供式I所示的化合物，其順反異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、或其藥學(xué)上可以接受的鹽和酯，T表示C3-7環(huán)烷基，C4-7環(huán)烯基，C6-8二環(huán)烷基，C6-10芳基，C3-7雜環(huán)烷基；優(yōu)選地T表示苯基；Z表示含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環(huán)；所述5元雜芳環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代：羥基，鹵素，-R1，-OR1，-OC(O)R1，-NR2R3，CN，氰基(C1-6)烷基-或R2；優(yōu)選地，Z表示含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中最多有1個(gè)雜原子為氧或硫，并且當(dāng)1個(gè)雜原子為氮原子時(shí)，至少也存在1個(gè)氧或硫原子，所述5元雜芳環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代：C1-C4烷基、羥基、鹵素、羥基或氨基取代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基；更優(yōu)選地Z表示含有1或2個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的5元 雜芳環(huán)，并且最多有1個(gè)雜原子為氧或硫，而且當(dāng)1個(gè)雜原子為氮原子時(shí)，也存在1個(gè)氧原子或1個(gè)硫原子；優(yōu)選地Z表示含有2個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環(huán)，并且一個(gè)雜原子為氧或硫，另一個(gè)原子為氮；所述5元雜芳環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代：C1-6烷基或羥基C1-6烷基；優(yōu)選地Z表示氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基，所述氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代：C1-6烷基或羥基C1-6烷基；R1表示C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基(C1-6)烷基，氰基(C1-6)烷基，羥基或氨基取代的C1-6烷基，且R1任選為一、二或三氟代的；R2或R3獨(dú)立地為氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環(huán)烷基或CF3，或R2和R3與它們共同連接的氮原子一起形成4-7元雜脂肪環(huán)，該雜脂肪環(huán)含有所述氮原子和一個(gè)任選自O(shè)、N和S的其它雜原子，所述雜脂肪環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)R1基團(tuán)任選取代；A為-NR2-；或A為含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜亞芳基且雜原子中最多有1個(gè)為氧或硫；或?yàn)楹?、2或3個(gè)氮原子的6元雜亞芳基，或所述5或6元雜亞芳基還任選地稠合于苯環(huán)或吡啶環(huán)上，所述5或6元雜亞芳基任選被Rx和/或Ry和/或Rz取代，其中Rx為鹵素、-R1、-OR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-NR2R3、-NR2C(O)R3、-OH、-CN，Ry為鹵素、-R1、-OR1、-OC(O)R1、-NR2R3、-NR2C(O)R3、或CN，Rz為-R1、-OR1或-OC(O)R1，前提是當(dāng)A為吡啶衍生物時(shí)，該吡啶環(huán)任選為N-氧化物形式；或A為被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代的亞苯基：鹵素、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和C3-6環(huán)烷基；優(yōu)選地A表示含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜亞芳基且雜原子中最多有1個(gè)為氧或硫，或含有1、2或3個(gè)氮原子的6元雜亞芳基或亞苯基；所述5元雜亞芳基、6元雜亞芳基和亞苯基任選地被選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基；優(yōu)選地A表示亞苯基、亞吡啶基、亞異噁唑基；任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基；Y為-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1選自：H；C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基獨(dú)立地選自：氨基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；Y2選自：H；C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基獨(dú)立地選自：氨基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧基，環(huán)烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；雜芳基，或被1-4個(gè)取代基取代的雜芳基，所述雜芳基的取代基獨(dú)立地選自：乙酰胺基，乙酰基，乙?；被?，酰氨基，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，鹵代-C1-6烷基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；環(huán)烷基，或被1-4個(gè)取代基取代的環(huán)烷基，所述的取代基單獨(dú)地選自：乙酰胺基，乙?；?，乙?；被０被?，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，鹵代-C1-6烷基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；雜環(huán)烷基，或被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：乙酰胺基，乙酰基，乙?；被?，酰氨基，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，鹵代-C1-6烷基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；Y2優(yōu)選地為C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：氨基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧基，C3-C6環(huán)烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C3-C7雜芳基，被1-4個(gè)取代基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C3-C7雜芳基，所述C3-C7雜芳基的取代基獨(dú)立地選自：乙酰胺基，乙?；?，乙?；被０被?，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，鹵代-C1-6烷基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；C3-67環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的C3-7環(huán)烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：乙酰胺基，乙?；?，乙酰基氨基，酰氨基，氨基，羧基，氰基，鹵素， 鹵代-C1-6烷氧基，鹵代-C1-6烷基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C3-C7-雜環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C3-C7雜環(huán)烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：乙酰胺基，乙酰基，乙?；被?，酰氨基，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，鹵代-C1-6烷基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；優(yōu)選地Y2為C1-6烷基；被羥基或鹵素或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；嗎啉基；C3-6環(huán)烷基；羥基取代的C3-6環(huán)烷基；被C1-6烷基任選取代的吡唑基；四氫呋喃基、四氫吡喃基；或者Y1、Y2與它們所連接的N原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基除了含有氮原子外，還含有零個(gè)、一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)和S的雜原子，并且所述S原子可以為其氧化物形式；優(yōu)選地Y1、Y2與它們所連接的N原子一起形成氮雜環(huán)丁基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、二氧硫代嗎啉基、一氧硫代嗎啉基；Y1、Y2與它們所連接的N原子一起形成選自氮雜環(huán)丁-1-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1-氧代-硫代嗎啉-4-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基；Y3，Y4相互獨(dú)立選自：氫、C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，或者其中Y3，Y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；優(yōu)選地Y3，Y4相互獨(dú)立選自：氫、C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基和C3-7雜環(huán)基，任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，或者其中Y3，Y4與它們所連接的氮原子一起形成C3-C7雜環(huán)基,更優(yōu)選地，所述C3-C7雜環(huán)基為哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧硫代嗎啉基、一氧硫代嗎啉基和吡咯烷基，所述哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧硫代嗎啉基一氧硫代嗎啉基和吡咯烷基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代、C1-6烷基和C1-6 烷氧基，更優(yōu)選地Y3，Y4相互獨(dú)立選自：氫、C1-C6烷基和SO2-C1-C6烷基，Y3和Y4與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。本發(fā)明還提供具有以下通式II的化合物：其中Z表示含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中最多有1個(gè)雜原子為氧或硫，并且當(dāng)1個(gè)雜原子為氮原子時(shí)，至少也存在1個(gè)氧或硫原子，所述5元雜芳環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代：C1-C4烷基、羥基、鹵素、羥基或氨基取代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基；A為含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜亞芳基且雜原子中最多有1個(gè)為氧或硫，或含有1、2或3個(gè)氮原子的6元雜亞芳基或亞苯基；所述5元雜亞芳基、6元雜亞芳基和亞苯基任選地被選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基；Y為-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1是H，C1-6烷基或被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基；所述取代基單獨(dú)地選自：氨基，羥基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-和C1-6烷基-S(O)2-；Y2選自C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：氨基，羥基，C1-6烷氧基，環(huán)烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-和C1-6烷基-S(O)2-；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，被C1-6烷基取代的含 有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，C3-6環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的C3-6環(huán)烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：氨基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-和C1-6烷基-S(O)2-；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6-雜環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6雜環(huán)烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：氨基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基和C1-6烷基-S(O)2-；或者Y1、Y2與它們所連接的N原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基除了含有氮原子外，還含有零個(gè)、一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)和S的雜原子，并且所述S原子可以為其氧化物形式；Y3，Y4相互獨(dú)立選自：氫、C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基，或者Y3和Y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自哌啶基、嗎啉基、二氧硫代嗎啉基和一氧硫代嗎啉基。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式I或II中的Z表示含有2個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環(huán)，并且一個(gè)雜原子為氧或硫，另一個(gè)原子為氮；所述5元雜芳環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代：C1-6烷基或羥基C1-6烷基。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式I或II中的Z表示氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基，所述異噁唑基被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代：H，C1-6烷基或羥基C1-6烷基。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式I或II中的A表示亞苯基、亞吡啶基、亞異噁唑基；任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式I或II中的Z表示氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基，所述異噁唑基被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代： H，C1-6烷基或羥基C1-6烷基；A表示亞苯基、亞吡啶基、亞異噁唑基；任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式I或II中的Z表示氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基，所述異噁唑基被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代：H，C1-6烷基或羥基C1-6烷基；A表示亞苯基、亞吡啶基、亞異噁唑基；任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基；Y為-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1是H或C1-6烷基；Y2選自C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：氨基，羥基，C1-6烷氧基；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，被C1-6烷基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，C4-6環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的C3-6環(huán)烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：羥基；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6-雜環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6雜環(huán)烷基；或Y1和Y2與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基、哌啶基、一氧代-硫代嗎啉基和二氧代-硫代嗎啉基；Y3和Y4相互獨(dú)立選自：氫、甲基和SO2-甲基,Y3和Y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉基、哌啶基和二氧代-硫代嗎啉-基。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式I或II中的Z表示氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基，所述異噁唑基被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代：H，C1-6烷基或羥基C1-6烷基；A表示亞苯基、亞吡啶基、亞異噁唑基；任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基；Y為-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1是H或C1-6烷基；Y2選自C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：羥基，C1-6烷氧基；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，被C1-6烷基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，C4-6環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的C3-6環(huán)烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：羥基；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6-雜環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6雜環(huán)烷基；或Y1和Y2與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基和哌啶基；Y3和Y4相互獨(dú)立選自：氫、甲基和SO2-甲基,Y3和Y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉-4-基、哌啶-1-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式I或II中的Z表示氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基，所述異噁唑基被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代：H，C1-6烷基或羥基C1-6烷基。A表示亞苯基、亞吡啶基、亞異噁唑基；任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基。Y為-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1是H或甲基；Y2選自C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：羥基，C1-6烷氧基；Y3和Y4相互獨(dú)立選自：氫和甲基,Y3和Y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉-4-基、哌啶-1-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式I或II中，Z表示氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基，所述異噁唑基被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代：H，C1-6烷基或羥基C1-6烷基；A表示亞苯基、亞吡啶基、亞異噁唑基；任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基；Y為-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1是H或甲基；Y2選自甲基、乙基、甲氧基乙基或羥基丙基；Y3和Y4相互獨(dú)立選自：氫和甲基,Y3和Y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉-4-基、哌啶-1-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。本發(fā)明還提供具有以下通式III的化合物:其中R4為C1-C4烷基、羥基取代的C1-C4烷基；Y為-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1是H，C1-6烷基或被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基；所述取代基單獨(dú)地選自：氨基，羥基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-和C1-6烷基-S(O)2-；Y2選自C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：氨基，羥基，C1-6烷氧基，環(huán)烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-和C1-6烷基-S(O)2-；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，被C1-6烷基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基C3-6環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的C3-6環(huán)烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：氨基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-和C1-6烷基-S(O)2-；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6-雜環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6雜環(huán)烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：氨基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基和C1-6烷基-S(O)2-；或者Y1、Y2與它們所連接的N原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán) 烷基除了含有氮原子外，還含有零個(gè)、一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)和S的雜原子，并且所述S原子可以為其氧化物形式。Y3，Y4相互獨(dú)立選自：氫、C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基，或者Y3和Y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，選自哌啶基、嗎啉基、二氧硫代嗎啉基和一氧硫代嗎啉基。本發(fā)明還提供具有以下通式IV的化合物Y為-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1是H，C1-6烷基或被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基；所述取代基獨(dú)立地選自：氨基，羥基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-和C1-6烷基-S(O)2-；Y2選自C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基獨(dú)立地選自：氨基，羥基，C1-6烷氧基，環(huán)烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-和C1-6烷基-S(O)2-；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，被C1-6烷基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，C3-6環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的C3-6環(huán)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自：氨基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-和C1-6烷基-S(O)2-；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6-雜環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6雜環(huán)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自：氨基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基和C1-6烷基-S(O)2-；或者Y1、Y2與它們所連接的N原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基除了含有氮原子外，還含有零個(gè)、一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)和S的雜原子，并且所述S原子可以為其氧化物形式；Y3，Y4相互獨(dú)立選自：氫、C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基，或者Y3和Y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，選自哌啶基、嗎啉基、二氧硫代嗎啉基和一氧硫代嗎啉基。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式IV的化合物中，Y為-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1是H，C1-6烷基或被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基；所述取代基獨(dú)立地選自：氨基，羥基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-和C1-6烷基-S(O)2-；Y2選自C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基獨(dú)立地選自：氨基，羥基，C1-6烷氧基；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，被C1-6烷基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，C4-6環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的C3-6環(huán)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自：羥基；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6-雜環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6雜環(huán)烷基；或Y1和Y2與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基、哌啶基、一氧代-硫代嗎啉基和二氧代-硫代嗎啉基；Y3和Y4相互獨(dú)立選自：氫、甲基和SO2-甲基,Y3和Y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉基、哌啶基和二氧代-硫代嗎啉基。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述化合物具有以下通式IV:Y為-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1是H或C1-6烷基；Y2選自C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：羥基，C1-6烷氧基；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，被C1-6烷基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，C4-6環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的C3-6環(huán)烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：羥基；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6-雜環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6雜環(huán)烷基；或Y1和Y2與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基和哌啶基；Y3和Y4相互獨(dú)立選自：氫、甲基和SO2-甲基,Y3和Y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉-4-基、哌啶-1-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述化合物具有以下通式IV:Y為-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1是H或甲基；Y2選自C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：羥基，C1-6烷氧基；Y3和Y4相互獨(dú)立選自：氫和甲基,Y3和Y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉-4-基、哌啶-1-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述化合物具有以下通式IV:Y為-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1是H或甲基；Y2選自選自甲基、乙基、2-甲氧基乙基或羥基丙基；Y3和Y4相互獨(dú)立選自：氫和甲基,與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,,選自嗎啉-4-基、哌啶-1-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述通式I的化合物選自以下化合物：在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述通式I的化合物選自以下化合物：本發(fā)明還提供一種組合物，其包含如上文所述的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽。本發(fā)明還提供如上所述的化合物或組合物在制備藥物中的用途。本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防疾病的方法，包括向患者施用有效劑量的如上所述的化合物或組合物。本發(fā)明還提供本文所述的化合物或組合物在制備治療或預(yù)防與α5-GABAA受體有關(guān)的疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防與α5-GABAA受體有關(guān)的疾病的方法，其特征在于向患者施用有效劑量的如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求19所述的組合物。本發(fā)明還提供本文所述的化合物或組合物在制備治療或預(yù)防下列疾病的藥物中的用途：疼痛、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆和中風(fēng)。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的疼痛是神經(jīng)病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的疼痛選自：頭痛，面部痛，頸痛，肩痛，背痛，胸痛，腹痛，背部痛，腰痛，下肢痛，肌肉與骨骼疼痛，血管疼痛，痛風(fēng)，關(guān)節(jié)炎疼痛，內(nèi)臟疼痛，感染性疾病(如AIDS和帶狀皰疹后神經(jīng)痛)導(dǎo)致的疼痛，多骨疼痛，鐮刀細(xì)胞貧血、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化或炎癥有關(guān)的疼痛，損傷或手術(shù)引起的慢性疼痛，傷害感受性疼痛，疼痛性糖尿病，三叉神經(jīng)痛，腰部或子宮頸神經(jīng)根病痛，舌咽神經(jīng)痛，自主神經(jīng)反射性疼痛，反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、神經(jīng)根撕脫、癌癥、化學(xué)損傷、毒素、營(yíng)養(yǎng)缺乏、病毒或細(xì)菌感染、退行性骨關(guān)節(jié)病有關(guān)的疼痛。本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防疼痛、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆和 中風(fēng)的方法，其特征在于向患者施用有效劑量的如本文所述的化合物或組合物。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的疼痛是神經(jīng)病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的疼痛選自：頭痛，面部痛，頸痛，肩痛，背痛，胸痛，腹痛，背部痛，腰痛，下肢痛，肌肉與骨骼疼痛，血管疼痛，痛風(fēng)，關(guān)節(jié)炎疼痛，內(nèi)臟疼痛，感染性疾病(如AIDS和帶狀皰疹后神經(jīng)痛)導(dǎo)致的疼痛，多骨疼痛，鐮刀細(xì)胞貧血、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化或炎癥有關(guān)的疼痛，損傷或手術(shù)引起的慢性疼痛，傷害感受性疼痛，疼痛性糖尿病，三叉神經(jīng)痛，腰部或子宮頸神經(jīng)根病痛，舌咽神經(jīng)痛，自主神經(jīng)反射性疼痛，反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、神經(jīng)根撕脫、癌癥、化學(xué)損傷、毒素、營(yíng)養(yǎng)缺乏、病毒或細(xì)菌感染、退行性骨關(guān)節(jié)病有關(guān)的疼痛。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)上文定義的式(II)化合物的方法，該方法包括：a)使式(IV)化合物反應(yīng)得到式(1-3)化合物，其中G和W選自Cl，Br，I，OH，OTs，OTf和OMs，R5是烷基，甲基，乙基，叔丁基和芐基；其中Z、Y、A如上文所定義；然后使式(1-3)化合物與Y反應(yīng)，其中Z、Y、A如上文所定義；或者b)使式(1-4)的化合物：與Y反應(yīng)，其中Z、Y、A如上文所定義；c)將式(1-3)的化合物皂化為式(1-4)化合物，隨后與Y反應(yīng)，其中，其中Z、Y、A如上文所定義；或d)式化合物與式化合物的反應(yīng)。在本發(fā)明中的通式I的化合物中，T表示C3-7環(huán)烷基，C4-7環(huán)烯基，C6-8二環(huán)烷基，C6-10芳基，C3-7雜環(huán)烷基；優(yōu)選地T表示苯基。在本發(fā)明中的通式I、II的化合物中，Z表示含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環(huán)；所述5元雜芳環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代：羥基，鹵素，-R1，-OR1，-OC(O)R1，-NR2R3，CN，氰基(C1-6)烷基-或R2；其中R1表示C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基(C1-6)烷基，氰基(C1-6)烷基，羥基或氨基取代的C1-6烷基，且R1任選為一、二或三氟代的；R2或R3獨(dú)立地為氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C3-6環(huán)烷基或CF3，或R2和R3與它們共同連接的氮原子一起形成4-7元雜脂肪環(huán)，該脂肪環(huán)含有所述氮原子和一個(gè)任選自O(shè)、N和S的其它雜原子，所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)R1基團(tuán)任選取代；優(yōu)選地，Z表示含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中最多有1個(gè)雜原子為氧或硫，并且當(dāng)1個(gè)雜原子為氮原子時(shí)，至少也存在1個(gè)氧或硫 原子，所述5元雜芳環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代：C1-C4烷基、羥基、鹵素、羥基或氨基取代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基；更優(yōu)選地Z表示含有1或2個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環(huán)，并且最多有1個(gè)雜原子為氧或硫，而且當(dāng)1個(gè)雜原子為氮原子時(shí)，也存在1個(gè)氧原子或1個(gè)硫原子；優(yōu)選地Z表示含有2個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環(huán)，并且一個(gè)雜原子為氧或硫，另一個(gè)原子為氮；所述5元雜芳環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代：C1-6烷基或羥基C1-6烷基；優(yōu)選地Z表示氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基，所述氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代：C1-6烷基或羥基C1-6烷基；更優(yōu)選地，Z表示氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基，所述氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基任選取代：甲基或羥基甲基。在本發(fā)明中的通式I、II的化合物中，A為-NR2-；或A為含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜亞芳基且雜原子中最多有1個(gè)為氧或硫，或?yàn)楹?、2或3個(gè)氮原子的6元雜亞芳基，或所述5或6元雜亞芳基還任選地稠合于苯環(huán)或吡啶環(huán)上，所述5或6元雜亞芳基任選被Rx和/或Ry和/或Rz取代，其中Rx為鹵素、-R1、-OR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-NR2R3、-NR2C(O)R3、-OH、-CN，Ry為鹵素、-R1、-OR1、-OC(O)R1、-NR2R3、-NR2C(O)R3、或CN，Rz為-R1、-OR1或-OC(O)R1，前提是當(dāng)A為吡啶衍生物時(shí)，該吡啶環(huán)任選為N-氧化物形式；或A為被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代的亞苯基：鹵素、氰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和C3-6環(huán)烷基；優(yōu)選地A表示含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜亞芳基且雜原子中最多有1個(gè)為氧或硫，或含有1、2或3個(gè)氮原子的6元雜亞芳基或亞苯基；所述5元雜亞芳基、6元雜亞芳基和亞苯基任選地被選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基；更優(yōu)選地A表示亞苯基、亞吡啶基、亞異噁唑基；任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基；在本發(fā)明中的通式I、II、III和IV的化合物中，Y為-NY1Y2或-NH-NY3Y4；Y1選自：H；C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基獨(dú)立地選自：氨基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基， C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；優(yōu)選地，Y1是H，C1-6烷基或被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基；所述取代基單獨(dú)地選自：氨基，羥基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-和C1-6烷基-S(O)2-；更優(yōu)選地，Y1是H或C1-6烷基；更優(yōu)選地，Y1是H或甲基；Y2選自：H；C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基獨(dú)立地選自：氨基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧基，環(huán)烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；雜芳基，或被1-4個(gè)取代基取代的雜芳基，所述雜芳基的取代基獨(dú)立地選自：乙酰胺基，乙酰基，乙?；被?，酰氨基，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，鹵代-C1-6烷基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；環(huán)烷基，或被1-4個(gè)取代基取代的環(huán)烷基，所述的取代基單獨(dú)地選自：乙酰胺基，乙酰基，乙?；被?，酰氨基，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，鹵代-C1-6烷基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；雜環(huán)烷基，或被1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：乙酰胺基，乙?；?，乙酰基氨基，酰氨基，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，鹵代-C1-6烷基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；Y2優(yōu)選地為C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：氨基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，羥基，C1-6烷氧基，C3-C6環(huán)烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C3-C7雜芳基，被1-4個(gè)取代基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C3-C7雜芳基，所述C3-C7雜芳基的取代基獨(dú)立地選自：乙酰胺基，乙酰基，乙酰基氨基，酰氨基，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，鹵代-C1-6烷基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；C3-67環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的C3-7環(huán)烷基，所述取代基單獨(dú)地選 自：乙酰胺基，乙?；阴；被?，酰氨基，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，鹵代-C1-6烷基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C3-C7-雜環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C3-C7雜環(huán)烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：乙酰胺基，乙?；?，乙?；被?，酰氨基，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，鹵代-C1-6烷基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，硝基和C1-6烷基-S(O)2-；優(yōu)選地，Y2選自C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：氨基，羥基，C1-6烷氧基，環(huán)烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-和C1-6烷基-S(O)2-；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，被C1-6烷基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，C3-6環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的C3-6環(huán)烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：氨基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基，(C1-6烷基，C1-6烷基)N-，(C1-6烷基，H)N-和C1-6烷基-S(O)2-；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6-雜環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6雜環(huán)烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：氨基，羥基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷基和C1-6烷基-S(O)2-；更優(yōu)選地，Y2選自C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：氨基，羥基，C1-6烷氧基；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，被烷基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C5-C6雜芳基，C4-6環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的C3-6環(huán)烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：羥基；含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6-雜環(huán)烷基，被1-4個(gè)取代基取代的含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C4-C6雜環(huán)烷基；優(yōu)選地Y2為C1-6烷基；被羥基或鹵素或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基； 嗎啉基；C3-6環(huán)烷基；羥基取代的C3-6環(huán)烷基；被C1-6烷基任選取代的吡唑基；四氫呋喃基、四氫吡喃基；優(yōu)選地，Y2選自C1-6烷基；被1-5個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基單獨(dú)地選自：羥基，C1-6烷氧基；最優(yōu)選地，Y2選自甲基、乙基、甲氧基乙基或羥基丙基。或者Y1、Y2與它們所連接的N原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基除了含有氮原子外，還含有零個(gè)、一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)和S的雜原子，并且所述S原子可以為其氧化物形式；優(yōu)選地Y1、Y2與它們所連接的N原子一起形成氮雜環(huán)丁基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、二氧硫代嗎啉基、一氧硫代嗎啉基；Y1、Y2與它們所連接的N原子一起形成選自氮雜環(huán)丁-1-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1-氧代-硫代嗎啉-4-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基；Y3，Y4相互獨(dú)立選自：氫、C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，或者其中Y3，Y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；優(yōu)選地Y3，Y4相互獨(dú)立選自：氫、C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基和C3-7雜環(huán)基，任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，優(yōu)選地，Y3，Y4相互獨(dú)立選自：氫、C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基。或者其中Y3，Y4與它們所連接的氮原子一起形成C3-C7雜環(huán)基,更優(yōu)選地，所述C3-C7雜環(huán)基為哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧硫代嗎啉基、一氧硫代嗎啉基和吡咯烷基，所述哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧硫代嗎啉基一氧硫代嗎啉基和吡咯烷基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代、C1-6烷基和C1-6烷氧基，更優(yōu)選地，Y3，Y4相互獨(dú)立選自：氫、C1-C6烷基和SO2-C1-C6烷基，Y3和Y4與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。更優(yōu)選地，Y3和Y4相互獨(dú)立選自：氫、甲基和SO2-甲基,Y3和Y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉基、哌啶基和二氧代-硫代嗎啉-基。優(yōu)選地，Y3和Y4相互獨(dú)立選自：氫、甲基和SO2-甲基,Y3和Y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉-4-基、哌啶-1-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。更優(yōu)選地，Y3和Y4相互獨(dú)立選自：氫和甲基,Y3和Y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉-4-基、哌啶-1-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。具體實(shí)施方式除特別指明外，下列定義用于說(shuō)明和定義在本文中用于描述本發(fā)明時(shí)使用的各種術(shù)語(yǔ)的意義和范圍。無(wú)論是單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，一般術(shù)語(yǔ)的下列定義均適用。本申請(qǐng)中使用的命名規(guī)則是基于AutoNomTM2000，用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的BeilsteinInstitute計(jì)算機(jī)化的系統(tǒng)。在本文中給出的化學(xué)結(jié)構(gòu)是采用ChemDraw版本12得到的。在本文中給出的結(jié)構(gòu)中的碳、氧、硫或氮原子上出現(xiàn)的任何開放價(jià)鍵表明存在氫原子。除特別說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“取代的”是指指定的基團(tuán)或部分可以具有1、2、3、4、5或6個(gè)取代基。當(dāng)基團(tuán)上可以具有多個(gè)取代基并且給出了多種可能的取代基時(shí)，所述取代基獨(dú)立選擇，不必是相同的。術(shù)語(yǔ)“未取代的”是指指定的基團(tuán)上不具有取代基。術(shù)語(yǔ)“任選取代的”是指指定的基團(tuán)是未取代的或者是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自可能的取代基的取代基所取代的。當(dāng)指明取代基的數(shù)目時(shí)，術(shù)語(yǔ)“一個(gè)或多個(gè)”是指一個(gè)取代至取代的最多可能的數(shù)目，即取代一個(gè)氫至所有的氫均被取代基取代。除特別指明外，優(yōu)選1、2、3、4或5個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟。本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基， 可以與本文中所述的C1-6烷基互換，的C1-6烷基的例子例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基以及下文中特別示例的那些基團(tuán)。特別優(yōu)選的“低級(jí)烷基”為甲基和正丁基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”指基團(tuán)-O-R，其中R為如上文所定義的低級(jí)烷基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指單價(jià)飽和的環(huán)狀烴基，優(yōu)選具有3-7個(gè)環(huán)碳原子、更優(yōu)選3-6個(gè)碳原子的單價(jià)飽和的環(huán)狀烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，以及下文中特別示例的那些基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指具有雜原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子的單價(jià)3-7元飽和或部分不飽和的單環(huán)環(huán)。優(yōu)選含有1個(gè)或2個(gè)環(huán)雜原子。優(yōu)選含有1個(gè)或2個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子的4-6元雜環(huán)基。S可任選被兩個(gè)氧代基團(tuán)取代。雜環(huán)基的示例為吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫吡咯基、氮雜環(huán)丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧氮雜環(huán)庚烷基或二氫-唑基、以及下文中特別示例的那些基團(tuán)。優(yōu)選的雜環(huán)基為嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、硫代嗎啉-4-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基，特別優(yōu)選的雜環(huán)基為嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。術(shù)語(yǔ)“芳基”是指含有6-14個(gè)、優(yōu)選6-10碳原子并具有至少一個(gè)芳環(huán)或其中至少一個(gè)環(huán)為芳環(huán)的多稠合環(huán)的單價(jià)芳族碳環(huán)環(huán)系。芳基的示例為苯基、萘基、聯(lián)苯基或茚滿基，以及下文中特別示例的那些基團(tuán)。優(yōu)選的芳基為苯基，芳基也可以被取代，如下文和權(quán)利要求中所定義。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是含有雜原子的芳香基團(tuán)，優(yōu)選含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-6元單環(huán)或9-10元雙環(huán)，例如呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、喹啉基或異喹啉基，以及下文中特別示例的那些基團(tuán)。雜芳基也可以為取代的，如下文和權(quán)利要求中所定義。優(yōu)選的雜芳基為5-氟-吡啶-2-基。術(shù)語(yǔ)“被鹵素取代的低級(jí)烷基”是指被鹵素單或多取代的低級(jí)烷基。被 鹵素取代的低級(jí)烷基的示例為例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH或CF2H-CF2，以及下文中特別示例的那些基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“被羥基取代的低級(jí)烷基”是指其中至少一個(gè)烷基中的氫原子被羥基取代的如上文所定義的低級(jí)烷基。被羥基取代的低級(jí)烷基的示例包括但不限于被一或多個(gè)羥基、特別是一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正己基。式(I)、(II)、(III)和IV)的化合物可以形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。此類藥學(xué)上可接受的鹽的示例為式(I)、(II)、(III)和IV)化合物與生理學(xué)上相容的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，無(wú)機(jī)酸為例如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸；有機(jī)酸為例如甲烷磺酸、p-甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指此類鹽。含有酸性基團(tuán)例如COOH的式(I)化合物還可以與堿形成鹽。此類鹽的示例為堿金屬、堿土金屬和銨鹽，例如Na-、K-、Ca-和三甲基銨鹽。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”也指此類鹽。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酯”包括式(I)、(II)、(III)和IV)化合物的衍生物，其中羧基被轉(zhuǎn)化為酯。低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、氨基-低級(jí)烷基、單-或二低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷基、嗎啉代-低級(jí)烷基、吡咯烷子基-低級(jí)烷基、哌啶子基-低級(jí)烷基、哌嗪子基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-哌嗪子基-低級(jí)烷基和芳基-低級(jí)-烷基酯是適當(dāng)?shù)孽サ氖纠?yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基和芐基酯。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酯”還包括式(I)化合物的衍生物，其中羥基被無(wú)機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯，無(wú)機(jī)或有機(jī)酸為例如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸等，這些酸對(duì)生物體是無(wú)毒的。制備方法本發(fā)明還涉及生產(chǎn)上文定義的式(II)化合物的方法，該方法包括：本發(fā)明還涉及生產(chǎn)上文定義的式(II)化合物的方法，該方法包括：a)使式(IV)化合物反應(yīng)，其中G和W為任選的Cl，Br，I，OH，OTs，OTf和OMs等；R5是烷基，甲基，乙基，叔丁基和芐基，然后使式(1-3)化合物與Y反應(yīng)或者b)使式(1-4)的化合物：與Y反應(yīng)；或c)將式(1-3)的化合物皂化為式(1-4)化合物，隨后與Y反應(yīng)；或d)式化合物與式化合物的反應(yīng)，其中Z、Y、A如上文所定義。使式反應(yīng)，其中G和W是Cl，Br，I，OH，OTs，OTf和OMs等任選的取代基。反應(yīng)可以在實(shí)例中所述的條件下或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進(jìn)行。例如，所述反應(yīng)可以在LDA，NaH，叔丁醇鉀或鈉等下、在適當(dāng)?shù)娜軇?如二氧六環(huán))中、在室溫下(如20℃)下進(jìn)行?；蛘呤抢肕itsunobu條件(PPh3，DEAD)、相轉(zhuǎn)移催化劑(TBAB，冠醚)等生成醚的生產(chǎn)條件。式化合物與Y反應(yīng)得到式(I)化合物的反應(yīng)可以在實(shí)例中所述的條件下或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進(jìn)行。例如，所述反應(yīng)可以在三甲基鋁存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇?如二氧六環(huán))中、在升高的溫度(如85-95℃)下進(jìn)行。式化合物與Y反應(yīng)得到式(II)化合物的反應(yīng)可以在實(shí)例中所述的條件下或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進(jìn)行。例如，所述反應(yīng)可以在Hünigs堿(N，N-二異丙基乙基胺)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇?如二甲基甲酰胺)中、在室溫下進(jìn)行?；蛘撸摲磻?yīng)可以在1，1′-羰基二咪唑存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇?如二甲基甲酰胺)中、在升高的溫度(如80℃)下進(jìn)行。此外，該反應(yīng)還可以在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、N1-羥基苯并三唑和Hünigs堿(N，N-二異丙基乙基胺)存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇?如二氯甲烷)中、于室溫下進(jìn)行。式化合物皂化為式(1-4)化合物的反應(yīng)可以在實(shí)例中所述的條件下或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進(jìn)行。例如，所述反應(yīng)可以在氫 氧化鈉存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇?如水)中、在室溫下進(jìn)行?；蛘?，所述反應(yīng)可以在氫氧化鈉或氫氧化鋰存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇?如四氫呋喃或水)中、在室溫下進(jìn)行?；蛘呤瞧渌龅臈l件下或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進(jìn)行，比如氫化脫掉芐基類的，酸性條件水解叔丁基等等條件。式化合物與式化合物的反應(yīng)得到式(II)化合物的反應(yīng)可以在實(shí)例中所述的條件下或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進(jìn)行。例如，例如，所述反應(yīng)可以在LDA，NaH，叔丁醇鉀或鈉等下、在適當(dāng)?shù)娜軇?如二氧六環(huán)、THF和DMF等)中、在室溫下(如20℃)下進(jìn)行?；蛘呤抢肕itsunobu條件(PPh3，DEAD)、相轉(zhuǎn)移催化劑(TBAB，冠醚等)等生成醚的生產(chǎn)條件。在適當(dāng)?shù)娜軇?如二氧六環(huán)、THF和DMF等)中、在升高的溫度(如80℃)下進(jìn)行，在相應(yīng)的堿或催化劑條件下生成產(chǎn)物。本發(fā)明還涉及如上所述的式(II)化合物，是通過(guò)如上所述的方法制備的。本發(fā)明的式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過(guò)下列方法制備。如果沒有在實(shí)施例中描述其制備方法，那么式(II)化合物及其中間體產(chǎn)物可以根據(jù)類似的方法或者根據(jù)前述方法制備。本領(lǐng)域已知的原料可以得自商業(yè)，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法或已知方法的類似方法制備。可以理解，本發(fā)明的通式(II)化合物可以在官能團(tuán)上衍生，從而得到能夠在體內(nèi)再轉(zhuǎn)化為母體化合物的衍生物。如果沒有在實(shí)施例中描述其制備方法，那么式(II)化合物及其中間體產(chǎn)物可以根據(jù)類似的方法或者根據(jù)前述方法制備。本領(lǐng)域已知的原料可以得自商業(yè)，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法或已知方法的類似方法制備?？梢岳斫?，本發(fā)明的通式(II)化合物可以在官能團(tuán)上衍生，從而得到能夠在體內(nèi)再轉(zhuǎn)化為母體化合物的衍生物。如上所述，本發(fā)明的新化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯具有重要的藥理學(xué)性質(zhì)，為α5GABAA受體反向激動(dòng)劑。因此，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)使用或與其他藥物組合使用，用于治療或預(yù)防由含有α5亞單位的GABAA受體配體介導(dǎo)的疾病。這些疾病包括但不限于疼痛、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆和中 風(fēng)。因此，本發(fā)明還涉及藥用組合物，該藥用組合物包括如上文所定義的化合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或輔助劑。同樣，本發(fā)明還包括如上所述的化合物，用作制備治療或預(yù)防與α5GABAA受體有關(guān)的疾病的藥物，尤其是治療或預(yù)防下列疾?。禾弁?、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆和中風(fēng)。優(yōu)選治療或預(yù)防疼痛。特別優(yōu)選治療或預(yù)防神經(jīng)病理性痛、炎性疼痛和癌性痛。如本文所用，“癌性痛”是指惡性腫瘤在其發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)的疼痛，癌性痛發(fā)生目前認(rèn)為有三種機(jī)制，即：癌癥發(fā)展直接造成的疼痛、癌癥治療后造成的疼痛和癌癥患者并發(fā)疼痛性疾病。如本文所用，“神經(jīng)病理性痛”是為由神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性損害和功能障礙所激發(fā)或引起的疼痛。如本文所用，“炎性疼痛”是局部急性炎癥或是慢性炎癥刺激神經(jīng)所致的疼痛。如本文所用，“治療”也包括預(yù)防性給藥，一旦所述病癥建立后緩解或消除所述病癥。如本文所用，“患者”定義為任何溫血?jiǎng)游铮绮幌抻谛∈?、豚鼠、狗、馬或人，所述患者最好是人。如本文所用，“急性疼痛”定義為由皮膚、身體結(jié)構(gòu)或內(nèi)臟的損傷和/或疾病發(fā)生的有害刺激而引起的疼痛，或由不產(chǎn)生實(shí)際組織損害的肌肉或內(nèi)臟的異常功能而引起的疼痛。如本文所用，“慢性疼痛”定義為持續(xù)超出急性疾病通常的病程或損傷治愈的合理時(shí)間，或與引起持續(xù)疼痛的慢性病理過(guò)程有關(guān)，或疼痛以一定間隔復(fù)發(fā)數(shù)月或數(shù)年，如果在應(yīng)該已經(jīng)達(dá)到治愈后或超過(guò)通常的治療過(guò)程后仍存在疼痛，則認(rèn)為是慢性疼痛。在疼痛需要經(jīng)過(guò)的時(shí)間長(zhǎng)度取決于疼痛的性質(zhì)和與疼痛有關(guān)的治療過(guò)程，如果疼痛超過(guò)通常的治療過(guò)程，則疼痛是慢性的。慢性疼痛包括但不限于頭痛、面部痛、頸痛、肩痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、肌與骨骼疼痛、與軀體病樣精神障礙有關(guān)的疼痛、內(nèi)臟痛、疼痛性糖尿病性神經(jīng)病、血管疼痛、痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎性疼痛、癌癥疼痛、 自主神經(jīng)反射性疼痛、感染性疾病(如艾滋病和帶狀皰疹)導(dǎo)致的疼痛、自身免疫性疾病(風(fēng)濕)導(dǎo)致的疼痛、急慢性炎癥導(dǎo)致的疼痛、手術(shù)后疼痛和燒傷后疼痛。本發(fā)明揭示的藥物能有效地治療如上定義的慢性疼痛，而且本發(fā)明揭示的藥物可用于治療伴隨其他病癥的痛敏，包括痛覺過(guò)敏、異常性疼痛、痛覺增強(qiáng)和疼痛記憶增強(qiáng)，該發(fā)明將改善對(duì)其疼痛的治療。如本文所用，“頭痛”可分為原發(fā)性頭痛和繼發(fā)性頭痛，原發(fā)性頭痛包括緊張性頭痛、偏頭痛和叢集性頭痛，而繼發(fā)性頭痛是由于其他疾病引起的。頭面部的痛敏感組織發(fā)生病變或受到刺激時(shí)，可引起各種頭痛，這些痛敏感組織包括分布于頭皮、面部、口腔及咽喉等，由于它們主要是頭部的肌肉或血管，含有豐富的神經(jīng)纖維，對(duì)疼痛比較敏感，所以當(dāng)這些組織受到傷害時(shí)可引起頭痛。如本文所用，“面部痛”包括但不限于三叉神經(jīng)痛、非典型面痛、面神經(jīng)麻痹和面肌痙攣。如本文所用，“三叉神經(jīng)痛”是一種獨(dú)特的慢性疼痛性疾病，又稱痛性抽搐，是指在三叉神經(jīng)分布區(qū)域出現(xiàn)短暫的、陣發(fā)性的和反復(fù)發(fā)作的電擊樣劇烈性疼痛，或伴有同側(cè)面肌痙攣。三叉神經(jīng)痛分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型，原發(fā)性三叉神經(jīng)痛是指臨床上未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)體征，檢查未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變；繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛是指在臨床上有神經(jīng)系統(tǒng)體征，檢查發(fā)現(xiàn)有器質(zhì)性病變，如腫瘤和炎癥等。如本文所用，“非典型面痛”是指由多種病因引起的疼痛。表現(xiàn)為持續(xù)性燒灼樣疼痛、無(wú)間歇性、與特殊的動(dòng)作或觸發(fā)刺激無(wú)關(guān)，疼痛多為雙側(cè)、疼痛常常超出三叉神經(jīng)的分布范圍甚至累及頸部皮膚。病因可由鼻竇炎、惡性腫瘤、頜及顱底感染等原因刺激或損傷三叉神經(jīng)而引起疼痛。如本文所用，“頸痛、背痛、肩痛”是指由于急慢性肌肉勞損及骨關(guān)節(jié)的退行性變和外傷等導(dǎo)致的疼痛。引起頸、肩及上肢疼痛的常見疾病有頸肩肌筋膜炎、項(xiàng)韌帶炎、頸椎病、肩周炎、胸廓出口綜合癥、肱骨外上髁炎等，或由自身免疫性疾病引起的疼痛常見于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病，其他可能引起頸痛、背痛、肩痛的疾病還有頸、肩部的腫瘤、神經(jīng)炎、動(dòng)靜脈疾病和各種感染以及胸、腹腔臟器病變引起的牽涉痛 等。如本文所用，“胸、腹及背部痛”指由于胸腹部?jī)?nèi)臟、胸腹壁組織的疾病導(dǎo)致的疼痛，包括但不限于肋間神經(jīng)痛、肋間軟骨炎、心絞痛、腹痛(急性腹部?jī)?nèi)臟痛)和腰背部肌筋膜綜合征。如本文所用，“腰、下肢痛”是指下腰、腰骶、骶髂、髖、臀及下肢痛。腰和下肢痛往往并不是獨(dú)立的疾病，而是多種疾病的共有特征，臨床表現(xiàn)多樣，病因十分復(fù)雜，以退行性和損傷為多，包括但不限于腰椎間盤突出、急性腰扭傷、坐骨神經(jīng)痛、骨質(zhì)疏松癥、第三腰椎橫突綜合癥、梨狀肌綜合癥、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、尾痛癥和足跟痛等涉及的疼痛。如本文所用，“肌與骨骼疼痛”包括但不限于肌筋膜疼痛、創(chuàng)傷引發(fā)的疼痛和慢性區(qū)域性疼痛綜合癥。如本文所用，“疼痛性糖尿病”是指糖尿病并發(fā)的神經(jīng)損傷而引起的疼痛，糖尿病中的神經(jīng)損傷至少部分是由于血流減少和高血糖引起的。某些糖尿病患者不發(fā)生神經(jīng)病變，而其他患者早期就發(fā)生該疾病，糖尿病性神經(jīng)病痛可以分為涉及一個(gè)或者多個(gè)病灶部位的單神經(jīng)病和全身性多神經(jīng)病，所述多神經(jīng)病可以是擴(kuò)散和對(duì)稱的，通常主要涉及感覺方式(Merrit’sTextbookofNeurology，第9版，LPRowlandLP編輯)。糖尿病性神經(jīng)病的表現(xiàn)可以包括植物神經(jīng)功能障礙，導(dǎo)致包括心臟、平滑肌和腺體在內(nèi)的調(diào)節(jié)障礙，引起低血壓、腹瀉、便秘和性無(wú)能。糖尿病神經(jīng)病往往分階段發(fā)展，早期在神經(jīng)末梢區(qū)，植物神經(jīng)病或感覺神經(jīng)病的時(shí)發(fā)生在足部，腦神經(jīng)病時(shí)發(fā)生在面部和眼周圍，出現(xiàn)間歇性疼痛和麻刺感，在隨后的階段中，疼痛更強(qiáng)和經(jīng)常發(fā)生，最后，當(dāng)某一區(qū)域痛覺喪失時(shí)，發(fā)生為無(wú)痛性神經(jīng)病，由于沒有疼痛作為損傷的指示，大大增加了發(fā)生嚴(yán)重組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)。如本文所用，“內(nèi)臟疼痛”包括但不限于刺激性腸綜合征(IBS)，伴有或不伴有慢性疲勞綜合征(CFS)、炎性腸病(IBD)和間質(zhì)性膀胱炎的疼痛。如本文所用，“血管疼痛”是由以下一種或多種因素產(chǎn)生的疼痛。第一，組織的灌注不當(dāng)。引起暫時(shí)或連續(xù)的局部缺血，諸如在運(yùn)動(dòng)期間發(fā)生肢體肌肉中的局部缺血；第二，遲發(fā)性變化。例如在皮膚或腹部?jī)?nèi)臟中的潰瘍或壞疽；第三，大血管口徑的突然或加速變化。例如動(dòng)脈瘤發(fā)生的變化；第四，主動(dòng)脈破裂。結(jié)果是血液溢出，刺激腹膜或胸膜壁層中的傷害感受纖維；第 五，由于動(dòng)脈內(nèi)注射嚴(yán)重刺激動(dòng)脈內(nèi)皮而引起的強(qiáng)痙攣；第六，靜脈血回流的損害，結(jié)果是迅速擴(kuò)張筋膜隔室的大量水腫(Bonica等，TheManagementofPain，第一卷(第二版)，Philadelphia；Lea&Feboger，1990)。實(shí)例包括但不限于閉塞性動(dòng)脈硬化、閉塞性血栓脈管炎、急性動(dòng)脈閉合、栓塞、先天性動(dòng)靜脈瘤、血管痙攣性疾病、Rayaud病、手足發(fā)紺、急性靜脈閉合、血栓靜脈炎、靜脈曲張和淋巴水腫。如本文所用，“自主神經(jīng)反射性疼痛”是指由“反射性交感神經(jīng)萎縮征”導(dǎo)致的疼痛。反射性交感神經(jīng)萎縮征是指機(jī)體遭受急慢性損傷后，有劇烈的自發(fā)疼痛，對(duì)觸覺和痛覺過(guò)敏，可伴有浮腫和血行障礙，隨后可出現(xiàn)皮膚及肌肉骨骼的營(yíng)養(yǎng)障礙和萎縮等癥狀。如本文所用，“術(shù)后疼痛”是指機(jī)體對(duì)疾病本身和手術(shù)造成的組織損傷的一種復(fù)雜的生理反應(yīng)，它表現(xiàn)為心理和行為上的一種不愉快的經(jīng)歷。如本文所用，“關(guān)節(jié)炎性疼痛”包括但不限于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、傳染性關(guān)節(jié)炎、腱炎、粘液囊炎、骨損害和關(guān)節(jié)軟組織炎癥等疾病導(dǎo)致的疼痛。如本文所用，“帶狀皰疹后的神經(jīng)痛”是指帶狀皰疹的皮疹愈合后，在原來(lái)皮疹區(qū)的皮下長(zhǎng)期存在的劇烈疼痛。如本文所用，“傷害感受性疼痛”是由刺激傷害性感受器傳入的組織損害過(guò)程引起的疼痛，或是由傷害性感受器延長(zhǎng)的興奮引起的疼痛。由傷害感受器延長(zhǎng)的興奮引起的疼痛可以是由于傷害感受器的持久有害刺激或其敏化或這兩者共同引起，或它們可以由這些因素引起，并由其持久性、各種反射機(jī)制和其他因素而延長(zhǎng)。藥物組合物本發(fā)明提供含治療有效量的α5-GABAA反向激動(dòng)劑的藥物合物的用途。盡管用于本發(fā)明治療的α5-GABAA反向激動(dòng)劑可以原料化合物的形式給藥，但優(yōu)選將活性成分，任選地以生理上可接受的鹽的形式，與一種或多種添加劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其它常規(guī)的藥物輔料一起混合成藥物組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含α5-GABAA反向激動(dòng)劑的藥物組合 物，其中α5-GABAA反向激動(dòng)劑與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、和任選地與其它本領(lǐng)域已知的或使用的治療性的和/或預(yù)防性的組份混合。該載體必須是“可接受的”，即與制劑中的其它成分相容且不會(huì)對(duì)其接受者有害。用于本發(fā)明的藥物組合物可以是那些適合于經(jīng)口、直腸、支氣管、鼻腔、肺、局部(包括頰內(nèi)和舌下)、經(jīng)皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹腔內(nèi)的、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腦內(nèi)、眼內(nèi)注射或輸注)給藥的組合物，或那些以適合于吸入或噴灑給藥的形式，包括粉末和液體氣霧劑給藥、或緩釋系統(tǒng)給藥的藥物組合物。合適的緩釋系統(tǒng)的例子包括含本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質(zhì)，其中基質(zhì)可以是成形的制品形式，例如膜或微囊。因此可將用于本發(fā)明的化合物與常規(guī)的添加劑、或稀釋劑一起制成藥物組合物及其單位劑量的形式。諸如此類的形式包括固體(尤其是片劑、填充膠囊、粉末以及丸劑的形式)、和液體(尤其是水溶液或非水溶液、混懸液、乳劑、酏劑)、和填充上述形式的膠囊、所有口服給藥的形式、直腸給藥的栓劑、以及腸胃外給藥的無(wú)菌可注射的溶液。諸如此類藥物組合物及其單位劑量形式可包括常規(guī)比例的常規(guī)成分、含或不含另外的活性化合物或成分，這類單位劑量形式可含與所需的每日應(yīng)用劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏魏线m的有效量的活性成分。用于本發(fā)明的化合物可以各種的口服的和胃腸外的劑型給藥。對(duì)本說(shuō)領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)下述的劑型可含作為活性成分的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。為將用于本發(fā)明的化合物制成藥物組合物，藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或者液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、九劑、膠囊、扁囊劑、栓劑、以及可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種還起稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑、或囊化材料作用的物質(zhì)。粉末中，載體為細(xì)分的固體，它與細(xì)分的活性成分混合。片劑中，活性成分與具有必要的粘合性能的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌喜嚎s成所需的形狀和大小。粉末和片劑優(yōu)選地含5％或10％到約70％的活性化合物。合適的載體為 碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)的蠟、可可脂等等。術(shù)語(yǔ)“制劑”包括含與作為載體的囊化材料配制的活性化合物，囊化材料提供囊，其中含或不含載體的活性成分被載體包圍，這樣與其結(jié)合在一起。同樣地，制劑包括扁囊劑和錠劑(lozenges)。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體形式。為制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)的蠟，如脂肪酸甘油酯或可可脂的泥合物熔化，然后通過(guò)攪拌將活性成分均勻地分散于其中。然后將該熔化的均勻混合物倒入適當(dāng)大小模具中，讓其冷卻并由此固化。適合于陰道給藥的組合物可以陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑的形式存在，組合物除含活性成分外還含本領(lǐng)域已知的合適的載體。液體制劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體制劑可以配制成水-聚乙二醇的溶液。因此用于本發(fā)明的化合物可配制成用于腸胃外給藥(例如注射，如快速濃注或連續(xù)輸注)的制劑，和可以與添加的防腐劑一起以單位劑量的形式存在于安瓿、預(yù)填充的注射器、小體積的輸液袋中或多劑量容器中。該組合物可采取油性或水性載體的混懸液、溶液或乳劑的形式，并可含制劑成分，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以是粉末的形式，可由滅菌的固體無(wú)菌分離或由溶液凍干獲得，用于臨用前與合適的載體如無(wú)菌的、無(wú)熱原的水重建。適合于口服給藥的水溶液可通過(guò)將活性成分溶解于水中和加入所需的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備。適合于口服給藥的水懸浮液可通過(guò)將細(xì)分的活性成分分散于含粘性物質(zhì)，如天然的或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或其它公知的懸浮劑的水中而制備。還包括為在臨用前不久轉(zhuǎn)化為用于口服給藥的液態(tài)制劑而設(shè)計(jì)的固體制劑。這類液體制劑包括溶液、混懸液和乳劑。除活性成分之外，這類制劑可含著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造的和天然的甜味劑、分散劑增稠劑、增溶劑等。為了局部施用到表皮，可將本發(fā)明的化合物配制成軟膏劑、乳膏劑或洗劑或透皮貼劑。例如，軟膏劑和乳膏劑可用水性或油性基質(zhì)外加合適的增稠劑和/或膠凝劑配制而成。洗劑可用水性或油性基質(zhì)配制而成，且通常還含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合于口腔局部給藥的組合物包括在調(diào)味基質(zhì)通常為蔗糖和金合歡膠或西黃蓍膠中含有活性成分的錠劑(lozenges)；在惰性的基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中含活性成分的錠劑(pastiIles)；以及在合適的液體載體中含活性成分的漱口藥?？蓪⑷芤夯蚧鞈乙河贸Ｒ?guī)方法例如用滴管、吸管或噴霧器直接應(yīng)用到鼻腔。該組合物可以是單劑量或多劑量的形式。呼吸道給藥也可以通過(guò)氣霧劑實(shí)現(xiàn)，其中活性成分與合適的推進(jìn)劑一起裝在加壓的包裝中，合適的推進(jìn)劑包括氟氯化碳(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾砻婊钚詣?，如卵磷脂。藥物的劑量可通過(guò)量閥控制。另外活性成分可以是干粉的形式，例如化合物與合適粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末載體可方便地在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量的形式存在，例如存在于膠囊或藥筒(如明膠的膠裘或藥筒)中，或存在于粉末可經(jīng)吸入器給藥的泡罩包裝中。在用于呼吸道給藥的組合物(包括鼻內(nèi)用的組合物)中，通常化合物具有小的粒度，例如為5微米或更小數(shù)量級(jí)的粒度。這樣的粒度可以用本領(lǐng)域已知的方法，例如通過(guò)微粉化獲得。需要時(shí)，可以應(yīng)用適于活性成分緩釋的組合物。藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。這類形式中，制劑被細(xì)分成合適量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是封裝的制劑，其中密封包裝中含分離的大量制劑，如封裝的片劑、膠囊和裝入小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁裘劑或錠劑(lozenge)本身，或可以是任何封裝形式的適量上述膠囊、片劑等。用于口服給藥的片劑或膠囊和用于靜脈給藥的液體以及連續(xù)的輸液為優(yōu)選的組合物。關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的更詳細(xì)的資料可以在Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物科學(xué))(MaackPublishingCo.,Easton,PA)的最新的版本上見到。單位劑量制劑中活性組份的量可根據(jù)具體的應(yīng)用和活性組份的效力而變化，可調(diào)節(jié)自0.01mg至約0.1g。例如，在醫(yī)藥用途中，該藥物可以0.01至約100mg的膠囊每天給藥三次，必要時(shí)該組合物還可以含其他相容的治療劑。治療方法在治療用途中，用于本發(fā)明的化合物以起始劑量每天0.001mg/kg至10mg/kg體重。但是，這些劑量可以根據(jù)患者的需要、被治療病癥的嚴(yán)重性以及使用的化合物而變化，一般來(lái)說(shuō)，開始以小于該化合物最佳劑量的較小劑量治療，此后，小量增加此劑量達(dá)到最佳效果，方便起見，如果需要可將總?cè)談┝吭偌?xì)分為一天內(nèi)分次給藥。本發(fā)明的藥物組合物還可同時(shí)與其它治療疼痛、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆和中風(fēng)的藥物聯(lián)合使用，包括但不限于嗎啡、加巴噴丁等。因此，本發(fā)明提供了一種用于治療疼痛、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆和中風(fēng)的藥物的藥物，該藥物不僅有效，而且沒有明顯的副作用，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種對(duì)于特殊病人群體，如老人、患有肝或腎功能衰退、或心臟血管性疾病的病人，具有高度安全性的藥物。實(shí)施例:合成路線1實(shí)驗(yàn)操作:步驟16-[3-(5-甲基-異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3，4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基]-煙酸甲酯(A3)在150mL的DMF中加入原料A2(原料的制備參考LeslieJ.Street，F(xiàn)rancineSternfeld，etal。J.Med.Chem.2004,47,3642-3657)(1.75g，10.5mmol)，氬氣保護(hù)下降溫至0攝氏度，然后再加入氫化鈉(400mg，1.9eq)，并在此溫度下攪拌15分鐘。然后把化合物A1(制備參考Sternfeld,Francine；Carling,RobertW，etal。J.Med.Chem.,2004,47,2176-2179)(1.5g，5.2mmol)加入到反應(yīng)液中，室溫下攪拌1.5小時(shí)。TLC(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.3)顯示原料反應(yīng)完全。在反應(yīng)混合物中加入30mL的冰水，并用2N的檸檬酸調(diào)節(jié)pH值為5～6，濃縮掉大部分的溶劑DMF，殘余物分散在 300mL乙酸乙酯和300mL水中。分出有機(jī)層用水(200mL×3次)洗。最后用鹽水(50mL)洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥和濃縮。殘余物經(jīng)柱層析(淋洗劑為二氯甲烷)得到產(chǎn)物1.19g，產(chǎn)率54.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.24(d,1H),8.71～8.69(d,1H),8.36～8.32(m,2H),7.98(t,1H),7.87～7.85(t,2H),6.79(s,1H),5.82(s,2H),3.96(s,3H),2.58(s,3H).步驟26-[3-(5-甲基-異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3，4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基]-煙酸甲酯(A4)在室溫下將化合物A31.8g，4.3mmol)溶在乙醇(20mL)中，加入氫氧化鈉水溶液(2.5N，2.5mL)后攪拌1小時(shí)。TLC(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝10：1，Rf＝0.2)顯示原料反應(yīng)完全。用檸檬酸(2N)調(diào)節(jié)pH值為5～6，過(guò)濾，濾液用乙醇(5mL)洗一次，再用二氯甲烷(8mL)洗一次。然后將濾餅加入到10mL二氯甲烷中攪拌1小時(shí)，抽濾，濾餅用二氯甲烷2mL洗一次。干燥，得到產(chǎn)物粗品(550mg，31.6％)。步驟3實(shí)施例16-((3-(5-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基)-N-嗎啡啉煙酰胺(01)將化合物A4(100mg，0.248mmol)、HOBt(68mg，0.496mmol)和EDCI(95mg，0.496mmol)依次加入到5mL的DMF中，于室溫和氬氣保護(hù)下攪拌10分鐘。4-氨基嗎啉(CAS:4319-49-7)(30.6mg，0.3mmol)和N,N-二異丙基乙胺(130mg，0.992mmol)依次加入到混合物中，然后室溫?cái)嚢?2小時(shí)。TLC(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝10：1，Rf＝0.4)顯示原料反應(yīng)完全。加入25mL二氯甲烷到反應(yīng)液中，然后將反應(yīng)液倒入30mL水中，用2N的檸檬酸調(diào)節(jié)pH值為5～6。分出有機(jī)層，再用水(20mL×2)洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物經(jīng)制備板純化得到產(chǎn)物(36mg，29.7％)外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.76(s,1H),8.99(s,1H),8.61～8.60(d,1H),8.59(d,1H),8.38～8.36(m,2H),8.23～7.85(m,2H),6.93(s,1H),5.78(s,2H), 3.68(s,4H),2.90(s,4H),2.58(s,3H)；LC-MS:m/z(ES+)forC24H22N8O4487.15[M+1]+。實(shí)施例2(R)-N-(1-羥基正丙醇-2-基)-6-((3-(5-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基)煙酰胺(02)實(shí)驗(yàn)操作如實(shí)施例1所述：原料是化合物A4和D-氨基丙醇(CAS:35320-23-1)得到產(chǎn)物(02)(35mg，20.5％)外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.06～9.05(d,1H),8.60～8.58(d,1H),8.37～8.35(d,2H),8.27(d,1H),8.13(t,1H),8.00(t,1H),7.87～7.85(d,1H),6.93(s,1H),5.77(s,2H),4.77～4.74(t,1H),4.05～4.02(m,1H),3.45(m,1H),3.37(m,1H),3.33(s,1H),2.58(s,3H),2.01～1.99(m,1H),1.15～1.13(d,3H)；LC-MS:m/z(ES+)forC23H21N7O4460.14[M+1]+。實(shí)施例3N-((1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基)-6-((3-(5-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基)煙酰胺(03)實(shí)驗(yàn)操作如實(shí)施例1所述：原料是化合物A4和反式-(1S,2S)-2-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽(CAS:68327-04-8)得到產(chǎn)物(75mg，65.8％)外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.04(d,1H),8.60～8.58(d,1H),8.48～8.46(d,1H),8.38～8.36(d,1H),8.28～8.25(d,1H),8.15～8.12(t,1H),8.02～8.00(t,1H),7.87～7.85(d,1H),6.93(s,1H),5.78(s,2H),4.81～4.80(d,1H),4.02～3.99(m,2H),2.58(s,3H),2.02～1.99(m,2H),1.87～1.46(m,4H)；LC-MS:m/z(ES+)forC25H23N7O4486.19[M+1]+。實(shí)施例4N-環(huán)丙基-6-((3-(5-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基)煙酰胺(04)實(shí)驗(yàn)操作如實(shí)施例1所述：原料是化合物A4和環(huán)丙胺(CAS:765-30-0)得到產(chǎn)物(54mg，50％)外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.02～9.01(d,1H),8.69～8.68(d,1H),8.59～8.57(d,1H),8.37～8.35(d,1H),8.25～8.23(d,1H),8.13～8.11(t,1H),8.01～7.99(t,1H),7.86～7.84(d, 1H),6.93(d,1H),5.76(d,2H),2.87～2.86(m,1H),2.57(s,3H),0.73～0.71(m,2H),0.59～0.58(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)forC23H19N7O3442.15[M+1]+。實(shí)施例5N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((3-(5-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基)煙酰胺(05)實(shí)驗(yàn)操作如實(shí)施例1所述：原料是化合物A4和1-甲基-4-氨基吡唑(CAS:69843-13-6)得到產(chǎn)物(53mg，44.3％)外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.67(s,1H),9.15(s,1H),8.61～8.59(d,1H),8.40～8.36(t,2H),8.16～8.12(t,1H),8.04～8.01(m,2H),7.93～7.91(d,1H),7.58(d,1H),6.95(s,1H),5.80(s,2H),3.83(s,3H),2.59(s,3H)；LC-MS:m/z(ES+)forC24H19N9O3482.13[M+1]+。實(shí)施例6N，N-(二甲基)-6-((3-(5-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基)煙酰胺(06)實(shí)驗(yàn)操作如實(shí)施例1所述：原料是化合物A4和二甲胺鹽酸鹽,(CAS:506-59-2)得到產(chǎn)物(60mg，70％)外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67(s,1H),8.57(d,1HJ＝8.0),8.35(d,1HJ＝8.0),8.11(t,1HJ＝7.6),7.99～7.93(m,2H),7.81(d,1HJ＝8.0),6.91(s,1H),5.74(s,2H),3.00(s,3H),2.92(s,3H),2.57(s,3H)。LC-MS:m/z(ES+)forC22H19N7O3430.12[M+1]+。實(shí)施例7N-乙基-6-((3-(5-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基)煙酰胺(07)實(shí)驗(yàn)操作如實(shí)施例1所述：原料是化合物A4和乙胺鹽酸鹽(CAS:557-66-4)得到產(chǎn)物(105mg，75％)外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.03(d,1HJ＝1.6),8.72(t,1HJ＝5.2),8.58(d,1HJ＝8.0),8.37(d,1HJ＝8.0),8.26～8.24(m,1H),8.12(t,1HJ＝7.2),7.99(t,1HJ＝7.2),7.86(d,1HJ＝8.0),6.91(s,1H),5.75(s,2H),3.38～3.25(m,2H),2.56(s,3H),1.13(t,3HJ＝7.2)。LC-MS:m/z(ES+)forC22H19N7O3430.0[M+1]+。實(shí)施例8N-(2-甲氧基乙基)-6-((3-(5-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基)煙酰胺(08)實(shí)驗(yàn)操作如實(shí)施例1所述：原料是化合物A4和2-甲氧基乙胺(CAS:109-85-3)得到產(chǎn)物(42mg，63％)外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.03(s,1H),8.80(t,1HJ＝4.4),8.55(d,1HJ＝8.0),8.34(d,1HJ＝8.0),8.28～8.25(m,1H),8.10(t,1HJ＝7.2),7.97(t,1HJ＝7.6),7.84(d,1HJ＝8.4),6.87(s,1H),5.73(s,2H),3.50～3.30(m,4H)，3.26(s,3H),2.55(s,3H)。LC-MS:m/z(ES+)forC23H21N7O4460.11[M+1]+。實(shí)施例9N-(2-羥乙基)-6-((3-(5-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基)煙酰胺(09)實(shí)驗(yàn)操作如實(shí)施例1所述：原料是化合物A4和乙醇胺(CAS:141-43-5)得到產(chǎn)物(42mg，63％)外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.04(s,1H),8.72(t,1HJ＝5.2),8.57(d,1HJ＝7.6),8.36(d,1HJ＝7.6),8.28～8.24(m,1H),8.11(t,1HJ＝7.6),7.96(t,1HJ＝7.6),7.85(d,1HJ＝8.4),6.90(s,1H),5.75(s,2H),4.80(t,1HJ＝5.2),3.55～3.48(m,2H),3.31～3.38(m,2H),2.56(s,3H)。LC-MS:m/z(ES+)forC22H19N7O4446.02[M+1]+。合成路線2實(shí)驗(yàn)過(guò)程:步驟13-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(B2)將4.5g的3-溴-4甲基苯甲酸(B1)溶解在50毫升的甲醇中冰浴攪拌的條件下滴加7.47g的氯化亞砜，滴加完畢，自然升到室溫，再回流1小時(shí)，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，Rf＝0.9)顯示原料反應(yīng)完全，減壓蒸干溶劑，得到黃色的液體(4.6g,產(chǎn)率96％)，不用純化直接投下一步反應(yīng)。步驟23-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯(B3)室溫下將化合物B2(2.4g)和氰化亞銅(3.0g)分別加入到50毫升的DMF中氬氣保護(hù)，混合物被升溫到140度反應(yīng)16小時(shí)。TLC板(石油醚：乙酸乙酯 ＝2：1，Rf＝0.5)顯示原料反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物被倒入150毫升的水中，用150毫升的二氯甲烷萃取，有機(jī)相用100毫升的水洗三次，再用100毫升鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥濃縮溶劑，用層析柱分離純化得到目標(biāo)物B31.4g，產(chǎn)率76.3％。步驟34-溴甲基-3-氰基苯甲酸甲酯(B4)常溫下將溴代丁二酰亞胺(1.56g)和過(guò)氧化苯酰甲(40mg)分別加入到化合物B3(1.4g)的四氯化碳(35毫升)溶液中，反應(yīng)混合物被加熱回流3天，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，Rf＝0.7)顯示原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液降至室溫，加40毫升水淬滅反應(yīng)，接著加入40毫升10％的碳酸氫鈉水溶液，分液，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋干溶劑得黃色液體，粗品1.5g，產(chǎn)率95％。步驟4&53-氰基-4-羥甲基苯甲酸甲酯(B6)室溫下將乙酸鈉(3.3g)加入到化合物B4(2.03g)的乙酸溶液中，反應(yīng)混合物被加熱回流16小時(shí)，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝3：1，Rf＝0.4)顯示原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液冷卻到室溫加入100毫升水和80毫升的乙酸乙酯淬滅反應(yīng)，分液，有機(jī)相用10％的碳酸氫鈉水溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，得到粗品B5為黃色液體，將粗品溶解在60毫升的甲醇中，加入4.24g的碳酸鈉室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝3：1，Rf＝0.01)顯示原料反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物被過(guò)濾，濾餅用少量的甲醇洗，濾液減壓蒸干，用層析柱分離用(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)淋洗得到白色固體B60.6g，產(chǎn)率39％。步驟65-甲基-[1，2，4]氧雜二氮唑-3-甲酸乙酯(B8)將乙酰氯(18g)加入到乙酸(10.5g)中室溫?cái)嚢?，得到乙酸酐，備用。將鹽酸羥胺(8.6g)，乙酸(48毫升)，氰基甲酸乙酯B7(10g)分別被加入到100毫升的反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?，再分批加入乙酸鈉(10.1g)約15分鐘加完，反應(yīng)混合物在18～28度攪拌2小時(shí)，反應(yīng)混合物被冷卻到15度，將乙酸酐緩慢滴加到上述反應(yīng)液中，約20分鐘加完，加完是溫度升到約26度，反應(yīng)混合物被繼續(xù)攪拌15分鐘，再升溫到99度，反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)液被冷卻到室溫，減壓 蒸干乙酸，加入100毫升乙酸乙酯和20毫升的水，再加入37毫升的30％的碳酸鉀水溶液，調(diào)pH值為7，分液，水相在用30毫升*2的乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相用20毫升的水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到白色固體B815g,產(chǎn)率95％。步驟75-甲基-[1，2，4]氧雜二氮唑-3-甲酸(B9)室溫下將62毫升2摩爾/升的氫氧化鈉溶液滴加到B8(20g)的100毫升乙醇溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，Rf＝0.5)顯示原料反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨淬滅，減壓蒸干溶劑，加甲醇攪拌溶解，過(guò)濾，再減壓蒸干甲醇，得到白色固體B98g，產(chǎn)率49％。步驟85-甲基-(1，2，4)-氧雜二氮唑-3-羧酸-N’-(4-氯-1，2-二氫-酞嗪-1-基)-肼(B11)將B9(789mg)和三乙胺(1.56g)溶解在100毫升的二氯甲烷中，降溫至零度，加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(1.57g)，氬氣保護(hù)下攪拌，零度下攪拌20分鐘，加入(4-氯-1，2-二氫-酞嗪-1-基)-肼B10(制備參考文獻(xiàn)J.Med.Chem.,2004,47,2176-2179)(1g)，反應(yīng)混合物保持零度攪拌1小時(shí)，自然升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，TLC板(二氯甲烷：甲醇＝10：1，Rf＝0.5)顯示原料反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物被過(guò)濾，濾液用15毫升的水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析得到產(chǎn)物300毫克，產(chǎn)率19％。步驟96-氯-3-(5-甲基-[1，2，4]氧雜二氮唑-3-基)-[]1，2，4]三氮唑[3，4-a]酞嗪(B12)化合物B11(800毫克)和三乙胺鹽酸鹽(69毫克)被加入到100毫升的二甲苯中攪拌加熱回流30分鐘，TLC板(二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.7)顯示原料反應(yīng)完全，冷卻到室溫，反應(yīng)混合物用10毫升的水洗，水相用20毫升的乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)淋洗得到黃色固體B12580毫克。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.82(d,1HJ＝8.0),8.35(d,1HJ＝8.4),8.13～8.06(m,1H),8.02～7.94(m,1H),2.79(s,3H)。實(shí)施例10(R)-3-氰基-N(1-羥基丙烷-2-基)-4-[3-(5-甲基-[1,2，4]氧雜二氮唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧雜甲基]-苯甲酰胺(10)實(shí)驗(yàn)操作如實(shí)施例1所述：將B13(由B12制備B13的方法參見A3)皂化反應(yīng)后與D-氨基丙醇(CAS:35320-23-1)縮合反應(yīng)得到產(chǎn)物白色固體40毫克，產(chǎn)率33％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.57(d,1HJ＝8.0),8.42～8.33(m,2H),8.28(d,2HJ＝8.0),8.19～7.98(m,4H),5.83(s,2H),4.80～4.70(m,1H),4.06～3.96(m,1H),3.48～3.41(m,1H),3.37～3.31(m,1H),2.80(s,3H),1.11(d,3HJ＝6.4)；LC-MS:m/z(ES+)forC24H20N8O4485.27[M+1]+。合成路線3實(shí)驗(yàn)步驟:3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(C1)將原料B2(3.6g，15.7mmol)(制備見合成路線2)溶解在四氯化碳(40mL)中，室溫下加入NBS(3.2g，18mmol)和催化量AIBN。加完后升溫至回流反應(yīng)14小時(shí)。TLC板(展開劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1，Rf＝0.5)顯示原料反應(yīng)了大約2/3。補(bǔ)加0.2當(dāng)量的NBS，然后再回流3小時(shí)。反應(yīng)沒有變化。冷至室溫，用40mL水洗滌反應(yīng)液，接著用40mL的10％的碳酸氫鈉水溶液洗滌，最后用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，蒸干，得到5.3g的粗品產(chǎn)物，產(chǎn)率125％，外觀為黃色液體。4-(乙酰氧甲基)-3-溴-苯甲酸甲酯(C2)室溫下，將C1(4.5g，14.6mmol)加入到乙酸(20mL)中，再加入無(wú)水乙酸鈉(6g，73mmol)，反應(yīng)混合物加熱至回流，反應(yīng)14小時(shí)。TLC板(展開劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1，Rf＝0.3)顯示原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷至室溫，加入200mL水和150mL的乙酸乙酯，有機(jī)層用10％的碳酸氫鈉水溶液洗一次。用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干得到C2(粗品，5.3g，產(chǎn)率為125％)，外觀為黃色液 體。粗品不做純化，直接投下一步反應(yīng)。3-溴-4-(羥甲基)苯甲酸甲酯(C3)將上步的粗品C2(粗品，5.3g，14.6mmol)加入到20mL的甲醇中，加入無(wú)水碳酸鈉(7.7g，73mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。TLC板(展開劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1，Rf＝0.1)顯示原料反應(yīng)完全。過(guò)濾，濾餅用甲醇洗。合并濾液，濃縮，得到產(chǎn)物的粗品。將粗品過(guò)柱層析純化得到產(chǎn)物(1.5g，41.9％)，外觀為白色固體。3-溴-4-((3-(5-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧基)亞甲基)苯甲酸甲酯(C4)將原料A1(155mg，0.55mmol)和C3(200mg，0.82mmol)加入到四氫呋喃(60mL)中，0攝氏度和氮?dú)獗Ｗo(hù)下在10分鐘里分批加入叔丁醇鉀(92mg，0.82mmol)。加完后，反應(yīng)液在0攝氏度下反應(yīng)0.5小時(shí)，然后升至室溫反應(yīng)1小時(shí)。TLC板(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.4)顯示原料反應(yīng)完全。反應(yīng)也直接蒸干得到產(chǎn)物粗品。不做純化，直接投下一步反應(yīng)。3-溴-4-((3-(5-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧基)亞甲基)苯甲酸(C5)將上一步的產(chǎn)物C4(粗品，268mg，0.55mmol)加入到20mL的乙醇中，再加入10％的氫氧化鈉水溶液(5mL)，室溫下攪拌0.5小時(shí)。TLC板(展開劑為二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.2)顯示原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液濃縮以除去乙醇。殘余物加入20mL的水，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取雜質(zhì)。將水相用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值至4，濃縮干后經(jīng)柱層析純化得到產(chǎn)物120mg，產(chǎn)率46.1％，外觀為黃色固體。實(shí)施例11(R)-3-溴-N-(1-羥基丙烷-2-基)-4-((3-(5-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基)苯甲酰胺(11)在3mL的DMF中依次加入原料C5(50mg，0.1mmol)、HOBt(18mg，0.13mmol)和EDCI(26mg，0.13mmol)，室溫和氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌10分鐘。將(R)-2-氨基正丙醇(10mg，0.13mmol)和N，N-二異丙基乙胺(40mg，0.3mmol)加到反應(yīng)液中?；旌衔锸覝?cái)嚢?2小時(shí)。TLC板(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10： 1，Rf＝0.4)顯示原料反應(yīng)完全。蒸除反應(yīng)液中的大部分DMF，殘余物加入二氯甲烷(10mL)和水(10mL)，并用鹽酸調(diào)節(jié)pH值＝5～6，有機(jī)層用水(5mL×2次)洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，濃縮，殘余物通過(guò)制備板純化得到產(chǎn)物(10mg，產(chǎn)率：17.8％)，外觀為黃色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.59～8.57(d,1H),8.31～8.26(m,2H),8.21(s,1H),8.14～8.10(t,1H),7.99～7.95(t,1H),7.90～7.87(t,2H),6.99(s,1H),5.74(s,2H),4.75～4.72(t,1H),4.04～3.97(m,1H),3.46～3.42(m,1H),3.37～3.30(m,1H),2.58(s,3H),1.13～1.11(d,3H)；LC-MS:m/z(ES+)forC24H21BrN6O4537.12[M+1]+。合成路線4實(shí)驗(yàn)步驟:5-(羥甲基)異噁唑-3-羧酸(D2)D1(1g，6.4mmol)加入到10mL的1N的氫氧化鈉水溶液中，室溫下攪拌1.5小時(shí)。TLC板(展開劑：石油醚：乙酸乙酯＝2：1，Rf＝0.01)顯示原料反應(yīng)完全。加入飽和食鹽水20mL，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2，每次用60mL的乙酸乙酯萃取水相，共萃取8次。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，濃縮蒸干，得到產(chǎn)物D2(0.8g，產(chǎn)率：90％)，外觀為白色固體。5-((四氫化-2H-吡喃-2-氧基)甲基)異噁唑-3-羧酸(D3)將原料D2(14g，98mmol)和3，4-二氫-2H-吡喃(DHP，9g，107mmol)加入到200mL的乙腈中，再加入五水硫酸銅(1.2g，4.9mmol)，室溫下攪拌1h。TLC板(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1，Rf＝0.4)顯示原料反應(yīng)完全。將混合物過(guò)濾，濾液用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗產(chǎn)品。粗品不做純化，直接投下一步。N’-(4-氯代酞嗪-1-基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-氧)甲基)異噁唑-3-碳酰肼(D4)將上一步的粗品(9.1g，40mmol)和三乙胺(12.4g，123mmol)先后加入到900mL的二氯甲烷中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于0度下再加入雙(2-氧-3-噁唑烷基)磷酰氯(BOP-Cl，10.2g，40mmol)?；旌衔镌?度下攪拌20分鐘后，將B10(6g，30.8mmol)加入反應(yīng)液中?；旌衔镌?度攪拌1小時(shí)后，讓其自然升至室溫，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。TLC板(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.5)顯示原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入500mL的水中，攪拌后分液，有機(jī)層用水洗兩次，每次加水500mL。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，濃縮得到粗品，不需要做進(jìn)一步純化，將粗品直接投下一步反應(yīng)。3-(6-氯-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-3-基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-氧基)甲基)異噁唑(D5)將上一步的粗品D4(20g，49mmol)和三乙胺鹽酸鹽(2g，15mmol)加入到750mL的二甲苯中，攪拌加熱回流0.5小時(shí)。TLC板(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.7)顯示原料反應(yīng)完全。冷至室溫，反應(yīng)液用500mL的水洗一次。水層用乙酸乙酯(200mL×2次)萃取。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后將粗品過(guò)層析柱純化得到純產(chǎn)物8g，外觀為黃色固體。還有粗品4g，外 觀為紅色固體。6-((3-(5((四氫-2H-吡喃-2-氧)甲基)異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)甲基)煙酸甲酯(D6)將原料D5(2g，5.2mmol)和6-羥甲基煙酸甲酯(1.73g，10.4mmol)加入到四氫呋喃(400mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，降溫至0度，在10分鐘內(nèi)分批加入叔丁醇鉀(1.16g，10.4mmol)，反應(yīng)混合物在0度下攪拌半小時(shí)，然后升至室溫，再攪拌1小時(shí)。TLC板(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.3)顯示原料反應(yīng)完全。蒸除溶劑，殘余物不做進(jìn)一步純化，直接投下一步。6-((3-(5((四氫-2H-吡喃-2-氧)甲基)異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)甲基)煙酸(D7)將上一步的粗品直接加入30mL的乙醇，再加入10％的氫氧化鈉水溶液8mL，室溫下攪拌0.5小時(shí)。TLC板(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.1)顯示原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液濃縮除去乙醇，殘余物加入20mL的水，用乙酸乙酯(30mL×2次)萃取雜質(zhì)。水相用稀鹽酸調(diào)pH值＝4，有大量固體析出。抽濾，濾餅用5mL冰水洗一次。抽干濾餅得到D7(1.5g，產(chǎn)率：46.1％)，外觀為黃色固體。實(shí)施例126-[3-(5-羥甲基-異噁唑-3-)-[1,2，4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基]-N-嗎啉-4-煙酰胺(12)在5mL的DMF中依次加入原料D7(105mg)、1-羥基苯并三唑(54mg)和1-乙基(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(76.7mg)，室溫和氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌10分鐘。將4-氨基嗎啡啉(49mg)(CAS：4319-49-7)和N，N-二異丙基 乙胺(130mg)加到反應(yīng)液中?；旌衔锸覝?cái)嚢?0小時(shí)。TLC板(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.3)顯示原料反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物加入二氯甲烷(25mL)和水(30mL)，有機(jī)層用水(20mL×2次)洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，濃縮，殘余物通過(guò)硅膠柱層析純化得到產(chǎn)物(76.4mg，產(chǎn)率：65％)，外觀為白色固體N-嗎啡啉-4-基-6-{3-[5(四氫吡喃-2-氧雜甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧甲基}煙酰胺(Da)。將Da(76.4mg)加入到5mLDCM中，加入一滴鹽酸，然后混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。TLC板(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1，Rf＝0.3)顯示原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用DCM(5mL×2次)洗。到產(chǎn)物1248mg，產(chǎn)率73.3％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.73(s,1H),8.96(d,1HJ＝1.6),8.58(d,1HJ＝8.0),8.35(d,1HJ＝8.0),8.22～8.19(m,1H),8.16～8.11(m,1H),8.03～7.98(m,1H),7.86(d,1HJ＝8.0),7.11(s,1H),5.85(t,1HJ＝6.0),5.76(s,2H),4.72(d,2HJ＝6.0),3.8～3.65(m,4H),2.94～2.87(m,4H)；LC-MS:m/z(ES+)forC24H22N8O5503.25[M+1]+。實(shí)施例13N-[(R)-1-羥基丙醇-2-基]-6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}煙酰胺(13)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和(R)-2-氨基正丙醇縮合反應(yīng)得到Db，然后THP脫保護(hù)后得到目標(biāo)化合物78mg，產(chǎn)率100％，外觀為淡黃色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.07(d,1HJ＝1.6),8.61～8.53(m,2H),8.40～8.30(m,2H),8.16～8.10(m,1H),8.05～7.95(m,1H),7.84(d,1HJ＝8.4),7.13(s,1H),5.76(s,2H),4.73(s,2H),4.05～3.97(m,1H),3.50～3.42(m,2H),1.12(d,3HJ＝6.4)；LC-MS:m/z(ES+)forC23H21N7O5476.17[M+1]+。實(shí)施例12N-((1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基)-6-((3-(5-(羥甲基)異噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基)煙酰胺(14)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和反式-(1S,2S)-2-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽(CAS：68327-04-8)縮合反應(yīng)得到Dc,然后THP脫保護(hù)后得到目標(biāo)產(chǎn)物20mg，產(chǎn)率46.9％，外觀為黃色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.02(d,1H),8.60～8.58(d,1H),8.47～8.45(d,1H),8.37～8.35(d,1H),8.27～8.24(m,1H),8.15～8.11(t,1H),8.02～7.98(t,1H),7.87～7.85(d,1H),7.13(s,1H)5.76(s,2H),4.73(s,2H),4.01～3.97(m,2H),2.01～1.82(m,3H),1.68～1.62(m,2H),1.49～1.45(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)forC25H23N7O5502.19[M+1]+。實(shí)施例13N-環(huán)丙基-6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}煙酰胺(15)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和環(huán)丙胺(CAS：765-30-0)縮合反應(yīng)得Dd然后THP脫保護(hù)后得到目標(biāo)產(chǎn)物38mg，產(chǎn)率50.8％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.00(d,1HJ＝1.2),8.65(d,1HJ＝4.0),8.57(d,1HJ＝8.0),8.35(d,1HJ＝8.0),8.25～8.22(m,1H),8.15～8.10(m,1H),8.02～7.97(m,1H),7.85(d,1HJ＝8.0),7.11(s,1H),5.85(t,1HJ＝6.0),5.76(s,2H),4.72(d,2HJ＝6.0),2.90～2.80(m,1H),0.75～0.69 (m,2H),0.61～0.56(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)forC23H19N7O4458.21[M+1]+。實(shí)施例14N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}煙酰胺(16)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(CAS：69843-13-6)縮合反應(yīng)得De然后THP脫保護(hù)后得到目標(biāo)產(chǎn)物41mg，產(chǎn)率88％，外觀為類白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.70(s,1H),9.14(s,1H),8.58(d,1HJ＝7.6),8.37(d,2HJ＝6.8),8.13(t,1HJ＝6.4),8.06～7.91(m,3H),7.58(s,1H),7.13(s,1H),5.88(t,1HJ＝6.0),5.79(s,2H),4.73(d,2HJ＝6.0),3.82(s,3H)；LC-MS:m/z(ES+)forC24H19N9O4498.27[M+1]+。實(shí)施例156-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧甲基}N-異丙基煙酰胺(17)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和異丙胺(CAS：75-31-0)縮合反應(yīng)得Df然后THP脫保護(hù)后得到目標(biāo)產(chǎn)物66mg，產(chǎn)率90％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.03(d,1HJ＝1.6),8.60(d,1HJ＝7.6),8.45(d,1HJ＝7.6),8.35(d,1HJ＝8.0),8.28～8.24(m,1H),8.16～8.10(m,1H),8.03～7.98(m,1H),7.85(d,1HJ＝8.0),7.13(s,1H),5.88(s,1H),5.76 (s,2H),4.73(s,2H),4.16～4.05(m,1H),1.16(d,6HJ＝6.4)；LC-MS:m/z(ES+)forC23H21N7O4460.27[M+1]+。實(shí)施例16N-(2-羥乙基)-6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}煙酰胺(18)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和乙醇胺(CAS：141-43-5)縮合反應(yīng)得Dg然后THP脫保護(hù)后得到目標(biāo)產(chǎn)物66mg，產(chǎn)率90％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.04(d,1HJ＝1.6),8.70(t,1HJ＝5.6),8.58(d,1HJ＝8.0),8.37(d,1HJ＝7.6),8.30～8.26(m,1H),8.16～8.10(m,1H),8.03～7.98(m,1H),7.86(d,1HJ＝8.4),7.13(s,1H),5.86(t,1HJ＝6.4),5.76(s,2H),4.78～4.72(m,3H),3.55～3.45(m,2H),3.38～3.32(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)forC22H19N7O5462.25[M+1]+。實(shí)施例17(6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基)N-(1，1-二氧硫代嗎啉-4-基)煙酰胺(19)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和硫代嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(CAS:59801-62-6)縮合反應(yīng)得Dh然后THP脫保護(hù)后得到目標(biāo)產(chǎn)物58mg，產(chǎn)率83.9％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.75(d,1HJ＝1.2),8.58(d,1HJ＝8.0),8.36(d,1HJ＝8.4),8.13(t,1HJ＝7.6),8.05～7.97(m,2H), 7.85(d,1HJ＝8.0),7.12(s,1H),5.85(t,1HJ＝6.0),5.75(s,2H),4.73(d,2HJ＝6.0),4.12～3.95(m,2H),3.82～3.65(m,2H),3.22～3.35(m,4H)；LC-MS:m/z(ES+)forC24H21N7O6S536.24[M+1]+。實(shí)施例18(6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基)N-嗎啉煙酰胺(20)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和嗎啉(CAS:110-91-8)縮合反應(yīng)得Di然后THP脫保護(hù)后得到目標(biāo)產(chǎn)物70mg，產(chǎn)率90.5％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67(d,1HJ＝1.6),8.60(d,1HJ＝3.6),8.36(d,1HJ＝8.0),8.13(t,1HJ＝7.2),8.02～7.92(m,2H),7.82(d,1HJ＝8.0),7.11(s,1H),5.85(t,1HJ＝6.0),5.75(s,2H),4.72(d,2HJ＝6.0),3.70～3.5(m,6H),3.35～3.25(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)forC24H21N7O5488.26[M+1]+。實(shí)施例196-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}-N-(2，2，2-三氟乙基)煙酰胺(21)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(CAS:373-88-6)縮合反應(yīng)得Dj然后THP脫保護(hù)后得到目標(biāo)產(chǎn)物57mg，產(chǎn)率88％，外觀為白色固 體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.34(t,1HJ＝6.0),9.08(d,1HJ＝1.6),8.56(d,1HJ＝8.0),8.38～8.30(m,2H),8.12(t,1H,J＝7.6),7.99(t,1HJ＝8.0),7.92(d,2H,J＝8),7.11(s,1H),5.86(t,1HJ＝6.0),5.77(s,2H),4.72(d,2HJ＝6.0),4.20～4.08(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)forC22H16F3N7O4500.20[M+1]+。實(shí)施例20N-(2-甲氧基乙基)-6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}煙酰胺(22)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和2-甲氧基乙胺(CAS:109-85-3)縮合反應(yīng)得Dk然后THP脫保護(hù)后得到目標(biāo)產(chǎn)物57mg，產(chǎn)率85％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.04(d,1HJ＝1.6),8.78(t,1HJ＝4.8),8.58(d,1HJ＝8.0),8.36(d,1HJ＝8.0),8.30～8.26(m,1H),8.16～8.10(m,1H),8.03～7.98(m,1H),7.86(d,1HJ＝8.0),7.12(s,1H),5.86(t,1HJ＝6.4),5.76(s,2H),4.72(d,2HJ＝6.0),3.50～3.40(m,4H),3.26(s,3H)；LC-MS:m/z(ES+)forC23H21N7O5476.26[M+1]+。實(shí)施例23N-(四氫吡喃-4-基)-6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}煙酰胺(23)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和4-氨基四氫吡喃鹽酸 (CAS:33024-60-1)縮合反應(yīng)得Dl然后THP脫保護(hù)后得到目標(biāo)產(chǎn)物51.7mg，產(chǎn)率63.8％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.03(s,1H),8.58(d,1HJ＝7.6),8.53(d,1HJ＝7.6),8.35(d,1HJ＝8.0),8.28～8.25(m,1H),8.16～8.10(m,1H),8.03～7.98(m,1H),7.85(d,1HJ＝8.0),7.12(s,1H),5.86(t,1HJ＝5.6),5.76(s,2H),4.72(d,2HJ＝6.0),4.07～3.83(m,4H),1.82～1.75(m,2H),1.62～1.52(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)forC25H23N7O5502.26[M+1]+。實(shí)施例24N，N-二甲基-6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}煙酰胺(24)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和鹽酸二甲胺(CAS:506-59-2)縮合反應(yīng)得Dm然后THP脫保護(hù)后得到目標(biāo)產(chǎn)物74mg，產(chǎn)率96％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67(d,1HJ＝1.6),8.58(d,1HJ＝8.0),8.36(d,1HJ＝8.0),8.16～8.11(m,1H),8.02～7.92(m,2H),7.81(d,1HJ＝8.0),7.12(s,1H),5.85(t,1HJ＝6.0),5.75(s,2H),4.72(d,2HJ＝6.0),3.00(s,3H),2.92(s,3H)；LC-MS:m/z(ES+)forC22H19N7O4446.28[M+1]+。實(shí)施例25N-乙基-6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}煙酰胺(25)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和乙胺鹽酸鹽(CAS:557-66-4)縮合反應(yīng)得Dn然后THP脫保護(hù)后得到目標(biāo)產(chǎn)物80mg，產(chǎn)率92％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.03(d,1HJ＝1.6),8.70(t,1HJ＝5.2),8.59(d,1HJ＝8.0),8.38(d,1HJ＝8.4),8.27～8.24(m,1H),8.13(t,1HJ＝7.6),7.99(t,1HJ＝7.6),7.87(d,1HJ＝8.4),7.12(s,1H),5.86(t,1HJ＝6.0),5.76(s,2H),4.74(d,2HJ＝6.0),3.38～3.25(m,2H),1.13(t,3HJ＝7.2)。LC-MS:m/z(ES+)forC22H19N7O4446.00[M+1]+。實(shí)施例26N-(四氫呋喃-3-基)-6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}煙酰胺(26)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和3-氨基四氫呋喃鹽酸鹽(CAS:204512-94-7)縮合反應(yīng)得Do然后THP脫保護(hù)后得到目標(biāo)產(chǎn)物79mg，產(chǎn)率92％，外觀為灰白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.04(d,1HJ＝1.6),8.76(d,1HJ＝6.4),8.57(d,1HJ＝8.0),8.35(d,1HJ＝8.0),8.30～8.26(m,1H),8.16～8.10(m,1H),8.02～7.97(m,1H),7.86(d,1HJ＝8.4),7.12(s,1H),5.86(t,1HJ＝6.4),5.76(s,2H),4.72(d,2HJ＝6.0),4.50～4.30(m,1H),3.90～3.80(m,2H),3.76～3.68(m,1H),3.62～3.57(m,1H),2.22～2.12(m,1H),1.95～1.90(m,1H)；LC-MS:m/z(ES+)forC24H21N7O5488.32[M+1]+。實(shí)施例27N-環(huán)丁基-6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}煙酰胺(27)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和環(huán)丁基胺(CAS:2516-34-9)縮合反應(yīng)得Dp然后THP脫保護(hù)后得到目標(biāo)產(chǎn)物61mg，產(chǎn)率90％，外觀為灰白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.02(d,1HJ＝1.6),8.82(d,1HJ＝6.4),8.58(d,1HJ＝7.6),8.36(d,1HJ＝8.0),8.28～8.24(m,1H),8.16～8.10(m,1H),8.02～7.98(m,1H),7.86(d,1HJ＝8.4),7.12(s,1H),5.86(t,1HJ＝6.4),5.76(s,2H),4.72(d,2HJ＝6.0),4.46～4.38(m,1H),2.27～2.18(m,2H),2.10～2.03(m,2H),1.73～1.65(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)forC24H21N7O4472.33[M+1]+。實(shí)施例28氮雜環(huán)丁基-1-基-(6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}-3-煙酰胺(28)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和雜氮環(huán)丁烷(CAS:503-29-7)縮合反應(yīng)得Dq然后THP脫保護(hù)后得到產(chǎn)物54mg，產(chǎn)率88％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.84(d,1HJ＝1.6),8.58(d,1HJ＝7.6),8.36(d,1HJ＝8.0),8.16～8.05(m,2H),8.02～7.98(m,1H),7.83(d,1HJ＝8.0),7.11(s,1H),5.86(t,1HJ＝6.4),5.76(s,2H),4.72(d,2HJ＝6.0),4.33(t,2HJ＝7.6),4.07(t,2HJ＝7.6),2.32～2.23(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)forC23H19N7O4 458.29[M+1]+。實(shí)施例29(6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}N-(1-一氧硫代嗎啉-4-基)煙酰胺(29)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12：1-一氧硫代嗎啉-4-氨基q的原料(合成參考文獻(xiàn)Biodegradation,1998,9,(6)433-442)與D7縮合反應(yīng)得到產(chǎn)物75mg，產(chǎn)率90％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.71(d,1HJ＝1.6),8.55(d,1HJ＝8.0),8.33(d,1HJ＝8.0),8.13～8.08(m,1H),8.00～7.95(m,2H),7.85(d,1HJ＝8.0),7.11(s,1H),5.89(t,1HJ＝6.0),5.74(s,2H),4.74(d,2H,J＝5.6)4.45～4.33(m,1H),3.95～3.45(m,3H),3.08～2.93(m,2H),2.92～2.62(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)forC24H21N7O5S520.21[M+1]+。實(shí)施例306-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}煙酰肼(30)N'-(6-{3-[5(四氫-2H-吡喃-2-氧甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧甲基}-吡啶-3-羰基)-煙酰肼(Ds)3mL的水合肼的15mL的乙醇溶液中加入原料D6(375mg)室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)液過(guò)濾。乙醇和少量水洗滌濾餅，濾餅干燥后得到白色固體。直接進(jìn)行下一步 反應(yīng)沒有經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化。6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧甲基}煙酰肼(30)將Ds(280mg)加入到25mL的二氯甲烷中，加入濃鹽酸(100mg)，然后混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。TLC板(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1，Rf＝0.4)顯示原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅柱層析純化得到產(chǎn)物180mg，產(chǎn)率91.7％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.86(m,1H),9.11(s,1H),8.59(d,1HJ＝7.6),8.42～8.35(m,2H),8.14(t,1HJ＝7.6),8.01(t,1HJ＝7.6),7.94(d,1HJ＝8.4),7.10(s,1H),5.80(s,2H),4.73(s,2H)；LC-MS:m/z(ES+)forC20H16N8O4433.24[M+1]+。實(shí)施例31N-哌啶-1-基-6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}煙酰胺(31)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和N-氨基哌啶鹽酸鹽(CAS:63234-70-8)縮合反應(yīng)得Dt然后THP脫保護(hù)后得到產(chǎn)物42mg，產(chǎn)率70％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.59(s,1H)8.95(d,1HJ＝1.6),8.58(d,1HJ＝7.6),8.35(d,1HJ＝8.0),8.21～8.10(m,2H),8.03～7.97(m,1H),7.84(d,1HJ＝8.0),7.11(s,1H),5.76(s,2H),4.73(s,2H),2.83(t,4HJ＝5.2),1.63～1.56(m,4H),1.40～1.33(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)forC25H24N8O4501.36[M+1]+。實(shí)施例326-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}煙酸甲磺酰肼(32)將30(60mg)加入到2mL吡啶中，滴加甲黃酰氯(21.3mg)，然后混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。TLC板(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1，Rf＝0.4)顯示原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液濃縮，柱層析純化得到產(chǎn)物4mg，產(chǎn)率5.6％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.98(s,1H)9.72(s,1H)9.07(d,1HJ＝1.6),8.57(d,1HJ＝8.0),8.37(d,1HJ＝8.0),8.33～8.30(m,1H),8.16～8.11(m,1H),8.03～7.98(m,1H),7.90(d,1HJ＝8.4),7.12(s,1H),5.87(t,1HJ＝6.0),5.78(s,2H),4.72(d,2HJ＝5.6),3.03(s,3H)；LC-MS:m/z(ES+)forC21H18N8O6S511.26[M+1]+。實(shí)施例33N-(1，1-二氧硫代嗎啉-4-基)-6-{3-[5(羥甲基)異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧甲基}煙酰胺(33)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12，中間體D7和4-氨基硫代嗎啉-1,1-二氧化物(CAS:26494-76-8)縮合反應(yīng)得Dv然后THP脫保護(hù)后得到產(chǎn)物30mg，產(chǎn)率69％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.08(s,1H)8.99(s,1H)8.58(d,1H J＝8.0),8.37-8.35(d,1HJ＝8.0),8.22(d,1HJ＝8.0),8.16～8.10(m,1H),8.03～7.98(m,1H),7.86(d,1HJ＝8.4),7.11(s,1H),5.88(t,1HJ＝6.0),5.76(s,2H),4.72(d,2HJ＝5.6),3.44～3.39(m,4H),3.30～3.25(m,4H)；LC-MS:m/z(ES+)forC24H22N8O6S551.33[M+1]+。合成路線5實(shí)驗(yàn)過(guò)程:3-氰基-4-{3-[5-(四氫-2H-吡喃-2-氧甲基)-異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3，4-a]酞嗪-6-氧甲基}-苯甲酸甲酯(E1)氬氣保護(hù)下，D5(400毫克)和B6(400毫克)的無(wú)水四氫呋喃溶液被分批加入叔丁醇鈉(200毫克)保持零度，約10分鐘加完。反應(yīng)混合物零度攪拌30分鐘，自然升到室溫再攪拌1小時(shí)，TLC板(二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.5)顯示原料反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物被濃縮干，直接投下一步反應(yīng)。3-氰基-4-{3-[5-(四氫-2H-吡喃-2-氧甲基)-異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3， 4-a]酞嗪-6-氧甲基}-苯甲酸(E2)向上一步的旋干得殘?jiān)屑尤?0毫升的乙醇，在加入10％的氫氧化鈉約4毫升，室溫?cái)嚢?0分鐘，TLC板(二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.1)顯示原料反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物中乙醇被濃縮干，加入20毫升水，乙酸乙酯30毫升萃取兩次，水相加入飽和氯化銨，有固體析出，過(guò)濾，濾餅用水洗，干燥得到白色固體140毫克，產(chǎn)率25.7％。實(shí)施例343-氰基-N-(R)(2-羥基-1-甲基-乙基)-4-{3-[5-(羥甲基)-異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3，4-a]酞嗪-6-氧甲基}-苯甲酰胺(34)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例10：原料是化合物E3和D-氨基丙醇(CAS:35320-23-1)得到產(chǎn)物42mg，產(chǎn)率81.8％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.58(d,1HJ＝7.6),8.42～8.36(m,2H),8.27(d,1HJ＝8.0),8.18(m,1H),8.01～7.96(m,1H),7.19(s,1H),5.90～5.80(m,3H),4.80～4.70(m,3H),4.05～3.97(t,1H),3.49～3.42(m,1H),3.39～3.32(m,1H),1.12(d,3HJ＝6.8)；LC-MS:m/z(ES+)forC25H21N7O5500.31[M+1]+。實(shí)施例353-氰基-N-((1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基2-羥基-環(huán)戊基)-4-{3-[5-(羥甲基)-異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3，4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}-苯甲酰胺(35)實(shí)驗(yàn)操作參見實(shí)施例12：原料是化合物E3和反式-(1S,2S)-2-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽(CAS:68327-04-8)得到產(chǎn)物44mg，產(chǎn)率78.5％，外觀為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.58(d,1HJ＝8.0),8.45(d,1HJ＝6.4),8.39(d,1HJ＝1.6),8.27(d,1HJ＝8.0),8.17(m,1H),8.04(d,1HJ＝8.0),8.01～7.96(m,1H)7.19(s,1H),5.90～5.80(m,3H),4.81～4.73(m,3H),4.03～3.96(t,2H),2.04～1.96(m,1H),1.89～1.81(m,1H),1.70～1.62(m,2H),1.52～1.44(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)forC27H23N7O5526.31[M+1]+。合成路線6實(shí)驗(yàn)過(guò)程:步驟15-甲基-[1，2，4]氧雜二氮唑-3-甲酸乙酯(F2)將乙酰氯(18g)加入到乙酸(10.5g)中室溫?cái)嚢?，得到乙酸酐，備用。將鹽酸羥胺(8.6g)，乙酸(48毫升)，氰基甲酸乙酯F1(10g)分別被加入到100毫升的反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?，再分批加入乙酸鈉(10.1g)約15分鐘加完，反應(yīng)混合物在18～28度攪拌2小時(shí)，反應(yīng)混合物被冷卻到15度，將乙酸酐緩慢 滴加到上述反應(yīng)液中，約20分鐘加完，加完是溫度升到約26度，反應(yīng)混合物被繼續(xù)攪拌15分鐘，再升溫到99度，反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)液被冷卻到室溫，減壓蒸干乙酸，加入100毫升乙酸乙酯和20毫升的水，再加入37毫升的30％的碳酸鉀水溶液，調(diào)pH值為7，分液，水相在用30毫升*2的乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相用20毫升的水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到白色固體F2約15g,產(chǎn)率95％。步驟25-甲基-[1，2，4]氧雜二氮唑-3-甲酸(F3)室溫下將62毫升2摩爾/升的氫氧化鈉溶液滴加到F2(20g)的100毫升乙醇溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC板(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，Rf＝0.5)顯示原料反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨淬滅，減壓蒸干溶劑，加甲醇攪拌溶解，過(guò)濾，再減壓蒸干甲醇，得到白色固體F3約8g)，產(chǎn)率49％。步驟35-甲基-(1，2，4)-氧雜二氮唑-3-羧酸-N’-(4-氯-1，2-二氫-酞嗪-1-基)-肼(F4)將F3(789mg)和三乙胺(1.56g)溶解在100毫升的二氯甲烷中，降溫至零度，加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(1.57g)，氬氣保護(hù)下攪拌，零度下攪拌20分鐘，加入(4-氯-1，2-二氫-酞嗪-1-基)-肼(1g)，反應(yīng)混合物保持零度攪拌1小時(shí)，自然升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，TLC板(二氯甲烷：甲醇＝10：1，Rf＝0.5)顯示原料反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物被過(guò)濾，濾液用15毫升的水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，過(guò)柱得到產(chǎn)物300毫克，產(chǎn)率19％。步驟46-氯-3-(5-甲基-[1，2，4]氧雜二氮唑-3-基)-[]1，2，4]三氮唑[3，4-a]酞嗪(F5)F4(800毫克)和三乙胺鹽酸鹽(69毫克)被加入到100毫升的二甲苯中攪拌加熱回流30分鐘，TLC板(二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.7)顯示原料反應(yīng)完全，冷卻到室溫，反應(yīng)混合物用10毫升的水洗，水相用20毫升的乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮過(guò)柱用(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)淋洗得到黃色固體F5約580毫克。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.82(d,1HJ＝8.0),8.35(d,1HJ＝8.4), 8.13～8.06(m,1H),8.02～7.94(m,1H),2.79(s,3H)。步驟56-{3-[5-甲基-異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧甲基}煙酸甲酯(F6)氬氣保護(hù)下，F(xiàn)5(286毫克)和6-羥甲基煙酸甲酯A2(334毫克)的無(wú)水四氫呋喃溶液被分批加入叔丁醇鈉(192毫克)保持零度，約10分鐘加完。反應(yīng)混合物零度攪拌30分鐘，自然升到室溫再攪拌1小時(shí)，TLC板(二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.5)顯示原料反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物被濃縮干，直接投下一步反應(yīng)。步驟66-{3-[5-甲基-異噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧甲基}煙酸(F7)向上一步的旋干得殘?jiān)屑尤?0毫升的乙醇，在加入10％的氫氧化鈉約1.6毫升，室溫?cái)嚢?0分鐘，TLC板(二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.01)顯示原料反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物中乙醇被濃縮干，加入飽和氯化銨，有固體析出，過(guò)濾，濾餅用水洗，干燥得到類白色固體240毫克，產(chǎn)率60％。步驟7實(shí)施例36(R)-N-(1-羥基-2-丙基)-(6-{3-[5-甲基-1,2,4-氧雜二氮唑-3-)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亞甲基}煙酰胺(36)將1-羥基苯并三唑(81mg)，1-乙基(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(115mg),F7(120mg)分別溶解到5毫升的DMF中氬氣保護(hù)下室溫?cái)嚢?0分鐘，(R)-2-氨基丙醇(45mg)和N,N’-二異丙基乙胺(155mg)被加入到反應(yīng)混合物中，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，TLC板(二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.3)顯示原料反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物被加入25毫升的二氯甲烷和30毫升的水，分液，有機(jī)相水洗二次，無(wú)數(shù)硫酸鈉干燥，濃縮過(guò)柱，得到白色固體54毫克，產(chǎn)率44.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.01(d,1HJ＝1.2),8.63～8.56(m,1H),8.38～8.33(m,2H),8.24～8.28(m,1H),8.17～8.11(m,1H),8.05～7.95(m,1H),7.89(d,1HJ＝8.0),5.72(s,2H),4.74(t,2HJ＝6.0),4.08～3.98(m,1H),3.49～3.42(m,1H),3.38～3.32(m,1H),2.78(s,3H),1.12(d,3HJ＝6.8)；LC-MS: m/z(ES+)forC22H20N8O4461.30[M+1]+。合成路線7實(shí)驗(yàn)步驟:Step13-羥甲基異噁唑-5-羧酸(2-羥基-1-甲乙基)-酰胺(G1)在50mL單口瓶中加入HOBt(878mg,6.5mmol),EDCI(500mg,6.5mmol),D2(715mg,5mmol)和DMF(30mL)，攪拌溶解，氬氣保護(hù)下加入R-2-氨基丙醇和DIPEA，常溫?cái)嚢柽^(guò)夜，TLC顯示反應(yīng)完畢，加入THF溶解，飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得600毫克黃色油狀物，收率60％。Step2實(shí)施例37(R)-N-(1-羥基-2-丙基)-3-(((3-(5-甲基異噁唑-3)-[1,2,4]三唑并[3,4]酞嗪-6-氧)亞甲基]-異噁唑-5-酰胺(37)在100mL三口瓶中加入G1(105mg,0.53mmol),A1(100mg,0.35mmol)和THF(50mL)，氬氣保護(hù)下攪拌溶解，冰浴冷卻至0度，加入t-BuONa(51mg,1.5eq)，加畢攪拌自然升溫反應(yīng)1.5小時(shí)，TLC(DCM:MeOH＝20:1,Rf＝0.4)顯示反應(yīng)完畢。反應(yīng)混合液倒到30毫升水溶液中，二氯甲烷萃取(50mLX2)，有機(jī)層合并，水洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后過(guò)硅膠柱純化得32毫克白色固體，收率22％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(t,J＝7.2Hz,1H),7.98(t, 1H),7.20(s,1H),7.12(s,1H),5.87(s,2H),4.78(t,J＝5.6Hz,1H),4.02～3.98(m,1H),3.44-3.41(m,1H),2.61(s,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z(ES+)forC21H19N7O5450.24[M+1]+。合成路線8實(shí)驗(yàn)過(guò)程:6-(3-呋喃-3-基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧亞甲基)-煙酸甲酯(H2)將H1(812毫克)(制備參考US6313125)和6-羥甲基煙酸甲酯(812毫克)溶于無(wú)水四氫呋喃，隨后在0℃氬氣保護(hù)下十分鐘內(nèi)分批加入叔丁醇鈉(576毫克)。反應(yīng)液在0℃下攪拌半小時(shí)，然后升至室溫?cái)嚢?小時(shí)。TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1，Rf＝0.5)顯示原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液濃縮干燥，并直接用于下一步反應(yīng)。6-(3-呋喃-3-基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧亞甲基)-煙酸(H3)將上步H2溶于乙醇(10毫升)，隨后在室溫下加入10％氫氧化鈉水溶液(4.8毫升)。反應(yīng)液室溫下攪拌半小時(shí)。TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1，Rf＝0.1)顯示原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液濃縮，加入20毫升水溶解，并用乙酸乙酯洗滌(30毫升×2)。水相用飽和氯化銨溶液淬滅。有大量固體析出，過(guò)濾，濾餅用5毫升水洗滌，真空干燥得到灰白色固體H3(500毫克，43％)。實(shí) 施例38R-6-(((3-呋喃-3-基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧)亞甲基)-N-(1-羥基丙基-2-)-煙酰胺(38)將1-羥基苯并三唑(81毫克，0.6毫摩爾)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(115毫克，0.6毫摩爾)，和H3(116毫克，0.3毫摩爾)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)，在室溫、氬氣保護(hù)下攪拌10分鐘。(R)-2-氨基丙醇(45毫克)和N，N-二異丙基乙胺(155毫克)依次加入。反應(yīng)液室溫下攪拌16小時(shí)。TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1，Rf＝0.3)顯示原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液中加入二氯甲烷(25毫升)和水(30毫升)。有機(jī)相用水洗滌(20毫升*2)，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到白色固體(23.8毫克，17.8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.04(d,1HJ＝1.6),8.61(s,1H),8.52(d,1HJ＝8.0),8.34(d,2HJ＝8.0),8.28～8.24(m,1H),8.09(t,1HJ＝7.6),7.99～7.92(m,2H),7.79(d,1HJ＝8.0),7.19(d,1HJ＝1.2),5.83(s,2H),4.74(t,1HJ＝5.6),4.06～3.98(m,1H),3.49～3.42(m,1H),3.38～3.35(m,1H)1.12(d,3HJ＝6.8)；LC-MS:m/z(ES+)forC23H20N6O4445.30[M+1]+。合成路線9合成步驟:噻吩-3-羧酸N'-(4-氯-酞嗪-1-基)-肼(J2)將B10(640毫克，5毫摩爾)和三乙胺(1.58克，15毫摩爾)溶于40毫升二氯甲烷，隨后在0℃氬氣保護(hù)下一次性加入雙(2-氧-3噁唑烷基)磷酸氯(BOP-Cl，1.53克，6毫摩爾)?；旌衔锸覝叵聰嚢?0分鐘。然后再加入J1(970毫克，4.98毫摩爾)，反應(yīng)液在0℃下攪拌1小時(shí)，隨后室溫下過(guò)夜。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1，Rf＝0.5)顯示原料反應(yīng)完全。過(guò)濾，并用15毫升水洗滌，干燥得到產(chǎn)物(0.9克，59％)。6-氯-3-噻吩-3-基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪(J3)將J2(900毫克，2.95毫摩爾)和三乙胺鹽酸鹽(69毫克，0.5毫摩爾)置于100毫升二甲苯中，攪拌，加熱回流0.5小時(shí)。TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.7)顯示大部分原料反應(yīng)完全。冷卻至室溫，加10毫升水稀釋，水相用乙酸乙酯萃取(20毫升*2)。合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮得到粗產(chǎn)品，柱層析得到800毫克黃色固體。6-(3-噻吩-3-基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧亞甲基)-煙酸甲酯(J4)將J3(717毫克)和6-羥甲基煙酸甲酯溶于無(wú)水四氫呋喃(100毫升)，在0℃氬氣保護(hù)下，10分鐘內(nèi)分批加入t-NaOBu(576毫克)?；旌衔镌?℃下繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，然后升至室溫反應(yīng)1小時(shí)。TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.5)顯示原料反應(yīng)完全。除去溶劑得到粗產(chǎn)品直接用于下一步反應(yīng)。6-(3-噻吩-3-基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧亞甲基)-煙酸(J5)將上一步產(chǎn)物J4溶于10毫升乙醇中，隨后加入4毫升10％氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌0.5小時(shí)。TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1，Rf＝0.1)顯示原料反應(yīng)完全。除去溶劑乙醇，加入20毫升水，并用乙酸乙酯萃取(30毫升*2)。水層用飽和氯化銨水溶液淬滅。有大量固體析出，過(guò)濾，濾餅用5毫升水洗滌，真空干燥得到灰白色固體J5(500毫克，51.7％)。實(shí)施例39R-6-(((3-噻吩-3-基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧)亞甲基)-N-(1-羥基丙基-2-)-煙酰胺(39)將1-羥基苯并三唑(81毫克，0.6毫摩爾)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(115毫克，0.6毫摩爾)，和J5(121毫克，0.3毫摩爾)溶于N，N- 二甲基甲酰胺(5毫升)，在室溫、氬氣保護(hù)下攪拌10分鐘。(R)-2-氨基丙醇(45毫克)和N，N-二異丙基乙胺(155毫克)依次加入。反應(yīng)液室溫下攪拌16小時(shí)。TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1，Rf＝0.3)顯示原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液中加入二氯甲烷(25毫升)和水(30毫升)。有機(jī)相用水洗滌(20毫升*2)，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到白色固體(36毫克，26％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.04(d,1HJ＝1.6),8.55～8.52(m,2H),8.37～8.33(m,2H),8.29～8.25(m,1H),8.12～8.06(m,1H),7.98～7.93(m,1H),7.93～7.87(m,1H),7.84～7.77(m,2H),5.82(s,2H),4.75(t,1HJ＝5.6),4.06～3.99(m,1H),3.49～3.42(m,1H),3.38～3.35(m,1H)1.12(d,3HJ＝6.8)；LC-MS:m/z(ES+)forC23H20N6O3S461.30[M+1]+。合成路線10實(shí)驗(yàn)過(guò)程:4-乙氧基-2-氧代-3-丁烯酸乙酯(K2)室溫下，在乙烯基乙醚(14.4g,200mmol)、TEA(12g,120mmol)和Pd(AcO)2(3mL)的混合物中滴加草酰氯單乙酯(5.5g,40mmol)，滴畢攪拌過(guò)夜，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾餅用MTBE(50mL)洗滌，濾液減壓濃縮得產(chǎn)物7.3黃色油狀物，收率100％。6-甲基吡啶-2,5-二羧酸二乙酯(K3)在反應(yīng)瓶中加入K2(1.7g,10mmol)，丙酮酸乙酯(1.2g,10mmol),AcONH4(1.2g,15mmol)和AcOH，攪拌均勻后回流反應(yīng)過(guò)夜，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物過(guò)硅膠柱純化(PE:EA＝100:1-2:1)得1.0克黑色油狀物，收率42％。6-羥甲基-2-甲基煙酸乙酯(K4)0度下，在K3(1g,4mmol)，CaCl2(0.88g,6mmol),EtOH(50mL)和THF(50mL)的混合物中分批加入NaBH4(0.228g,8mmol)，加畢常溫?cái)嚢柽^(guò)夜，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，反應(yīng)混合物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(100mLX3)，有機(jī)層合并，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，過(guò)硅膠柱純化得300毫克淡黃色固體，收率38％。2-甲基-6-{3-[5-(四氫吡喃-2-氧甲基)-3-異噁唑]-[1,2,4]三氮唑并[3,4]酞嗪-6-氧甲基}-煙酸甲酯(K5)把D4(193mg,0.5mmol)和K4(98mg,0.5mmol)溶于THF(20mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫下加入t-BuONa(70mg,0.75mmol)，攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，TLC(DCM:MeOH＝20:1,Rf＝0.4)顯示反應(yīng)完畢，反應(yīng)液直接用于下一步。2-甲基-6-{3-[5-(四氫吡喃-2-氧甲基)-3-異噁唑]-[1,2,4]三氮唑并[3,4]酞嗪-6-氧甲基}-煙酸(K6)室溫下，在上一步反應(yīng)液中加入10％NaOH(0.5mL)，攪拌半小時(shí)，TLC(PE:EtOAc＝2:1,Rf＝0.01)顯示反應(yīng)完畢，減壓蒸去四氫呋喃，加入2mL水溶解，乙酸乙酯洗滌，水層用檸檬酸調(diào)pH＝4，析出固體，過(guò)濾，水洗，干燥得50毫克黃色固體，收率19％。N-(2-羥基-1-甲乙基)-2-甲基-6-{3-[5-(四氫吡喃-2-氧甲基)-3-異噁 唑]-[1,2,4]三氮唑并[3,4]酞嗪-6-氧甲基}-煙酰胺(K7)在25mL單口瓶中加入HOBt(18mg,0.13mmol),EDCI(26mg,0.13mmol),K6(50mg,0.1mmol)和DMF(3mL)，攪拌溶解，氬氣保護(hù)下加入R-2-氨基丙醇和DIPEA，常溫?cái)嚢柽^(guò)夜，TLC顯示反應(yīng)完畢，加入25毫升二氯甲烷稀釋，水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，制備硅膠板純化得25毫克黃色固體，收率42％。實(shí)施例40R-6-(((3-(5-羥甲基-3-異噁唑)-[1,2,4]三氮唑并[3,4]酞嗪-6-氧)亞甲基}-N-(1-羥基丙基-2-)-2-甲基煙酰胺(40)在K7(25mg,0.04mmol)的DCM(5mL)溶液中加入con.HCl(0.1mL)，常溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完畢，反應(yīng)混合液調(diào)pH＝8-9，減壓濃縮，制備硅膠板純化得8毫克白色固體，收率42％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,2H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),5.87(t,J＝6.4Hz,1H),5.69(s,2H),4.76-4.73(m,3H),4.02-3.95(m,1H),3.46-3.36(m,1H),2.56(s,3H),2.01-2.00(m,1H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)；LC-MS:m/z(ES+)forC24H23N7O5490.29[M+1]+。生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法：近期的研究結(jié)果表明，GABAA受體介導(dǎo)了至少2種抑制模式，時(shí)相型(tonicinhibition)和緊張型抑制(phasicinhibition)。當(dāng)GABA以毫摩爾級(jí)濃度增加時(shí)，GABAA受體迅速去敏化，對(duì)GABA低親和力，形成時(shí)相型抑制。當(dāng)GABA以幾百納摩爾至幾十微摩爾的濃度激活GABAA受體時(shí)，高親和力突觸外的GABAA受體介導(dǎo)了緊張型抑制，調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性和信號(hào)傳遞。(FarrantMetal.(2005)Variationsonaninhibitorytheme:phasicandtonicactivationofGABA(A)receptors.NatRevNeurosci6:215–229Y)。YeungJYetal披露低濃度的GABA更易激活α5-GABAA受體(YeungJYetal(2003).TonicallyactivatedGABAAreceptorsinhippocampalneuronsarehigh-affinity,low-conductance sensorsforextracellularGABA.MolPharmacol；63:2–8)。K.Y.LEE,報(bào)道在培養(yǎng)24小時(shí)的分離的DRG細(xì)胞上檢測(cè)到了低濃度GABA激活的持續(xù)的高親和力的GABAA電流，20μMGABA激活的高親和力的GABAA電流達(dá)約100pA/pF。(LeeKYetal.Upregulationofhigh-affinityGABA(A)receptorsinculturedratdorsalrootganglionneurons.Neuroscience208(2012)133–142)。2013年I.Lecker等披露α5-GABAA受體反向激動(dòng)劑L-655,708劑量依賴性的抑制低濃度GABA(5,50和500nM)引起的電流，當(dāng)GABA濃度增至1μM時(shí)，最高濃度的L-655,708僅能抑制15％的電流，當(dāng)GABA濃度繼續(xù)增加時(shí)，L-655,708對(duì)GABA引起的電流沒有抑制作用。(I.Leckeretal(2013).PotentiationofGABAAreceptoractivitybyvolatileanaestheticsisreducedbyα5-GABAAreceptor-preferringinverseagonists.BritishJournalofAnaesthesia110(S1):i73–i81)。α5IA(US6200975B1)是具有代表性的5-GABAA受體的反向激動(dòng)劑。1.細(xì)胞水平篩選本發(fā)明人通過(guò)電生理的方法檢測(cè)待測(cè)物質(zhì)的反向激動(dòng)效率。具體方法如下所示:1)將GABAA受體的不同亞基表達(dá)在細(xì)胞系中，包括人腎上皮細(xì)胞系293細(xì)胞系或L(tk-)細(xì)胞系中。將所述細(xì)胞培養(yǎng)于培養(yǎng)基中，將該種細(xì)胞作為用于篩選抑制疼痛的藥物的細(xì)胞模型。一個(gè)α亞基、β亞基和γ亞基對(duì)形成一個(gè)完整的功能型GABAA受體是必不可少的。在該實(shí)施例中，本發(fā)明人建立了以下細(xì)胞模型：(a)用α5亞基(蛋白序列見GenBank登錄號(hào)NM_001165037.1)、β3亞基(蛋白序列見GenBank登錄號(hào)NM_021912.4)和γ2亞基(蛋白序列見GenBank登錄號(hào)：NM_198904.2)同時(shí)表達(dá)在293細(xì)胞系中，組成含α5-GABAA受體；均能形成具有完整功能的GABAA受體。2)細(xì)胞為綠色熒光蛋白(GFP)標(biāo)記的表達(dá)α5β2γ3-GABAA受體的293細(xì)胞穩(wěn)轉(zhuǎn)株。293細(xì)胞培養(yǎng)在10cm培養(yǎng)皿上，待細(xì)胞長(zhǎng)到80％-90％進(jìn)行傳代。傳代時(shí)，先吸走培養(yǎng)基，然后將3mLDMEM培養(yǎng)基(GibcoTM)加入培養(yǎng)皿中，將培養(yǎng)皿輕微搖晃，再吸去DMEM。加入3mL胰酶(Trypsin-EDTA0.05％，GibcoTM)，在室溫消化3分鐘。然后加入3mL完全培養(yǎng)基(DMEM+10％horseserum(GibcoTM))將培養(yǎng)皿底面的細(xì)胞吹散，轉(zhuǎn)移至15mL離心管(Corning)，200g離心3分鐘。棄上清，加入4mL完全培養(yǎng)基，輕輕吹打，將細(xì)胞重懸起來(lái)備用。如進(jìn)行細(xì)胞傳代，將細(xì)胞懸液按1:5或1:10的比例稀釋。如制備電生理用細(xì)胞，將細(xì)胞懸液按照1:12的比例稀釋后，加入放置有預(yù)先用Poly-D-Lysine處理過(guò)的玻片的24孔盤(Corning)中，待細(xì)胞貼壁后進(jìn)行試驗(yàn)。電生理用細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間不超過(guò)24小時(shí)。3)藥物濃度設(shè)定：藥物篩選使用的藥物終濃度均為100nM，GABA濃度范圍為0.05～0.1μM。劑量-反向激動(dòng)效率(％)試驗(yàn)使用的藥物終濃度為1nM，10nM，50nM，100nM和1000nM。電生理試驗(yàn)采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù),該方法可參照文獻(xiàn)(I.Lecker,Y.Yin,D.S.WangandB.A.Orser,(2013)PotentiationofGABAAreceptoractivitybyvolatileanaestheticsisreducedbyα5-GABAAreceptor-preferringinverseagonists,BritishJournalofAnaesthesia110(S1):i73–i81)報(bào)道的方法。電生理用細(xì)胞外液成分如下：15mMNaCl，5mMKCl，2.5mMCaCl2，1mMMgCl2，10mMHEPES和10mMglucose(pH7.4)；電生理用電極內(nèi)液配方如下：140mMKCl，5mMEGTA，10mMHEPES(pH7.4)。信號(hào)采集使用EPC10放大器以及PatchMaster軟件(HEKA)。記錄電極使用硼硅酸鹽(borosilicate)玻璃拉制，電極電阻為5～6MΩ。胞外給藥采用OCTAFLOWIITM系統(tǒng)。記錄時(shí)，選取GFP陽(yáng)性且單個(gè)獨(dú)立生長(zhǎng)的細(xì)胞。記錄過(guò)程中，細(xì)胞膜電位被鉗制在-60mV。試驗(yàn)時(shí)，先在胞外施加約20秒的細(xì)胞外液。待基線穩(wěn)定后，將胞外液切換至GABA。此時(shí)，可以檢測(cè)到GABA引起的電流。大約20～40秒，待電流穩(wěn)定后，將胞外液切換至相應(yīng)的藥物溶液，檢測(cè)藥物的效果。最后，將溶液切換至細(xì)胞外液，待基線回復(fù)到給藥前水平終止試驗(yàn)。只有基線能夠回復(fù)的數(shù)據(jù)才會(huì)做后續(xù)分析。將GABA按照0.05～0.01μM的終濃度稀 釋在細(xì)胞外液中。然后，將藥物按照所需濃度稀釋到含有GABA的細(xì)胞外液中。4)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析采用PatchMaster軟件。分析時(shí)，分別測(cè)量加藥前GABA電流(Ipre)和加藥后GABA電流(Ipost)，藥物效果由以下公式計(jì)算得到：反向激動(dòng)效率(％)＝(Ipost–Ipre)*100/Ipre。N為試驗(yàn)次數(shù)。5)化合物的篩選結(jié)果:6)化合物α5IA，06和07的劑量-反向激動(dòng)效率(％)結(jié)果：2.藥物組織分布:通過(guò)比較大鼠血漿和腦組織中的化合物濃度水平來(lái)計(jì)算血腦組織分布比。實(shí)驗(yàn)法動(dòng)物被分成2組，血漿組和腦組織組，每組各3只。檢測(cè)化合物以10mg/kg的藥物劑量分別溶解于50％PEG400，動(dòng)物口服給藥。服藥后1小時(shí)，取血清和腦樣品，并用LC-MS/MS-AJ(TripleQuad5500)檢測(cè)。用程序PhoenixWinNonlin處理數(shù)據(jù)獲得結(jié)果如下：化合物大腦/血清ratio07<1％08<1％由以上結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物生物學(xué)效果明顯優(yōu)于以往的α5-GABAA受體反向激動(dòng)劑，且由于本發(fā)明的化合物不進(jìn)入大腦，不會(huì)產(chǎn)生以往α5-GABAA受體反向激動(dòng)劑可能產(chǎn)生的恐懼和焦慮的副作用。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3