本發(fā)明涉及一種瑞舒伐他汀鈣一種中間體的純化方法,屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

瑞舒伐他汀鈣(Rosuvastatin Calcium)由日本鹽野義公司研制開發(fā)，其屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，可降低升高的低密度膽固醇，總膽固醇，甘油三酯和脫輔基蛋白B濃度，同時升高高密度膽固醇的濃度?？捎糜谠l(fā)性高膽固醇血癥和混合型脂肪代謝障礙癥及純合家族型高膽固醇血癥的綜合治療，被稱為超級他汀。瑞舒伐他汀鈣化學(xué)名為：

(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈣，其結(jié)構(gòu)式如下：

瑞舒伐他汀鈣的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成步驟較多，特別是在通過wittig反應(yīng)合成反式烯烴中間體(式III)時所產(chǎn)生的順式異構(gòu)體與產(chǎn)物具有近似的性質(zhì)，難以去除，會在后續(xù)制備瑞舒伐他汀鈣時，易造成產(chǎn)品不合格。因此，高純度的反式烯烴中間體(式III)對于制備高含量的瑞舒伐他汀鈣具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，提供一種制備高純度反式烯烴中間體(式III)的技術(shù)方法，所得反式烯烴中間體(式III)HPLC純度高，產(chǎn)物與雜質(zhì)的選擇性好。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案：將含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀鈣中間體的粗品用正己烷和無水乙醇的混合溶液加熱攪拌至完全溶解，然后降溫析晶得到，

進(jìn)一步地，所述正己烷與無水乙醇的體積比為1：0.8～1.3，優(yōu)選為1：1。

進(jìn)一步地，所述含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀鈣中間體的粗品的質(zhì)量用量與正己烷和無水乙醇的混合溶液的體積用量比為1：10～14，優(yōu)選為1：12。

進(jìn)一步地，所述含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀鈣中間體的粗品完全溶解后，先水浴降溫，再冰浴降溫。

進(jìn)一步地，所述降溫析晶的溫度為0～30℃，優(yōu)選為0～10℃。

進(jìn)一步地，所述含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀鈣中間體的粗品由式(Ⅰ)所示季膦鹽與式(Ⅱ)所示化合物經(jīng)wittig反應(yīng)得到，具體反應(yīng)步驟如下：

(1)、在氮氣保護(hù)下，于室溫，將一定量式(Ⅱ)所示化合物置于反應(yīng)容器中，加適量二甲基亞砜攪拌溶解；

(2)、依次加入一定量式(Ⅰ)所示季膦鹽與適量無水碳酸鉀固體粉末，加熱至70～75℃，TLC檢測反應(yīng)完成后，溶液降至室溫；

(3)、溶液中加入適量乙酸乙酯充分?jǐn)嚢瑁^濾，濾液依次經(jīng)純水洗、飽和食鹽水洗后分出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，將濾液減壓濃縮至干得式(Ⅲ)所示中間體粗品固體，

本發(fā)明的有益效果：采用無水乙醇和正己烷的混合溶液作為重結(jié)晶溶劑對含有式(III)所示瑞舒伐他汀鈣中間體粗品進(jìn)行純化，所得產(chǎn)品中式(III)所示瑞舒伐他汀鈣中間體的純度大于99％，純度最高為99.8％，最低為99.3％，且對順式異構(gòu)體的去除具有明顯效果，順式異構(gòu)體含量小于0.1％，純化選擇性高。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例，更具體地闡述本發(fā)明的內(nèi)容。本發(fā)明的實施并不限于下面的實施例，對本發(fā)明所做的任何形式上的變通或改變都應(yīng)在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。

實施例1：

1)含有式(III)所示中間體的粗品的制備

在氮氣保護(hù)下，于室溫將8.76g式(II)所示化合物置于四口反應(yīng)瓶中，加入70mL二甲基亞砜，攪拌完全溶解，依次加入20g式(I)所示化合物和12.2g無水碳酸鉀固體粉末，溶液加熱至70℃反應(yīng)，TLC檢測跟蹤，反應(yīng)完成后，溶液降至室溫，向溶液中加入200mL乙酸乙酯攪拌數(shù)分鐘，過濾，濾液依次經(jīng)純水洗(100mL洗3次)、飽和食鹽水洗(100mL洗2次)，分出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，將濾液減壓濃縮至干，得含有式(III)所示中間體的粗品17g。

2)對含有式(III)所示中間體的粗品的純化

按質(zhì)量體積比為1：11向步驟(1)所得固體中加入187mL無水乙醇與正己烷的混合溶液，無水乙醇與正己烷的體積比為1：1，加熱至回流，完全溶解，停止加熱，水浴降至室溫，然后冰浴降溫至0～10℃，過濾，固體干燥得白色固體15.4g，收率89％，HPLC測定純度為99.41％，順式異構(gòu)體含量小于0.1％。

實施例2：

1)含有式(III)所示中間體的粗品的制備

在氮氣保護(hù)下，于室溫將8g式(II)所示化合物置于四口反應(yīng)瓶中，加入60mL二甲基亞砜，攪拌完全溶解，依次加入14g式(I)所示化合物和11.1g無水碳酸鉀固體粉末，溶液加熱至70～75℃反應(yīng)，反應(yīng)約3小時后，TLC檢測反應(yīng)完畢，溶液降至室溫，向溶液中加入80mL乙酸乙酯攪拌數(shù)分鐘，過濾，濾液依次經(jīng)純水洗(80mL洗3次)、飽和食鹽水洗(50mL洗1次)，分出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，將濾液減壓濃縮得含有式(III)所示中間體的粗品12.5g。

2)對含有式(III)所示中間體的粗品的純化

按質(zhì)量體積比為1：10向步驟(1)所得固體中加入125mL無水乙醇與正己烷的混合溶液，無水乙醇與正己烷的體積比為1：1，加熱至回流，完全溶解，停止加熱，水浴降至室溫，然后冰浴降溫至0～5℃，過濾，固體干燥得白色固體9.8g，收率82.3％，HPLC測定純度為99.1％，順式異構(gòu)體含量小于0.1％。

實施例3：

1)含有式(III)所示中間體的粗品的制備

在氮氣保護(hù)下，于室溫將3.7g式(II)化合物置于四口反應(yīng)瓶中，加入35mL二甲基亞砜，攪拌完全溶解，依次加入7.8g式(I)化合物和4.76g無水碳酸鉀固體粉末，溶液加熱至70～75℃反應(yīng)，反應(yīng)3小時后，TLC檢測反應(yīng)完畢，溶液降至室溫，向溶液中加入100mL乙酸乙酯攪拌數(shù)分鐘，過濾，濾液依次經(jīng)純水洗(60mL洗3次)、飽和食鹽水洗(40mL洗1次)，分出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，將濾液減壓濃縮得含有式(III)所示中間體的粗品7.5g。

2))對含有式(III)所示中間體的粗品的純化

按質(zhì)量體積比為1：8向步驟(1)所得固體中加入60mL無水乙醇與正己烷的混合溶液，無水乙醇與正己烷的體積比為1：1，加熱至回流，完全溶解，停止加熱，水浴降至室溫，然后冰浴降溫至15～20℃，過濾，固體干燥得白色固體5.56g，收率83.7％，HPLC測定純度為99.38％，順式異構(gòu)體含量小于0.1％。

實施例4

對含有式(III)所示中間體的粗品的純化

按質(zhì)量體積比為1：12.5將10g含有式(III)所示中間體的粗品固體加入至125mL無水乙醇與正己烷的混合溶液中，無水乙醇與正己烷的體積比為1：1，加熱至回流完全溶解，停止加熱，水浴降至25～30℃，然后冰浴降溫至0～5℃，過濾，固體用體積比為1：1的無水乙醇與正己烷的混合溶液淋洗(10mL，3次)，真空干燥得白色固體9.77g，收率94.8％，HPLC純度為99.8％，順式異構(gòu)體含量小于0.1％。

實施例5

對含有式(III)所示中間體的粗品的純化

按質(zhì)量體積比為1：12將21g含有式(III)所示中間體的粗品固體加入至252mL無水乙醇與正己烷的混合溶液中，無水乙醇與正己烷的體積比為1：1，加熱至回流完全溶解，停止加熱，水浴降至25～30℃，然后冰浴降溫至0℃，過濾，固體用體積比為1：1的無水乙醇與正己烷的混合溶液淋洗(30mL，3次)，真空干燥得白色固體20.1g，收率95.7％，HPLC純度為99.89％，順式異構(gòu)體含量小于0.1％。

實施例6

對含有式(III)所示中間體的粗品的純化

按質(zhì)量體積比為1：10將5.1g含有式(III)所示中間體的粗品固體加入至51mL無水乙醇與正己烷的混合溶液中，無水乙醇與正己烷的體積比為1：1，加熱至回流完全溶解，停止加熱，水浴降至25～30℃，然后冰浴降溫至0～5℃，過濾，固體用體積比為1：1的無水乙醇與正己烷的混合溶液淋洗(5mL，3次)，真空干燥得白色固體4.62g，收率90.5％，HPLC純度為99.2％，順式異構(gòu)體含量小于0.1％。

實施例7

對含有式(III)所示中間體的粗品的純化

按質(zhì)量體積比為1：14將2g含有式(III)所示中間體的粗品固體加入至28mL無水乙醇與正己烷的混合溶液中，無水乙醇與正己烷的體積比為1：1，加熱至回流完全溶解，停止加熱，水浴降至25～30℃，然后冰浴降溫至0～5℃，過濾，固體用體積比為1：1的無水乙醇與正己烷的混合溶液淋洗(3mL，3次)，真空干燥得白色固體1.7g，收率85％，HPLC純度為99.8％，順式異構(gòu)體含量小于0.1％。