本發(fā)明涉及化學(xué)制藥，具體涉及藥物的制備方法，尤其涉及一種抗腫瘤藥色瑞替尼及其中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，而且由于環(huán)境等各種因素影響，其發(fā)病率正在以每年超過3％的速度增加。在已經(jīng)確診的肺癌患者中有80-85％的為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其中2％-7％病例由ALK基因的重排(rearrangement)所驅(qū)動(dòng)，導(dǎo)致癌細(xì)胞的加速生長，病情惡化。色瑞替尼是一種口服、間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，臨床研究中在治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中取得了突破性進(jìn)展。2014年4月29日美國食品藥品監(jiān)督管理局[FDA]批準(zhǔn)了色瑞替尼用于經(jīng)Xalkori(crizotinib)治療后病情惡化或?qū)alkori不耐受的間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK+)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療。
色瑞替尼的化學(xué)名為：5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；CAS號：1032900-25-6；結(jié)構(gòu)式如下：
目前，色瑞替尼采用匯聚式合成法，先合成兩個(gè)相應(yīng)的關(guān)鍵片段，然后將兩個(gè)片段對接而成。專利CN103641816A報(bào)道，片段一(化合物1-Boc，叔丁基4-(4-氨基-5-異丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯)在合成過程中需要采用40％(wt/wt)的二氧化鉑進(jìn)行催化，加氫36小時(shí)，而收率僅為60％，所得哌啶類化合物用Boc(叔丁氧羰基)保護(hù)，與片段二(化合物3)對接，再脫除保護(hù)基，最終得到色瑞替尼(見路線1)。但是，由于二氧化鉑催化劑的昂貴費(fèi)用使制備色瑞替尼的成本非常高；此外，哌啶類化合物環(huán)上的胺基在對接步驟中會(huì)優(yōu)先參與反應(yīng)，產(chǎn)生副產(chǎn)物；反應(yīng)過程對原料化合物采取加保護(hù)及脫保護(hù)基等步驟，使制備操作繁瑣，不宜規(guī)模生產(chǎn)。
專利WO2011140338A1報(bào)道，化合物3(2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺)是以鄰氟硝基苯為原料，經(jīng)過異丙硫醇取代、氧化、氫化還原、親核取代等步驟制備(見路線2)。該反應(yīng)路線較長，尤其最后使用NaH，不僅昂貴，而且有操作風(fēng)險(xiǎn)，收率亦僅為32％。
因此，設(shè)計(jì)開發(fā)更低成本、更方便簡單的色瑞替尼制備方法具有重要意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)反應(yīng)步驟少，操作簡單，成本低，收率高的制備色瑞替尼的方法。
本發(fā)明提供一種色瑞替尼的制備方法，該方法包括下列步驟：
(1)于溶劑中，化合物1-二鹽酸鹽與2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺化合物3偶聯(lián)生成5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽化合物4；
(2)于溶劑中，化合物4加堿游離生成色瑞替尼：
(見反應(yīng)式一)
本發(fā)明方法
所述步驟(1)：化合物3與化合物1的摩爾比為1.0～1.3﹕1，優(yōu)選為1.1﹕1；反應(yīng)溫度50℃～95℃，優(yōu)選87℃～95℃回流；反應(yīng)時(shí)間10～36小時(shí)，優(yōu)選18～24小時(shí)；反應(yīng)溶劑為異丙醇。
所述步驟(2)：堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉；優(yōu)選氫氧化鈉；氫氧化鈉與化合物4的摩爾比為2.0～3.0﹕1，優(yōu)選2.3～2.5﹕1；反應(yīng)溫度為10℃～70℃，優(yōu)選50℃～60℃；反應(yīng)溶劑為乙醇。
本發(fā)明的另一目的是提供了制備色瑞替尼關(guān)鍵中間體(4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-氨基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(化合物1-二鹽酸鹽)的制備方法：(見反應(yīng)式二)
包括下列步驟：
(1)由(4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶于溶劑中，使用還原劑還原反應(yīng)得2-異丙氧基-5-甲基-4-(吡啶-4-基)苯胺；
(2)由2-異丙氧基-5-甲基-4-(吡啶-4-基)苯胺在溶劑中，加入鹽酸，以金屬催化劑催化氫化還原得(4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-氨基-苯基)-哌啶鹽酸鹽，化合物1-二鹽酸鹽。
步驟(1)所述還原劑選自鈀碳、雷尼鎳、鋅粉或鐵粉；優(yōu)選為鈀碳,；所述還原劑使用量為原料(4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶的0.5％～10％，優(yōu)選為2％～5％，最優(yōu)選為3％；反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為甲醇；反應(yīng)溫度為10℃～60℃，優(yōu)選為20℃～50℃，最優(yōu)選為30℃～40℃；加氫化壓力為0.1Mpa～1.0Mpa,優(yōu)選為0.2Mpa～0.6Mpa,最優(yōu)選為0.4Mpa～0.5Mpa；反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)～25小時(shí)，優(yōu)選為3小時(shí)～20小時(shí)，最優(yōu)選為4小時(shí)～16小時(shí)。
步驟(2)所述金屬催化劑為鉑碳，使用量為中間體2-異丙氧基-5-甲基-4-(吡啶-4-基)苯胺的1％～30％，優(yōu)選為5％～15％，最優(yōu)選為10％；反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為甲醇；反應(yīng)溫度為10℃～60℃，優(yōu)選為20℃～50℃，最優(yōu)選為30℃～40℃；加氫壓力為0.1Mpa～2.0Mpa,優(yōu)選為0.7Mpa～1.2Mpa,最優(yōu)選為1.0Mpa；反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)～25小時(shí)，優(yōu)選為6小時(shí)～20小時(shí)，最優(yōu)選為12小時(shí)～16小時(shí)。
本發(fā)明的又一目的是提供了制備色瑞替尼關(guān)鍵中間體2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺(化合物3)的制備方法。
該方法包括下列步驟：
(1)于溶劑中，加入堿，以2-巰基苯胺為原料與2-溴丙烷發(fā)生取代反應(yīng)生成2-(異丙基)苯胺鹽酸鹽。
(2)于溶劑中，2-(異丙基)苯胺鹽酸鹽與2,4,5-三氯嘧啶在堿作用下，與嘧啶環(huán)4位氯發(fā)生取代反應(yīng)，偶聯(lián)生成2,5-二氯-N-(2-(異丙基硫基)苯基)嘧啶-4-胺，化合物2；
(3)于溶劑中，化合物2再經(jīng)氧化劑發(fā)生氧化反應(yīng)生成色瑞替尼關(guān)鍵中間體2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺，化合物3，
(見下列反應(yīng)式三)
所述步驟(1)2-溴丙烷與原料2-巰基苯胺的摩爾比為1.0～1.3﹕1，優(yōu)選1.0﹕1；反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)～16小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)；反應(yīng)溶劑為乙醇。
所述步驟(2)反應(yīng)溫度為70～110℃，優(yōu)選100～110℃回流。反應(yīng)時(shí)間2～24小時(shí)，優(yōu)選3～5小時(shí)；反應(yīng)溶劑為異丙醇。
所述步驟(3)氧化劑為雙氧水或間氯過氧苯甲酸；優(yōu)選雙氧水；雙氧水與化合物2的摩爾比為2.5～4.0﹕1，優(yōu)選為2.5～3.5﹕1，最優(yōu)選為2.8﹕1；反應(yīng)時(shí)間2～24小時(shí)，優(yōu)選3～5小時(shí)；反應(yīng)溶劑為醋酸。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明方法將化合物1和化合物3直接反應(yīng)制備色瑞替尼，從而省去了現(xiàn)有技術(shù)中加保護(hù)及脫保護(hù)基等繁瑣步驟，操作簡便，節(jié)約成本。本發(fā)明提供的制備關(guān)鍵中間體化合物1，使用鈀碳及鉑碳替代二氧化鉑作為催化劑，并經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，在后續(xù)批次的生產(chǎn)中，鈀碳和鉑碳均可重復(fù)套用，大大降低成本。制備關(guān)鍵中間體化合物2時(shí)，選擇了更高效、便捷、安全的方法，使得產(chǎn)品收率及生產(chǎn)效能大幅提升。因此，本發(fā)明方法成本低，收率高，每步中間體的純度均在99.5％以上，保證了色瑞替尼的高純度質(zhì)量。本發(fā)明步驟少，操作簡單，宜于工業(yè)化生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1：2-異丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺鹽酸鹽(化合物1-二鹽酸鹽的制備)
向1000L氫化反應(yīng)釜中加入400.0L的甲醇，50.0kg的4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶,釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氬氣置換三次，加入5.0kg 10％的濕鈀碳(干基1.5kg)，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氫氣置換三次，保持反應(yīng)壓力0.5MPa，溫度30℃，反應(yīng)5小時(shí)。過濾反應(yīng)液，催化劑暫存，可于后續(xù)批次重復(fù)套用。濾液加入至1000L氫化反應(yīng)釜中，加入30.6L濃鹽酸，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氬氣置換三次，加入14.5kg 10％濕鉑碳(干基5.0kg)，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氫氣置換三次，保持反應(yīng)壓力1.2MPa，溫度30℃，反應(yīng)16小時(shí)。過濾，催化劑暫存，可于后續(xù)批次重復(fù)套用。濾液在50℃以下，減壓濃縮至100L。加入150.0L異丙醇，在50℃以下，減壓濃縮至100L。再次加入150.0L異丙醇，在50℃以下，減壓濃縮至約100L。加入100L異丙醇，30℃攪拌3小時(shí)，降溫至0℃，攪拌2小時(shí)，過濾，異丙醇淋洗。將過濾所得濕品于55℃真空干燥12小時(shí)，得到55.0kg類白色固體(化合物1-二鹽酸鹽)。收率：93％，純度99.7％。
經(jīng)檢測，產(chǎn)品確證為2-異丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺鹽酸鹽(化合物1-二鹽酸鹽)
1H-NMR(DMSO):1.26(6H,d)；1.75(2H,d)；1.96(2H,m)；2.21(3H,d)；3.00(3H,m)；3.30(3H,d)；4.63(1H,m)；6.90(1H,s)；7.16(1H,s)；9.20(1H,m)；9.90(2H,br)。m/z(+ESI)＝249.1[M+H]+。
實(shí)施例2 化合物1-二鹽酸鹽的制備
向1L氫化反應(yīng)釜中加入400mL的甲醇，50g的4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶,釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氬氣置換三次，加入8.3g 10％的濕鈀碳(干基2.5g)，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氫氣置換三次，保持反應(yīng)壓力0.2MPa，溫度20℃，反應(yīng)16小時(shí)。過濾反應(yīng)液，催化劑暫存，可于后續(xù)批次重復(fù)套用。濾液加入至1L氫化反應(yīng)釜中，加入30.6mL濃鹽酸，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氬氣置換三次，加入14.5g 10％濕鉑碳(干基5g)，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氫氣置換三次，保持反應(yīng)壓力1.2MPa，溫度30℃，反應(yīng)16小時(shí)。過濾，催化劑暫存，可于后續(xù)批次重復(fù)套用。濾液在50℃以下，減壓濃縮至基本無餾分滴出。加入150mL異丙醇，30℃攪拌3小時(shí)，降溫至0℃，攪拌2小時(shí)，過濾，異丙醇淋洗。將過濾所得濕品于55℃真空干燥12小時(shí)，得到52g類白色固體(化合物1-二鹽酸鹽)。收率：88％，純度99.5％。
產(chǎn)品經(jīng)檢測確證為化合物1-二鹽酸鹽。
實(shí)施例3：化合物1-二鹽酸鹽的制備
向1L氫化反應(yīng)釜中加入400mL的甲醇，50g的4-(5-異丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶,釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氬氣置換三次，加入5g 10％的濕鈀碳(干基1.5g)，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氫氣置換三次，保持反應(yīng)壓力0.5MPa，溫度30℃，反應(yīng)5小時(shí)。過濾反應(yīng)液，催化劑暫存，可于后續(xù)批次重復(fù)套用。濾液加入至1L氫化反應(yīng)釜中，加入30.6mL濃鹽酸，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氬氣置換三次，加入14.5g 10％濕鉑碳(干基5g)，釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氫氣置換三次，保持反應(yīng)壓力1.8MPa，溫度50℃，反應(yīng)20小時(shí)。過濾，催化劑暫存，可于后續(xù)批次重復(fù)套用。濾液在50℃以下，減壓濃縮至基本無餾分滴出。加入150mL異丙醇，30℃攪拌3小時(shí)，降溫至0℃，攪拌2小時(shí)，過濾，異丙醇淋洗。將過濾所得濕品于55℃真空干燥12小時(shí)，得到53g類白色固體(化合物1-二鹽酸鹽)。收率：90％，純度99.2％。
產(chǎn)品經(jīng)檢測確證為化合物1-二鹽酸鹽。
實(shí)施例:4：2,5-二氯-N-(2-(異丙基硫基)苯基)嘧啶-4-胺(化合物2的制備)
向100L搪瓷反應(yīng)釜中加入13.6kg的2-(異丙基硫代)苯胺鹽酸鹽，12.2kg的2,4,5-三氯嘧啶和5.8kg的異丙醇，滴加19.3kg的N,N-二異丙基乙胺。升溫至100～110℃回流，反應(yīng)回流保溫3小時(shí)。反應(yīng)釜降溫至75～80℃，滴加入39.2kg的異丙醇。緩慢降溫至5℃。攪拌3小時(shí)。過濾。將過濾所得濕品投入100L搪瓷反應(yīng)釜中，再加入45.0kg的異丙醇。升溫至75～80℃，攪拌至溶清，緩慢降溫至5℃，攪拌2小時(shí)。過濾，0℃的異丙醇淋洗濕品。將過濾所得濕品于55℃真空干燥16小時(shí)，得到17.8kg紫色固體(化合物2)。收率85％，純度99.9％。
產(chǎn)品經(jīng)檢測確證為2,5-二氯-N-(2-(異丙基硫基)苯基)嘧啶-4-胺(化合物2)。
1H-NMR(CD3Cl):1.26(6H,d)；3.14(1H,m)；7.09(1H,t)；7.44(1H,m)；7.56(1H,m)；8.21(1H,s)；8.63(1H,d)；9.27(1H,s)。m/z(+ESI)＝314.0[M+H]+。
實(shí)施例5 化合物2的制備
向500mL玻璃反應(yīng)瓶中加入50g的2-(異丙基硫代)苯胺鹽酸鹽，44.9g的2,4,5-三氯嘧啶和21.3g的異丙醇，滴加70.9g的N,N-二異丙基乙胺。升溫至80℃，反應(yīng)保溫10小時(shí)。滴加入144.1g的異丙醇。緩慢降溫至5℃。攪拌3小時(shí)。過濾。將過濾所得濕品投入反應(yīng)瓶中，再加入165.4g的異丙醇。升溫至75～80℃，攪拌至溶清，緩慢降溫至5℃，攪拌2小時(shí)。過濾，0℃的異丙醇淋洗濕品。將過濾所得濕品于55℃真空干燥16小時(shí)，得到61.5g紫色固體(化合物2)。收率80％，純度99.5％。
產(chǎn)品經(jīng)檢測確證為化合物2。
實(shí)施例6：2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺(化合物3的制備)
向500L搪瓷反應(yīng)釜中加入17.8kg實(shí)施例4所得的化合物2和106.0kg的冰醋酸。控制溫度30℃以下，滴加事先配好的0.93kg鎢酸鈉二水合物和8.75kg純化水的水溶液，攪拌0.5小時(shí)?？刂茰囟?0-30℃，滴加18.1kg的30％雙氧水，滴加時(shí)間控制在2-4小時(shí)以內(nèi)。在20℃攪拌5小時(shí)?？刂茰囟?0-30℃，滴加事先配好的6.5kg無水亞硫酸鈉和74.0kg純化水的水溶液，攪拌1.0小時(shí)。加入149.0kg的純化水，攪拌3小時(shí)。過濾，純化水淋洗濕品。將過濾所得濕品投入反應(yīng)釜中，再加入140.0kg的異丙醇。加熱至85～95℃，回流攪拌0.5小時(shí)。緩慢降溫至5℃，攪拌2小時(shí)。過濾，用預(yù)冷至0℃的異丙醇淋洗。將過濾所得濕品于55℃真空干燥16小時(shí)，得到18.0kg類白色固體(化合物3)。收率92％，純度99.9％。
產(chǎn)品經(jīng)檢測確證為2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺(化合物3)
1H-NMR(CD3Cl):1.31(6H,d)；3.22(1H,m)；7.31(1H,t)；7.73(1H,m)；7.92(1H,m)；8.30(1H,s)；8.63(1H,d)；10.06(1H,s)。m/z(+ESI)＝346.0[M+H]+。
實(shí)施例7：化合物3的制備
向1L玻璃反應(yīng)瓶中加入50g實(shí)施例4所得的化合物2和297.9g的冰醋酸。控制溫度30℃以下，滴加事先配好的2.6g鎢酸鈉二水合物和24.6g純化水的水溶液，攪拌0.5小時(shí)。控制溫度20-30℃，滴加63.6g的30％雙氧水，滴加時(shí)間控制在2-4小時(shí)以內(nèi)。在20℃攪拌16小時(shí)?？刂茰囟?0-30℃，滴加事先配好的18.3g無水亞硫酸鈉和207.9g純化水的水溶液，攪拌1.0小時(shí)。加入418.7g的純化水，攪拌3小時(shí)。過濾，純化水淋洗濕品。將過濾所得濕品投入反應(yīng)瓶中，再加入393.4g的異丙醇。加熱至85～95℃，回流攪拌0.5小時(shí)。緩慢降溫至5℃，攪拌2小時(shí)。過濾，用預(yù)冷至0℃的異丙醇淋洗。將過濾所得濕品于55℃真空干燥16小時(shí)，得到47.0g類白色固體(化合物3)。收率85％，純度99.9％。
產(chǎn)品經(jīng)檢測確證為化合物3。
實(shí)施例8：化合物3的制備(參考專利WO2011140338A1)
向1L玻璃反應(yīng)瓶中加入10g 1-氟-2-硝基苯、100mL N,N-二甲基甲酰胺、5.4g2-丙硫醇以及25g碳酸鉀。反應(yīng)升溫至100℃，攪拌16～20小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水，乙酸乙酯提取，有機(jī)相使用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮得到異丙基(2-硝基苯基)硫醚。(13.3g，摩爾收率95.27％)
向反應(yīng)瓶中加入13g異丙基(2-硝基苯基)硫醚、120mL二氯甲烷，25.7g間氯過氧苯甲酸在室溫下，分批加入反應(yīng)液中。加完后，反應(yīng)液在室溫下攪拌16～20小時(shí)。過濾反應(yīng)液，濾液濃縮得到粗品。粗品經(jīng)柱層析分離得到1-(異丙基磺?；?-2-硝基苯。(10.7g，摩爾收率70.5％)
向氫化釜中加入10.3g 1-(異丙基磺?；?-2-硝基苯、125mL甲醇以及1g 10％鈀碳。釜內(nèi)使用真空及0.5MPa氫氣置換三次，保持反應(yīng)壓力0.5MPa，溫度30℃，反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾，濃縮得到所得2-(異丙基磺?；?苯胺。(9.0g，摩爾收率100％)
向反應(yīng)瓶中加入9g 2-(異丙基磺?；?苯胺、90mL N,N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)液冷卻至0～5℃，2.2g鈉氫分批加入反應(yīng)液中，加完攪拌15分鐘。控制溫度0～5℃，9.9g 2,4,5-三氯嘧啶滴加至反應(yīng)液中，滴完升至室溫?cái)嚢?6～20小時(shí)。反應(yīng)液用冰水淬滅，乙酸乙酯提取，有機(jī)相濃縮得到粗品。粗品使用柱層析分離得到化合物3。(5.1g，摩爾收率32.7％)。
產(chǎn)品經(jīng)檢測確證為化合物3。
對比例：本發(fā)明與專利WO2011140338A1對于化合物3的制備比對：
*注：氧化步驟中使用間氯過氧苯甲酸作為氧化劑；氫化還原步驟使用貴金屬催化劑鈀碳；最后取代步驟使用鈉氫，且收率較低。
實(shí)施例9：5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽(化合物4的制備)
向500L搪瓷反應(yīng)釜中加入80.6kg的異丙醇、12.4kg實(shí)施例1所得的化合物1-二鹽酸鹽和14.7kg實(shí)施例6所得的化合物3，加熱至回流，反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)液降溫至10℃，攪拌3小時(shí)，過濾。將過濾所得濕品加入搪瓷反應(yīng)釜中，加入99.2kg的異丙醇和13.0kg的純化水，回流攪拌至固體溶清?？刂茰囟炔坏陀?5℃，滴加入99.2kg的異丙醇。緩慢降溫至20℃，攪拌2小時(shí)，過濾。將過濾所得濕品再次加入搪瓷反應(yīng)釜中，加入99.2kg的異丙醇和13.0kg的純化水，回流攪拌至固體溶清?？刂茰囟炔坏陀?5℃，滴加入99.2kg的異丙醇。緩慢降溫至20℃，攪拌2小時(shí)，過濾，異丙醇淋洗。將過濾所得濕品于55℃真空干燥16小時(shí)，得到16.4kg黃色固體(化合物4，色瑞替尼二鹽酸鹽)，收率67％，純度99.9％。
產(chǎn)品經(jīng)檢測確證為5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽(化合物4)。
m/z(+ESI)＝558.0[M+H]+,279.7[M/2+H]+。
實(shí)施例10 化合物4的制備
向1L玻璃反應(yīng)瓶中加入325g的異丙醇、50g實(shí)施例1所得的化合物1-二鹽酸鹽和70g實(shí)施例6所得的化合物3，加熱至65℃，反應(yīng)36小時(shí)。反應(yīng)液降溫至10℃，攪拌3小時(shí)，過濾。將過濾所得濕品加入玻璃反應(yīng)瓶中，加入399.8g的異丙醇和52.4g的純化水，回流攪拌至固體溶清?？刂茰囟炔坏陀?5℃，滴加入399.8g的異丙醇。緩慢降溫至20℃，攪拌2小時(shí)，過濾。將過濾所得濕品再次加入玻璃反應(yīng)瓶中，加入399.8g的異丙醇和52.4g的純化水，回流攪拌至固體溶清?？刂茰囟炔坏陀?5℃，滴加入399.8g的異丙醇。緩慢降溫至20℃，攪拌2小時(shí)，過濾，異丙醇淋洗。將過濾所得濕品于55℃真空干燥16小時(shí)，得到60.2g黃色固體(化合物4，色瑞替尼二鹽酸鹽)，收率61％，純度99.7％。
產(chǎn)品經(jīng)檢測確證為化合物4。
實(shí)施例11：5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(色瑞替尼的制備)
向500L搪瓷反應(yīng)釜中加入16.4kg實(shí)施例9所得的化合物4和167.0kg的純化水，室溫下攪拌至溶清。再加入196.8kg無水乙醇。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)加熱至50℃。將事先配好的2.3kg氫氧化鈉和83.6kg純化水的水溶液滴加至反應(yīng)液中。滴完，反應(yīng)液緩慢降溫至20℃，攪拌2小時(shí)。過濾，用事先配好的13.0kg無水乙醇和18.0kg純化水的混合溶液淋洗濕品。將過濾所得濕品于50～55℃真空干燥16小時(shí)，出烘得13.0kg類白色固體成品色瑞替尼。收率90％，純度99.8％。
產(chǎn)物經(jīng)檢測確證為色瑞替尼。
1H-NMR(CD3Cl):1.32(6H,d)；1.37(6H,d)；1.62(3H,qd)；1.75(2H,d)；2.17(3H,s)；2.77(3H,m)；3.20(2H,d)；3.27(1H,m)；4.55(1H,m)；6.79(1H,s)；7.26(1H,t)；7.54(1H,s)；7.62(1H,t)；7.93(1H,dd)；7.99(1H,s)；8.11(1H,s)；8.53(1H,d)；9.50(1H,s)。m/z(+ESI)＝558.0[M+H]+,279.7[M/2+H]+。
實(shí)施例12：色瑞替尼的制備
向2L玻璃反應(yīng)瓶中加入50g實(shí)施例9所得的化合物4和509g的純化水，室溫下攪拌至溶清。再加入600.2g無水乙醇。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，控制溫度25℃。將事先配好的9.0g氫氧化鈉和255g純化水的水溶液滴加至反應(yīng)液中。滴完，反應(yīng)液緩慢降溫至20℃，攪拌2小時(shí)。過濾，用事先配好的39.7g無水乙醇和54.9g純化水的混合溶液淋洗濕品。將過濾所得濕品于50～55℃真空干燥16小時(shí)，出烘得37g類白色固體成品色瑞替尼。收率84％，純度99.5％。
產(chǎn)物經(jīng)檢測確證為色瑞替尼。