本發(fā)明涉及藥物有機合成技術領域，具體涉及一種制備高純度哮喘藥普侖司特的新方法。

背景技術：
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普侖司特是由日本小野公司開發(fā)，僅選擇性抑制白三烯受體，對花生四烯酸代謝酶幾乎無影響，同時對乙酰膽堿、5-羥色胺等也無拮抗作用，在臨床應用上對特應型哮喘和其他類型的支氣管哮喘均有良好的治療效果。

目前國內外普遍采用的商業(yè)化生產普侖司特的方法主要有兩種：第一種方法是以3′-(4-(4-苯丁氧基)苯甲酸胺)-2′-羥基苯乙酮(PBHA)為原料，在極性溶劑中，強堿存在下與四氯唑甲酸乙酯發(fā)生酯酮縮合反應，再在酸性條件下閉環(huán)生成普侖司特；第二種方法是以8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1苯并吡喃鹽酸鹽起始，縛酸劑存在下與對苯丁氧基苯甲酰氯發(fā)生酰胺化反應，從而制得普侖司特。

第一種方法需要用大量且難回收套用的極性溶劑和大量的強堿，生產過程產生大量廢液、廢渣和廢水，且由于物料一直處于強堿，強堿閉環(huán)條件下導致得到的普侖司特粗品含量很低，需要多次提純才能達到99.5％以上；第二種方法具有上述方法的同樣問題，由于AOTH中含有鹽酸，反應過程中需要首先用縛酸劑中和鹽酸，使氨基游離出來，才能與酰氯發(fā)生酰胺化反應，反應過程中不斷生產的氯化氫仍然需要縛酸劑及時去除才能使反應繼續(xù)進行，粗品純度僅80-85％，不僅需要多次提純，操作繁瑣，且成本很高。

技術實現(xiàn)要素：
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本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種操作簡單、三廢產生量少的制備高純度哮喘藥普侖司特的新方法。

本發(fā)明所要解決的技術問題采用以下的技術方案來實現(xiàn)：

一種制備高純度哮喘藥普侖司特的新方法，以8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1苯并吡喃鹽酸鹽為反應原料，先與堿性物質經中和和成鹽反應生成中間體，所得中間體在非極性溶劑中與對苯丁氧基苯甲酰氯發(fā)生酰胺化反應，即制得普侖司特。

所述堿性物質為無機堿或有機堿。

所述無機堿選自氫氧化鈉、氨水中的一種。

所述有機堿選自吡啶、三乙胺中的一種。

所述非極性溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種。

以三乙胺為例，反應路線如下：

反應原理：8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1苯并吡喃鹽酸鹽與三乙胺反應的目的，一方面是利用三乙胺中和反應原料結構中的氨基鹽酸鹽，將氨基游離出來；另一方面是通過三乙胺使反應原料結構中四氮唑轉化為三乙胺鹽。這樣所得中間體在與對苯丁氧基苯甲酰氯發(fā)生酰胺化反應時，反應生成的氯化氨能及時與三乙胺中和生成三乙胺鹽酸鹽，以起到縛酸劑的作用。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明利用8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1-苯并吡喃鹽酸鹽(AOTH)中四唑基的弱酸性，不同于其它發(fā)明中有機酸與氨基成鹽，用三乙胺與之成鹽，使氨基游離出來，在AOTH的三乙胺鹽與酰氯反應制備普侖司特過程中，反應生成的氯化氨及時與三乙胺中和生成三乙胺鹽酸鹽，分子內的三乙胺起到縛酸劑的作用，整個過程簡單，潔凈，易于控制，使得到的粗品純度即達99％以上，且經一次提純后即可達到99.9％以上。

具體實施方式：

為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術手段、創(chuàng)作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。

實施例1

將8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1苯并吡喃鹽酸鹽80g溶于500ml二氯甲烷中，滴加65g三乙胺，滴完后回流反應2h，回收二氯甲烷，剩余物于0℃下攪拌30min，抽濾，即得中間體8-氨基-4-氧代-2-回唑-5-基-4H-1-苯并吡喃單三乙胺鹽93g。

8-氨基-4-氧代-2-回唑-5-基-4H-1-苯并吡喃單三乙胺鹽67g、對苯丁氧基苯甲酰氯60g投入裝有700ml二氯甲烷的1000ml反應瓶中，攪拌升溫回流6h后，回收二氯甲烷，向剩余物中加入5％堿水1200ml，攪拌，加少許活性炭脫色，冷凍析晶得到普侖司特鈉鹽，然后將所得普侖司特鈉鹽投入500ml乙醇中，加入500ml水，攪拌下用鹽酸調節(jié)pH至6.8-7.2，復測不變后，過濾，純水洗滌數(shù)次，得到白色固體濕品，烘干得到99g產物，HPLC檢測純度為99.92％。

實施例2

將8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1苯并吡喃鹽酸鹽80g溶于500ml二氯甲烷中，滴加50g吡啶，滴完后回流反應2h，回收二氯甲烷，剩余物于0℃下攪拌30min，抽濾，即得中間體8-氨基-4-氧代-2-回唑-5-基-4H-1-苯并吡喃單吡啶鹽86g。

8-氨基-4-氧代-2-回唑-5-基-4H-1-苯并吡喃單吡啶鹽62g、對苯丁氧基苯甲酰氯60g投入裝有700ml二氯甲烷的1000ml反應瓶中，攪拌升溫回流6h后，回收二氯甲烷，向剩余物中加入5％堿水1200ml，攪拌，加少許活性炭脫色，冷凍析晶得到普侖司特鈉鹽，然后將所得普侖司特鈉鹽投入500ml乙醇中，加入500ml水，攪拌下用鹽酸調節(jié)pH至6.8-7.2，復測不變后，過濾，純水洗滌數(shù)次，得到白色固體濕品，烘干得到97g產物，HPLC檢測純度為99.93％。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。