本發(fā)明涉及化合物生產(chǎn)領(lǐng)域，尤其是一種煙酸脂化合物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
煙酸脂化合物現(xiàn)階段主要有甘露醇煙酸酯和肌醇煙酸酯。
甘露醇煙酸酯主要具有擴(kuò)張血管與降低血脂作用，對(duì)降低舒張壓效果明顯。肌醇煙酸酯具有降低膽固醇及擴(kuò)張末梢血管作用，用于高膽固醇血癥及動(dòng)脈粥樣硬化癥。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種煙酸脂化合物。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題在于提供上述煙酸脂化合物的制備方法。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題在于提供上述煙酸脂化合物的應(yīng)用。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
一種煙酸脂化合物，2-羥基-3-(辛酸脂基)-6-(4,4′-二甲基-二氫苯并噻喃基-6-乙炔基)煙酸脂，其結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)所示，
優(yōu)選的，上述煙酸脂化合物，2-羥基-3-(辛酸脂基)-6-(4,4‘-二甲基-二氫苯并噻喃基-6-乙炔基)煙酸脂的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)為0.877(s,3H),1.340(S，16H)，1.652-1.619(t,2H),1.973-1.944(t,2H),2.378-2.341(t,2H),3.068-3.039(t,2H),4.267(s,3H),4.458(s,2H)，7.094-7.074(d,1H),7.273-7.253(d,1H),7.581-7.560(d,1H),7.628(s,1H),8.281-8.261(d,1H),9.197(s,1H)。
上述煙酸脂化合物的制備方法，以2-羥基-3-(辛酸脂基)-6-(4,4‘-二甲基-二氫苯并噻喃基-6-乙炔基)煙酸為起始原料，通過1步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，具體步驟如下：2-羥基-3-(辛酸脂基)-6-(4,4‘-二甲基-二氫苯并噻喃基-6-乙炔基)煙酸應(yīng)用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)與2-羥基-3-(辛酸脂基)醇進(jìn)行縮合反應(yīng)得到2-羥基-3-(辛酸脂基)-6-(4,4‘-二甲基-二氫苯并噻喃基-6-乙炔基)煙酸脂。
上述煙酸脂化合物的制備方法的具體反應(yīng)方程式如下：
上述煙酸脂化合物在制備預(yù)防和治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎的藥物方面的應(yīng)用。
本發(fā)明的有益效果是：
上述煙酸脂化合物2-羥基-3-(辛酸脂基)-6-(4,4′-二甲基-二氫苯并噻喃基-6-乙炔基)煙酸脂是制備選擇性結(jié)合二種維A酸受體(RAR-β；RAR-γ)，但不與維A酸X受體(RXR)結(jié)合的藥物的重要中間體，是預(yù)防和治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎,關(guān)節(jié)病性銀屑病,銀屑病關(guān)節(jié)炎藥物的關(guān)鍵組成部分；其制備方法原料便宜易得，合成方法簡(jiǎn)單，是一種合成煙酸脂化合物的全新方法，適合規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)的需要。
附圖說明
圖1為2-羥基-3-(辛酸脂基)-6-(4,4‘-二甲基-二氫苯并噻喃基-6-乙炔基)煙酸脂的HNMR譜圖。其氫譜數(shù)據(jù)為：0.877(s,3H),1.340(S，16H)，1.652-1.619(t,2H),1.973-1.944(t,2H),2.378-2.341(t,2H),3.068-3.039(t,2H),4.267(s,3H),4.458(s,2H)，7.094-7.074(d,1H),7.273-7.253(d,1H),7.581-7.560(d,1H),7.628(s,1H),8.281-8.261(d,1H),9.197(s,1H)。
具體實(shí)施方式
為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明所述技術(shù)方案作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。
實(shí)施例1
2-羥基-3-(辛酸脂基)-6-(4,4′-二甲基-二氫苯并噻喃基-6-乙炔基)煙酸脂的制備方法，具體步驟如下：
將化合物1，100mg，化合物2，67mg，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)120mg，1-羥基苯并三氮唑(HOBt)42mg溶解于2mlTHF，反應(yīng)物混合并置換三次氮?dú)猓笫覝財(cái)嚢?小時(shí)。TLC檢測(cè)(DCM:MeOH＝5:1)，原料有剩余，將體系直接濃縮干并刮大板(DCM:MeOH＝10:1)得到45mg淡黃色固體。如圖1所示，2-羥基-3-(辛酸脂基)-6-(4,4‘-二甲基-二氫苯并噻喃基-6-乙炔基)煙酸脂的HNMR譜圖(CDCl3)，其氫譜數(shù)據(jù)為：1.930-1.903(m，1H)，2.113-2.041(m,1H),2.385-2.299(m,4H),3.674-3.630(t,1H),7.284-7.266(q,1H),7.346-7.343(d,1H),8.386-8.372(d,1H)。
上述具體反應(yīng)方程式如下：
應(yīng)用試驗(yàn)例
參考Zenz R,Eferl R,Kenner L,et al.Psoriasis2like skin disease and arthritis caused by inducible epidermal deletion of Jun proteins[J].Nat.2005,437:369–375方法建立小鼠銀屑病動(dòng)物模型。選擇位于PSORS6的JunB基因,通過基因敲除并聯(lián)合藥物干擾制備銀屑病動(dòng)物模型，聯(lián)合敲除JunB和c2Jun基因后再給予他莫昔芬處理,18d后受試小鼠全身均出現(xiàn)特征性皮膚改變,在毛發(fā)稀疏的部位(耳朵、腳掌、尾巴)癥狀尤其明顯,且該模型可見明顯足部畸形、掌趾關(guān)節(jié)處炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、骨組織破壞等銀屑病樣關(guān)節(jié)炎改變,與人類銀屑病頗為相似。
將實(shí)施例1中目標(biāo)化合物以0.2mg/kg劑量對(duì)20只模型小鼠肌肉注射3天，采用PsARC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初次評(píng)價(jià)；而后0.4mg/kg劑量繼續(xù)肌肉注射3天，采用ARC20標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行二次評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示：PsARC有效率為55％，ARC20有效率為35％。
上述參照具體實(shí)施方式對(duì)該一種煙酸脂化合物及其制備方法與應(yīng)用進(jìn)行的詳細(xì)描述，是說明性的而不是限定性的，可按照所限定范圍列舉出若干個(gè)實(shí)施例，因此在不脫離本發(fā)明總體構(gòu)思下的變化和修改，應(yīng)屬本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。