本發(fā)明涉及一種3-羥基哌啶和其衍生物的制備方法及其中間體。

背景技術(shù)：

很多哌啶衍生物具有抗菌、抗腫瘤、治療老年癡呆和麻醉等多種藥理活性，同時也是治療病毒感染(包括AIDS)及糖尿病的重要藥物之一。3-羥基哌啶或其衍生物是其中一種重要中間體，廣泛用于如手性3-氨基哌啶等藥物中間體的合成，開發(fā)出適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法具有重要意義。

現(xiàn)有的3-羥基哌啶或其衍生物的制備方法主要有以下幾種方法：

1、以3-羥基吡啶為原料，通過高壓氫化法來制備3-羥基哌啶。這種方法報道的文獻(xiàn)較多，如EJOC-2015-2492、US2802007、Synlett-2006-1440等；這種方法不僅要用到銠、鈀等貴金屬催化，而且反應(yīng)條件苛刻，壓力和溫度都很高，不適合規(guī)?；a(chǎn)。

2、申請?zhí)枮镴P1993-168493的日本專利申請公開了一種3-羥基哌啶衍生物的制備方法，具體包括下列步驟：500mL四頸瓶中，將300g N-乙基四氫糠胺(2.3mol)和46.9g 36％的濃鹽酸攪拌下混合，然后在80-90℃的溫度下7小時內(nèi)通入282.7g(7.7mol)氯化氫氣體；反應(yīng)過程未見反應(yīng)液凝固；接著，待反應(yīng)液冷卻，在30-40℃下，滴加272.2g(2.33mol)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為48％的氫氧化鉀水溶液后；在60-65℃的溫度下4小時內(nèi)滴加730.4g(1.7mol) 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33％的碳酸鉀水溶液；接下來，加入300g甲苯和300g 48％的氫氧化鉀水溶液，鹽析萃取后，得有機(jī)層，蒸餾，得未反應(yīng)的N-乙基四氫糠胺42.7g(轉(zhuǎn)化率85.7％)和目標(biāo)化合物N-乙基-3-羥基吡啶233.9g(收率78.5％，選擇性91.6％)。但是該方法有以下幾個不足之處：1)原料不易得，烷基或芐基四氫糠胺必須通過四氫糠胺還原胺化制備；2)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率及選擇性都不是很好；3)生成的產(chǎn)物為帶烷基或芐基的3-羥基吡啶，如果再脫烷基，則反應(yīng)比較困難，即便是脫芐基，也需要加壓氫化，制備效率低，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

可見，上述3-羥基哌啶及其衍生物的制備方法均存在一定的不足，因此，本領(lǐng)域亟需一種新的3-羥基哌啶和其衍生物的制備方法，以解決上述技術(shù)難題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的3-羥基哌啶和其衍生物的制備方法中存在的原料不易得、反應(yīng)條件苛刻、成本高、制備效率低，不適用工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷，而提供了一種3-羥基哌啶和其衍生物的制備方法及其中間體。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)條件溫和，無需使用昂貴的催化劑，生產(chǎn)成本低，且原料易得，操作簡單，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性高，工藝簡單，更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明主要是通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)難題的。

本發(fā)明提供了一種3-羥基哌啶(I)的制備方法，其包括下列步驟：水中，在無機(jī)堿的作用下，將5-鹵代-2-羥基戊胺氫鹵酸鹽(III)進(jìn)行如下所示的環(huán)合反應(yīng)，制得3-羥基哌啶(I)；

其中，X為氯或溴。

所述的環(huán)合反應(yīng)較佳地包括下列步驟：將5-鹵代-2-羥基戊胺氫鹵酸鹽(III)與水的混合溶液，與無機(jī)堿混合，進(jìn)行所述的環(huán)合反應(yīng)，即可；其中，所述的混合時，控制反應(yīng)液的溫度不超過15℃；較佳地為10-15℃之間。

所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的無機(jī)堿在使用時，較佳地，以無機(jī)堿水溶液的形式滴加到5-鹵代-2-羥基戊胺氫鹵酸鹽(III)與水的混合溶液中。所述的無機(jī)堿水溶液中水與無機(jī)堿的用量關(guān)系可不作具體限定，較佳地，水與無機(jī)堿的體積質(zhì)量比為0.5mL/g-4mL/g。所述的滴加的速度不作具體限定，一般控制反應(yīng)體系的溫度不高于15℃即可。

本發(fā)明中，所述的環(huán)合反應(yīng)較佳地包括第一階段反應(yīng)和第二階段反應(yīng)，其中，所述的第一階段反應(yīng)的溫度為10-15℃；所述的第二階段反應(yīng)的溫度為30-50℃。

所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的無機(jī)堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的無機(jī)堿，較佳地為堿金屬氫氧化物和/或堿金屬碳酸鹽。所述的堿金屬氫氧化物可為本領(lǐng)域常規(guī)的堿金屬氫氧化物，較佳地為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀。所述的堿金屬碳酸鹽可為本領(lǐng)域常規(guī)的堿金屬碳酸鹽，較佳地為碳酸鈉和/或碳酸鉀。

所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的5-鹵代-2-羥基戊胺氫鹵酸鹽(III)與無機(jī)堿的摩爾比可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，較佳地為0.8:1-1.5:1。

所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的水的用量關(guān)系可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)的進(jìn)行，即可；較佳地，所述的水與5-鹵代-2-羥基戊胺氫鹵酸鹽(III)的體積質(zhì)量比為1mL/g-5mL/g。

所述的環(huán)合反應(yīng)的進(jìn)程一般可采用本領(lǐng)域常規(guī)的檢測方法進(jìn)行監(jiān)測(例如TCL、HPLC或GC)，一般以5-鹵代-2-羥基戊胺氫鹵酸鹽(III)消失時作為反應(yīng)的終點(diǎn)。所述的環(huán)合反應(yīng)的時間可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的時間， 較佳地為4-6小時。其中，所述的第一階段反應(yīng)的時間較佳地為1-2小時；所述的第二階段反應(yīng)的時間較佳地為2-4小時。

所述的環(huán)合反應(yīng)結(jié)束后，較佳地還可進(jìn)一步包括后處理的操作。所述的后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的方法和條件。本發(fā)明的優(yōu)選包括下列步驟：將環(huán)合反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液進(jìn)行減壓濃縮，除去水，過濾，冷水洗滌，所得母液繼續(xù)減壓濃縮，除去水，得到出產(chǎn)物，減壓蒸餾即可。

較佳地，所述的3-羥基哌啶(I)的制備方法，其還可進(jìn)一步包括下列步驟：在水或氫鹵酸水溶液中，將四氫糠胺(IV)與氫鹵酸進(jìn)行如下所述的開環(huán)反應(yīng)，制得所述的5-鹵代-2-羥基戊胺氫鹵酸鹽(III)；所述的氫鹵酸為氯化氫或溴化氫；

其中，X為氯或溴。

所述的開環(huán)反應(yīng)的較佳地包括下列步驟：向四氫糠胺(IV)與水或氫鹵酸水溶液的混合溶液中通入鹵化氫氣體，進(jìn)行所述的開環(huán)反應(yīng)。較佳地，將水或氫鹵酸水溶液滴加到四氫糠胺(IV)中，然后通入鹵化氫氣體，進(jìn)行所述的開環(huán)反應(yīng)。

所述的開環(huán)反應(yīng)中，所述的氫鹵酸水溶液較佳地為鹽酸水溶液或氫溴酸水溶液。所述的鹽酸水溶液較佳地為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36％的鹽酸水溶液。所述的氫溴酸水溶液較佳地為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％的氫溴酸水溶液。所述的通入鹵化氫氣體的量和速度可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)進(jìn)行，即可。所述將水或氫鹵酸水溶液滴加到四氫糠胺(IV)中的滴加速度可不做具體限定，只要保證反應(yīng)體系溫度不超過35℃，即可，較佳地為30-35℃之間。

所述的開環(huán)反應(yīng)中，所述的水或氫鹵酸水溶液與四氫糠胺(IV)的用量關(guān)系可不作具體限定，較佳地，所述的四氫糠胺(IV)與水或氫鹵酸水溶液的質(zhì)量體積比為1.5g/mL。

所述的開環(huán)反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的溫度，較佳地為60～80℃。所述的開環(huán)反應(yīng)的進(jìn)程一般可采用本領(lǐng)域常規(guī)的檢測方法進(jìn)行監(jiān)測(例如TCL、HPLC或GC)，一般以四氫糠胺(IV)消失時作為反應(yīng)的終點(diǎn)。所述的開環(huán)反應(yīng)的時間可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的時間，較佳地為8-10小時。

所述的開環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，較佳地還可進(jìn)一步包括后處理的操作。所述的后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的方法和條件。本發(fā)明優(yōu)選包括下列步驟：將開環(huán)反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液，除去大部分水(除去水的量至反應(yīng)液中有大量白色固體析出時即可)，過濾除鹽，冷水洗滌，所得母液濃縮至干，即得目標(biāo)化合物。

本發(fā)明還提供了一種用于制備3-羥基哌啶(I)的中間體化合物：

本發(fā)明還提供了一種5-鹵代-2-羥基戊胺氫鹵酸鹽(III)的制備方法，其包括下列步驟：水或氫鹵酸水溶液中，將四氫糠胺(IV)與氫鹵酸進(jìn)行如下所述的開環(huán)反應(yīng)，制得5-鹵代-2-羥基戊胺氫鹵酸鹽(III)；所述的氫鹵酸為氯化氫或溴化氫；

其中，X為氯或溴。所述的開環(huán)反應(yīng)的方法的條件均同前所述。

本發(fā)明還提供了一種N-保護(hù)的3-羥基哌啶(II)的制備方法，其包括下列步驟：

(1)按照前述制備方法制得3-羥基哌啶(I)；

(2)有機(jī)溶劑中，在無機(jī)堿的作用下，將3-羥基哌啶(I)與氮保護(hù)試劑進(jìn)行如下所示的N-?；磻?yīng)，制得N-保護(hù)的3-羥基哌啶(II)；

其中，X為氯或溴；R為氮保護(hù)基。

步驟(2)中，所述的N-?；磻?yīng)中，所述的氮保護(hù)試劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的N-保護(hù)試劑，較佳地為或其中，X¹為鹵素(例如Cl或Br)，R¹為C_1-4的烷基或芐基，R²為C₁-₄的烷基。因此，N-保護(hù)的3-羥基哌啶(II)中，R為或R¹或R²中，所述的C_1-4的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

步驟(2)中，所述的N-酰化反應(yīng)中，所述的有機(jī)溶劑可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的有機(jī)溶劑，較佳地為芳烴類溶劑和/或鹵代烴類溶劑。所述的芳烴類溶劑較佳地為甲苯。所述的鹵代烴類溶劑較佳地為二氯甲烷。

步驟(2)中，所述的N-?；磻?yīng)中，所述的無機(jī)堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的無機(jī)堿，較佳地為堿金屬氫氧化物和/或堿金屬碳酸鹽。所述的堿金屬氫氧化物可為本領(lǐng)域常規(guī)的堿金屬氫氧化物，較佳地為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀。所述的堿金屬碳酸鹽可為本領(lǐng)域常規(guī)的堿金屬碳酸鹽，較佳地為碳酸鈉和/或碳酸鉀。所述的無機(jī)堿在使用時，較佳地，以無機(jī)堿水溶液的形式參與到反應(yīng)體系中。所述的無機(jī)堿水溶液中水與無機(jī)堿的用量關(guān)系可不作具體限定，較佳地，水與無機(jī)堿的體積質(zhì)量比為2mL/g-4mL/g。

步驟(2)中，所述的N-?；磻?yīng)中，所述的3-羥基哌啶(I)與氮保護(hù)試劑的摩爾比可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的摩爾比。所述的無機(jī)堿的用量可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)進(jìn)行，即可；較佳地，所述的無機(jī)堿與所述的氮保護(hù)試劑的摩爾比為4:1-1:1。所述的有機(jī)溶劑的用量可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)進(jìn)行，即可。所述的N-酰化反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的溫度，較佳地為室溫(10-30℃)。所述的N-?；磻?yīng)的進(jìn)程一般可采用本領(lǐng)域常規(guī)的檢測方法進(jìn)行監(jiān)測(例如TCL、HPLC或GC)，一般以3- 羥基哌啶(I)消失時作為反應(yīng)的終點(diǎn)。所述的N-酰化反應(yīng)的時間可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的時間，較佳地為12小時。

步驟(2)中，所述的N-?；磻?yīng)結(jié)束后，較佳地還可進(jìn)一步包括后處理的操作。所述的后處理的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的方法和條件。本發(fā)明的優(yōu)選包括下列步驟：將N-酰化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液，用有機(jī)溶劑(所述的有機(jī)溶劑較佳地為甲苯)萃取，有機(jī)層依次用水、飽和鹽水(例如飽和氯化鈉溶液)洗滌，干燥(例如無水硫酸鈉干燥)后，得有機(jī)層；除去有機(jī)溶劑(例如減壓濃縮)，得粗產(chǎn)物，然后重結(jié)晶(例如用石油醚重結(jié)晶)，即得目標(biāo)化合物。

在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，所述的N-保護(hù)的3-羥基哌啶(II)的制備方法中，步驟(2)較佳地包括下列步驟：步驟(1)反應(yīng)結(jié)束后，將有機(jī)溶劑與無機(jī)堿的混合溶液(優(yōu)選有機(jī)溶劑與無機(jī)堿水溶液的混合溶液)與步驟(1)的反應(yīng)液混合，然后與氮保護(hù)試劑混合，進(jìn)行所述的N-酰化反應(yīng)。

在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：

本發(fā)明的制備方法，反應(yīng)條件溫和，無需使用昂貴的催化劑，生產(chǎn)成本低，且原料易得，操作簡單，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性高，工藝簡單，更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。

下述實(shí)施例中，濃鹽酸是指質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36％的鹽酸水溶液；濃氫溴酸數(shù)字質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％的氫溴酸水溶液。室溫是指10-30℃。過夜一般是指12小 時。

實(shí)施例1

(1)5-氯-2-羥基戊胺鹽酸鹽((1-2)的制備

將100mL濃鹽酸滴加到150.0g四氫糠胺(1-1)中，控制滴加速度使反應(yīng)溫度低于35℃，然后在攪拌下持續(xù)通入氯化氫氣體，慢慢升溫，最后反應(yīng)溫度達(dá)到80℃，反應(yīng)10小時。停止通入氯化氫氣體，冷卻至室溫后反應(yīng)液減壓濃縮除去大部分水，有大量白色固體析出。通過過濾除鹽，冷水洗滌，所得的母液繼續(xù)濃縮至干，得到224.0g白色固體5-氯-2-羥基戊胺鹽酸鹽(1-2)，純度大于95％，收率87％。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ3.77(ddd,J＝12.7,8.8,3.6Hz,1H),3.54(t,J＝6.5Hz,2H),3.03(dd,J＝13.1,2.0Hz,1H),2.79(dd,J＝12.7,10.1Hz,1H),1.90–1.65(m,2H),1.64–1.39(m,2H)；MS(ESI)m/z＝138(M⁺+1).

(2)3-羥基哌啶(1-3)的制備

將45.0g 5-氯-2-羥基戊胺鹽酸鹽((1-2)溶解于100mL水中，10-15℃下滴加含有10.0g氫氧化鈉的40mL水溶液，約1小時滴完。滴完后，在15℃左右反應(yīng)2小時。然后升溫至40-50℃反應(yīng)4小時。停止反應(yīng)，冷卻至室溫后反應(yīng)液減壓濃縮除去大部分水，過濾除鹽，冷水洗滌，所得的母液繼續(xù)濃縮；得到的粗產(chǎn)物減壓蒸餾，得到22.2g無色油狀物3-羥基哌啶(1-3)，收率85％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.67(sept,1H,J＝3.3Hz),2.92(dd,1H,J＝2.7,11.9Hz),2.76–2.60(m,3H),1.81–1.68(m,2H),1.56–1.36(m,2H)；MS(ESI)m/z＝102(M⁺+1).

(3)N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(1-4)的制備

將89.0g 5-氯-2-羥基戊胺鹽酸鹽((1-2)溶解于250mL水中，10-15℃下滴加含有20.4g氫氧化鈉的70mL水的溶液，約1小時滴完。滴完后，在15℃左右反應(yīng)2小時。然后升溫至40-50℃反應(yīng)4小時。停止反應(yīng)后冷卻至室溫，加入300mL甲苯和含有20.5g氫氧化鈉的70mL水的溶液，然后滴加104.0g Boc₂O，滴完自然升到室溫反應(yīng)過夜。TLC點(diǎn)板，反應(yīng)完全，分液，水相用100mL甲苯萃取一次。合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，得到92.0g無色油狀物。粗產(chǎn)物以石油醚重結(jié)晶，冷卻至0℃析晶，抽濾，濾餅真空干燥，得到78.0g白色固體N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(1-4)，收率76％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.72(d,J＝10.2Hz,2H),3.50(s,1H),3.10(dt,J＝13.7,8.8Hz,2H),1.87(d,J＝5.0Hz,1H),1.75(dtd,J＝13.6,6.7,3.6Hz,1H),1.64(s,1H),1.58–1.48(m,1H),1.45(s,9H)；MS(ESI)m/z＝202(M⁺+1).

實(shí)施例2

(1)5-溴-2-羥基戊胺氫溴酸鹽((2-2)的制備

將40mL濃氫溴酸滴加到60.0g四氫糠胺(1-1)中，控制滴加速度使反應(yīng)溫度低于30℃，然后在攪拌下持續(xù)通入溴化氫氣體，慢慢升溫，最后反應(yīng)溫度達(dá)到80℃，反應(yīng)8小時。停止通入溴化氫氣體，冷卻至室溫后反應(yīng)液減壓濃縮除去大部分水，有大量白色固體析出。通過過濾除鹽，冷水洗滌，所得的母液繼續(xù)濃縮至干，得到86.0g的5-溴-2-羥基戊胺氫溴酸鹽(2-1)，純度大于90％，收率83％。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ3.82(m,1H),3.57(t,J ＝6.6Hz,2H),3.06(dd,J＝13.0,2.0Hz,1H),2.83(dd,J＝12.7,10.1Hz,1H),1.91–1.66(m,2H),1.65–1.39(m,2H)；MS(ESI)m/z＝184(M⁺+1).

(2)3-羥基哌啶(1-3)的制備

將86.0g 5-溴-2-羥基戊胺氫溴酸鹽((2-1)溶解于150mL水中，10-15℃下滴加含有15.0g碳酸鈉的60mL水的溶液，約1小時滴完。滴完后，在15℃左右反應(yīng)2小時。然后升溫至30-40℃反應(yīng)2小時。停止反應(yīng)，冷卻至室溫后反應(yīng)液減壓濃縮除去大部分水，過濾除鹽，冷水洗滌，所得的母液繼續(xù)濃縮；得到的粗產(chǎn)物減壓蒸餾，得到26.5g無色油狀物3-羥基哌啶(1-3)，收率80％。¹H NMR數(shù)據(jù)見實(shí)施例1-(2)。

(3)N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(1-4)的制備

將40.0g 5-溴-2-羥基戊胺氫溴酸鹽((2-1)溶解于80mL水中，10-15℃下滴加含有8.0g碳酸鉀的30mL水的溶液，約1小時滴完。滴完后，在15℃左右反應(yīng)2小時。然后升溫至30-40℃反應(yīng)2小時。停止反應(yīng)后冷卻至室溫，加入100mL甲苯和含有10.0g碳酸鉀的40mL水的溶液，然后滴加52.0g Boc₂O，滴完自然升到室溫反應(yīng)過夜。TLC點(diǎn)板，反應(yīng)完全，分液，水相用50mL甲苯萃取一次。合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，得到28.0g無色油狀物。粗產(chǎn)物以石油醚重結(jié)晶，冷卻至0℃析晶，抽濾，濾餅真空干燥，得到23.0g白色固體N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(1-4)，收率75％。¹H NMR數(shù)據(jù)見實(shí)施例1-(3)。

實(shí)施例3

N-芐氧羰基-3-羥基哌啶(3-1)的制備

將20.0g 5-氯-2-羥基戊胺鹽酸鹽((1-2)溶解于50mL水中，10-15℃下滴加含有20.4g氫氧化鈉的20mL水的溶液，約1小時滴完。滴完后，在15℃左右反應(yīng)2小時。然后升溫至40-50℃反應(yīng)4小時。停止反應(yīng)后冷卻至室溫，加入80mL二氯甲烷和含有7.5g氫氧化鈉的20mL水的溶液，然后加入20.0g氯甲酸芐酯，自然升到室溫反應(yīng)過夜。TLC點(diǎn)板，反應(yīng)完全，分液，水相用50mL二氯甲烷萃取一次。合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，得到25.0g無色油狀物。粗產(chǎn)物以石油醚重結(jié)晶，得到21.9g白色固體N-芐氧羰基-3-羥基哌啶(3-1)，收率81％。MS(ESI)m/z＝236(M⁺+1)。