專利名稱：4－羥基－哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如下通式I的4-羥基-哌啶衍生物及其藥用加成鹽
其中X是-O-，-NH-，-CH2-，-CH＝，-CHOH-，-CO-，-S-，-SO-和-SO2-；R1-R4相互獨(dú)立地是，氫，羥基，低級烷基-磺酰氨基，1-或2-咪唑基或乙酰氨基；R5-R8相互獨(dú)立地是，氫，羥基，低級烷基，鹵素，低級烷氧基，三氟甲基或三氟甲基氧基；a和b相互獨(dú)立地可以是雙鍵，條件是當(dāng)“a”是雙鍵時，“b”不能是雙鍵；n是0-2；m是1-3；p是0或1。
式I化合物和其鹽由于其有價值的治療性質(zhì)而是杰出的，本發(fā)明化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)-受體亞類選擇性阻斷劑，它在調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活性和可塑性方面具有關(guān)鍵功能，這使得它們在構(gòu)成CNS發(fā)展基礎(chǔ)的介導(dǎo)過程包括學(xué)習(xí)和記憶形成和功能中扮演關(guān)鍵角色。
在神經(jīng)變性的急性和慢性形式的病理條件下，NMDA受體的活動過度是引起神經(jīng)元細(xì)胞死亡的關(guān)鍵所在。NMDA受體由兩個亞單位家族，即由不同基因產(chǎn)生的NR-1(8個不同絞接變體)和NR-2(A至D)的成員組成。兩個亞單位家族的成員在不同的腦區(qū)顯示獨(dú)特的分布。NR-1成員與NR-2亞單位的異側(cè)結(jié)合導(dǎo)致NMDA受體顯示不同的藥學(xué)性質(zhì)。對于NMDA受體亞類專一性阻斷劑可能的治療適應(yīng)癥包括，例如，由中風(fēng)和腦傷引起的神經(jīng)變性的急性形式，和神經(jīng)變性的慢性形式如Alzheimer氏病，Parkinson氏病，Huntington氏病，ALS(肌萎縮外側(cè)硬化)和與細(xì)菌或病毒感染相關(guān)的神經(jīng)變性。
本發(fā)明的目標(biāo)是式I化合物和其藥用加成鹽，外消旋混合物和其相應(yīng)的對映異構(gòu)體，上述化合物的制備，含有它們的醫(yī)藥和其制備以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病，尤其是先前說過種類的疾病和病癥方面的用途，或相應(yīng)醫(yī)藥的生產(chǎn)。
下列用于本說明書中的一般術(shù)語的定義在應(yīng)用時不考慮該術(shù)語是單獨(dú)出現(xiàn)還是結(jié)合的。
本文所用的術(shù)語“低級烷基”指含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，2-丁基和叔丁基。
術(shù)語“鹵素”指氯，碘，氟和溴。
術(shù)語“低級烷氧基”指其中烷基殘基是如上定義的基團(tuán)。
術(shù)語“離去基”具有常用的意義，指，例如，鹵素，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等等。在本發(fā)明的情況中，最優(yōu)選的離去基是鹵素。
術(shù)語“藥用加成鹽”包括與本專業(yè)熟練的技術(shù)人員公知的無機(jī)和有機(jī)酸，如鹽酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，富馬酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等等的鹽。
其中X是-O-，-NH-，-CHOH或-CH2-的式I化合物是優(yōu)選的。
其中X是-O-的舉例性優(yōu)選化合物有(RS)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇，(RS)-4-芐基-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇，(RS)-4-(4-氟芐基)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇，(RS)-4-(4-乙基芐基)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇，
(S)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)-哌啶-4-醇，(S)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-氯芐基)-哌啶-4-醇，(RS)-N-[2-{4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基}-2，3-二氫苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺和(RS)-N-[2-{4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基}-2，3-二氫苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺。
其中X是-CHOH-的舉例性優(yōu)選化合物有(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氫化茚-1，5-二醇，(1RS，2RS)-1-(1，6-二羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇和(1RS，2RS)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶-1-基甲基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-醇。
其它其中X是-CH2-的舉例性優(yōu)選化合物有(RS)-1-(5-羥基-1，2-二氫化茚-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇和(RS)-1-(6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇。
進(jìn)一步地，另一其中X是-NH-的優(yōu)選化合物是(RS)-2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-2，3-二氫-1H-吲哚-5-醇。
本發(fā)明的式I化合物或其藥用鹽可以通過本專業(yè)已知的方法，例如，通過下述方法制備，包括a)使下式化合物
其中R1-R4，X，a，b，n和m具有前面給出的意義，而L是OH或一離去基，例如，鹵素或-O-甲苯磺?；?，與下式化合物反應(yīng)
其中R5-R8和P具有前面給出的意義，或者，b)使下式化合物
其中取代基具有前面給出的意義，與下式化合物
在多聚甲醛存在下反應(yīng)給出下式化合物
其中m是1而其它取代基具有前面給出的意義，或者，c)將下式化
給出下
其中m是1而其它取代基具有前面給出的意義，或者，d)還原式IA的化合物給出式IB的化合物，或者e)將下式化合物脫芐基
f)其中R1-R4之一為氨基的式I化合物與低級烷基磺酰鹵反應(yīng)給出其中R1-R4之一為低級烷基磺酰氨基的式I化合物，或者g)氫化式I化合物中獨(dú)立的雙鍵，或者h(yuǎn))將存在為(a)取代基R1-R4或X′＝-N(保護(hù)基)的(a)羥基或氨基保護(hù)基脫離，或者i)將其中X代表-S-或-SO-的式I化合物氧化，產(chǎn)生相應(yīng)的磺?；?-SO2)化合物，和j)如果需要，將得到的式I化合物轉(zhuǎn)化為藥用加成鹽。
根據(jù)方法變體a)，其中離去基L在式II中是，例如，溴，的式II和式III的化合物的混合物被溶于合適溶劑，例如DMF中并加熱至約80-90°C。此反應(yīng)在堿，優(yōu)選地是三乙胺存在下進(jìn)行。然后將式I化合物以普通方式分開。當(dāng)在式II中R1-R4之一為羥基時，這些基團(tuán)被常用基團(tuán)保護(hù)。
這類基團(tuán)的例子描述于Green，T.Protective Groups inOrganic Synthesis，Chapter7，John Wiley andSons，Inc.(1981)，pp218-287。最優(yōu)選的是芐氧基或烷氧基。此反應(yīng)可通過已知方法進(jìn)行，例如通過用Pd/C(10％)或三溴化硼-二氯甲烷溶液氫化。
方法變體b)描述了得到其中X是-CO-基團(tuán)的式I化合物的方法。
式IV化合物在合適溶劑，例如DMF中，與式IIA化合物一起，在多聚甲醛存在下加熱。此反應(yīng)在約80℃以普通方式進(jìn)行。
根據(jù)方法變體c)，式IB化合物可以在HCl乙醇溶液存在下以普通方式脫水。得到的是其中“a”代表雙鍵的式I化合物。
變體d)描述了還原式IA化合物給出式IB化合物的方法。此反應(yīng)以普通方式，優(yōu)選地在LiAlH4存在下在THF中在約5-10℃的溫度下進(jìn)行。
根據(jù)方法e)，得到其中R1-R4之一為羥基的式I化合物。此方法通過式V化合物的脫芐基化進(jìn)行，條件是R5-R8都不能為鹵素。脫芐基化以普通方式進(jìn)行。例如，式V化合物溶于合適的溶劑或溶劑的混合物如乙醇和乙酸乙酯，在Pd/C存在下，在室溫下和大氣壓下氫化。
根據(jù)方法變體f)，得到其中R1-R4之一為低級烷基磺酰氨基的式I化合物。此反應(yīng)通過在合適的溶劑如二氯甲烷中，在吡啶存在下在室溫用低級烷基磺酰鹵，如甲磺酰氯，處理其中R1-R4之一為氨基的式I化合物而進(jìn)行。
根據(jù)方法變體g)，其中“a”或“b”之一是雙鍵的式I化合物的氫化以普通方式，例如，在Pd/C存在下在乙酸乙酯中，在氫氣氛中，在室溫下約24小時進(jìn)行。保護(hù)基，例如羥基，可以通過上述方法脫離。合適的保護(hù)基和其脫離方法對于任何本專業(yè)熟練的技術(shù)人員將是熟悉的；當(dāng)然只能用在化合物中其它結(jié)構(gòu)元素不受影響的條件下可被脫離的那些保護(hù)基。
其中X是-S-或-SO-的式I化合物的氧化以常規(guī)方式進(jìn)行。根據(jù)方法變體i)，其中X代表-S-，-SO-的式I化合物被氧化產(chǎn)生相應(yīng)的磺酰基(SO2-)化合物。氧化可以在OxoneR(一過硫酸鉀三聚鹽)存在下在室溫下或在間氯過氧化苯甲酸存在下進(jìn)行。
式I化合物的加成鹽尤其適合藥用。
用于制備式I化合物的原料是已知的或可以通過已知方法制備的，例如，根據(jù)如下反應(yīng)圖解進(jìn)行。這些反應(yīng)在實(shí)施例33-75中更詳細(xì)描述。
反應(yīng)方程式1
其中取代基的意義如前給出反應(yīng)方程式2
其中取代基的意義如前給出反應(yīng)方程式3
其中取代基的意義如前給出反應(yīng)方程式4
其中取代基的意義如前給出反應(yīng)方程式5
其中取代基的意義如前給出如前所述，式I化合物和其藥用鹽具有有價值的藥學(xué)動力學(xué)性質(zhì)。它們是NMDA-受體亞類選擇性阻斷劑，它在調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活性和可塑性方面具有關(guān)鍵功能，這使得它們在構(gòu)成CNS發(fā)展基礎(chǔ)的介導(dǎo)過程包括學(xué)習(xí)和記憶形成和功能中扮演關(guān)鍵角色。
化合物根據(jù)本文后面給出的試驗(yàn)進(jìn)行研究。
方法13H-Ro 25-6981結(jié)合(Ro 25-6981是[R-(R*，S*)]-a-(4-羥基苯基)-b-甲基-4-(苯基甲基)-1-哌啶丙醇)使用體重在150-200g之間的雄性Fullinsdorf白化病大鼠。通過在25體積的冷Tris-Hcl 50mM，EDTA10mM，pH7.1緩沖液中用Polytron(10.000rpm，30秒)均化整個小腦和髓質(zhì)延髓制備膜。均化物在4℃在48.000g離心10分鐘。將小丸用Polytron在相同體積的緩沖液中再懸浮，均化物在37℃溫育10分鐘。離心后，小丸在相同體積的緩沖液中均化并在-80℃冷凍至少16小時但不超過10天。對于結(jié)合試驗(yàn)，將均化物在37℃熔融，離心，小丸在Tris-Hcl 5mM，pH7.4冷緩沖液中如上洗滌三次。最終的小丸在相同的緩沖液中再懸浮并以200μg蛋白質(zhì)/ml的最終濃度使用。
3H-Ro 25-6981結(jié)合實(shí)驗(yàn)用Tris-Hcl 50mM，pH7.4緩沖液進(jìn)行。對于排代實(shí)驗(yàn)，使用5nM 3H-Ro25-6981，用10μM四氫異喹啉沒有測出專一結(jié)合，而且為總數(shù)的10％。在4℃的溫育時間為2小時，通過在Whatmann GF/B 玻 璃 纖 維 濾 紙 (Unifilter-96，Packard，Zurich，Switzerland)上過濾而終止試驗(yàn)。濾紙用冷緩沖液洗滌5次。濾紙上的放射活性在加入40mL微閃爍40(Canberra ParckardS.A.，Zurich，Switzerland)后在Parckard Top-計數(shù)微板閃爍計數(shù)器上計數(shù)。
化合物的效果用最小的8個濃度測量并至少重復(fù)一次。外推值用非線性回歸計算程序分析，由其相對高于和低于95％置信界限提供IC50(RS1，BBN，USA)。
方法23H-哌唑嗪結(jié)合使用體重在150-200g之間的雄性Fullinsdorf白化病大鼠。通過在25體積的冷Tris-Hcl 50mM，EDTA10mM，pH7.1緩沖液中用Polytron(10.000rpm，30秒)均化整個小腦和髓質(zhì)延髓制備膜。均化物在4℃在48.000g離心10分鐘。將小丸用Polytron在相同體積的緩沖液中再懸浮，均化物在37℃溫育10分鐘。離心后，小丸在相同體積的緩沖液中均化并在-80℃冷凍至少16小時但不超過10天。對于結(jié)合試驗(yàn)，將均化物在37℃熔融，離心，小丸在Tris-Hcl 5mM，pH7.4冷緩沖液中如上洗滌三次。最終的小丸在相同的緩沖液中再懸浮并以200μg蛋白質(zhì)/ml的最終濃度使用。
3H-哌唑嗪結(jié)合實(shí)驗(yàn)用Tris-Hcl 50mM，pH7.4緩沖液進(jìn)行。對于排代實(shí)驗(yàn)，使用0.2nM 3H-派唑嗪，用100μM氯丙嗪沒有測出專一結(jié)合。在室溫的溫育時間為30分鐘，通過在Whatmann GF/B玻璃纖維濾紙(Unifilter-96，Packard，Zurich，Switzerland)上過濾而終止試驗(yàn)。濾紙用冷緩沖液洗滌5次。濾紙上的放射活性在加入40mL微閃爍40(Canberra Parckard S.A.，Zuric，Switzerland)后在Parckard Top-計數(shù)微板閃爍計數(shù)器上計數(shù)?；衔锏男Ч米钚〉?個濃度測量并至少重復(fù)一次。外推值用非線性回歸計算程序分析，由其相對高于和低于95％置信界限給出IC50(RS1，BBN，USA)。
方法3在重組體NMDA受體上的電生理學(xué)如在別處公開的(Sigel et al.，1994，J.Biol. Chem.2698204)從大鼠腦λgt11 cDNA庫分離用于編碼NMDA受體的亞單位NR1C和NR2A的cDNA克隆(參見Hollmann and Heinemann，1994，Annu. Rev.Neurosci.1731 NMDA受體亞單位的命名法)。大鼠腦NMDA受體的亞單位NR2B的克隆從S.Nakanishi(Kyoto，Japan)得到。編碼大鼠NR1C，NR2A和NR2B的cDNA被亞克隆到表達(dá)載體pBC/CMV(Be室溫occi etal.，1991，Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A.881416)，在人巨細(xì)胞病毒啟動子控制下放置cDNA的轉(zhuǎn)錄。將CsCl-純化的表達(dá)質(zhì)粒在注射緩沖液(88mM NaCl，1mM KCl，15mMHEPES，在pH7.0)中以1∶3的NR1C∶NR2A或NR1C∶NR2B的比例混合。南美青蛙(Xenopus laeyis)的卵母細(xì)胞被用于表達(dá)NR1C和NR2A亞單位或NR1C和NR2B亞單位的結(jié)合。12至120Pg的各個cDNA核素的1∶3(NR1C∶NR2B)混合物被注射到每個卵母細(xì)胞的核中。在后面的兩天，通過NMDA受體通道的離子流以在卵母細(xì)胞和電壓-夾中cDNA表達(dá)的方法的電壓夾實(shí)驗(yàn)測量(參見，e.g.，Bertrand et al.，1991，Methodsin Neurosciences 4174)。膜電位被夾到-80mV而受體通過用含有NMDA-受體激動劑L-谷氨酸(Glu)和甘氨酸(Gly)的改進(jìn)的Ringer′s溶液活化。對于各個亞單位結(jié)合選擇不同的激動劑濃度以說明兩類受體(2.7μM Glu加0.9μM Gly對NR1C+NR2A和1.3μM Glu加0.07μM Gly對NR1C+NR2B)的不同激動劑靈敏度。通過用含有激動劑的溶液快速過冷卵母細(xì)胞而每2.5min以15個間隔使用激動劑，在各個應(yīng)用終止之前立即測量激動劑引起的電流的幅度。在一系列初始對照應(yīng)用之后，將被試驗(yàn)的拮抗劑加到基本的Ringer′s溶液和含有激動劑的溶液中。應(yīng)用到表達(dá)NR2A亞單位的卵母細(xì)胞的拮抗劑濃度是10μmol/l，而0.1μmol/l被應(yīng)用到NR2B表達(dá)的卵母細(xì)胞。對于每個化合物和NMDA受體亞類，四至六個卵母細(xì)胞被試驗(yàn)。依據(jù)達(dá)到NMDA受體流平衡阻斷所需的時間，卵母細(xì)胞被暴露于化合物5至30分鐘。對于每個卵母細(xì)胞，電流幅度的降低被表示為在應(yīng)用化合物之前測量的對照電流的百分?jǐn)?shù)。在表中的數(shù)據(jù)是這些百分值的算術(shù)平均值。
這樣測定的本發(fā)明一些化合物的活性將由下表證明。
*在1μM的濃度下33％被阻斷(01)1-(6-羥基-3，4-二氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(02)(RS)-1-(5羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(04)(RS)-4-芐基-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(05)(RS)-4-(4-氟芐基)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(07)(RS)-4-(4-乙基芐基)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(13)(S)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(14)(S)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-氯芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(16)(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氫化茚-1，5-二醇富馬酸鹽(19)(RS)-1-(5-羥基-1，2-二氫化茚-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(21)(RS)-2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-2，3-二氫-1H-吲哚-5-醇(22)(RS)-N-(2-[4-羥基-4-{4-甲基芐基}哌啶-1-基甲基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺鹽酸鹽(23)(RS)-N-(2-[4-羥基-4-{4-甲基芐基}哌啶-1-基甲基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺鹽酸鹽(27)(1RS，2RS)-1-(1，6-二羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇富馬酸鹽(29)(1RS，2RS)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶-1-基甲基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-醇(30)(RS)-1-(6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽通過篩選式I化合物可以被確定為NMDA受體亞類選擇性阻斷劑而且-對于選擇的化合物-優(yōu)選的NMDA-2B亞單位可以用克隆的NMDA受體亞類表達(dá)的卵母細(xì)胞電生理學(xué)表征而證明。
如本文所述，式I化合物或其鹽可以被摻入標(biāo)準(zhǔn)藥物劑量形式，例如，用于口服或非腸胃應(yīng)用的形式，帶有常用的藥物輔助物質(zhì)，例如，有機(jī)或無機(jī)惰性載體物質(zhì)，如，水，明膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石，植物油，樹膠，聚亞烷基甘醇等等。藥物制劑可以以固體形式，例如，片劑，栓劑，膠囊應(yīng)用，或以液體形式，例如，溶液，懸浮液或乳液應(yīng)用。可以加入藥物輔助物質(zhì)并包括防腐穩(wěn)定劑，潤濕劑或乳化劑，用于改變滲透壓或作為緩沖劑的鹽。該藥物制劑也可以含有其它治療活性物質(zhì)。
被給藥的式I化合物的日劑量隨所用的具體化合物，選定的給藥途徑和接受者而變化。用于式I化合物給藥的方法的代表是口服和非腸胃型給藥途徑。式I化合物的口服制劑被優(yōu)選地對成人以每天150mg至1.5g的劑量給藥。式I化合物的非腸胃制劑優(yōu)選地對成人以每天5至500mg的劑量給藥。
下列實(shí)施例更詳細(xì)地舉例說明本發(fā)明。所有的溫度都以攝氏度給出。
實(shí)施例11-(6-羥基-3，4-二氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇將(1RS，2RS)(1-1，6-二羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(286mg，0.75mmol)溶于EtOAc(25ml)并在室溫下在EtOH中用6.4N HCl處理。然后將混合物加熱回流1小時。冷卻后，加入水(25ml)，混合物用10％NaHCO3溶液中和。反應(yīng)混合物用EtOAc(2×50ml)萃取，用飽和氯化鈉溶液(25ml)洗滌，Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)給出標(biāo)題化合物粉紅色固體(238.8mg，0.657mmol，87％)；MSm/e＝363.2(M+H+)。
實(shí)施例2(RS)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽將(RS)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(1.0g，2.2mmol)在MeOH(100ml)中用Pd/C(10％)(200mg)氫化17小時。除去催化劑并蒸發(fā)給出黃色泡沫體(720mg，2.0mmol，92％)。然后將此物質(zhì)(618mg，1.75mmol)溶于乙醇(20ml)并在0-5℃用1.45NHCl/EtOH(1.1eq)處理給出(RS)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽白/米色泡沫體，E/Z異構(gòu)體混合物(679mg，定量)，MSm/e＝354.2(M+H+)。
按照實(shí)施例2的方法制備實(shí)施例3至12的化合物實(shí)施例3(RS)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽從(RS)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-醇制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝370.2(M+H+)。
實(shí)施例4(RS)-4-芐基-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽從(RS)-4-芐基-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝340.2(M+H+)。
實(shí)施例5(RS)-4-(4-氟芐基)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽從(RS)-4-(4-氟芐基)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝358.2(M+H+)。
實(shí)施例6(RS)-4-(3，4-二甲基芐基)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽從(RS)-4-(3，4-二甲基芐基)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝368.2(M+H+)。
實(shí)施例7(RS)-4-(4-乙基芐基)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽從(RS)-4-(4-乙基芐基)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝368.2(M+H+)。
實(shí)施例8(RS)-4-(4-異丙基芐基)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽從(RS)-4-(4-異丙基芐基)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝382.2(M+H+)。
實(shí)施例9(RS)-4-(2-甲基芐基)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽從(RS)-4-(2-甲基芐基)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝354.2(M+H+)。
實(shí)施例10(RS)-4-(2，4-二氟芐基)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽從(RS)-4-(2，4-二氟芐基)-1-(5-芐氧基-2，3-氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝376.2(M+H+)。
實(shí)施例11(RS)-4-(4-三氟甲氧基芐基)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽從(RS)-4-(4-三氟甲氧基芐基)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝424.2(M+H+)。
實(shí)施例12(RS)-4-(3-三氟甲基芐基)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽從(RS)-4-(3-三氟甲基芐基)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝408.2(M+H+)。
實(shí)施例13(S)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽將溶于50ml二氯甲烷的(S)-1-(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(2.10g，5.71mmol)冷卻至-78℃，并在氨氣中滴加1M BBr3-CH2Cl2溶液(12.5ml，2.2eq)。在30分鐘內(nèi)將米色懸浮液溫?zé)嶂潦覝兀缓笤贁嚢?小時，在此期間沉淀出一粘稠的黃色固體。然后加入MeOH(10ml)淬滅反應(yīng)，接著加入蒸餾水(100ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)；然后將混合物劇烈攪拌15分鐘。分出有機(jī)相，然后往水相加入飽和氯化鈉溶液(100ml)并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥然后過濾并蒸發(fā)。產(chǎn)生的黃色泡沫體用SiO2(Merck 230-400目)層析，依次用CH2Cl2，MeOH-CH2Cl2(3∶97)，MeOH-CH2Cl2(7∶93)洗脫(1.7g，4.81mmol，84％產(chǎn)率)。將(S)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(1.62g，4.58mmol)懸浮于EtOH并在0-5℃用1.1eq HCl乙醇溶液處理給出(S)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽，是白色泡沫體和E/Z異構(gòu)體(1.74g，4.46mmol，97％)MSm/e＝354.2(M+H+)[α]20D＝+57.8°(c＝1.0，EtOH)。
按照實(shí)施例13的一般方法，制備實(shí)施例14和15的化合物。
實(shí)施例14(S)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-氯芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽從(S)-1-(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-氯芐基)哌啶-4-醇用手性相HPLC制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝374.2(M+H+)[α]20D＝+32.4°(C＝1.0，DMF)，＞99％。
實(shí)施例15(R)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽從(R)-1-(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇制備標(biāo)題化合物，為白色泡沫體和E/Z異構(gòu)體的混合物(1.64g，4.20mmol，100％)MSm/e＝354.2(M+H+) [α]20D＝-58.0°(c＝1.0，EtOH)。
實(shí)施例16(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氫化茚-1，5-二醇富馬酸鹽將(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-芐氧基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氫化茚-1，5-二醇(674mg，1.84mmol)溶于EtOH(20ml)，加入富馬酸(106mg，0.92mmol)，混合物在室溫攪拌2小時，蒸發(fā)溶劑后，得到(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氫化茚-1，5-二醇富馬酸鹽白色泡沫體(0.78g，定量)，MSm/e＝368.2(M+H+)。
實(shí)施例17(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氫化茚-1，5-二醇將(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-芐氧基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氫化茚-1，5-二醇(0.83g，1.82mmol)的MeOH(100ml)溶液和Pd/C10％(100mg)在氫氣氛中在室溫下劇烈攪拌1小時。除去催化劑并蒸發(fā)溶劑后，給出(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氫化茚-1，5-二醇(664mg，1.81mmol，99％)白色泡沫體，非對映異構(gòu)體(1∶1)的混合物，MSm/e＝368.2(M+H+)。
實(shí)施例18(RS)-1-(5-羥基-1，2-二氫化茚-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽將(RS)-1-(5-羥基-1，2-二氫化茚-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(177mg，0.503mmol)溶于乙醇，加入HCl(1.7eq)乙醇溶液，15分鐘后在冷卻至4℃時通過加入乙醚而沉淀產(chǎn)物。產(chǎn)物為白色泡沫狀(RS)-1-(5羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(95.7mg，0.246mmol，49％)Mp.88-90℃，MSm/e＝352.2(M+H+)。
實(shí)施例19(RS)-1-(5-羥基-1，2-二氫化茚-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇將1-(6-羥基-1H-茚-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(256mg，0.7 32mmol)和Pd/C10％(50mg)在EtOAc(15ml)中在氫氣氛中在室溫下劇烈攪拌24小時。除去催化劑并蒸發(fā)溶劑后，給出(RS)-1-(5-羥基-1，2-二氫化茚-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇無色油狀物(235mg，0.667mmol，91％)，MSm/e＝352.2(M+H+)。
實(shí)施例201-(6-羥基-1H-茚-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇將(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氫化茚-1，5-二醇(310mg，0.84mmol)和HCl(5eq)的乙醇溶液在EtOAc(30ml)中在65℃加熱1.5小時。加入蒸餾水(30ml)和10％NaHCO3(30ml)，搖動混合物，水相用EtOAc(2×20ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液(30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并過濾。蒸發(fā)溶劑給出1-(6-羥基-1H-茚-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇米色固體(308mg，0.84mmol，100％)Mp.154-157℃，MSm/e＝350.2(M+H+)。
實(shí)施例21(RS)-2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-2，3-二氫-1H-吲哚-5-醇在-78℃，5分鐘之內(nèi)，往CH2Cl2(10ml)中的(RS)-1-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(131mg，0.357mol)中加入1M BBr3-CH2Cl2(2.14ml，2.74mmol，6eq.)。反應(yīng)在室溫攪拌48小時.，然后加入MeOH(20ml)接著加入10％NaHCO3(20ml)，水相用CH2Cl2(2×50ml)萃取，合并的萃取液用飽和NaCl溶液(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用SiO2(Merck 230-400目)層析，用CH2Cl2-MeOH(9∶1)洗脫給出(RS)-2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-2，3-二氫-1H-吲哚-5-醇褐色固體(64.6mg，0.183mmol，51％)，Mp.90-94℃，MSm/e＝35 3.3(M+H+)。
實(shí)施例22(RS)-N-(2-[4-氯-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺鹽酸鹽將(RS)-N-(2-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(600mg，1.96mmol)，4-(4-氯芐基)哌啶-4-醇(514mg，1.96mmol)，Et3N(400mg，3.96mmol)溶于DMF(50ml)并在60℃加熱90小時。然后將DMF蒸發(fā)，殘余物溶于CH2Cl2并用H2O洗滌。將有機(jī)相用Na2SO4干燥、濃縮。殘余物用SiO2(Merck 230-400目)層析，用CH2Cl2-NH4OH(65∶10∶1)洗脫給出米色泡沫物，將其溶于THF(50ml)并用1.2N HCl(1ml)處理給出(RS)-N(2-[4-氯-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺鹽酸鹽白色泡沫物，為E/Z異構(gòu)體的混合物。MSm/e＝451.3(M+H+)。
按實(shí)施例22的方法制備實(shí)施例23的化合物。
實(shí)施例23(RS)-N(2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺鹽酸鹽從(RS)-N-(2-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺和4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝431.5(M+H+)。
實(shí)施例24(RS)-1-(6-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽將溶于35ml CH2Cl2的(RS)-1-(6-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(1.24g，3.37mmol)冷卻至-8℃，在氬氣中滴加1M BBr3-CH2Cl2溶液(6.8ml，2eq.)。將紫色懸浮物溫?zé)嶂潦覝厝缓髷嚢?0分鐘。然后將反應(yīng)冷卻至0℃并加入MeOH(9ml)淬滅反應(yīng)，接著加入飽和NaHCO3(50ml)。分出有機(jī)相，水相用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥然后過濾并蒸發(fā)。產(chǎn)生的蒸色泡沫體用SiO2(Merck 230-400目)層析，用MeOH-CH2Cl2(1∶19)，接著用MeOH-CH2Cl2(1∶9)洗脫，給出黃色泡沫體，將其溶于MeOH(5ml)并用1N HCl(3.4ml)處理給出(RS)-1-(6-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(甲基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(0.92g，70％)白色固體，是E/Z異構(gòu)體的混合物。Mp.203-205℃MSm/e＝354.3(M+H+)。
按實(shí)施例24的方法制備實(shí)施例25的化合物。
實(shí)施例251-(6-羥基苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽從1-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇制備標(biāo)題化合物，m.p.214℃和MSm/e＝352.2(M+H+)。
實(shí)施例26(RS)-4-芐基-1-(6-羥基苯并二氫吡喃-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽將(RS)-4-芐基-1-(6-芐氧基苯并二氫吡喃-2-基甲基)哌啶-4-醇(0.58g，1.31mmol)溶于EtOAc(30ml)并加入Pd/C10％(135mg)，將混合物置于氫氣氛中，并在室溫下劇烈攪拌17小時。除去催化劑并用SiO2(Merck 230-400目)層析，CH2Cl2-MeOH-NH4OH(100∶5∶0.25)洗脫，給出白色泡沫體(0.37g，1.04mmol，80％)，將其溶于EtOH(10ml)，并在0-5℃加入HCl/EtOH(1.1eq.)。除去溶劑給出(RS)-4-芐基-1-(6-羥基苯并二氫吡喃-2-基甲基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(0.38g，0.98mmol，95％)白色泡沫體，MSm/e＝354.4(M+H+)。
實(shí)施例27(1RS，2RS)(1-(1，6-二羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇富馬酸鹽將(1RS，2RS)(1-(1，6-二羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(0.581g，1.53mmol)在EtOH(20ml)與富馬酸(88mg，0.765mmol，0.5eq)在室溫攪拌2小時。然后將混合物完全蒸發(fā)并在高真空下干燥給出標(biāo)題化合物非晶狀白色泡沫體(0.66g，定量)，MSm/e＝382.3(M+H+)。
實(shí)施例28(1RS，2RS)(1-(1，6-二羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇將1-(6-芐氧基-1-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(0.22g，0.46mmol)在EtOAc(60ml)中用Pd/C 10％(50ml)處理，并在氫氣氛中在室溫下攪拌6小時。除去催化劑并蒸發(fā)溶劑給出標(biāo)題化合物白色泡沫體(175mg，定量)，MSm/e＝382.3(M+H+)。
實(shí)施例29按實(shí)施例28的方法制備實(shí)施例29的化合物。(1RS，2RS)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶-1-基甲基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-醇從(1RS，2RS)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶-1-基甲基)-6-芐氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-醇制備得到標(biāo)題化合物白色固體，Mp.94-98℃，MSm/e＝368.4(M+H+)。
實(shí)施例30(RS)-1-(6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽在4℃，往EtOH(4ml)中的(RS)-1-(6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(500mg，1.36mmol)中加入HCl(1.1eq.)的乙醇溶液。蒸發(fā)EtOH給出標(biāo)題化合物白色泡沫體(530mg，1.32mmol，97％)，MSm/e＝366.2(M+H+)。
實(shí)施例31(RS)-1-(6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶 4-醇在-78℃，15分鐘之內(nèi)，往CH2Cl2(20ml)中的(RS)-1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(843mg，2.22mmol)中加入1M BBr3/CH2Cl2(4.88ml，4.88mmol，2.2eq.)，將混合物在超過40分鐘的時間溫?zé)嶂潦覝亍＜尤隡eOH(3ml)，H2O(20ml)和NaHCO3(20ml)，混合物用CH2Cl2(4×50ml)萃取。萃取液用飽和氯化鈉溶液(30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)，給出粗產(chǎn)物黃色泡沫體。用SiO2(Merck 230-400目)層析，用CH2Cl2-MeOH(97∶3)洗脫，給出(RS)-1-(6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇白色泡沫體(500mg，13.68mmol，61％)，MSm/e＝366.2(M+H+)。
實(shí)施例32(RS)-N-[6-(4-芐基-4-羥基哌啶-1-基甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基]乙酰胺鹽酸鹽將N-(5，6，7，8-四氫-5-氧代-2-萘基)乙酰胺(1.0g，4.92mmol)，4-(芐基)-哌啶-4-醇鹽酸鹽(1.12g，4.92mmol)和多聚甲醛(148mg，4.92mmol)一起在DMF(50ml)中在80℃加熱4小時。然后將DMF蒸發(fā)，殘留物溶于CH2Cl2(50ml)，用10％NaHCO3(25ml)洗滌，水相再用CH2Cl2(50ml)萃取，將合并的CH2Cl2萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用SiO2(Merck 230-400目)層析，用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(110∶10∶1)洗脫，給出0.79g黃色泡沫體。此物被溶于冷至0-4℃的EtOH中，加入HCl(1.1eq.)的乙醇溶液，收集沉淀的白色固體并干燥給出(RS)-N-[6-(4-芐基-4-羥基哌啶-1-基甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基]乙酰胺鹽酸鹽(639mg，1.44mmol，29％)，Mp.123-126℃，MSm/e＝407.5(M+H+)。
根據(jù)如下文獻(xiàn)制備N-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)乙酰胺Biggs，D.F.et al.，J.Med.Cham.，19，1976，472-475；Allinger，N.L.，Jones，E.S.，J.Org，Chem.，27，1962，70-76。中間體的制備芐基哌啶中間體的一般制備實(shí)施例33(RS)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇將(RS)-5-芐氧基-2-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃(840mg，2.63mmol)和4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(1.08g，5.26mmol)懸浮于甲苯(20ml)中并在110℃加熱17小時。將混合物過濾并蒸發(fā)給出橙色油狀物，將其用SiO2(Merck 230-400目)層析，用MeOH-CH2Cl2(3∶97)洗脫，給出(RS)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇黃色油狀物(1.03g，2.32mmol，88％)，MSm/e＝444.5(M+H+)。
實(shí)施例2-12的中間體的制備按實(shí)施例33的一般方法，制備實(shí)施例35至43的化合物。
實(shí)施例341-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-醇從4-(4-甲氧基芐基)哌啶-4-醇和5-芐氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝460.2(M+H+)。
實(shí)施例35(RS)-4-芐基-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇從4-(芐基)哌啶-4-醇和5-芐氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氫苯并葉喃制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝430.6(M+H+)。
實(shí)施例36(RS)-4-(4-氟芐基)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇從4-(4-氟芐基)哌啶-4-醇和5-芐氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝448.6(M+H+)。
實(shí)施例37(RS)-4-(3，4-二甲基芐基)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇從4-(3，4-二甲基芐基)哌啶-4-醇和5-芐氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝458.6(M+H+)。
實(shí)施例38(RS)-4-(4-乙基芐基)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇從4-(4-乙基芐基)哌啶-4-醇和5-芐氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝458.6(M+H+)。
實(shí)施例39(RS)-4-(4-異丙基芐基)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇從4-(4-異丙基芐基)哌啶-4-醇和5-芐氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝472.6(M+H+)。
實(shí)施例40(RS)-4-(2-甲基芐基)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇從4-(2-甲基芐基)哌啶-4-醇和5-芐氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝444.6(M+H+)。
實(shí)施例41(RS)-4-(2，4-二氟芐基)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇從4-(2，4-二氟芐基)哌啶-4-醇和5-芐氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝466.6(M+H+)。
實(shí)施例42(RS)-4-(4-三氟甲氧基芐基)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇從4-(4-三氟甲氧基芐基)哌啶-4-醇和5-芐氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝514.6(M+H+)。
實(shí)施例43(RS)-4-(3-三氟甲基芐基)-1-(5-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇從4-(3-三氟甲基芐基)哌啶-4-醇和5-芐氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝498.6(M+H+)。
實(shí)施例44(RS)-5-芐氧基-2-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃將(RS)-乙酸4-芐氧基-2-(2，3-二溴丙基)苯基酯(5.05g，11.3mmol)懸浮于EtOH(50ml)，加入甲醇鈉(620mg，11.3mmol)，將混合物在室溫攪拌2小時。然后加入蒸餾水(100ml)和CH2Cl2(100ml)，分出有機(jī)相。將水相用CH2Cl2(100ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用飽和NaCl溶液(100ml)洗滌。用Na2SO4干燥后，過濾并蒸發(fā)，產(chǎn)生黃色油狀物，將其用SiO2(Merck 230-400目)層析，用CH2Cl2洗脫，給出5-芐氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃黃色油狀物(3.0g，9.39mmol，83％)，MSm/e＝318.0 (M+)。
實(shí)施例45(RS)-乙酸4-芐氧基-2-(2，3-二溴丙基)苯基酯在0-5℃，10分鐘之內(nèi)，往乙酸-2-烯丙基-4-芐氧基苯基酯(3.30g，11.7mmol)的CCl4(30ml)溶液中加入溴(0.6ml，11.7mmol)，產(chǎn)生的混合物在5-10℃攪拌1小時。加入Na2CO3溶液(10％，4ml)和蒸餾水(10ml)淬滅反應(yīng)。分出有機(jī)相，用Na2SO4干燥后蒸發(fā)給出無色油狀物，將其放置結(jié)晶化給出(RS)-乙酸4-芐氧基-2-(2，3-二溴丙基)苯基酯(5.05g，11.4mmol，97％)，Mp.72-74℃，MSm/e＝440.0(M+)。
實(shí)施例46乙酸-2-烯丙基-4-芐氧基苯基酯將2-烯丙基-4-芐氧基苯酚(2.87g，12mmol)溶于乙酐(40ml)中，加入NaOAc(150mg，1.8mmol)，混合物在80℃加熱18小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)給出油狀物，將其分配于EtOAc(100ml)和水(100ml)之間，水相用EtOAc(100ml)萃取，將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)給出乙酸-2-烯丙基-4-芐氧基苯基酯淺黃色油狀物(3.30g，11.7mmol，97％)，MSm/e＝282.1(M+H+)。
實(shí)施例472-烯丙基-4-芐氧基苯酚在氬氣氛中，將溶于1，3，5-三甲基苯(150ml)中的1-芐氧基-4-烯丙氧基苯(20.4g，84.9mmol)在165℃加熱48小時。冷卻至室溫后，產(chǎn)生的褐色油狀物用SiO2(Merck 230-400目)層析，用EtOAc-正己烷(1∶9)洗脫給出2-烯丙基-4-芐氧基苯酚(17.45g，72.6mmol，85％)淺黃色油狀物，MSm/e＝240.1(M+)。
實(shí)施例481-芐氧基-4-烯丙氧基苯將4-芐氧基苯酚(20g，100mol)，K2CO3(20.8g，150mmol)和烯丙基溴(12.7ml，150mmol)在丙酮(200ml)中加熱回流18小時。過濾并蒸發(fā)溶劑后，給出1-芐氧基-4-烯丙氧基苯(23.8g，99mmol，99％)米色固體，Mp.56-57℃，MSm/e＝240.1(M+)。
實(shí)施例13和14的中間體的制備實(shí)施例49(S)-1-(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇將(S)-甲苯磺酸5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基酯(2.30g，6.88mmol)和4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(1.62g，7.9mmol)和Na2CO3(1.10g，10.3mmol)懸浮于DMF中，并在110℃加熱1小時。冷卻至室溫后，加入蒸餾水和EtOAc(100ml)，將混合物振搖，然后分出有機(jī)相，水相用EtOAc(10ml)萃取。然后將合并的有機(jī)萃取液用飽和NaCl溶液(100ml)洗滌，有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)給出黃色油狀物。此泡沫體用SiO2(Merck2 30-400目)層析，用CH2Cl2然后用CH2Cl2-MeOH(97∶3)洗脫給出(S)-1-(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(2.20g，6.0mmol，87％產(chǎn)率)黃色油狀物，MSm/e＝368.2(M+H+)[α]20D＝+45.8°(C＝1.0，CHCl3)。
按實(shí)施例49的一般方法，制備實(shí)施例50的化合物。
實(shí)施例50(S)-1-(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-氯芐基)哌啶-4-醇從4-(4-氯芐基)哌啶-4-醇和(S)-甲苯磺酸5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基酯制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝387.9(M+H+)。
實(shí)施例51(S)-甲苯磺酸5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基酯冷卻下，將(S)-5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-羧酸(2.4g，12.4mmol)的THF(30ml)溶液在15分鐘之內(nèi)滴加到LiAlH4(0.71g，18.5mmol)在THF(20ml)中的懸浮液中。在加入冷卻的蒸餾水(0.7ml)，接著加入4N NaOH(1.4ml)和蒸餾水(2.1ml)之后，將混合物然后加熱回流1小時。將整個混合物用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)給出淺黃色油狀物(2.20g，12.2mmol，100％)。將此油狀物溶于吡啶(22ml)，加入對甲苯磺酰氯(3.48g，18.3mmol)，將混合物在室溫攪拌1小時。將H2O加入粗混合物中并劇烈攪拌10分鐘，用EtOAc(2×100ml)萃取，有機(jī)相用2NHCl(150ml)，接著用飽和NaCl(100ml)洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)給出黃色油狀物。此油狀物用SiO2(Merck 230-400目)層析，用環(huán)己烷-EtOAc(4∶1)洗脫給出(S)-甲苯磺酸5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基酯(2.4g，7.2mmol，57％)白色固體，Mp.82-84℃，MSm/e＝334.1(M+H+)[α]20D＝+75.1°(C＝1.0，CHCl3)。
實(shí)施例52(S)-5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-羧酸往R(+)-1-(1-萘基)乙胺(3.80g，22.2mmol)的丙酮(40ml)溶液中加入(RS)-5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-羧酸(4.1g，21.1mmnol)的丙酮(80ml)溶液，在室溫攪拌2至3分鐘后，沉淀出米色固體，將混合物冷卻至0-5℃，再攪拌 30分鐘。濾出固體并用冷(4℃)丙酮(3×20ml)洗滌給出白色晶體6g，Mp.183-190℃。將此固體用熱EtOH(60ml)重結(jié)晶兩次給出4.0g白色晶體，Mp.190-194℃。將此物懸浮于EtOAc(100ml)并用1N HCl(50ml)洗滌，酸性水相用EtOAc(50ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液然后用蒸餾水(50ml)洗滌，然后用Na2SO4干燥并蒸發(fā)給出(S)-5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-羧酸(2.3g，11.8mmol，77％)淺黃色晶狀固體，Mp.85-87℃，MSm/e＝194.2(M+H+)[α]20D＝-9.2°(C＝1.0，EtOH)。
實(shí)施例53(RS)-5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-羧酸往5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸(14g，72.8mmol)在MeOH(600ml)中的懸浮液中加入鎂屑(10.6g，437mmol)，保持溫度低于30℃，將混合物劇烈機(jī)械攪拌2小時。2小時后，再加入鎂(10.6g，437mmol)，保持溫度低于30℃，將混合物再攪拌4小時。6小時后，將混合物濃縮至-100ml加入蒸餾水(600ml)，用1N硫酸將pH調(diào)至1-2。粗混合物用EtOAc(2×300ml)萃取，合并的萃取液用H2O(200ml)洗滌，合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)給出黃色固體，將其用熱甲苯(100ml)重結(jié)晶給出白色晶體(9.2g，47.4mmol，65％) Mp.98-100℃，MSm/e＝194.1(M+)。
按實(shí)施例49的一般方法制備實(shí)施例54的化合物。
實(shí)施例54(R)-1-(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇從(R)-甲苯磺酸5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基酯制備標(biāo)題化合物(2.40g，6.53mmol，76％產(chǎn)率)黃色油狀物，MSm/e＝368.2(M+H+)[α]20D＝-44.0°(c＝1.0，CHCl3)。
按實(shí)施例51的一般方法制備實(shí)施例55的化合物。
實(shí)施例55(R)-甲苯磺酸5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基酯通過手性相HPLC，從(R)-5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-羧酸制備標(biāo)題化合物(3.0g，9.0mmol，67％)白色固體，Mp.82-84℃，MSm/e＝334.1(M+H+)[α]20D＝-74.9°(c＝1.0，CHCl3)＞99％e.e.。
實(shí)施例56(R)-5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2(R)-羧酸往S(-)-1-(1-萘基)乙胺(7.21g，41.6mmol)的丙酮(80ml)溶液中加入(RS)-5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-羧酸(7.70g，39.6mmol)的丙酮(150ml)溶液，在室溫下攪拌2-3分鐘后，沉淀出米色固體，將混合物冷卻至0-5℃并再攪拌30分鐘。濾出固體并用冷(4℃)丙酮(3×20ml)洗滌給出白色晶體9.90g，Mp.145-160℃。此固體用熱EtOH(125ml)重結(jié)晶兩次給出4.75g白色晶體，Mp.185-194℃。將此物懸浮于EtOAc(100ml)并用1N HCl(50ml)洗滌，酸性水相用EtOAc(50ml)萃取，然后將合并的有機(jī)萃取液用蒸餾水(50ml)洗滌，然后用Na2SO4干燥并蒸發(fā)給出(R)-5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-羧酸(2.5g，12.9mmol，65％)淺黃色晶狀固體，Mp.85-87℃，MSm/e＝194.1(M+)[α]20D＝+9.8(C＝1.0，EtOH)。
實(shí)施例57(1RS，2RS)和(1 RS，2RS)-2-[4-芐氧基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氫化茚-1，5-二醇將5-芐氧基-1，2-二氫化茚-1-酮(2.38g，10mmol)，4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(2.41g，10mmol)和多聚甲醛(0.3g，10mmol)在DMF(20ml)中在70℃加熱20小時。冷卻后，加入EtOAc(150ml)，蒸餾水(200ml)和25％NH4OH(4ml)，并振搖混合物。水相再用EtOAc(150ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用飽和NaCl(2×100ml)洗滌、用Na2SO4干燥，蒸發(fā)后給出黃色油狀物。將此油狀物溶于THF(40m1)，并在冰冷卻下，30分鐘之內(nèi)加到LiAlH4(1.87g，50mmol，5eq.)在THF(50ml)中的懸浮液中。然后將混合物在室溫再攪拌2小時，反應(yīng)通過加入蒸餾水(2ml)，4N NaOH(4ml)，然后水(4ml)并劇烈攪拌15分鐘而淬滅。然后將整個混合物用Na2SO4干燥，過濾，用THF洗滌并蒸發(fā)給出粘性油狀物。該粗產(chǎn)物用SiO2(Merck 230-400目)層析，用CH2Cl2-MeOH(97∶3)然后CH2C12-MeOH(9∶1)洗脫給出白色泡沫體，它可從EtOAc-Et2O結(jié)晶給出(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-芐氧基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氫化茚-1，5-二醇白色晶體(1.89g，4.13mmol，41％)，Mp.131-132℃，MSm/e＝458.4(M+H+).
實(shí)施例585-芐氧基-1，2-二氫化茚-1-酮將5-羥基-1，2-二氫化茚-1-酮(5.3g，35.7mmol)KJ(0.6g，3.6mmol)和K2CO3(6.17g，44.6mmol)和芐基溴(4.66ml，39.3mmol)在DMF(50ml)中的混合物在100℃加熱1小時。加入H2O(150ml)，用EtOAc(3×50ml)萃取，用飽和NaCl溶液(100ml)洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥并蒸發(fā)給出褐色固體。此物用EtOH重結(jié)晶兩次給出5-芐氧基-1，2-二氫化茚-1-酮(6g，25.17mmol，70％)黃色晶體，Mp.105-106℃，MSm/e＝238.1(M+)。
實(shí)施例595-羥基-1，2-二氫化茚-1-酮在氬氣中，將5-甲氧基-1，2-二氫化茚-1-酮(8g，49.3mmol)和4-叔丁基-2-甲基苯硫醇鈉鹽(11.92g，59.2mmol)在142℃加熱1小時。冷卻至室溫后，加入水(80ml)，接著加入1N HCl(80ml)和EtOAc(120ml)。將混合物搖動，水相用EtOAc(100ml)萃取，合并的萃取液用飽和NaCl溶液(100ml)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物用SiO2(Merck 230-400)層析，用EtOAc-正己烷(2∶3)洗脫，得到5-羥基-1，2-二氫化茚-1-酮(3.55g，22.6mmol，45.9％)橙色晶體，Mp.185-187℃，MSm/e＝148.2(M+)。
實(shí)施例60(RS)-1-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇往(RS)-1-[5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基甲基]-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(300mg，0.576mmol)的甲苯(15ml)溶液中加入二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(3.5M，THF中)(0.66ml，2.31mmol)，將混合物回流18小時。冷卻后，加入2N NaOH至pH14，混合物用EtOAc(3×25ml)萃取，合并的萃取液用飽和NaCl(25ml)洗滌，用(Na2SO4)干燥然后過濾并蒸發(fā)。殘余物用SiO2(Merck230-400目)層析，用EtOAc-環(huán)己烷-Et3N(9∶10∶1)洗脫，給出(RS)-1-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇粘性黃色油狀物(158.4mg，0.433mmol，75％)，MSm/e＝367.3(M+H+)。
實(shí)施例61(RS)-1-[5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基甲基]-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇將(RS)-甲苯-4-磺酸5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基甲基酯(200mg，0.41mmol)和4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(337mg，1.64mmol)在1，3，5-三甲基苯(10ml)中在140℃加熱20小時。冷卻后，加入4N HCl至pH1，混合物用EtOAc(3×25ml)萃取，將萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用SiO2(Merck 230-400目)純化，用EtOAc-環(huán)己烷-Et3N(9∶10∶1)洗脫給出標(biāo)題化合物黃色油狀物(155.9mg，0.3mmol，73％)，MSm/e＝521.4(M+H+)。
實(shí)施例62(RS)-甲苯-4-磺酸5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基甲基酯將(RS)-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)甲醇(100mg，0.46mmol)，對甲苯磺酰氯(177mg，0.93mmol)，三乙胺(0.21ml，1.48mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(2mg)在CH2Cl2(5ml)中在室溫攪拌18小時。加入1N HCl(10ml)，混合物用CH2Cl2(2×25ml)萃取，萃取液用飽和NaCl溶液(20ml)洗滌并干燥(Na2SO4)。粗產(chǎn)物用SiO2(Merck 230-400目)層析，用EtOAc-環(huán)己烷-Et3N(9∶10∶1)洗脫給出標(biāo)題化合物黃色油狀物(172.8mg，0.35mmol，76％)，MSm/e＝488.0(M+H+)。
實(shí)施例63(RS)-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)甲醇在4℃，將(RS)-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(2.5g，12.06mmol)的THF(130ml)溶液滴加到LiAlH4在THF(80ml)中的懸浮液中，混合物在室溫攪拌過夜，然后在65℃加熱4小時。冷卻后，小心地加入水(20ml)，將混合物攪拌20分鐘，然后過濾，濾液用EtOAc(3×50ml)萃取，萃取液用飽和NaCl溶液(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。粗油狀物用SiO2(Merck 230-400目)層析，用CH2Cl2-MeOH(9∶1)洗脫給出(RS)-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)甲醇黃色油狀物(1.41g，7.86mmol，65％)，MSm/e＝179.1(M+)。
實(shí)施例64(RS)-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸甲酯往5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g，22.8mmol)的MeOH(150ml)溶液中加入鎂屑(2.2g，91.6mmol，4eq.)，混合物劇烈機(jī)械攪拌(10-30℃)2小時。5入4N HCl(至pHl-2)，然后加入25％NH4OH(至pH7)，混合物用EtOAc(4×100ml)萃取。然后將合并的萃取液用飽和的NaCl溶液(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。粗的綠色油狀物用SiO2(Merck 230-400目)層析，用EtOAc-正己烷(1∶3)洗脫，給出標(biāo)題化合物(3.21g，15.5mmol，68％)黃色固體，Mp.59-61℃，MSm/e＝207.1(M+)。
實(shí)施例655-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(10g，52.3mmol)在含有36％H2SO4(7ml)的EtOH(400ml)中加熱回流18小時。冷卻后，混合物用2N NaOH中和(至pH7)，用EtOAc(3×150ml)萃取，合并的萃取液用10％NaHCO3(2×25ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)給出5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯褐色固體(9.52g，43.3mmol，82％)，Mp.154-155℃，MSm/e＝219.1(M+)。
實(shí)施例22和23的中間體的制備實(shí)施例66(RS)-N-(2-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺將(RS)-2-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基胺(410mg，1.80mmol)，甲磺酰氯(206mg，1.8mmol)，Et3N(182mg，1.80mmol)溶于CH2Cl2(50ml)，并在室溫下攪拌過夜。然后蒸發(fā)溶劑，殘余物用SiO2(Merck 230-400目)層析，用CH2Cl2-MeOH(95∶5)洗脫得到(RS)-N-(2-溴甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(516mg，94％)油狀物。MSm/e＝305.9(M-H+)。
按實(shí)施例44所述的過程制備(RS)-2-溴甲基-2，3-二氫呋喃-5-基胺。
實(shí)施例24和25的中間體的制備實(shí)施例67(RS)-1-(6-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇將(RS)-甲苯-4-磺酸6-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基酯(110mg，0.33mmol)和4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(148mg，0.72mmol)溶于DMF(3ml)并在130℃加熱1小時。然后蒸發(fā)DMF，殘余物溶于CH2Cl2(5ml)，用H2O(5ml)洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥，濃縮。殘余物用SiO2(Merck 230-400目)層析，用CH2Cl2-MeOH(19∶1)洗脫，給出(RS)-1-(6-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(80mg，66％)黃色油狀物，MSm/e＝368.4(M+H+)。
實(shí)施例68(RS)-甲苯-4-磺酸6-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基酯在0℃，往(RS)-(6-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基)甲醇(0.09g，0.5mmol)，Et3N(0.1ml，0.75mmol)，DMAP(1mg，0.01mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液中滴加對甲苯磺酰氯(115mg，0.6mmol)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并攪拌4小時，然后加入H2O(2ml)。水相用CH2Cl2(2×5ml)洗滌。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，濃縮。殘余物用SiO2(Merck 230-400目)層析，用正己烷-EtOAc(4∶1)洗脫給出(RS)-甲苯-4-磺酸6-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基酯(120mg，72％)無色油狀物，MSm/e＝334(M+)。
實(shí)施例691-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇在室溫下，往6-甲氧基-2-苯并呋喃甲醇(89mg，0.5mmol)的二噁烷(3ml)溶液中滴加SOCl2(0.11ml，1.5mmol)。1.5小時后，將反應(yīng)混合物在室溫下高真空下濃縮。殘余物溶于二噁烷(3ml)并用4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(225mg，1.1mmol)處理。室溫下攪拌17小時后，將溶劑蒸發(fā)。殘余物溶于H2O(4ml)并用CH2Cl2(6×4ml)萃取。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，濃縮。殘余物用SiO2(Merck 230-400目)層析，用CH2Cl2-MeOH(19∶1)洗脫給出1-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇(140mg，77％)黃色油狀物，MSm/e＝366.3(M+H+)。
實(shí)施例70(RS)-(6-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基)甲醇將(RS)-6-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-羧酸(158mg，0.813mmol)的THF(2ml)溶液在0℃滴加到LiAlH4(31mg，0.813mmol)在THF(2ml)中的懸浮液中。在0℃攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物回流30分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并依次用H2O(0.05ml)，5N NaOH(0.05ml)，H2O(0.15ml)處理。在室溫下攪拌20分鐘后，加入EtOAc，接著加入Na2SO4。將這樣得到的固體過濾，蒸發(fā)濾液。殘余物用SiO2(Merck 230-400目)層析，用正己烷-EtOAc(4∶1)洗脫給出(RS)-(6-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基)甲醇(102mg，70％)無色油狀物，MSm/e＝180(M+)。
按實(shí)施例70的方法制備實(shí)施例71的化合物。
實(shí)施例716-甲氧基-2-苯并呋喃甲醇從6-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸制備標(biāo)題化合物，MSm/e＝178(M+)。
按實(shí)施例53的方法制備實(shí)施例72的化合物。
實(shí)施例72(RS)-6-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-羧酸從6-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸制備標(biāo)題化合物，Mp.108-110℃，MSm/e＝194(M+)。
根據(jù)下列文獻(xiàn)制備6-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸S.Tanaka，J.Am.Chem.Soc.73，1951，872實(shí)施例73(RS)-4-芐基-1-(6-芐氧基苯并二氫吡喃-2-基甲基)哌啶-4-醇在氬氣中，將(RS)-6-芐氧基-2-溴甲基-苯并二氫吡喃(0.52g，1.56mmol)和4-(芐基)哌啶-4-醇(0.66g，3.43mmol)在甲苯(20ml)中回流18小時。除去溶劑后，粗混合物用SiO2(Merck230-400目)層析，用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(100∶5∶0.25)洗脫，給出標(biāo)題化合物(RS)-4-芐基-1-(6-芐氧基苯并吡喃-2-基甲基)哌啶-4-醇黃色油狀物(0.6g，1.35mmol，86％)，MSm/e＝444.5(M+H+)。
實(shí)施例74(RS)-6-芐氧基-2-溴甲基苯并二氫吡喃將(RS)-6-芐氧基-(苯并二氫吡喃-2-基)甲醇(0.97g，3.58mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.58g，3.58mmol)和烯丙基溴(19.9mmol)在乙腈中于80℃加熱4小時。然后將粗混合物蒸發(fā)至干，用SiO2(Merck 2 30-400目)層析，用CH2Cl2洗脫。給出(RS)-6-芐氧基-2-溴甲基苯并二氫吡喃(0.28g，0.84mmol，23％)白色固體，Mp.61-63℃，MSm/e＝332.0(M+)。
實(shí)施例75(RS)-6-芐氧基-(苯并二氫吡喃-2-基)甲醇在10℃，15分鐘之內(nèi)，往攪拌的LiAlH4(0.352g，9.26mmol)在THF中的懸浮液中加入(RS)-6-羥基苯并二氫吡喃-2-羧酸(1.2g，6.18mmol)的THF(25ml)溶液。溫?zé)嶂潦覝睾?，加?N HCl(25ml)和EtOAc(100ml)，將混合物振搖。水相用EtOAc(100ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉(50ml)洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。得到的固體溶于丙酮(50ml)，然后加入K2CO3(0.94g，6.8mmol)和芐基溴(0.81ml，6.8mmol)，將混合物回流18小時。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)至干，用SiO2(Merck 230-400目)層析，用EtOAc-環(huán)己烷(3∶7)洗脫給出(RS)-6-芐氧基-(苯并二氫吡喃-2-基)甲醇(1.0g，3.7mmol，60％)白色固體，Mp.80-82℃，MSm/e＝270.1(M+)。
實(shí)施例76(RS)-6-羥基苯并二氫吡喃-2-羧酸在氬氣中，攪拌下，將(RS)-6-甲氧基苯并二氫吡喃-2-羧酸(1.12g，5.37mmol)和鹽酸吡啶鎓(11.2g，96.6mmol)在一起在180℃加熱2小時。冷卻至室溫后，加入H2O(100ml)和EtOAc(50ml)并搖動。水相用EtOAc(50ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用飽和NaCl溶液(50ml)洗滌然后用Na2SO4干燥并蒸發(fā)給出(RS)-6-羥基苯并二氫吡喃-2-羧酸白色晶體(0.94g，4.84mmol，90％)，Mp.175-177℃，MSm/e＝194.1(M+)。
實(shí)施例77(RS)-6-甲氧基苯并二氫吡喃-2-羧酸在氫氣氛中，將劇烈攪拌的6-甲基苯并吡喃酮-2-羧酸(2.20g，10mmol)和Pd/C(10％)，(300mg)的混合物在乙酸(200ml)中在60℃加熱5小時。除去催化劑，蒸發(fā)溶液給出(RS)-6-甲氧基苯并二氫吡喃-2-羧酸(2.04g，9.8mmol，98％)黃色晶體，Mp.131-135℃，MSm/e＝208.1(M+)。LitN.Cohen et.al.J.Med Chem.，1989，32，1842-1860；和D.T.Witaiket.al.，J.Med.Chem.，1971，14，758-766。
實(shí)施例78(1RS，2RS)-1-(6-芐氧基-1-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇將(RS)-6-芐氧基-2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-3，4-二氫-2H-萘 1-酮(1.30g，2.77mmol)的THF(15ml)溶液在15分鐘(5-10℃)之內(nèi)滴加到LiAlH4(0.6g，15.5mmol)在THF(20ml)中的懸浮液中，然后在室溫攪拌2.5小時。加入蒸餾水(1ml)和4N NaOH(2ml)，接著加入H2O(2ml)，淬滅反應(yīng)并劇烈攪拌15分鐘，然后將混合物用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。產(chǎn)生的粗液體用SiO2(Merck 230-400目)層析，用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(100∶5∶0.25)洗脫，給出標(biāo)題化合物白色泡沫體(0.75g，1.6mmol，57％)，MSm/e＝472.4(M+H+)。
按實(shí)施例78的一般方法，制備實(shí)施例79的化合物。
實(shí)施例79(1RS，2RS)-1-(6-芐氧基-1-羥基-1，2-3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-芐基哌啶-4-醇從(RS)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶-1-基甲基)-6-芐氧基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮制備得到標(biāo)題化合物無色油狀物，MSm/e＝458.6(M+H+)。
實(shí)施例80(RS)-6-芐氧基-2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-3，4-二氫-2H-萘-1-酮將6-芐氧基-1-四氫萘酮(1.26g，5mmol)，4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇鹽酸鹽(1.20g，5mmol)和多聚甲醛(150mg，5mmol)在DMF(10ml)中在70℃加熱17小時。將粗混合物分配于蒸餾水(150ml)，25％NH4OH(2ml)和EtOAc(100ml)中。水相進(jìn)一步用EtOAc(100ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用飽和NaCl溶液(100ml)洗滌兩次，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)給出一橙色油。用SiO2(Merck230-400目)層析，用EtOAc-Et3N(19∶1)洗脫給出(RS)-6-芐氧基-2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-3，4-二氫-2H-萘-1-酮琥珀色油狀物(1.34g，2.85ml，57％)，MSm/e＝470.3(M+H+)。
按實(shí)施例80的一般方法，制備實(shí)施例81的化合物。
實(shí)施例81(RS)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶-1-基甲基)-6-芐氧基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮從6-芐氧基-1-四氫萘酮，4-芐基-4-羥基-4-羥基哌啶鹽酸鹽和多聚甲醛制備標(biāo)題化合物黃色油狀物，MSm/e＝456.6(M+H+)。
實(shí)施例826-芐氧基-1-四氫萘酮將6-羥基-1-四氫萘酮(10g，61.65mmol)，芐基溴(8.1ml，67.82mmol)和K2CO3(21.3g，154mmol)的丙酮(40ml)溶液加熱回流2.5小時。過濾并蒸發(fā)溶劑后，粗產(chǎn)物用1N HCl被酸化至pH1并分配于H2O(150ml)和EtOAc(150ml)之間。水相進(jìn)一步用EtOAc(100ml)萃取，將萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)給出6-芐氧基-1-四氫萘酮橙色固體(12.37g，49.3mmol，80％)，Mp.97-100℃，MSm/e＝252.1(M+)。
實(shí)施例836-羥基-1-四氫萘酮在4℃將6-甲氧基-1-四氫萘酮(80g，453mmol)溶于48％HBr(270ml)，然后在室溫攪拌4小時。加入蒸餾H2O(1L)，冷卻至4℃，過濾沉淀的固體。用H2O洗滌，用EtOH-H2O(4∶1)重結(jié)晶兩次給出6-羥基-1-四氫萘酮米色固體(59.7g，368mmol，81％)，Mp.153-155℃，MSm/e＝162.1(M+)。
實(shí)施例84(RS)-1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇將(RS)-甲苯-4-磺酸6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基酯(1.32g，3.81mmol)和4-(甲基芐基)哌啶-4-醇(3.13g，15.24mmol)在1，3，5-三甲基苯(100ml)中在140℃加熱20小時。蒸發(fā)溶劑后，粗產(chǎn)物分配于CH2Cl2(50ml)和5％NaHCO3(30ml)之間，水相用CH2Cl2(2×100ml)萃取，用飽和NaCl溶液(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品用SiO2(Merck 230-400目)層析，用EtOAc-正己烷(1∶3)，然后(1∶1)洗脫，給出(RS)-1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇白色固體(972mg，2.56mmol，67.3％)，Mp.91-94℃，MSm/e＝380.3(M+H+)。
實(shí)施例85(RS)-甲苯-4-磺酸6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基酯將(RS)-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)甲醇(9 39mg，4.88mmol)，對甲苯磺酰氯(934mg，4.9mmol)，三乙胺(1.12ml，7.88mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)一起在CH2Cl2(10ml)中在室溫下攪拌24小時。用1NHCl酸化(pH1-2)，用CH2Cl2(2×20ml)萃取水相，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)給出粗產(chǎn)物，用SiO2(Merck 230-400目)層析，用EtOAc-正己烷(1∶3)洗脫給出標(biāo)題化合物無色油狀物(1.37g，3.95mmol，81％)，MSm/e＝346.1(M+)。
實(shí)施例86(RS)-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)甲醇在0-10℃，15分鐘之內(nèi)，將(RS)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸乙酯(1.39g，5.93mmol)的THF(20ml)溶液滴加到LiAlH4(473mg，12.46mmol)的懸浮液中。反應(yīng)在室溫下攪拌1小時，然后通過加入4N NaOH(15ml)和水(20ml)淬滅。劇烈攪拌15分鐘后，混合物用EtOAc(25ml)萃取，水相再用EtOAc(2×25ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用飽和NaCl溶液(30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)給出粗產(chǎn)物清亮油狀物。用SiO2(Merck 230-400目)色譜純化，用EtOAc-正己烷(1∶3)洗脫產(chǎn)生(RS)-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)甲醇無色油狀物(989mg，5.14mmol，86％)，MSm/e＝192.1(M+)。
實(shí)施例87(RS)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸乙酯將(RS)-6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸乙酯(2.0g，8.05mmol)在MeOH(20ml)中和Pd/C(10％)，(200mg)在氫氣氛中在室溫劇烈攪拌3小時。除去催化劑，蒸發(fā)溶劑給出一油狀物，將其用SiO2(Merck 230-400目)層析純化，用EtOAc-正己烷(1∶9)洗脫給出(RS)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸乙酯無色油狀物(1.88g，6.14mmol，76％)，MSm/e＝234.1(M+)。
實(shí)施例88(RS)-6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸乙酯將6-甲氧基四氫萘酮(10g，56.75mmol)，碳酸二乙酯(20.6ml，170.2mmol)和氫化鈉(5.06g，210.8mmol)一起在THF(400ml)中在65℃加熱18小時。冷卻后，小心地加入冰乙酸(15ml，250mmol)，接著加入甲苯(2×200ml)，然后蒸發(fā)除去過量的乙酸。殘余物溶于EtOAc(400ml)，H2O(400ml)并搖動，水相用EtOAc(2×100ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用飽和NaCl溶液(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并洗滌。粗產(chǎn)物從EtOAc-正己烷結(jié)晶化給出標(biāo)題化合物黃色固體(8.3g，33.4mmol，58％)，MSm/e＝248.1(M+)。
權(quán)利要求
1，如下通式I的化合物和其藥用加成鹽，
其中X是-O-，-NH-，-CH2-，-CH＝，-CHOH-，-CO-，-S-，-SO-和-SO2-；R1-R4相互獨(dú)立地是，氫，羥基，低級烷基-磺酰氨基，1-或2-咪唑基或乙酰基；R5-R8相互獨(dú)立地是，氫，羥基，低級烷基，鹵素，低級烷氧基，三氟甲基或三氟甲基基；a和b相互獨(dú)立地可以是雙鍵，條件是當(dāng)“a”是雙鍵時，“b”不能是雙鍵；n是0-2；m是1-3；p是0或1。
2，根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是-O-。
3，根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，選自如下的一組(RS)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇，(RS)-4-芐基-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇，(RS)-4-(4-氟芐基)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇，(RS)-4-(4-乙基芐基)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇，(S)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)-哌啶-4-醇，(S)-1-(5-羥基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-氯芐基)-哌啶-4-醇，(RS)-N-[2-{4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基}-2，3-二氫苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺和(RS)-N-[2-{4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基}-2，3-二氫苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺。
4，根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是-CHOH-。
5，根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，選自如下的一組(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氫化茚-1，5-二醇，(1RS，2RS)-1-(1，6-二羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇和(1RS，2RS)-2-(4-芐基-4-羥基哌啶-1-基甲基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-醇。
6，根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是-CH2-或-CH＝。
7，根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，選自如下的一組(RS)-1-(5-羥基-1，2-二氫化茚-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇和(RS)-1-(6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-2-基甲基)-4-(4-甲基芐基)哌啶-4-醇。
8，根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是-NH-。
9，根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，選自(RS)-2-[4-羥基-4-(4-甲基芐基)哌啶-1-基甲基]-2，3-二氫-1H-吲哚-5-醇。
10，根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是-CO-。
11，根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是-S-，-SO-或-SO2。
12，含有一種或多種權(quán)利要求1至11任一項的化合物或其藥用鹽的藥物組合物。
13，根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，用作NMDA受體亞類專一性阻斷劑，其治療適應(yīng)癥包括，由中風(fēng)和腦傷引起的神經(jīng)變性的急性形式，和神經(jīng)變性的慢性形式如Alzheimer氏病，Parkinson氏病，Huntington氏病，ALS(肌萎縮外側(cè)硬化)和與細(xì)菌或病毒感染相關(guān)的神經(jīng)變性。
14，用于制備如權(quán)利要求1定義的式I化合物的方法，該方法包括a)使下式化合物
其中R1-R4，X，a，b，n和m具有權(quán)利要求1中給出的意義，而L是OH或一離去基，例如，鹵素或-O-甲苯磺?；?，與下式化合物反應(yīng)
其中R5-R8和P具有權(quán)利要求1中給出的意義，或者，b)使下式化合物
其中取代基具有權(quán)利要求1中給出的意義，與下式化合物
在多聚甲醛存在下反應(yīng)給出下式化合物
其中m是1而其它取代基具有權(quán)利要求1中給出的意義，或者，c)將下式化合物脫水
給出下式
其中m是1而其它取代基具有權(quán)利要求1中給出的意義，或者，d)還原式IA的化合物給出式IB的化合物，或者e)將下式化合物脫芐基
其中取代基具有權(quán)利要求1中給出的意義，或者f)其中R1-R4之一為氨基的式I化合物與低級烷基磺酰鹵反應(yīng)給出其中R1-R4之一為低級烷基磺酰氨基的式I化合物，或者g)氫化式I化合物中獨(dú)立的雙鍵，或者h(yuǎn))將存在為(a)取代基R1-R4或X′＝-N(保護(hù)基)的(a)羥基或氨基保護(hù)基脫離，或者i)將其中X代表-S-或-SO-的式I化合物氧化，產(chǎn)生相應(yīng)的磺?；?-SO2)化合物，和j)如果需要，將得到的式I化合物轉(zhuǎn)化為藥用加成鹽。
15，通過如權(quán)利要求14的方法或其等價方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項的化合物。
16，權(quán)利要求1-11任一項的化合物用作NMDA受體亞類專一性阻斷劑，其治療適應(yīng)癥包括，由中風(fēng)和腦傷引起的神經(jīng)變性的急性形式，和神經(jīng)變性的慢性形式如Alzheimer氏病，Parkinson氏病，Huntington氏病，ALS(肌萎縮外側(cè)硬化)和與細(xì)菌或病毒感染相關(guān)的神經(jīng)變性，或用于生產(chǎn)含有這些化合物的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及如右通式的4－羥基－哌啶衍生物及其藥用加成鹽其中X是－O－,－NH－,－CH
文檔編號C07D335/06GK1188111SQ9712306
公開日1998年7月22日 申請日期1997年12月2日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月3日
發(fā)明者A·阿拉尼恩, B·布特曼, M·P·海茲耐哈特, E·皮納德, R·維勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司