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氨基喹啉和氨基哌啶衍生物和它們的作為腺苷a3配體的應(yīng)用的制作方法

文檔序號(hào):3551957閱讀:448來源:國知局
專利名稱:氨基喹啉和氨基哌啶衍生物和它們的作為腺苷a3配體的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及通式(I)的腺苷A3受體配體,在它們之內(nèi)的優(yōu)選的拮抗劑和它們的鹽,溶劑化物和同分異構(gòu)體和包含它們的藥物組合物,涉及通式(I)的化合物和它們的鹽,溶劑化物和同分異構(gòu)體的應(yīng)用,涉及通式(I)的化合物和它們的鹽,溶劑化物和同分異構(gòu)體的制備,而且涉及通式(II)(III)和(IV)的新的中間體并涉及它們的制備。
腺苷是若干內(nèi)源性分子(ATP,NAD+,核酸)中一種眾所周知的成分。而且,它在許多生理過程中起很重要的調(diào)控作用。腺苷對(duì)心臟功能的影響已經(jīng)在1929年被發(fā)現(xiàn)。(Drury和Szentgyrgyi,J Physiol68213,1929)。由腺苷調(diào)控的生理功能的增加的數(shù)量的鑒別和新的腺苷受體亞型的發(fā)現(xiàn)為具體的配體的治療應(yīng)用提供了可能性(Poulse,S.A.和Quinn,R.J.Bioorganic and Chemistry 6619,1998)。
迄今為止,腺苷受體已經(jīng)被分為三大類A1,A2和A3。A1亞型部分地負(fù)責(zé)通過與GI膜蛋白質(zhì)耦合來抑制腺苷酸環(huán)化酶,部分地影響其它第二信使系統(tǒng)。A2受體亞型能被細(xì)分成兩種更進(jìn)一步的亞型-A2a和A2b-,這些受體刺激腺苷酸環(huán)化酶活性。腺苷A3受體序列最近已經(jīng)從大鼠睪丸cDNA庫中被鑒別出來。隨后,被證實(shí)它相應(yīng)于一種新的,功能性的腺苷受體。A3受體的活化也與若干第二信使系統(tǒng)有關(guān)腺苷酸環(huán)化酶的抑制,磷脂酶C和D的刺激。
腺苷受體在若干器官中被發(fā)現(xiàn)并且調(diào)節(jié)它們的功能。A1和A2a受體都在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)中起重要的作用。在CNS中,腺苷抑制突觸的遞質(zhì)的釋放,此作用由A1受體調(diào)控。在心臟中,A1受體也調(diào)控腺苷的負(fù)性變力的,變時(shí)的和變傳導(dǎo)的作用。腺苷A2a受體相對(duì)地以較高的量位于紋狀體中,在調(diào)控突觸的傳導(dǎo)中顯示與多巴胺受體的功能的相互作用。在內(nèi)皮的和平滑肌細(xì)胞上的A2a腺苷受體負(fù)責(zé)腺苷誘導(dǎo)的血管舒張。
在mRNA識(shí)別的基礎(chǔ)上,A2b腺苷受體廣泛地分布在不同的組織中。它們幾乎在每一種細(xì)胞亞型中已經(jīng)被識(shí)別了,但是它的表達(dá)在腸和膀胱中是最大的。這一亞型可能也在血管緊張性的調(diào)控中有重要的調(diào)控功能和在肥大細(xì)胞的功能中起作用。
與A1和A2a受體相反,在組織分布被發(fā)現(xiàn)在蛋白質(zhì)水平的地方,A2b和A3受體的存在被發(fā)現(xiàn)基于它們的mRNA水平。A3腺苷受體的表達(dá)水平與其它亞型相比是相當(dāng)?shù)筒⑶腋呶锓N依賴的。A3腺苷受體基本上在中樞神經(jīng)系統(tǒng),睪丸,免疫系統(tǒng)中表達(dá)并且好像涉及在速發(fā)過敏性反應(yīng)中從肥大細(xì)胞的介質(zhì)釋放的調(diào)節(jié)。
迄今為止在著作中公布的A3拮抗劑有黃酮類,1,4-二氫吡啶衍生物,三唑喹唑啉,噻唑萘啶和噻唑嘧啶。本發(fā)明涉及一種有效的A3拮抗劑的新的類型,它具有氨基喹啉結(jié)構(gòu)。
為了治療應(yīng)用,很重要的是確保分子不與或只在非常高的濃度的情況下與腺苷受體的A1和A2a和A2b亞型結(jié)合。本發(fā)明涉及通式(I)的化合物和它們的鹽,溶劑化物和同分異構(gòu)體,它們對(duì)于腺苷受體的A3亞型具有高選擇性。
我們的目標(biāo)是首先制備具有喹啉結(jié)構(gòu)的A3配體,和在它們內(nèi)的優(yōu)選的拮抗劑,其具有強(qiáng)效的拮抗效應(yīng)并且對(duì)A3受體顯示高選擇性,也就是他們以遠(yuǎn)低于抑制A1,A2a和A2b受體的濃度來抑制A3受體。進(jìn)一步的目標(biāo)是有穩(wěn)定性,生物利用度,治療指數(shù)和毒性數(shù)據(jù),它們使得將新的化合物開發(fā)成藥物物質(zhì)成為可能并且由于它們的有利的腸內(nèi)吸收這些化合物能被口服應(yīng)用。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式(I)的化合物-其中R1代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基;R2代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基;R3代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,或一個(gè)苯基,噻吩基,或呋喃基,可選擇地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,或鹵素原子取代,或代表包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氮原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5-或6元芳雜環(huán),可選擇地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,或鹵素原子取代;R4和R5代表氫原子或一起形成一個(gè)1,3-丁間二烯基,可選擇地被一個(gè)亞甲二氧基或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,羥基或鹵素原子取代;R6代表氫原子或一個(gè)氰基,氨羰基,C1-4烷氧羰基,或羧基;R7代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,或一個(gè)苯基,芐基,噻吩基或呋喃基,可選擇地被一個(gè)亞甲二氧基,或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,羥基,三氟甲基,氰基或鹵素原子取代,或代表包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氮原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5或6元芳雜環(huán)-可選擇地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,或鹵素原子取代,X代表一個(gè)CH2-基團(tuán),-NH-基團(tuán),-NR8基團(tuán),或一個(gè)硫原子或一個(gè)氧原子或一個(gè)磺基或一個(gè)亞硫?;?其中R8代表一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基-;n代表0,1或2-和它們的鹽,溶劑化物和同分異構(gòu)體和后者的鹽,溶劑化物,滿足上述的條件。
上面所列取代基的詳細(xì)含義如下對(duì)于一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基我們指甲基,乙基,丙基,異丙基,丁基,異丁基,仲丁基,叔丁基,優(yōu)選為乙基或甲基。
對(duì)于一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷氧基我們指甲氧基,乙氧基,丙氧基,異丙氧基,丁氧基,異丁氧基,仲丁氧基,叔丁氧基,優(yōu)選為乙氧基或甲氧基。
對(duì)于一個(gè)C3-6環(huán)烷基我們指環(huán)丙基,環(huán)丁基,環(huán)戊基或環(huán)己基。
對(duì)于1,3-丁間二烯基我們指(-CH=CH-CH=CH-)基,也就是被R4和R5取代基取代的吡啶環(huán)指苯基吡啶環(huán)或它的俗名為喹啉環(huán)。
包含一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)氮原子的芳雜環(huán)指吡咯,咪唑,吡唑,1,2,3-三唑,1,2,4-三唑,吡啶,嘧啶,噠嗪,吡嗪和1,3,4-三嗪環(huán)。此環(huán)可選擇地被一個(gè)C1-4烷基,或烷氧基或被一個(gè)鹵素原子取代。
包含一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子或硫原子的芳雜環(huán)指噁唑,異噁唑,三唑,異三唑環(huán)。此環(huán)可選擇地被一個(gè)C1-4烷基,或烷氧基或被一個(gè)鹵素原子取代。
通式(I)的化合物的鹽指由無機(jī)和有機(jī)酸與堿形成的鹽。優(yōu)選的鹽是那些由藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽,例如鹽酸,硫酸,乙磺酸,酒石酸,琥珀酸,富馬酸,蘋果酸,檸檬酸,和堿,例如氫氧化鈉,氫氧化鉀,乙醇胺。
溶劑化物指由不同的溶劑形成的溶劑化物,例如由水或乙醇。
通式(I)的化合物顯示幾何學(xué)的和光學(xué)的同分異構(gòu)現(xiàn)象,因此本發(fā)明也涉及幾何異構(gòu)體的混合物,涉及外消旋的或旋光幾何異構(gòu)體,也涉及它們的鹽和溶劑化物。
通式(I)的化合物的有利的基團(tuán)由通式(IA)的化合物形成,其中R1代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基;R2代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基;R3代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,或一個(gè)苯基,噻吩基,或呋喃基,可選擇地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,或鹵素原子取代,或代表包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氮原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5-或6元芳雜環(huán)-可選擇地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,或鹵素原子取代;R9,R10,R11和R12獨(dú)立地指氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基,或直鏈或支鏈C1-4烷氧基,或羥基或鹵素原子,或R9和R12代表氫原子和R10和R11一起形成一個(gè)亞甲二氧基;
R6代表氫原子或一個(gè)氰基,氨羰基,C1-4烷氧羰基,或羧基;R7代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,或一個(gè)苯基,芐基,噻吩基或呋喃基,可選擇地被一個(gè)亞甲二氧基,或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,羥基,三氟甲基,氰基或鹵素原子取代,或代表包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氮原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5或6元芳雜環(huán)-可選擇地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,或鹵素原子取代,X代表一個(gè)CH2-基團(tuán),-NH-基團(tuán),-NR8基團(tuán),或一個(gè)硫原子或一個(gè)氧原子或一個(gè)磺基或一個(gè)亞硫?;?其中R8代表一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基-;n代表0,1或2-和它們的鹽,溶劑化物,旋光異構(gòu)體和它的鹽,溶劑化物。
通式(IA)的化合物的有利的基團(tuán)是通過化合物形成的其中R1代表氫原子或甲基;R2代表氫原子或甲基;R3代表苯基,噻吩基,或呋喃基;R9,R10,R11和R12獨(dú)立地指氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基,或直鏈或支鏈C1-4烷氧基,或羥基或鹵素原子,或R9和R12代表氫原子和R10和R11一起形成一個(gè)亞甲二氧基;R6代表氫原子或氰基;R7代表4-甲氧基苯基,3-甲基苯基-,3-甲氧基苯基,3-噻吩基,或3-呋喃基,X代表-NH-基團(tuán)或氧原子和n代表1-和它們的鹽,溶劑化物,旋光異構(gòu)體和它的鹽,溶劑化物。
特別有利的是下面依從上述條件的化合物3-甲基-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺;4-甲氧基-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺;
3-甲氧基-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺;3,4-亞甲二氧基-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺;N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)噻吩-2-甲酰胺;N-(4-[2-噻吩甲基氨]-3-氰基喹啉-2-基)噻吩-3-甲酰胺;4-甲氧基-N-(4-[2-噻吩甲基氨]-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺;3,4-亞甲二氧基-N-(4-[2-噻吩甲基氨]-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺;N-(4-[2-呋喃甲基氨]-3-氰基喹啉-2-基)呋喃-2-甲酰胺;N-(4-[2-呋喃甲基氨]-3-氰基喹啉-2-基)噻吩-3-甲酰胺;和它們的鹽,溶劑化物,旋光異構(gòu)體和它的鹽,溶劑化物。
按照它的另一方面,本發(fā)明也涉及包含作為活性要素的通式(I)的化合物或它們的異構(gòu)體,鹽和溶劑化物的藥物組合物,其優(yōu)選是口服組合物,但是吸入的,非腸道的和透皮的制劑也是本發(fā)明的主題。上述的藥物組合物可以是固體或液體,例如片劑,丸劑,膠囊,貼片,溶液,混懸液或乳劑。固體組合物,首先片劑和膠囊是優(yōu)選的藥物劑型。
上述藥物組合物通過應(yīng)用常規(guī)的藥用輔料和利用標(biāo)準(zhǔn)的方法來制備。
通式(I)的化合物能被用于治療在發(fā)展中A3受體起作用的病理。
本發(fā)明的化合物對(duì)A3受體具有選擇性能被用作心臟,腎,呼吸系統(tǒng),中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的治療和/或預(yù)防處理。它們抑制在生長的腫瘤細(xì)胞中的腺苷的保護(hù)效應(yīng),預(yù)防肥大細(xì)胞脫粒,抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生,降低眼內(nèi)壓,抑制TNFα釋放,抑制嗜酸性粒細(xì)胞、中性白細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞的遷移,抑制支氣管收縮和血漿外滲。
基于這些作用,本發(fā)明的腺苷A3受體拮抗劑可以是治療學(xué)上有用的作為抗炎藥,平喘藥,抗局部缺血藥,抗抑郁藥,抗心律失常藥,腎保護(hù)劑,抗腫瘤藥,抗帕金森藥和認(rèn)知促進(jìn)藥。它們也可被用作心肌灌注損傷,慢性阻塞性肺病(COPD)和包括慢性支氣管炎、肺氣腫癥或呼吸困難的成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS),過敏反應(yīng)(例如鼻炎,毒葉藤誘導(dǎo)的反應(yīng),風(fēng)疹,硬皮病,關(guān)節(jié)炎)其它自身免疫性疾病,炎癥性腸病,阿狄森氏病,克羅恩氏病,牛皮癬,風(fēng)濕病,高血壓,神經(jīng)功能紊亂,青光眼和糖尿病的治療或預(yù)防(K.N.Klotz,Naunyn-Schmiedberg’s Arch.Pharmacol.362382;P.G.Baraldi es P.A.Borea,TiPS 21456,2000)。
本發(fā)明的化合物可以被優(yōu)選的用作疾病的治療,例如哮喘,COPD和ARDS,青光眼,腫瘤,過敏性和炎性疾病,局部缺血,缺氧,心律失常和腎病。
按照它的另一方面,本發(fā)明涉及通式(I)的化合物在上述病理的治療中的應(yīng)用。建議的日劑量是1-100mg活性成分取決于疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性和病人的性別,體重等。
本發(fā)明的進(jìn)一步的主題是通式(I)的化合物和通式(II)(III)和(IV)的中間體的制備。
按照本發(fā)明被用在制備方法中的通式(II)(III)和(IV)的中間體是新的。通式(II)(III)和(IV)的取代基具有如上所定義的含義。
在按照我們的發(fā)明的方法中,通式(II)的雙-氨甲酰選擇性地被水解并且得到的通式(I)的化合物(如果希望的話)被轉(zhuǎn)化成它的鹽,溶劑化物或,從它的鹽,溶劑化物中釋放出來,并分離成它的幾何或光學(xué)異構(gòu)體。
通式(I)的化合物的取代基能通過已知的方法相互轉(zhuǎn)換。
選擇性的水解通過利用醇的,優(yōu)選甲醇的氫氧化堿溶液,優(yōu)選用氫氧化鉀和/或氫氧化鈉溶液來進(jìn)行,但是其它幫助酰胺水解的劑也能被使用。
選擇性的水解能在一個(gè)寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行,有利地在20℃-100℃之間。
通式(II)的化合物-其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,X和n的含義如上所定義-能通過許多已知方法獲得,在它們當(dāng)中在流程

圖1中表示的(圖6),通過式(III)化合物的酰化,通過利用在有機(jī)化學(xué)中已知的?;椒ǖ玫健V劣邗;瘎﹥?yōu)選?;龋劣谒峤Y(jié)合劑三乙胺和/或嘧啶能被應(yīng)用,但是其它酸結(jié)合劑也能被使用。
通式(III)的化合物-其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R8,X和n的含義如上所定義-可以從式(IV)化合物制備-通過利用本身已知的方法(Nan Zhang,Bioorg.和Med.Chem.Lett.,10,2825,2000)。
通式(IV)的化合物-其中R4,R5和R6的含義如上所定義-可以從式(V)化合物制備,通過本身已知的方法(D.L.Leysen,J.Heterocylic Chem.,24,1611,1987)。
通式(V)的化合物-其中R4,R5和R6的含義如上所定義-可以從式(VI)化合物制備,利用本身已知的方法(Pfizer(Inc)USP4,175,193)。
通式(I),(II),(III)和(IV)的本發(fā)明的化合物,它們的制備和生物活性在下面的實(shí)施例中說明,而不限制要求保護(hù)的范圍在實(shí)施例范圍。
圖1是通式(I),圖2是通式(IA),圖3是通式(II),圖4是通式(III)且圖5是通式(IV)。圖6是流程圖1通式(I)化合物的制備的反應(yīng)路線。
實(shí)施例實(shí)施例13-甲基-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺在通式(I)中R1和R2代表氫原子,R3代表苯基,R4和R5一起形成一個(gè)1,3-丁間二烯基,R6代表氰基,R7代表3-甲基苯基,X的含義是-NH基,n是1。
a.)2-氨基-3-氰基-4-氯喹啉將10g 2-氨基-3-氰基-4-羥基喹啉和15ml磷?;鹊幕旌衔镌跀嚢柘略?10℃加熱。將反應(yīng)混合物冷卻,倒入100ml冰水并用60ml 10%的氫氧化鈉溶液中和。將得到的黃色沉淀物過濾,用50ml水洗滌。在干燥后獲得7.5g標(biāo)題化合物,mp.210℃。
NMR,δH(400MHz,DMSO-d6)7.21ppm,(s,2H,NH2),7.35-7.40ppm,(dd,1H,6-H),7.53-7.57ppm,(d,1H,5-H),7.70-7.75ppm,(dd,1H,7-H),7.93-7.98ppm,(d,1H,8-H)b.)2-氨基-3-氰基-4-芐基氨喹啉將5g 2-氨基-3-氰基-4-氯喹啉和11ml芐基胺在攪拌下在130℃加熱。將反應(yīng)化合物倒入50ml水中,將得到的沉淀物過濾,用50ml水洗滌。將淡黃色的沉淀物從二甲基甲酰胺中重結(jié)晶來獲得5.2g標(biāo)題化合物。
Mp.206℃。
NMR,δH(400MHz,DMSO-d6)5.02-5.03ppm,(d,2H,N-CH2),6.22ppm,(s,2H,NH2),7.14-7.16ppm,(dd,1H,6-H),7.24-7.26ppm,(d,1H,5-H),7.30ppm,(s,5H,Ph),7.50-7.52ppm,(dd,1H,7-H),8.16-8.19ppm,(d,1H,8-H),8.30-8.33ppm,(t,1H,NH)利用2-氨甲基吡啶或3-氨甲基吡啶或4-氨甲基吡啶代替芐基胺,能夠得到適當(dāng)?shù)耐ㄊ絀II的化合物。
c.)3-甲基-N-(3-甲基苯?;?-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺向在30ml吡啶中的5g 2-氨基-3-氰基-4-芐氨喹啉的溶液中在0℃攪拌下滴加6ml 3-甲基苯酰氯。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌8小時(shí),然后將其倒入150ml冰水中。將沉淀物過濾,用40ml水洗滌兩次。將得到的白色晶體物質(zhì)從200ml乙醇中重結(jié)晶來得到9.2g標(biāo)題化合物,mp.234℃通過利用吡啶-3-羰基氯作為?;瘎?,能夠得到合適的通式II的化合物。
d.)3-甲基-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺向在80ml乙腈中的5g 3-甲基-N-(3-甲基苯酰基)-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺中加入20ml 1N甲醇?xì)溲趸浫芤?。將反?yīng)混合物回流3分鐘,然后向其中加入3ml冰醋酸,然后用50ml 1M碳酸氫鈉溶液將其中和并將得到的結(jié)晶過濾。將白色的結(jié)晶物質(zhì)從130ml乙腈中重結(jié)晶得到3.1g通式(I)的標(biāo)題化合物。Mp.230℃。
實(shí)施例24-甲氧基-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺在通式(I)中R1和R2的含義是氫原子,R3是苯基,R4和R5一起指一個(gè)1,3-丁間二烯基,R6指氰基,R7指4-甲氧基苯基,X指-NH基,n是1。
2-氨基-3-氰基-4-芐氨喹啉(如在實(shí)施例1中描述的制備)被4-甲氧基苯甲酰氯轉(zhuǎn)化(與在實(shí)施例1中描述的類似)成4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺,其在選擇性地水解后,通過實(shí)施例1中描述的方法,得到通式(I)的標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)188℃。
標(biāo)題化合物的鈉鹽通過下述方法制備將4-甲氧基-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺溶解在甲醇中并向其中加入等量的在甲醇中的氫氧化鈉。將沉淀的白色晶體物質(zhì)過濾。Mp.255℃。
標(biāo)題化合物的乙磺酸鹽通過如下方法制備將4-甲氧基-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺溶解在甲醇中并向其中加入等量的乙磺酸。將沉淀的白色晶體物質(zhì)過濾。Mp.223℃。
實(shí)施例33-甲氧基-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺在通式(I)中R1和R2的含義是氫原子,R3是苯基,R4和R5一起指一個(gè)1,3-丁間二烯基,R6指氰基,R7指3-甲氧基苯基,X指-NH基,n是1。
2-氨基-3-氰基-4-芐氨喹啉(如在實(shí)施例1中描述的制備)被3-甲氧基苯甲酰氯轉(zhuǎn)化(與在實(shí)施例1中描述的類似)成3-甲氧基-N-(3-甲氧基苯甲?;?-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺,其在通過在實(shí)施例1中描述的方法選擇性地水解后,得到通式(I)的標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)186℃。
實(shí)施例43,4-亞甲二氧基-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺在通式(I)中R1和R2的含義是氫原子,R3是苯基,R4和R5一起指一個(gè)1,3-丁間二烯基,R6指氰基,R7指3,4-亞甲二氧基苯基,X指-NH基,n是1。
2-氨基-3-氰基-4-芐氨喹啉(如在實(shí)施例1中描述的制備)被4-甲氧基苯甲酰氯轉(zhuǎn)化(與在實(shí)施例1中描述的類似)成3,4-亞甲二氧基-N-(3,4-亞甲二氧基苯甲?;?-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺,其在通過在實(shí)施例1中描述的方法選擇性地水解后,得到通式(I)的標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)231℃。
實(shí)施例5N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)噻吩-2-甲酰胺在通式(I)中R1和R2的含義是氫原子,R3是苯基,R4和R5一起指一個(gè)1,3-丁間二烯基,R6指氰基,R7指2-噻吩基,X指-NH基,n是1。
2-氨基-3-氰基-4-芐氨喹啉(如在實(shí)施例1中描述的制備),被噻吩-2-羰酰氯轉(zhuǎn)化(與在實(shí)施例1中描述的類似)成N-(2-噻吩羰基)-N-(4-芐氨-3-氰基喹啉-2-基)噻吩-2-甲酰胺,其在選擇性地水解后(通過在實(shí)施例1中描述的方法),得到通式(I)的標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)197℃。
實(shí)施例6N-(4-[2-噻吩基甲基氨]-3-氰基喹啉-2-基)噻吩-3-氨甲酰在通式(I)中R1和R2的含義是氫原子,R3是2-噻吩基,R4和R5一起指一個(gè)1,3-丁間二烯基,R6指氰基,R7指3-噻吩基,X指-NH基,n是1。
a.)2-氨基-3-氰基-4-(2-噻吩基甲基氨)喹啉將5g 2-氨基-3-氰基-4-氯喹啉(如在實(shí)施例1中描述的制備)和11ml 2-噻吩基甲基胺一起在130℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入50ml水中,將得到的沉淀物過濾,用50ml水洗滌。將淡黃色物質(zhì)從25ml乙醇中重結(jié)晶得到5.2g標(biāo)題化合物,mp.208℃。
將如上所述制備的2-氨基-3-氰基-4-(2-噻吩甲基氨)喹啉用噻吩-3-碳酰氯(與在實(shí)施例1中描述的類似)轉(zhuǎn)化成N-(3-噻吩羰基)-N-(4-[2-噻吩甲基氨]-3-氰基喹啉-2-基)-噻吩-3-氨甲酰,其在選擇性地水解后(通過在實(shí)施例1中描述的方法),得到通式(I)的標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)223℃。
實(shí)施例74-甲氧基-N-(4-[2-噻吩甲基氨]-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺在通式(I)中R1和R2的含義是氫原子,R3是2-噻吩基,R4和R5一起指一個(gè)1,3-丁間二烯基,R6指氰基,R7指4-甲氧基苯基,X指-NH基,n是1。
將如在實(shí)施例6中描述的制備的2-氨基-3-氰基-4-(2-噻吩甲基氨)喹啉用4-甲氧基苯甲酰氯通過在實(shí)施例1中描述的方法轉(zhuǎn)化成4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲?;?-N-(4-[2-噻吩甲基氨]-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺,其在選擇性地水解后得到通式(I)的標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)173℃。
實(shí)施例83,4-亞甲二氧基-N-(4-[2-噻吩甲基氨]-3-氰基喹啉-2-基)-苯甲酰胺在通式(I)中R1和R2的含義是氫原子,R3是2-噻吩基,R4和R5一起指一個(gè)1,3-丁間二烯基,R6指氰基,R7指3,4-亞甲二氧基苯基,X指-NH基,n是1。
將如在實(shí)施例6中描述的制備的2-氨基-3-氰基-4-(2-噻吩甲基氨)喹啉用3,4-亞甲二氧基苯甲酰氯通過在實(shí)施例1中描述的方法轉(zhuǎn)化成3,4-亞甲二氧基-N-(3,4-亞甲二氧基苯甲?;?-N-(4-[2-噻吩甲基氨]-3-氰基喹啉-2-基)苯甲酰胺,其在選擇性地水解后得到通式(I)的標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)241℃。
實(shí)施例9N-(4-[2-呋喃甲基氨]-3-氰基喹啉-2-基)呋喃-2-甲酰胺在通式(I)中R1和R2的含義是氫原子,R3是2-呋喃基,R4和R5一起指一個(gè)1,3-丁間二烯基,R6指氰基,R7指2-呋喃基,X指-NH基,n是1。
a.)2-氨基-3-氰基-4-(2-呋喃甲基氨)喹啉將5g 2-氨基-3-氰基-4-氯喹啉(如在實(shí)施例1中描述的制備)和1ml 2-呋喃基甲基胺(喃甲基胺)一起在130℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入50ml水中,將得到的沉淀物過濾,用50ml水洗滌。將淡黃色物質(zhì)從20ml乙醇中重結(jié)晶得到4.8g標(biāo)題化合物,mp.208℃。
將如上所述制備的2-氨基-3-氰基-4-(2-呋喃甲基氨)喹啉用呋喃-2-碳酰氯通過在實(shí)施例1中描述的方法轉(zhuǎn)化成N-(2-呋喃羰基)-N-(4-[2-呋喃甲基氨]-3-氰基喹啉-2-基)呋喃-2-甲酰胺,其在選擇性地水解后得到通式(I)的標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)196℃。
實(shí)施例10N-(4-[2-呋喃甲基氨]-3-氰基喹啉-2-基)噻吩-3-甲酰胺在通式(I)中R1和R2的含義是氫原子,R3是2-呋喃基,R4和R5一起指一個(gè)1,3-丁間二烯基,R6指氰基,R7指3-噻吩基,X指-NH基,n是1。
1.
將如在實(shí)施例6中描述的相似地制備的2-氨基-3-氰基-4-(2-呋喃甲基氨)喹啉用噻吩-3-碳酰氯通過在實(shí)施例1中描述的方法轉(zhuǎn)化成N-(3-噻吩羰基)-N-(4-[2-呋喃甲基氨]-3-氰基喹啉-2-基)噻吩-3-甲酰胺其在選擇性地水解后(如在實(shí)施例1中描述的進(jìn)行)得到通式(I)的標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)118℃。
通過在實(shí)施例1中描述的方法制備的通式(I)的進(jìn)一步的化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)顯示在表I.和II.中。
表I




表II




通過在實(shí)施例1中描述的方法制備的通式(II)的中間體的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)顯示在表III中。
表III


通過在實(shí)施例1中描述的方法制備的通式(III)和(IIIa)的中間體的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)顯示在表IV中。
表IV


通過在實(shí)施例1中描述的方法制備的通式(V)的中間體的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)顯示在表V中。
表V

實(shí)施例172.
下述組合物的片劑通過在制藥工業(yè)中使用的已知方法制備活性成分 25mg乳糖 50mg微晶纖維素 21mg交聯(lián)聚維酮 3mg硬脂酸鎂 1mg生物學(xué)方法人類腺苷A3受體結(jié)合制備膜混懸液收集通過用冰冷PBS洗滌三次的表達(dá)hA3受體的CHO細(xì)胞,在1000×g離心10分鐘,在緩沖液(50mM Tris,10mMMgCl2,1mM EDTA,pH8.0)中勻化15秒,在43.000×g離心10分鐘(西格瑪3K30),混懸膜制劑在上面提到的緩沖液中,在-80℃儲(chǔ)存等分試樣。
結(jié)合方案在孵化緩沖液中(50mM Tris,10mM MgCl2,1mMEDTA,3U/mL腺苷脫氨酶,pH8.0)在0.5nM[125I]AB-MECA(p-氨基-芐基-甲基氨甲酰-腺苷)(100.000cpm)和100μM R-PIA(N6-[L-2-苯基異丙基]腺苷)的存在下孵化CHO-hA3膜制劑(2μg蛋白質(zhì)含量),來在室溫下定義總量50μl的非-特異性結(jié)合或試驗(yàn)化合物1小時(shí)。濾過Whatman GF/B玻璃纖維過濾器(在0.5%聚乙烯亞胺中預(yù)先浸泡3小時(shí)),在96-孔Brandel Cell Harvester中用1mL冰冷的50mM Tris,10mM MgC12,1mM EDTA(pH8.0)洗滌4x?;钚詸z測在γ-計(jì)數(shù)器(1470 Wizard,Wallac)中。抑制[%]=100-((存在的試驗(yàn)化合物的活性-非-特異性活性)/(總活性-非-特異性活性))*100
人類腺苷A1受體結(jié)合制備膜混懸液收集通過用冰冷PBS洗滌三次的表達(dá)hA1受體的CHO細(xì)胞,在1000×g離心10分鐘,在緩沖液(50mM Tris,pH7.4)中勻化15秒,在43.000×g離心10分鐘(西格瑪3K30),混懸膜制劑在上面提到的緩沖液中,在-80℃儲(chǔ)存等分試樣。
結(jié)合方案在孵化緩沖液(50mM Tris,3U/mL腺苷脫氨酶,pH7.4),10nM[3H]CCPA(2-氯-N6-環(huán)penthyl-腺苷)(80.000dpm)和10μMR-PIA(N6-[L-2-苯基異丙基]腺苷)中孵化CHO-hA1膜制劑(50μg蛋白質(zhì)含量),來在室溫下定義總量100μl的非-特異性結(jié)合或試驗(yàn)化合物3小時(shí)。濾過Whatman GF/B玻璃纖維過濾器(在0.5%聚乙烯亞胺中預(yù)先浸泡3小時(shí)),在96-孔Brandel CellHarvester中用1mL冰冷的50mM Tris,(pH7.4)洗滌4x?;钚詸z測在96-孔板中在HiSafe-3 coctail的存在下在β-計(jì)數(shù)器(1450Microbeta,Wallac)中。抑制[%]=100-((存在的試驗(yàn)化合物的活性-非-特異性活性)/(總活性-非-特異性活性))*100人類腺苷A2a受體結(jié)合結(jié)合方案孵化7μg膜(人類A2a腺苷受體轉(zhuǎn)染入HEK-293細(xì)胞,來源Receptor Biology,Inc.),緩沖液(50mM Tris-HCL,10mMMgCl2,1mM EDTA,2U/mL腺苷脫氨酶,pH7.4),20nM[3H]CGS-21680(2-[p-(2-羰基乙基)苯基乙基氨]-5′-N-乙基氨甲酰-腺苷)(200.000dpm)和50μm NECA(5′-N-乙基氨甲酰-腺苷)來在室溫下定義總量100μl的非-特異性結(jié)合或試驗(yàn)化合物90分鐘。濾過Whatman GF/B玻璃纖維過濾器(在0.5%聚乙烯亞胺中預(yù)先浸泡),在96-孔Brandel Cell Harvester中用1mL冰冷的50mM Tris,10mM MgCl2,1mM EDTA,0.9%NaCl,pH7.4洗滌4x?;钚詸z測在96-孔板中在HiSafe-3 coctail的存在下在β-計(jì)數(shù)器(1450Microbeta,Wallac)中。抑制[%]=100-((存在的試驗(yàn)化合物的活性-非-特異性活性)/(總活性-非-特異性活性))*100
人類腺苷A2b受體結(jié)合結(jié)合草案孵化20.8μg膜(人類A2b腺苷受體轉(zhuǎn)染入HEK-293細(xì)胞,來源Receptor Biology,Inc.),緩沖液(50mM Tris-HCL,10mM MgCl2,1mM EDTA,0.1mM苯甲脒,2U/mL腺苷脫氨酶,pH6.5),32.4nM[3H]DPCPX(8-環(huán)penthyl-1,3-二丙基黃嘌呤)(800.000dpm)和100μm NECA(5′-N-乙基氨甲酰-腺苷)來在室溫下定義總量100μl的非-特異性結(jié)合或試驗(yàn)化合物30分鐘。濾過Whatman GF/B玻璃纖維過濾器(在0.5%聚乙烯亞胺中預(yù)先浸泡),在96-孔Brandel Cell Harvester中用1mL冰冷的50mM Tris-HCl(pH6.5)洗滌4x。活性檢測在96-孔板中在HiSafe-3 coctail的存在下在β-計(jì)數(shù)器(1450 Microbeta,Wallac)中。抑制[%]=100-((存在的試驗(yàn)化合物的活性-非-特異性活性)/(總活性-非-特異性活性))*100結(jié)果我們將化合物認(rèn)為是生物學(xué)上有活性的化合物如果它們?cè)谖覀兊脑囼?yàn)條件下在1μM具有高于80%的活性抑制放射性配體在人類腺苷A3受體上的結(jié)合。
在CHO-hA3膜制劑上的[125I]AB-MECA的解離常數(shù)(Kd)通過在Scatchard分析的幫助下的同位素飽和度研究來決定((G.Scatchard,Ann.N.Y.Acad.Sci.51660,1949))。IC50通過應(yīng)用Cheng-Prusoff方程式被轉(zhuǎn)化成一個(gè)親和常數(shù)(Ki)(Y.J.Cheng和W.H.Prusoff,Biochem.Pharmacol.223099,1973)。
通式(I),(II),(III)和(IV)的一些化合物顯示顯著的生物活性。通式(IA)的化合物(在權(quán)利要求2中定義),作為通式(I)的子群(在權(quán)利要求1中定義),發(fā)揮最重要的活性。除5化合物之外,他們的Ki值不高于20nM。作為實(shí)施例給出的化合物是特別有利的。它們的在人類腺苷A3受體結(jié)合研究中的Ki值在0.19和0.69nM之間。最有利的化合物的Ki值在0.14和0.15nM之間。
這些化合物具有適當(dāng)?shù)纳锢枚炔⑶野l(fā)揮關(guān)于人類腺苷A1,A2a和A2b受體亞型至少10,000-倍的選擇性。
進(jìn)一步,它們的靜脈內(nèi)和口服給藥的作用的持續(xù)時(shí)間是足夠長的,它們的ED50值低,他們的毒理學(xué)的和副作用的情況是有利的。
上面的數(shù)據(jù)使得通式(I)的化合物能用作治療應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物-其中R1代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基;R2代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基;R3代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,或一個(gè)苯基,噻吩基,或呋喃基,可選擇地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,或鹵素原子取代,或代表包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氮原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5-或6元芳雜環(huán),可選擇地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,或鹵素原子取代;R4和R5代表氫原子或一起形成一個(gè)1,3-丁間二烯基,可選擇地被一個(gè)亞甲二氧基或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,羥基或鹵素原子取代;R6代表氫原子或一個(gè)氰基,氨羰基,C1-4烷氧羰基,或羧基;R7代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,或一個(gè)苯基,芐基,噻吩基或呋喃基,可選擇地被一個(gè)亞甲二氧基,或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,羥基,三氟甲基,氰基或鹵素原子取代,或代表包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氮原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5或6元芳雜環(huán),可選擇地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,或鹵素原子取代;X代表一個(gè)CH2-基團(tuán),-NH-基團(tuán),-NR8基團(tuán),或一個(gè)硫原子或一個(gè)氧原子或一個(gè)磺基或一個(gè)亞硫?;?其中R8代表一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基-;n代表0,1或2-和它們的鹽和溶劑化物,旋光異構(gòu)體和它們的鹽和溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(IA)的化合物-其中R1代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基;R2代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基;R3代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,或一個(gè)苯基,噻吩基,或呋喃基,可選擇地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,或鹵素原子取代,或代表包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氮原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5-或6元芳雜環(huán)-可選擇地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,或鹵素原子取代;R9,R10,R11和R12各自獨(dú)立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基,或直鏈或支鏈C1-4烷氧基,或羥基或鹵素原子,或R9和R12代表氫原子和R10和R11一起形成一個(gè)亞甲二氧基;R6代表氫原子或一個(gè)氰基,氨羰基,C1-4烷氧羰基,或羧基;R7代表氫原子或一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,一個(gè)苯基,芐基,噻吩基或呋喃基,可選擇地被一個(gè)亞甲二氧基,或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,羥基,三氟甲基,氰基或鹵素原子取代,或代表包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氮原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5或6元芳雜環(huán)-可選擇地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,或鹵素原子取代,X代表一個(gè)CH2-基團(tuán),-NH-基團(tuán),-NR8基團(tuán),或一個(gè)硫原子或一個(gè)氧原子或一個(gè)磺基或一個(gè)亞硫?;?其中R8代表一個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基-;n代表0,1或2和它們的鹽和溶劑化物,旋光異構(gòu)體和它們的鹽和溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的通式(IA)的化合物-其中R1代表氫原子或甲基;R2代表氫原子或甲基;R3代表苯基,噻吩基,或呋喃基;R9,R10,R11和R12各自獨(dú)立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基,直鏈或支鏈C1-4烷氧基,或羥基或鹵素原子,或R9和R12代表氫原子且R10和R11一起形成一個(gè)亞甲二氧基;R6代表氫原子或氰基;R7代表4-甲氧基苯基,3-甲基苯基-,3-甲氧基苯基,3-噻吩基,或3-呋喃基,X代表-NH-基團(tuán)或氧原子和n代表1-和它們的鹽,溶劑化物和旋光異構(gòu)體和它們的鹽和溶劑化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物如下3-甲基-N-(4-芐氨-3-氰基-喹啉-2-基)苯甲酰胺;4-甲氧基-N-(4-芐氨-3-氰基-喹啉-2-基)苯甲酰胺;3-甲氧基-N-(4-芐氨-3-氰基-喹啉-2-基)苯甲酰胺;3,4-亞甲二氧基-N-(4-芐氨-3-氰基-喹啉-2-基)苯甲酰胺;N-(4-芐氨-3-氰基-喹啉-2-基)噻吩-3-甲酰胺;N-(4-[2-噻吩甲基氨]-3-氰基-喹啉-2-基)噻吩-3-甲酰胺;4-甲氧基-N-(4-[2-噻吩甲基氨]-3-氰基-喹啉-2-基)苯甲酰胺;3,4-亞甲二氧基-N-(4-[2-噻吩甲基氨]-3-氰基-喹啉-2-基)苯甲酰胺;N-(4-[2-呋喃甲基氨]-3-氰基-喹啉-2-基)呋喃-2-甲酰胺;N-(4-[2-呋喃甲基氨]-3-氰基-喹啉-2-基)噻吩-2-甲酰胺;和它們的鹽,溶劑化物,旋光異構(gòu)體和它們的鹽和溶劑化物。
5.制備通式(I)的化合物,它的鹽,溶劑化物,旋光異構(gòu)體和它們的鹽和溶劑化物的方法-其中在結(jié)構(gòu)式中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,X和n具有如在權(quán)利要求1中定義的相同的含義,其特征在于通過通式(II)的雙酸酰胺的選擇性的水解-其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,X和n具有如在權(quán)利要求1中定義的相同的含義-并且如果希望的話彼此通過本身已知的方法轉(zhuǎn)化如此獲得的通式(I)的化合物的取代基和/或轉(zhuǎn)化如此獲得的通式(I)的化合物成它的鹽,或溶劑化物,或?qū)⑺鼜乃柠}或溶劑化物中釋放和/或分離它成為它的旋光異構(gòu)體形式或轉(zhuǎn)化旋光異構(gòu)體形式成外消旋型。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法,其特征在于通過在一種氫氧化堿的存在下在醇介質(zhì)中進(jìn)行選擇性的水解,優(yōu)選是氫氧化鉀或氫氧化鈉。
7.藥物組合物包含作為活性成分的一種或多種通式(I)的化合物-其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,X和n具有如在權(quán)利要求1中定義的相同的含義-或它們的鹽、溶劑化物、或旋光異構(gòu)體和它們的鹽、溶劑化物,與一種或多種在制藥工業(yè)中應(yīng)用的輔料的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物包含作為活性成分的一種或多種通式(IA)的化合物-其中R1,R2,R3,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,X和n具有如在權(quán)利要求2中定義的相同的含義-或它們的鹽,溶劑化物,或旋光異構(gòu)體和它們的鹽,溶劑化物,與一種或多種在制藥工業(yè)中應(yīng)用的輔料的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物包含作為活性成分的一種或多種權(quán)利要求4的化合物。
10.通式(I)的化合物-其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,X和n具有如在權(quán)利要求1中定義的相同的含義-在發(fā)展中受體A3起作用的疾病的治療中的應(yīng)用。
11.通式(I)的化合物-其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,X和n具有如在權(quán)利要求1中定義的相同的含義-按照權(quán)利要求10作為A3配體在心臟病,腎病,呼吸器官疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的情況中,在生長的腫瘤細(xì)胞中的腺苷的保護(hù)效應(yīng)的抑制中,在肥大細(xì)胞脫粒的預(yù)防中,在細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制中,在眼內(nèi)壓的降低中,在TNFα釋放的抑制中,在嗜酸性粒細(xì)胞、中性白細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞的遷移的抑制中,在支氣管收縮和血漿外滲的抑制中的應(yīng)用。
12.通式(I)的化合物-其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,X和n具有如在權(quán)利要求1中定義的相同的含義-按照權(quán)利要求10和11作為A3受體拮抗劑在抗炎,平喘,抗局部缺血,抗抑郁,抗心律失常,腎保護(hù),抗腫瘤,抗帕金森和認(rèn)知促進(jìn)藥物組合物和在治療或預(yù)防心肌灌注損傷,慢性阻塞性肺病(COPD)和包括慢性支氣管炎、肺氣腫癥或呼吸困難的成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS),過敏反應(yīng)(例如鼻炎,毒葉藤誘導(dǎo)的反應(yīng),風(fēng)疹,硬皮病,關(guān)節(jié)炎)其它自身免疫性疾病,炎癥性腸病,阿狄森氏病,克羅恩氏病,牛皮癬,風(fēng)濕病,高血壓,神經(jīng)功能紊亂,青光眼和糖尿病的藥物組合物中作為活性成分的應(yīng)用。
13.通式(I)的化合物-其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,X和n具有如在權(quán)利要求1中定義的相同的含義-按照權(quán)利要求10,11和12作為A3受體拮抗劑在疾病例如哮喘,COPD和ARDS,青光眼,腫瘤,過敏性和炎性疾病,局部缺血,缺氧,心律失常和腎病的治療中作為活性成分的應(yīng)用。
14.通式(IA)的化合物-其中R1,R2,R3,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,X和n具有如在權(quán)利要求2中定義的相同的含義-在發(fā)展中受體A3起作用的疾病的治療中的應(yīng)用。
15.通式(IA)的化合物-其中R1,R2,R3,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,X和n具有如在權(quán)利要求2中定義的相同的含義-按照權(quán)利要求13作為A3配體在心臟病,腎病,呼吸器官疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的情況中,在生長的腫瘤細(xì)胞中的腺苷的保護(hù)效應(yīng)的抑制中,在肥大細(xì)胞脫粒的預(yù)防中,在細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制中,在眼內(nèi)壓的降低中,在TNFα釋放的抑制中,在嗜酸性粒細(xì)胞、中性白細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞的遷移的抑制中,在支氣管收縮和血漿外滲的抑制中的應(yīng)用。
16.通式(IA)的化合物-其中R1,R2,R3,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,X和n具有如在權(quán)利要求2中定義的相同的含義-按照權(quán)利要求13和14作為A3受體拮抗劑在抗炎,平喘,抗局部缺血,抗抑郁,抗心律失常,腎保護(hù),抗腫瘤,抗帕金森和認(rèn)知促進(jìn)藥物組合物中和在治療或預(yù)防心肌灌注損傷,慢性阻塞性肺病(COPD)和包括慢性支氣管炎,肺氣腫癥或呼吸困難的成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS),過敏反應(yīng)(例如鼻炎,毒葉藤誘導(dǎo)的反應(yīng),風(fēng)疹,硬皮病,關(guān)節(jié)炎)其它自身免疫性疾病,炎癥性腸病,阿狄森氏病,克羅恩氏病,牛皮癬,風(fēng)濕病,高血壓,神經(jīng)功能紊亂,青光眼和糖尿病的藥物組合物中作為活性成分的應(yīng)用。
17.通式(I)的化合物-其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,X和n具有如在權(quán)利要求1中定義的相同的含義-按照權(quán)利要求14,15和16作為A3受體拮抗劑在疾病例如哮喘,COPD和ARDS,青光眼,腫瘤,過敏性和炎性疾病,局部缺血,缺氧,心律失常和腎病的治療中作為活性成分的應(yīng)用。
18.通式(II)的化合物-其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,X和n具有如在權(quán)利要求1中定義的相同的含義。
19.通式(III)的化合物-其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,X和n具有如在權(quán)利要求1中定義的相同的含義,附帶條件是R3不能代表苯基,如果R1和R2代表氫原子,n=1,X代表一個(gè)-NH-基,R4和R5一起形成一個(gè)1,3-丁間二烯基和R6代表一個(gè)氰基。
20.通式(IV)的化合物-其中R4,R5和R6具有如在權(quán)利要求1中定義的相同的含義。
全文摘要
通式(I)的化合物,其中R
文檔編號(hào)C07D213/85GK1512985SQ02810840
公開日2004年7月14日 申請(qǐng)日期2002年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月31日
發(fā)明者P·奧拉尼, L·鮑拉日, M·鮑洛格, I·鮑陶, S·巴托里, L·T·納吉, G·蒂馬里, K·博埃爾, O·菲南斯, Z·考普伊, E·米庫什, Z·紹莫什沃爾吉, G·塞萊茨基, K·烏爾班-紹博, 6, P 奧拉尼, 參侄 , 找, 欣, 炒幕, 甯, 砝 , 纖, 納吉, 紹博, 饈 申請(qǐng)人:薩諾費(fèi)合成實(shí)驗(yàn)室
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