專(zhuān)利名稱(chēng)：N-Boc-3-氨基哌啶及其光學(xué)異構(gòu)體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種中間體N-Boc-3-氨基哌啶及
其光學(xué)異構(gòu)體的合成方法。
背景技術(shù)：
N-Boc-3-氨基哌啶及其光學(xué)異構(gòu)體是是一種重要中間體，主要用作醫(yī)藥中間體、有機(jī)合成中間體、有機(jī)溶劑，也可用于染料生產(chǎn)、農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方面。
現(xiàn)有的合成方法如下
1、 Brian R. de Costa等報(bào)道的以3-羥基哌啶為原料，經(jīng)上保護(hù)、甲磺酸酯化、疊氮化、還原反應(yīng)制得N-Boc-3-氨基哌啶(Journal of Medicinal Chemistry,35(23): 4334-4343, 1992; PCT Int. Appl" 2005000305, 06 Jan 2005)。 i亥路線(xiàn)步驟長(zhǎng)，收率低(總收率58%)，原料3-羥基哌啶價(jià)格較高；疊氮化反應(yīng)所用的試劑疊氮化鈉比較危險(xiǎn)，容易爆炸，難以工業(yè)化。
(a)(Boc)20,叫NaHC03， rt; (b) MeS03Cl， THF, Et3N; (c) NaN3, DMF, 70°C;(d) H2,10% Pd/C, MeOH/AcOH (1:1)。
2、以2,5-二氨基戊酸為原料，與甲醇酯化、成環(huán)、還原、上保護(hù)得N-Boc-3-氨基哌啶(PCTInt.Appl., 2007075630， 05 Jul 2007; Bioorganic & Medicinal
N—B
、
c
N—B
、Chemistry, 14(7), 2131-2150, 2006; PCT Int. Appl., 2003055858, 10 Jul 2003;Eur. Pat. Appl.， 342675, 23 Nov 1989)。該路線(xiàn)在原料中導(dǎo)入手性源，但是在成環(huán)過(guò)程中容易發(fā)生消旋化，影響最終產(chǎn)物的ee值；最后一步上保護(hù)基，有兩個(gè)氨基，需要嚴(yán)格控制溶液的pH值和反應(yīng)溫度，否則3位氨基也被Boc保護(hù)。
<formula>formula see original document page 5</formula>
(a) SOCl2, MeOH; (b) AcCl， MeOH， t-BuOMe, 2 h, 15 25°C; (c) LiAlH4，THF， 2h， 0 30°C; (d) (Boc)20, aqNaOH， 10-15°C， pH:11.8-12.2。
3、以3-氨基吡啶為原料，經(jīng)催化加氫，上保護(hù)得N-Boc-3-氨基哌啶(Ger.Offen.， 102004054054， 11 May 2006; Heterocycles, 36(10), 2383-96; 1993)。該
合成路線(xiàn)中，還原反應(yīng)所需要的壓力較高，且氫化不易完全，副產(chǎn)物較多，
后處理困難，不易工業(yè)化。
<formula>formula see original document page 5</formula>
(a) AcOH, H2, Pd, 50 °C, 100 bar; (b) (Boc)20， aq NaOH, 10-15 。C
pH:ll.8-12.2。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是要克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供了-種以容易得到的3-哌啶甲酸乙酯或手性3-哌啶甲酸乙酯為原料經(jīng)三步反應(yīng)得到N-Boc-3-氨基哌啶及其光學(xué)異構(gòu)體的合成方法，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案N-Boc-3-氨基哌啶的合成方法，其步驟如下1) 3-哌啶甲酸乙酯以鹵代烴為溶劑、有機(jī)堿為縛酸劑，在0-l(TC之間，滴加二碳酸二叔丁酯，反應(yīng)完畢后，依次用堿溶液、酸溶液、飽和鹽水洗滌，所得的有機(jī)相干燥、回收溶劑得N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯；
2) 以1,4-二氧六環(huán)為溶劑，N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯進(jìn)行氨解反應(yīng)，之后蒸干、重結(jié)晶得N-Boc-3-哌啶甲酰氨；
3) 在0"C以下，N-Boc-3-哌啶甲酰氨滴加到次氯酸鈉和氫氧化鈉的溶液中，反應(yīng)完成后，進(jìn)行萃取、洗滌、干燥、蒸干得N-Boc-3-氨基哌啶。
以(S)或(R)- 3-哌啶甲酸乙酯N-Boc-3-氨基哌啶為原料時(shí)，經(jīng)上述三步反應(yīng)能得到N-Boc-3-氨基哌啶光學(xué)異構(gòu)體，即(S)或(R)-N-Boc-3-氨基哌啶。本發(fā)明的合成路線(xiàn)如下
COOC2H5 ^/\^COOC2H5 /CONH2 a 麗
(Boc)20
NH3
NaCIO
Y Y Y 臓Y
H III
Boc Boc Boc
(2) (3) (4) (1)
其中，(2) 3-哌啶甲酸乙酯，(2a) (S)-3-哌啶甲酸乙酯，(2b) (R)-3-哌啶
甲酸乙酯；
(3) N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯，(3a) (S)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯，(3b) (R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯；
(4) N-Boc-3-哌啶甲酰胺，(4a) (S)- N-Boc-3-哌啶甲酰胺，(4b) (R)-N-Boc-3-哌啶甲酰胺。(5) N-Boc-3-氨基哌啶，(5a) (S)-N-Boc-3-氨基哌啶，(5b) (R)-N-Boc-3-
氨基哌啶。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案，所述的鹵代烴為二氯甲烷或氯仿，使得 反應(yīng)緩慢進(jìn)行，控制反應(yīng)放熱。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案，所述的有機(jī)堿為三乙胺、4-二甲氨基吡啶、 三甲胺、二異丙胺或吡啶，作縛酸劑。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案，所述的堿溶液為飽和碳酸鈉、飽和碳酸 氫鈉或飽和碳酸氫鉀溶液，優(yōu)選飽和碳酸鉀溶液。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案，所述的酸溶液為3 5% (質(zhì)量濃度)的鹽 酸溶液，用于中和反應(yīng)液。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案，所述的氨為氨氣、氨水或甲胺水溶液。
本發(fā)明的原料3-哌啶甲酸乙酯及其手性原料(8)或(11)- 3-哌啶甲酸乙酯國(guó) 內(nèi)市場(chǎng)有售，價(jià)格便宜；反應(yīng)過(guò)程無(wú)消旋化發(fā)生，產(chǎn)物光學(xué)純度高；反應(yīng)條 件比較溫和，操作簡(jiǎn)單，且總生產(chǎn)成本低，容易工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
下面通過(guò)具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例l: N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3)的合成
將3-哌啶甲酸乙酉旨(2) (31.4 g, 0.2 mol)、三乙胺(55.8 mL, 0.4mol)溶 于二氯甲烷(150 mL)，冷卻至0°C以下，滴加二碳酸二叔丁酯(52.4 g, 0.24 mol) 的二氯甲垸(100mL)溶液，控溫在0 1(TC之間。滴加完畢，依次用飽和碳 酸鉀溶液(3 X 50 mL)、 5% HC1 (3 X 50 mL)和飽和鹽水(3 X 50 mL) 洗滌，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥6h，抽慮，減壓蒸干溶劑得N-Boc-3-哌啶甲酸 乙酯(3)， 49.3 g， 95%。實(shí)施例2: N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4)的合成
N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3) (41.1 g, 0.16 mol)、 28%氨水溶于1，4-二氧六 環(huán)(300 mL)中，密封，設(shè)定外溫為85 9(TC，保溫反應(yīng)1.5 h，反應(yīng)完畢， 減壓蒸干溶劑，石油醚(340 mL)重結(jié)晶，烘干得N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4)， 35 g， 96%。
實(shí)施例3: N-Boc-3-氨基哌啶(1)的合成
將NaOH (18 g, 0.45 mol)和10%次氯酸鈉溶液(30 mL， 0,3 mol)冷卻 至(TC以下， 一次性加入N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4) (34.2 g， 0.15 mol)，攪拌 30min后撤去冰浴。加熱升溫至70'C，保溫反應(yīng)45min。冷卻至室溫，乙醚 萃取(3 X 50 mL)，合并有機(jī)相，飽和鹽水(3 X 50 mL)洗滌，無(wú)水硫酸 鈉干燥6 h。減壓蒸干溶劑得N-Boc-3-氨基哌啶(1)， 26.7 g， 89%。
實(shí)施例4: (S)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3a)的合成
將(S)-3-哌啶甲酸乙酯(2a) (31.4 g， 0.2 mol)、三乙胺(55.8 mL, 0.4mol) 溶于二氯甲烷(150mL)，冷卻至0"C以下，滴加二碳酸二叔丁酯(52.4 g， 0.24 mol)的二氯甲垸(100 mL)溶液，控溫在0-10"C之間。滴加完畢，依次用 飽和碳酸鉀溶液(3 X 50mL)、 5%HC1 (3 X 50 mL)和飽和鹽水(3 X 50 mL)洗滌，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥6 h，抽慮，減壓蒸干溶劑得(S) -N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3a)， 49,3 g， 95%。
實(shí)施例5: (S)-N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4a)的合成 「 (S)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3a) (41.1 g，0.16mo1)、 28%氨水溶于1，4-二 氧六環(huán)(300 mL)中，密封，設(shè)定外溫為85 90°C，保溫反應(yīng)1.5 h，反應(yīng)完 畢，減壓蒸干溶劑，石油醚(340mL)重結(jié)晶，烘干得(S)-N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4a)， 35 g， 96%。
實(shí)施例6: (S)-N-Boc-3-氨基哌啶(la)的合成
將NaOH (18 g， 0.45 mol)和10%次氯酸鈉溶液(30 mL, 0.3 mol)冷卻 至(TC以下， 一次性加入(S)-N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4a) (34.2 g, 0.15 mol)，攪 拌30min后撤去冰浴。加熱升溫至70。C，保溫反應(yīng)45min。冷卻至室溫，乙 醚萃取(3 X 50 mL)，合并有機(jī)相，飽和鹽水(3 X 50 mL)洗滌，無(wú)水硫 酸鈉千燥6 h。減壓蒸干溶劑得(S)-N-Boc-3-氨基哌啶(la)， 26.7 g， 89%。
實(shí)施例7: (R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3b)的合成
將(R)-3-哌啶甲酸乙酯(2a) (31.4 g, 0.2 mol)、三乙胺(55.8 mL， 0.4mol) 溶于二氯甲垸(150mL)，冷卻至0"C以下，滴加二碳酸二叔丁酯(52.4 g, 0.24 mol)的二氯甲烷(100 mL)溶液，控溫在0 10。C之間。滴加完畢，依次用 飽和碳酸鉀溶液(3 X 50mL)、 5%HC1 (3 X 50 mL)和飽和鹽水(3 X 50 ir丄)洗滌，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥6h,抽慮，減壓蒸干溶劑得(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3b)， 49.3 g， 95%。
實(shí)施例8: (R)-N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4b)的合成
(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(3b) (41.1 g, 0.16 mol)、 28%氨水溶于1，4隱 二氧六環(huán)(300 mL)中，密封，設(shè)定外溫為85 90°C，保溫反應(yīng)1.5 h，反應(yīng) 宗畢，減壓蒸干溶劑，石油醚(340mL)重結(jié)晶，烘干得(R)-N-Boc-3-哌啶甲 酰胺(4b)， 35 g， 96%。
實(shí)施例9: (R)-N-Boc-3-氨基哌啶(lb)的合成
將NaOH (18 g, 0.45 mol)和10%次氯酸鈉溶液(30 mL, 0.3 mol)冷卻 至0。C以下， 一次性加入(R)-N-Boc-3-哌啶甲酰胺(4b) (34.2 g, 0.15 mol)，攪拌30min后撤去冰浴。加熱升溫至70"C，保溫反應(yīng)45min。冷卻至室溫，乙 醚萃取(3 X 50 mL)，合并有機(jī)相，飽和鹽水(3 X 50 mL)洗滌，無(wú)水硫 酸鈉干燥6 h。減壓蒸干溶劑得(R)-N-Boc-3-氨基哌啶(lb)， 26.7 g， 89%。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而己，并非對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作 任何形式上的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn) 單修改、等同變化與修飾，均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1、N-Boc-3-氨基哌啶的合成方法，其步驟如下1)3-哌啶甲酸乙酯以鹵代烴為溶劑、有機(jī)堿為縛酸劑，在0-10℃之間，滴加二碳酸二叔丁酯，反應(yīng)完畢后，依次用堿溶液、酸溶液、飽和鹽水洗滌，所得的有機(jī)相干燥、回收溶劑得N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯；2)以1，4-二氧六環(huán)為溶劑，N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯進(jìn)行氨解反應(yīng)，之后蒸干、重結(jié)晶得N-Boc-3-哌啶甲酰氨；3)在0℃以下，N-Boc-3-哌啶甲酰氨滴加到次氯酸鈉和氫氧化鈉的溶液中，反應(yīng)完成后，進(jìn)行萃取、洗滌、干燥、蒸干得N-Boc-3-氨基哌啶。
2、 N-Boc-3-氨基哌啶光學(xué)異構(gòu)體的合成方法，其步驟如下l)(S)或(R)-3-哌啶甲酸乙酯以鹵代烴為溶劑、有機(jī)堿為縛酸劑，在0-10。C之間，滴加二碳酸二叔丁酯，反應(yīng)完畢后，依次用堿溶液、酸溶液、飽和鹽水洗滌，所得的有機(jī)相干燥、回收溶劑得(S)或(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯；2) 以1,4-二氧六環(huán)為溶劑，(S)或(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯進(jìn)行氨解反應(yīng)，之后蒸干、重結(jié)晶得(S)或(R)-N-Boc-3-哌啶甲酰氨；3) 在0。C以下，(S)或(R)-N-Boc-3-哌啶甲酰氨滴加到次氯酸鈉和氫氧化鈉的溶液中，反應(yīng)完成后，進(jìn)行萃取、洗滌、干燥、蒸干得(S)或(R)-N-Boc-3-氨基哌卩定。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的卣代烴為二氯甲垸或氯仿。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的縛酸劑為三乙胺、4-二甲氨基吡啶、三甲胺、二異丙胺或吡啶。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的堿溶液為飽和碳酸鈉、飽和碳酸氫鈉或飽和碳酸氫鉀溶液。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的堿溶液為飽和碳酸鉀溶液。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的酸溶液為3~5%的鹽酸溶液。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于氨解反應(yīng)中所用的氨為氨氣、氨水或甲胺水溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種中間體N-Boc-3-氨基哌啶及其光學(xué)異構(gòu)體的合成方法?，F(xiàn)有合成路線(xiàn)中，反應(yīng)條件要求高，容易發(fā)生消旋化，副產(chǎn)物較多，后處理困難，不易工業(yè)化。本發(fā)明的步驟如下3-哌啶甲酸乙酯以鹵代烴為溶劑、有機(jī)堿為縛酸劑，在0-10℃之間，滴加二碳酸二叔丁酯，反應(yīng)得N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯；以1，4-二氧六環(huán)為溶劑，N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯進(jìn)行氨解反應(yīng)，得N-Boc-3-哌啶甲酰氨；N-Boc-3-哌啶甲酰氨滴加到次氯酸鈉和氫氧化鈉的溶液中，得N-Boc-3-氨基哌啶。本發(fā)明在反應(yīng)過(guò)程無(wú)消旋化發(fā)生，產(chǎn)物光學(xué)純度高；反應(yīng)條件比較溫和，操作簡(jiǎn)單，且總生產(chǎn)成本低，容易工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D211/56GK101565397SQ20091009732
公開(kāi)日2009年10月28日 申請(qǐng)日期2009年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月7日
發(fā)明者劉正俊, 張伯引, 沈大冬 申請(qǐng)人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠(chǎng)