亚洲成年人黄色一级片,日本香港三级亚洲三级,黄色成人小视频,国产青草视频,国产一区二区久久精品,91在线免费公开视频,成年轻人网站色直接看

鹽酸貝尼地平的制備方法

文檔序號:1270857閱讀:681來源:國知局
鹽酸貝尼地平的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸貝尼地平的制備方法,包括合成步驟:混酸酐的合成:將1當量2,6-二甲基-4-(間硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸加入有機溶劑中,在堿性條件下加入1.1~1.4當量的氯磷酸酯,在20~30℃時反應1-2小時,形成含有混酸酐的反應液;貝尼地平的合成:在所述混酸酐的反應液中加入0.9~1.1當量的N-芐基-3-羥基哌啶,在20~30℃時攪拌5~15分鐘后回流4~6小時,得到含有貝尼地平的反應液。根據(jù)本發(fā)明的鹽酸貝尼地平的制備方法,操作簡單、反應收率高且穩(wěn)定、反應條件溫和、不存在安全隱患、容易純化并且純度高,有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】鹽酸貝尼地平的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及鹽酸貝尼地平的制備方法,屬于藥物合成領域。
【背景技術】
[0002]鹽酸貝尼地平是一種二氫吡啶類鈣拮抗劑,通過合成反應得到的鹽酸貝尼地平通常為α和β非對映異構體的混合物,一般通過重結晶可以將α和β非對映異構體分離。
[0003]藥用鹽酸貝尼地平是α-異構體,為(R,R)和(S,S)異構體的混合物(兩者的比例為1:1)。其化學名為:3-[3 (RS)-1-芐基哌啶-3-基]5-甲基(4RS)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-二羧酸酯鹽酸鹽。其結構式如下:
[0004]
【權利要求】
1.一種鹽酸貝尼地平的制備方法,包括: 步驟I):在堿性條件下使2,6- 二甲基-4-(間硝基苯基)-1, 4- 二氫吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸與式II的氯磷酸酯反應,生成式III的混酸酐;
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法,其中2,6-二甲基-4-(間硝基苯基)-1,4_二氫吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸與氯磷酸酯的當量比為1:1.1~1.4。
3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法,其中,步驟I)的反應溫度為20~30°C,步驟2)的反應溫度為回流溫度。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法,其中所述堿性條件為在反應液中加入有機堿,所述有機堿包括三乙胺和/或吡啶。
5.根據(jù)權利要求1所述的制備方法,其中所述有機堿加入的當量數(shù)為1.2~2。
6.根據(jù)權利要求1所述的制備方法,其中所述氯磷酸酯為下述中的一種:氯磷酸二甲酯、氯磷酸二乙酯、氯磷酸二異丙酯和氯磷酸二苯酯。
7.根據(jù)權利要求1所述的制備方法,進一步包括: 步驟3),活性炭脫色:將所述含有貝尼地平的反應液降溫至40~50°C后用活性炭脫色; 步驟4),溶解洗滌:將脫色厚后的貝尼地平粗品用二氯甲烷溶解,依次用NaOH溶液、水、鹽酸和水洗滌,然后干燥、旋干溶劑得鹽酸貝尼地平粗品。
8.根據(jù)權利要求7所述的制備方法,其中在步驟4)中,所用NaOH溶液的質量濃度為4~10%,所用鹽酸的摩爾濃度為1.5~2.5mol/L。
9.根據(jù)權利要求7所述的制備方法,還包括重結晶步驟5):將所述鹽酸貝尼地平的粗品溶解在乙醇和丙酮的混合液中后,回流15~25分鐘,然后降至20~30°C攪拌23~25小時,析出鹽酸貝尼地平純品。
10.根據(jù)權利要求9所述的制備方法,其中所述乙醇和丙酮的體積比為1:12~1:13。
11.根據(jù)權利要求1所述的制備方法,其中所述N-芐基-3-羥基哌啶通過下述方法合成:將碳酸鉀懸浮溶溶劑中,在溶液中加入3-羥基哌啶和芐溴,在50-80°C下反應,反應完全后往反應液中加水攪拌,然后用乙酸乙酯進行萃取,有機層用水洗滌,干燥,旋干得到產(chǎn)物。
【文檔編號】A61P9/08GK103641774SQ201310611167
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年11月26日 優(yōu)先權日:2013年11月26日
【發(fā)明者】張慶華, 陳波, 徐廣宇, 鄧華峰 申請人:湖南方盛制藥股份有限公司
網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
1