專利名稱：鹽酸貝尼地平分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸貝尼地平分散片及其制備方法，屬藥物合成及制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
高血壓可分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓。原發(fā)性高血壓約占90%，是在各種因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致；繼發(fā)性高血壓約占5% 10%。據(jù)我國(guó)統(tǒng)計(jì)資料顯示，中國(guó)35 74歲人群中，高血壓的發(fā)病率高達(dá)約27%，患者人數(shù)已接近一億三千萬，每年新增 300萬以上。高血壓可引發(fā)心、腦、腎等器官的損傷，嚴(yán)重威脅人類的健康和生命。因此，保護(hù)心、腦、腎，防治心衰、腎衰和中風(fēng)已成為高血壓治療的重要目標(biāo)。鹽酸貝尼地平是一種新型、長(zhǎng)效、第二代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，臨床上用于治療原發(fā)性高血壓。1991年由日本協(xié)和發(fā)酵公司在日本首次上市，之后在許多國(guó)家上市。鹽酸貝尼地平與細(xì)胞膜電位依賴性鈣通道的二氫吡啶(DHP)結(jié)合部位相結(jié)合，抑制鈣離子內(nèi)流， 從而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和外周血管。另外，本品在細(xì)胞膜的分布較多，主要是進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與DHP 結(jié)合部位相結(jié)合。此外，通過研究離體血管收縮抑制作用和DHP結(jié)合部位親和性等，證明本品與DHP結(jié)合部位的結(jié)合性強(qiáng)且解離速度非常緩慢，所以顯示持續(xù)藥理作用，而與血藥濃度無相關(guān)性。鹽酸貝尼地平具有以下作用1、降壓作用對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠、DOCA-食鹽高血壓大鼠、腎性高血壓犬經(jīng)口給予鹽酸貝尼地平，顯示緩慢而持續(xù)的降壓作用。長(zhǎng)期給藥不產(chǎn)生耐藥性。原發(fā)性高血壓患者口服1日1次時(shí)，不影響血壓的日內(nèi)變動(dòng)，在M小時(shí)內(nèi)顯示穩(wěn)定的降壓效果。2、抗心絞痛作用對(duì)實(shí)驗(yàn)性心絞痛模型(大鼠)及狗冠狀動(dòng)脈結(jié)扎再灌流引起的心功能低下、缺血性心電圖變化有顯著的改善作用。在給勞累性心絞痛患者口服時(shí)，顯示鹽酸貝尼地平對(duì)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷所引起的缺血性變化(心電圖ST段降低)具有改善作用。3、保護(hù)腎功能作用對(duì)腎功能不全模型(腎切除5/6)自發(fā)性高血壓大鼠連續(xù)經(jīng)口給予鹽酸貝尼地平時(shí)，在顯示降壓作用的同時(shí)改善腎功能。原發(fā)性高血壓患者口服時(shí)，可見到腎血流量顯著增加。高血壓合并慢性腎功能不全的患者口服后，肌酐清除率及尿素氮清除率顯著增加，顯示腎功能保護(hù)作用。4、抑制血管重塑，對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用本品通過激活內(nèi)皮NO合成酶(eNOS)和增強(qiáng)eNOS基因表達(dá)來增加NO生成，并通過其抗氧化作用抑制 NO滅活，最終擴(kuò)大NO生物活性，從而抑制血管重塑，對(duì)血管內(nèi)皮起保護(hù)性作用。鹽酸貝尼地平在水中幾乎不溶，國(guó)內(nèi)上市的劑型僅有片劑，片劑崩解時(shí)間長(zhǎng)，體內(nèi)吸收差，生物利用度低，服用方法單一，吞咽困難患者難以服用，當(dāng)藥品劑量、規(guī)格較大時(shí)或一次服用片數(shù)較多時(shí)此問題尤為突出。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)鹽酸貝尼地平片劑存在的不足，對(duì)其劑型進(jìn)行了改進(jìn)，提供了一種鹽酸貝尼地平分散片，它克服了片劑的不足，崩解時(shí)間短，溶出度高，服用方便。本發(fā)明還提供了制備該分散片的方法，其方法簡(jiǎn)單易行，易于實(shí)施。
本發(fā)明具體技術(shù)方案如下
一種鹽酸貝尼地平分散片，其特征是包括鹽酸貝尼地平有效成分和混合輔料，各成分重量配比如下
鹽酸貝尼地平0. 5 洲
輔料A40 62. 8%
輔料B35 55%
輔料C1 5%
輔料D0. 5 6. 0%
輔料 E0. 2% 5. 0% ；
所述輔料A為微晶纖維素、乳糖、淀粉和預(yù)膠化淀粉中的至少一種，輔料B為羧甲淀粉鈉、超級(jí)羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的至少一種，輔料C 為羥丙甲纖維素和聚維酮K30中的至少一種，輔料D為糖精鈉、蔗糖和阿司帕坦中的至少一種，輔料E為硬脂酸鎂和微粉硅膠中的至少一種。上述輔料起到崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、填充劑的作用。以上各種輔料在選擇時(shí)可以產(chǎn)生很多配方，經(jīng)過試驗(yàn)驗(yàn)證，輔料A單用效果不如合用效果好，以微晶纖維素、乳糖和預(yù)膠化淀粉效果最好；輔料B中每種輔料的分散效果均有差異，優(yōu)選羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉；輔料C中聚維酮K30有助溶作用，優(yōu)選聚維酮K30，輔料D優(yōu)選為阿司帕坦，輔料E優(yōu)選為硬脂酸鎂。各成分用量的不同分散片劑的性能有不同，按照上述成分配比的分散片能達(dá)到藥典要求，按照下述配比制備分散片時(shí)，分散片的崩解時(shí)限和溶出度更加良好，優(yōu)選配方為
鹽酸貝尼地平0. 8 1%
輔料A45 55%
輔料B40 50%
輔料C1. 5 3%
輔料D2 5. 5%
輔料 E1. 5% 5. 0%。當(dāng)然，在同時(shí)取用優(yōu)選的輔料和優(yōu)選的配比時(shí)所得分散片的性能最好。本發(fā)明還提供了鹽酸貝尼地平分散片的制備方法，其特征是包括以下步驟將各成分過80-100目篩，并將除輔料E外的成分混合均勻，加入乙醇制成軟材，然后過14 30 目篩制粒，在45 75°C干燥，再過14 M目篩整粒，最后加入輔料E，混勻、壓片即得。上述方法中，制備軟材時(shí)，所述乙醇的體積濃度為20 85%。制得顆粒干燥后所含水分為2 7wt%。本發(fā)明對(duì)輔料進(jìn)行了重新選擇、組合，經(jīng)過大量的研究和實(shí)驗(yàn)，優(yōu)選出了合適的輔料配方及其與有效成分的用量比，得到了比現(xiàn)有片劑更好的分散片劑型，輔料A、B、C、D、 E中含有填充劑、崩解齊U、粘合劑、潤(rùn)滑劑，提高了藥物體內(nèi)吸收率，解決了患者服藥難的問題，分散片在20°C 士 1°C的IOOml水中，振搖3min，全部崩解并通過2號(hào)篩。本發(fā)明的分散片崩解時(shí)間短、分散狀態(tài)佳、藥物溶出迅速、療效確切、生物利用度高、服用方便，既可吞服，又可在水中分散后服用。制備工藝為普通片劑的生產(chǎn)設(shè)備和工藝， 無需特殊生產(chǎn)工藝和設(shè)備，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，成本低。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但并不僅僅限于以下實(shí)施例。本發(fā)明所用的原輔料均為市售，所用乙醇為體積濃度為20 85%。實(shí)施例1
分散片配方組成為鹽酸貝尼地平2g，微晶纖維素20g，乳糖10，預(yù)膠化淀粉25g， 超級(jí)羧甲淀粉鈉16g，交聯(lián)羧甲纖維素鈉23g，羥丙甲纖維素lg，阿司帕坦0. 5g，硬脂酸鎂 0. 2go按配方取鹽酸貝尼地平、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、超級(jí)羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羥丙甲纖維素、阿司帕坦過篩，混合均勻，用適量50%乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，50°C干燥4小時(shí)，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片即得，片重0. lg。實(shí)施例2
分散片配方組成為鹽酸貝尼地平2g，微晶纖維素30g，乳糖15g，羧甲淀粉鈉30g，交聯(lián)羧甲纖維素鈉19g，羥丙甲纖維素2g，糖精鈉lg，硬脂酸鎂lg。按配方取鹽酸貝尼地平、微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羥丙甲纖維素、糖精鈉過篩，混合均勻，用適量60%乙醇溶液制軟材，過20目篩制粒，60°C干燥4 小時(shí)，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片即得。實(shí)施例3
分散片配方組成為鹽酸貝尼地平2g，微晶纖維素20g，預(yù)膠化淀粉44g，交聯(lián)聚維酮 50g，羥丙甲纖維素3g，聚維酮K30 Ig,阿司帕坦4g，硬脂酸鎂2g。按配方取鹽酸貝尼地平、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素、聚維酮K30、阿司帕坦過篩，混合均勻，用適量75%乙醇溶液制軟材，過20目篩制粒，65°C干燥 4小時(shí)，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片即得。實(shí)施例4
分散片配方組成為鹽酸貝尼地平2g，微晶纖維素30g，乳糖35g，預(yù)膠化淀粉30g，羧甲淀粉鈉50g，交聯(lián)聚維酮10g，聚維酮K30 5g，阿司帕坦5g，硬脂酸鎂2g，微粉硅膠lg。按配方取鹽酸貝尼地平、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、聚維酮K30、阿司帕坦過篩，混合均勻，用適量60%乙醇溶液制軟材，過M目篩制粒，70°C 干燥4小時(shí)，24目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻，壓片即得。實(shí)施例5
分散片配方組成為鹽酸貝尼地平2g，乳糖40g，預(yù)膠化淀粉50g，超級(jí)羧甲淀粉鈉60g， 交聯(lián)聚維酮42g，羥丙甲纖維素2g，聚維酮K30 4g，阿司帕坦4g，微粉硅膠6g。按配方取鹽酸貝尼地平、乳糖、預(yù)膠化淀粉、超級(jí)羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素、聚維酮K30、阿司帕坦過篩，混合均勻，用適量70%乙醇溶液制軟材，過16目篩制粒， 75°C干燥3小時(shí)，16目篩整粒，加入微粉硅膠混合均勻，壓片即得。實(shí)施例6
分散片配方組成為鹽酸貝尼地平2g，微晶纖維素40g，乳糖20g，預(yù)膠化淀粉30g，羧甲淀粉鈉30g，交聯(lián)聚維酮30g，交聯(lián)羧甲纖維素鈉30g，聚維酮K30 4g，阿司帕坦4g，硬脂酸鎂 3g，微粉硅膠7g。
5
按配方取鹽酸貝尼地平、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚維酮K30、阿司帕坦過篩，混合均勻，用適量80%乙醇溶液制軟材， 過18目篩制粒，65°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻，壓片即得。實(shí)施例7
分散片配方組成為鹽酸貝尼地平2g，微晶纖維素45g，乳糖30g，預(yù)膠化淀粉Mg，超級(jí)羧甲淀粉鈉84g，交聯(lián)羧甲纖維素鈉16g，聚維酮K30 5g，阿司帕坦8g，硬脂酸鎂6g。按配方取鹽酸貝尼地平、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、超級(jí)羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚維酮K30、阿司帕坦過篩，混合均勻，用適量85%乙醇溶液制軟材，過20目篩制粒，60°C干燥3小時(shí)，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂。實(shí)施例8
分散片配方組成為鹽酸貝尼地平2g，微晶纖維素30g，乳糖70g，預(yù)膠化淀粉20g，羧甲淀粉鈉50g，交聯(lián)聚維酮20g，交聯(lián)羧甲纖維素鈉40g，羥丙甲纖維素2g，聚維酮K30 2g，阿司帕坦10g，硬脂酸鎂2g，微粉硅膠2g。按配方取鹽酸貝尼地平、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素、聚維酮K30、阿司帕坦過篩，混合均勻，用適量80%乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，70°C干燥2小時(shí)，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻，壓片即得。實(shí)施例9
分散片配方組成為鹽酸貝尼地平2g，微晶纖維素35g，乳糖48g，預(yù)膠化淀粉30g，羧甲淀粉鈉60g，交聯(lián)羧甲纖維素鈉49g，聚維酮K30 5g，阿司帕坦15g，硬脂酸鎂2g，微粉硅膠 4g。按配方取鹽酸貝尼地平、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚維酮K30、阿司帕坦過篩，混合均勻，用適量85%乙醇溶液制軟材，過20目篩制粒， 75°C干燥2小時(shí)，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻，壓片即得。實(shí)施例10
分散片配方組成為鹽酸貝尼地平2g，微晶纖維素50g，乳糖55g，預(yù)膠化淀粉65g，羧甲淀粉鈉65g，交聯(lián)羧甲纖維素鈉46g，聚維酮K30 6g，糖精鈉9g，硬脂酸鎂2g。按配方取鹽酸貝尼地平、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚維酮K30、糖精鈉過篩，混合均勻，用適量55%乙醇溶液制軟材，過M目篩制粒， 70°C干燥3小時(shí)，24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片即得。實(shí)施例11
分散片配方組成為鹽酸貝尼地平2g，微晶纖維素40g，乳糖40g，預(yù)膠化淀粉70g，羧甲淀粉鈉50g，超級(jí)羧甲淀粉鈉40g，交聯(lián)聚維酮40g，交聯(lián)羧甲纖維素鈉48g，聚維酮K30 7g， 阿司帕坦5g，糖精鈉5g，硬脂酸鎂3g，微粉硅膠lg。按配方取鹽酸貝尼地平、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉、超級(jí)羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚維酮K30、糖精鈉、阿司帕坦過篩，混合均勻，用適量65%乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，75°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒，加入微粉硅膠混合均勻，壓片即得。
實(shí)施例12
分散片配方組成為鹽酸貝尼地平2g，微晶纖維素60g，乳糖40g，預(yù)膠化淀粉50g，羧甲淀粉鈉60g，超級(jí)羧甲淀粉鈉40g，交聯(lián)聚維酮50g，交聯(lián)羧甲纖維素鈉61g，聚維酮K30 12g， 阿司帕坦llg，糖精鈉8g，微粉硅膠6g。按配方取鹽酸貝尼地平、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、預(yù)羧甲淀粉鈉、超級(jí)羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉聚維酮K30、阿司帕坦、糖精鈉過篩，混合均勻，用適量85%乙醇溶液制軟材，過M目篩制粒，75°C干燥3小時(shí)，24目篩整粒，加入微粉硅膠混合均勻，壓片即得。實(shí)驗(yàn)例
下面通過試驗(yàn)檢測(cè)說明本發(fā)明的有益效果本發(fā)明鹽酸貝尼地平分散片以國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品鹽酸貝尼地平片為對(duì)照，進(jìn)行了體外試驗(yàn)，對(duì)實(shí)驗(yàn)例1 12中的鹽酸貝尼地平分散片進(jìn)行了分散均勻性試驗(yàn)和體外溶出度試驗(yàn)，其試驗(yàn)方法及結(jié)果如下 1、體外溶出度試驗(yàn)
試驗(yàn)方法照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄)(C第三法)，以鹽酸溶液(9 — IOOOMOOml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法測(cè)定，分別于5、10和60min取溶液適量，濾過，取濾濾液，照紫外-可見分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄IV A)，在 240nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度；另精密稱取含量測(cè)定項(xiàng)下的鹽酸貝尼地平對(duì)照品貯備液5ml，置 200ml量瓶中，加鹽酸溶液(9 — 1000)至刻度，搖勻，同法測(cè)定，計(jì)算溶出度。試驗(yàn)結(jié)果見表 1 表ι體外爾出A考察結(jié)果
權(quán)利要求
1. 一種鹽酸貝尼地平分散片，其特征是包括鹽酸貝尼地平有效成分和混合輔料，各成分重量配比如下鹽酸貝尼地平0. 5 ^ 2%輔料A40 62. 8%輔料B35 55%輔料C1. 0 --5. 0%輔料D0. 5 --6. 0%輔料E0. 2% 5. 0%所述輔料A為微晶纖維素、乳糖、淀粉和預(yù)膠化淀粉中的至少一種，輔料B為羧甲淀粉鈉、超級(jí)羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的至少一種，輔料C 為羥丙甲纖維素和聚維酮K30中的至少一種，輔料D為糖精鈉、蔗糖和阿司帕坦中的至少一種，輔料E為硬脂酸鎂和微粉硅膠中的至少一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸貝尼地平分散片，其特征是所述輔料A為微晶纖維素、 乳糖和預(yù)膠化淀粉，輔料B為羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉，輔料C為聚維酮K30，輔料D為阿司帕坦，輔料E為硬脂酸鎂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸貝尼地平分散片，其特征是各成分重量配比如下鹽酸貝尼地平0. 8 1%輔料A45 55%輔料B40 50%輔料C1. 5 3%輔料D2 5. 5%輔料E1.5 5.0%。
4.一種權(quán)利要求1所述的鹽酸貝尼地平分散片的制備方法，其特征是包括以下步驟 將各成分過80-100目篩，并將除輔料E外的成分混合均勻，加入乙醇制成軟材，然后過 14 30目篩制粒，在45 75°C干燥，再過14 M目篩整粒，最后加入輔料E，混勻、壓片即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是所述乙醇的體積濃度為20 85%。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是制得顆粒干燥后所含水分為2 7wt%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸貝尼地平分散片，包括鹽酸貝尼地平有效成分和混合輔料，各成分重量配比如下鹽酸貝尼地平0.5～2%，輔料A40～62.8%，輔料B35～55%，輔料C1.0～5.0%，輔料D0.5～6.0%，輔料E0.2%～5.0%。本發(fā)明還公開了其制備方法。本發(fā)明的分散片崩解時(shí)間短、分散狀態(tài)佳、藥物溶出迅速、療效確切、生物利用度高、服用方便，既可吞服，又可在水中分散后服用。制備工藝為普通片劑的生產(chǎn)設(shè)備和工藝，無需特殊生產(chǎn)工藝和設(shè)備，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，成本低。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102283815SQ20111025085
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2011年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月29日
發(fā)明者劉永霞, 劉紅, 夏春梅, 宋金燕, 王慶生, 王浩驊, 秦昌金, 馬全龍, 高恒忠 申請(qǐng)人:濟(jì)南龍華醫(yī)藥技術(shù)有限公司