專利名稱：一種含有鹽酸貝尼地平和酒石酸美托洛爾的復(fù)方制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方制劑及其應(yīng)用，具體涉及一種含有鹽酸貝尼地平和酒石酸美托洛爾的復(fù)方制劑及其應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
高血壓病是當(dāng)今世界上流行最廣泛的疾病，被人們稱為“無聲殺手”。由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，我國高血壓患病率呈持續(xù)增長趨勢，其己成為我國重要的公共衛(wèi)生問題之一。我國的高血壓防治任務(wù)艱巨，1991年第三次全國抽樣調(diào)查共調(diào)查 15歲以上人群90多萬，結(jié)果總的高血壓患病粗率為13. 58%。從1980年到1991年的10年間，我國人群高血壓患病率上升了 4. 15個(gè)百分點(diǎn)，絕對值增長了 54. 0%。2002年衛(wèi)生部組織的全國居民27萬人營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查資料顯示，我國18歲以上居民高血壓患病率為 18. 8%。估計(jì)全國患病人數(shù)1. 6億多。這一結(jié)果同1991年相比，患病率上升31. 0%，患病人數(shù)增加7000多萬。我國高血壓患病的特點(diǎn)是城市人群患病率高于農(nóng)村人群，1991年調(diào)查結(jié)果顯示城市高血壓患病率為16. 3%，農(nóng)村高血壓患病率為11. 1%。至2002年調(diào)查的結(jié)果顯示，城鄉(xiāng)高血壓患病率分別為19. 3%和18.6%，城鄉(xiāng)患病率差距已不明顯。我國高血壓治療現(xiàn)狀頗為嚴(yán)峻，治療率24. 7%，其控制率僅6. 1%。為了促進(jìn)研發(fā)單位開發(fā)出更理想的抗高血壓藥物，世界衛(wèi)生組織(WHO)、國際高血壓聯(lián)盟(ISH)及歐洲、美國、中國等國家的衛(wèi)生行政部門和學(xué)術(shù)團(tuán)體，根據(jù)大量的循證醫(yī)學(xué)的研究結(jié)果，對早先制定的高血壓治療指南做了修訂，強(qiáng)調(diào)“治療高血壓的益處主要來自降壓本身，且取決于降壓幅度”這一主流觀點(diǎn)，并同時(shí)進(jìn)一步肯定聯(lián)合用藥治療高血壓的理念。因此，聯(lián)合用藥已成為降壓治療的重要原則之一，為了滿足廣大高血壓患者的需要和提高服藥依從性，將作用機(jī)制不同的降壓藥開發(fā)為復(fù)方制劑已成為國內(nèi)外藥企競相追逐的主要方向。鹽酸貝尼是一種新型、長效、第二代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，臨床上用于治療原發(fā)性高血壓。國內(nèi)文獻(xiàn)關(guān)于鹽酸貝尼地平用于治療高血壓的報(bào)道，大多為每日一次，常用劑量為每次2 4mg，最大劑量為每次8mg。酒石酸美托洛爾選擇性為一種競爭性β 1受體阻滯劑，高血壓病人常用量為100 200mg/次，一日2次，每日最大推薦劑量不超過300 400mg。雖然這兩種藥物都能用于高血壓的治療，但是每天的用量都有限制，大用量會(huì)對人體產(chǎn)生很強(qiáng)的副作用，而對于病情嚴(yán)重的患者，常規(guī)用量的降壓效果并不好。因此，考慮將這兩種藥結(jié)合起來聯(lián)合用藥以達(dá)到效果好、副作用小的目的對高血壓患者具有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了滿足廣大高血壓患者的需要和提高服藥依從性，提供了一種含有鹽酸貝尼地平和酒石酸美托洛爾的復(fù)方制劑，該復(fù)方制劑降壓效果顯著，性價(jià)比高，對患者毒副作用小，易于被患者接受，可提高患者用藥的依從性。
現(xiàn)在臨床上使用鹽酸貝尼地平或酒石酸美托洛爾時(shí)，往往存在以下問題1、單用一種藥時(shí)，為保證療效必須增加藥物劑量，這樣就勢必導(dǎo)致藥物副作用明顯增加；2、聯(lián)合用藥時(shí)，因無符合聯(lián)合用藥劑量的藥物制劑，而使用臨床用用藥劑量不準(zhǔn)確，影響藥物療效。 本發(fā)明依照《高血壓防治指南》的指導(dǎo)，為了克服以上缺陷，致力于聯(lián)合用藥治療高血壓的研究，以達(dá)到控制血壓并同時(shí)減緩重要臟器損害、降低高血壓患者的病死率的目的，解決患者服藥痛苦。在研究過程中，以鹽酸貝尼地平和酒石酸美托洛爾為藥物活性成分，進(jìn)行聯(lián)合用藥的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)這兩者的組合可以大大提高高血壓的治療效果，而且聯(lián)合用藥形成的復(fù)合制劑可以增加療效，明顯減輕患者的不良反應(yīng)，易于被患者接受。本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種含有鹽酸貝尼地平和酒石酸美托洛爾的復(fù)方制劑，其特征是以鹽酸貝尼地平和酒石酸美托洛爾為藥物有效成分。上述復(fù)合制劑中，藥物活性成分含量為鹽酸貝尼地平1 10重量份，酒石酸美托洛爾10 400重量份，優(yōu)選的鹽酸貝尼地平2 4重量份，酒石酸美托洛爾25 100
重量份。上述復(fù)方制劑中，最優(yōu)選的鹽酸貝尼地平與酒石酸美托洛爾的質(zhì)量比為 1:12. 5 1:50。本發(fā)明的復(fù)合制劑，除了藥物活性成分外，還含有藥學(xué)上可接受的輔料，根據(jù)臨床應(yīng)用的不同，可將藥物有效成和輔料制成各種醫(yī)學(xué)上可接受的口服制劑，輔料的用量可根據(jù)實(shí)際需要量來確定。例如，可制成復(fù)方鹽酸貝尼地平-酒石酸美托洛爾片(普通片、 分散片、緩釋片及其他特殊片劑)，復(fù)方鹽酸貝尼地平-酒石酸美托洛爾膠囊(普通膠囊、緩釋膠囊及其他特殊膠囊劑)，復(fù)方鹽酸貝尼地平-酒石酸美托洛爾滴丸劑，復(fù)方鹽酸貝尼地平-酒石酸美托洛爾顆粒劑等。制備不同劑型的藥物所用的輔料大體包括有稀釋劑、崩解劑、粘合劑、分散劑、增塑劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等。本發(fā)明藥物在制備不同的劑型時(shí)，所用的輔料可以選擇微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、超級羧甲淀粉鈉、羧甲淀粉鈉、乳糖、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、糊精、阿司帕坦、聚維酮K30、羥丙甲纖維素、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖、可溶性淀粉、糖精鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂等。本發(fā)明復(fù)方制劑具有治療高血壓的作用，可將其用于制備治療高血壓的藥物中。本發(fā)明將鹽酸貝尼地平和酒石酸美托洛爾進(jìn)行復(fù)配，在治療高血壓時(shí)能夠聯(lián)合用藥，而不用再分別用單一的藥物對高血壓進(jìn)行治療，服用方便。經(jīng)驗(yàn)證，復(fù)配后的藥物可提高降壓療效，有協(xié)同、互補(bǔ)作用，而且由于兩種藥物的協(xié)同作用，使各有效藥物的使用劑量減少，減輕了患者的不良反應(yīng)，防止了單藥治療時(shí)血壓降壓觸發(fā)的代償反應(yīng)，增加了患者的耐受性，提高了順從性。本發(fā)明的藥物，口服，每天1次，根據(jù)復(fù)方制劑中有效成分用量比例的不同，一般每次鹽酸貝尼地平的劑量為l_4mg，酒石酸美托洛爾的劑量為25-100mg。服藥2周血壓下降未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)者可增加至每天2次。該藥物口服后3 5 h達(dá)峰值濃度，在患者體內(nèi)的平均半衰期長達(dá)25 h，每日口服1次即可維持至少24 h降壓作用，對心率、房室傳導(dǎo)無明顯影響，無反射性心動(dòng)過速和體位性低血壓，具有良好的藥物耐受性，一般8周為一個(gè)療程。本發(fā)明克服了單一用藥劑量大、副作用大的缺點(diǎn)，通過鹽酸貝尼地平和酒石酸美托洛爾的復(fù)配得到了本發(fā)明的復(fù)方制劑。本發(fā)明制劑可制成不同形態(tài)的口服劑型，因?yàn)樗幬锏膮f(xié)同、互補(bǔ)作用，該復(fù)方制劑治療效果增強(qiáng)，在臨床應(yīng)用上藥物使用劑量減小，減輕了患者的不良反應(yīng)，易于被患者接受。本復(fù)方制劑對輕、重度高血壓治療效果顯著，適用于伴有心血管重構(gòu)的高血壓患者，腎性高血壓、高血壓伴腎功能損害或伴糖尿病腎功能損害的患者。而且，本發(fā)明價(jià)格低廉，制備簡單，便于推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式下面通過具體實(shí)施例及臨床實(shí)驗(yàn)對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，應(yīng)該明白的是，下述說明僅是為了解釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進(jìn)行限制。片劑實(shí)施例1
鹽酸貝尼地平1重量份，酒石酸美托洛爾25重量份，乳糖30. 5重量份，微晶纖維素20重量份，預(yù)膠化淀粉100重量份，羧甲淀粉鈉15重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉10重量份，羥丙甲纖維素2. 5重量份，硬脂酸鎂1重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，60°C干燥充分，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片， 包衣，即得。每片中含鹽酸貝尼地平lmg，含酒石酸美托洛爾25mg。實(shí)施例2
鹽酸貝尼地平2重量份，酒石酸美托洛爾25重量份，微晶纖維素30重量份，預(yù)膠化淀粉43重量份，羧甲淀粉鈉20重量份，聚維酮K30 3重量份，硬脂酸鎂2重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑， 備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過20目篩制粒，65°C干燥充分，20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包衣，即得。每片中含鹽酸貝尼地平2 mg，含酒石酸美托洛爾25mg。實(shí)施例3
鹽酸貝尼地平2重量份，酒石酸美托洛爾25重量份，乳糖30重量份，微晶纖維素 25重量份，預(yù)膠化淀粉10. 5重量份，羧甲淀粉鈉10重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉18重量份，羥丙甲纖維素3重量份，硬脂酸鎂1. 5重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維素以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，70°C干燥充分，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片， 包衣，即得。每片中含鹽酸貝尼地平2mg，含酒石酸美托洛爾25 mg。實(shí)施例4
鹽酸貝尼地平2重量份，酒石酸美托洛爾50重量份，乳糖45重量份，微晶纖維素 50重量份，預(yù)膠化淀粉25. 5重量份，羧甲淀粉鈉40重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉30重量份，羥丙甲纖維素5重量份，硬脂酸鎂2. 5重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，60°C干燥充分，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片， 包衣，即得。每片中含鹽酸貝尼地平2mg，含酒石酸美托洛爾50 mg。實(shí)施例5
鹽酸貝尼地平1重量份，酒石酸美托洛爾50重量份，乳糖70重量份，預(yù)膠化淀粉 76. 5重量份，羧甲淀粉鈉45重量份，聚維酮K30 5重量份，硬脂酸鎂2. 5重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑， 備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，60°C干燥充分，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包衣，即得。每片中含鹽酸貝尼地平lmg，含酒石酸美托洛爾50 mg。實(shí)施例6
鹽酸貝尼地平4重量份，酒石酸美托洛爾100重量份，乳糖40重量份，微晶纖維素 30重量份，預(yù)膠化淀粉17. 5重量份，羧甲淀粉鈉30重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉20重量份，聚維酮K30 3重量份，羥丙甲纖維素3重量份，硬脂酸鎂2. 5重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30、羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，60°C干燥充分，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包衣，即得。每片中含鹽酸貝尼地平lmg，含酒石酸美托洛爾25mg。實(shí)施例7
鹽酸貝尼地平4重量份，酒石酸美托洛爾200重量份，乳糖40重量份，微晶纖維素 30重量份，預(yù)膠化淀粉17. 5重量份，羧甲淀粉鈉30重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉20重量份，聚維酮K30 3重量份，羥丙甲纖維素3重量份，硬脂酸鎂2. 5重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30、羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，60°C干燥充分，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包衣，即得。每片中含鹽酸貝尼地平lmg，含酒石酸美托洛爾50mg。膠囊劑實(shí)施例8
鹽酸貝尼地平1重量份，酒石酸美托洛爾25重量份，乳糖15重量份，微晶纖維素 25重量份，預(yù)膠化淀粉16重量份，羧甲淀粉鈉15重量份，羥丙甲纖維素2重量份，硬脂酸鎂1重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，60°C干燥充分，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊，即得。每粒中含鹽酸貝尼地平1 mg，含酒石酸美托洛爾25 mg。實(shí)施例9
鹽酸貝尼地平2重量份，酒石酸美托洛爾25重量份，微晶纖維素30重量份，預(yù)膠化淀粉19. 5重量份，羧甲淀粉鈉20重量份，聚維酮K30 2重量份，硬脂酸鎂1. 5重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑， 備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，60°C干燥充分，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊， 即得。每粒中含鹽酸貝尼地平2 mg，含酒石酸美托洛爾25mg。實(shí)施例10
鹽酸貝尼地平2重量份，酒石酸美托洛爾50重量份，乳糖30重量份，微晶纖維素 35重量份，預(yù)膠化淀粉58. 5重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉20重量份，羥丙甲纖維素3重量份，硬脂酸鎂1. 5重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，60°C干燥充分，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊，即得。每粒中含鹽酸貝尼地平2 mg，含酒石酸美托洛爾50mg。實(shí)施例11
鹽酸貝尼地平4重量份，酒石酸美托洛爾100重量份，乳糖40重量份，微晶纖維素 40重量份，預(yù)膠化淀粉41重量份，羧甲淀粉鈉50重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉20重量份，羥丙甲纖維素4重量份，硬脂酸鎂1重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，60°C干燥充分，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊，即得。每粒中含鹽酸貝尼地平2mg，含酒石酸美托洛爾50mg。實(shí)施例12
鹽酸貝尼地平4重量份，酒石酸美托洛爾300重量份，乳糖40重量份，微晶纖維素 40重量份，預(yù)膠化淀粉41重量份，羧甲淀粉鈉50重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉20重量份，羥丙甲纖維素4重量份，硬脂酸鎂1重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，60°C干燥充分，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊，即得。每粒中含鹽酸貝尼地平1 mg，含酒石酸美托洛爾75mg。分散片實(shí)施例13
鹽酸貝尼地平1重量份，酒石酸美托洛爾25重量份，微晶纖維素20重量份，乳糖10重量份，預(yù)膠化淀粉15重量份，超級羧甲淀粉鈉10. 5重量份，羥丙甲纖維素1重量份，阿司帕坦1重量份，硬脂酸鎂0. 5重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，75°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。 每片中含鹽酸貝尼地平1 mg，含酒石酸美托洛爾25 mg。實(shí)施例14
鹽酸貝尼地平2重量份，酒石酸美托洛爾25重量份，微晶纖維素25重量份，乳糖30重量份，預(yù)膠化淀粉36重量份，超級羧甲淀粉鈉49重量份，交聯(lián)聚維酮10重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉10重量份，聚維酮K30 2重量份，阿司帕坦3重量份，糖精鈉3重量份，硬脂酸鎂1重量份，微粉硅膠4重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑， 備用。除硬脂酸鎂、微粉硅膠外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，75°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻，壓片，即得。每片中含鹽酸貝尼地平2 mg，含酒石酸美托洛爾25 mg。實(shí)施例15
鹽酸貝尼地平2重量份，酒石酸美托洛爾50重量份，微晶纖維素35重量份，預(yù)膠化淀粉40重量份，羧甲淀粉鈉39重量份，超級羧甲淀粉鈉30重量份，交聯(lián)聚維酮20重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉20重量份，羥丙甲纖維素2重量份，聚維酮K30 3重量份，阿司帕坦5重量份，硬脂酸鎂2重量份，微粉硅膠2重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維素、聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂、微粉硅膠外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻， 以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，75°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻，壓片，即得。每片中含鹽酸貝尼地平2 mg，含酒石酸美托洛爾50 mg。實(shí)施例16
鹽酸貝尼地平2重量份，酒石酸美托洛爾100重量份，微晶纖維素40重量份，乳糖65重量份，預(yù)膠化淀粉53重量份，羧甲淀粉鈉65重量份，交聯(lián)聚維酮30重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉30重量份，聚維酮K30 4重量份，阿司帕坦7重量份，糖精鈉2重量份，硬脂酸鎂2重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑， 備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，75°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。每片中含鹽酸貝尼地平2 mg，含酒石酸美托洛爾lOOmg。實(shí)施例17
鹽酸貝尼地平4重量份，酒石酸美托洛爾50重量份，微晶纖維素30重量份，乳糖37重量份，預(yù)膠化淀粉40重量份，羧甲淀粉鈉50重量份，超級羧甲淀粉鈉40重量份，交聯(lián)聚維酮40重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉40重量份，聚維酮K30 5重量份，阿司帕坦10重量份，硬脂酸鎂3重量份，微粉硅膠1重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑， 備用。除硬脂酸鎂、微粉硅膠外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，75°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻，壓片，即得。每片中含鹽酸貝尼地平4mg，含酒石酸美托洛爾50mg。實(shí)施例18
鹽酸貝尼地平4重量份，酒石酸美托洛爾100重量份，微晶纖維素40重量份，乳糖60 重量份，預(yù)膠化淀粉68重量份，羧甲淀粉鈉60重量份，超級羧甲淀粉鈉40重量份，交聯(lián)聚維酮50重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉50重量份，聚維酮K30 6重量份，阿司帕坦15重量份， 硬脂酸鎂2重量份，微粉硅膠5重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑， 備用。除硬脂酸鎂、微粉硅膠外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，75°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻，壓片，即得。每片中含鹽酸貝尼地平4 mg，含酒石酸美托洛爾100 mg。顆粒劑實(shí)施例19
鹽酸貝尼地平1重量份，酒石酸美托洛爾25重量份，蔗糖964重量份，羥丙甲纖維素10
重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維素以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。將鹽酸貝尼地平、酒石酸美托洛爾與蔗糖以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，75°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒，過篩，分裝，即得。每袋中含鹽酸貝尼地平1 mg，含酒石酸美托洛爾25 mg。實(shí)施例20
鹽酸貝尼地平2重量份，酒石酸美托洛爾50重量份，阿司帕坦5重量份，糊精1943重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，備用。將鹽酸貝尼地平、酒石酸美托洛爾與糊精以等量遞加稀釋法混合均勻，以純化水制軟材，過18目篩制粒，75°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒，過篩，分裝，即得。每袋中含鹽酸貝尼地平2mg，含酒石酸美托洛爾50 mg。實(shí)施例21
鹽酸貝尼地平2重量份，酒石酸美托洛爾25重量份，阿司帕坦5重量份，羥丙甲纖維素 20重量份，可溶性淀粉2448重量份。原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維素以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。將鹽酸貝尼地平、酒石酸美托洛爾與可溶性淀粉以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，75°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒，過篩，分裝，即得。 每袋中含鹽酸貝尼地平2mg，含酒石酸美托洛爾25mg。實(shí)施例22
鹽酸貝尼地平4重量份，酒石酸美托洛爾100重量份，糊精2096重量份，可溶性淀粉 2800重量份。原料、輔料分別粉碎過80目篩，將鹽酸貝尼地平、酒石酸美托洛爾與蔗糖以等量遞加稀釋法混合均勻，以純化水配制軟材，過18目篩制粒，75°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒，過篩，分裝，即得。每袋中含鹽酸貝尼地平4mg，含酒石酸美托洛爾lOOmg。實(shí)施例23
鹽酸貝尼地平4重量份，酒石酸美托洛爾400重量份，糊精2096重量份，可溶性淀粉 2800重量份。原料、輔料分別粉碎過80目篩，將鹽酸貝尼地平、酒石酸美托洛爾與蔗糖以等量遞加稀釋法混合均勻，以純化水配制軟材，過18目篩制粒，75°C干燥3小時(shí)，18目篩整粒，過篩，分裝，即得。每袋中含鹽酸貝尼地平lmg，含酒石酸美托洛爾lOOmg。滴丸劑實(shí)施例24
鹽酸貝尼地平1重量份，酒石酸美托洛爾25重量份，聚乙二醇-6000 24重量份將酸貝尼地平、酒石酸美托洛爾分別粉碎過80目篩，加入聚乙二醇-6000，攪勻，80士2°C保溫，滴制成丸，即得。每丸中含鹽酸貝尼地平1 mg，含酒石酸美托洛爾25 mg。實(shí)施例25
鹽酸貝尼地平1重量份，酒石酸美托洛爾25重量份，聚乙二醇-1500 5重量份，聚乙二醇-6000 19重量份。將鹽酸貝尼地平、酒石酸美托洛爾分別粉碎過80目篩，加入聚乙二醇-1500、聚乙二醇-6000攪勻，80士2°C保溫，滴制成丸，即得。每丸中含鹽酸貝尼地平1 mg，含酒石酸美托洛爾25 mg。實(shí)施例26
鹽酸貝尼地平1重量份，酒石酸美托洛爾25重量份，聚乙二醇-4000 5重量份，聚乙二醇-6000 19重量份。將鹽酸貝尼地平、酒石酸美托洛爾分別粉碎過80目篩，加入聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000，攪勻，80士2°C保溫，滴制成丸，即得。每丸中含鹽酸貝尼地平1 mg，含酒石酸美托洛爾25 mg。實(shí)施例27
鹽酸貝尼地平2重量份，酒石酸美托洛爾25重量份，聚乙二醇-6000 63重量份。將鹽酸貝尼地平、酒石酸美托洛爾分別粉碎過80目篩，加入聚乙二醇-6000，攪勻，80 士 2°C保溫，滴制成丸，即得。每丸中含鹽酸貝尼地平1 mg，含酒石酸美托洛爾12.5 mg。實(shí)施例28
鹽酸貝尼地平2重量份，酒石酸美托洛爾50重量份，聚乙二醇-4000 28重量份，聚乙二醇-6000 20重量份。將鹽酸貝尼地平、酒石酸美托洛爾分別粉碎過80目篩，加入聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000，攪勻，80 士 2°C保溫，滴制成丸，即得。每丸中含鹽酸貝尼地平lmg，含酒石酸美托洛爾25 mg。實(shí)施例29
鹽酸貝尼地平4重量份，酒石酸美托洛爾100重量份，聚乙二醇-4000 30重量份聚乙二醇-6000 66重量份。將鹽酸貝尼地平、酒石酸美托洛爾分別粉碎過80目篩，加入聚乙二醇-6000，攪勻，80 士 2°C保溫，滴制成丸，即得。每丸中含鹽酸貝尼地平0.8 mg，含酒石酸美托洛爾20 mg。
本發(fā)明的藥物有效成分對高血壓具有很好的治療作用，輔料的不同選擇主要影響到藥物的劑型，對其治療效果的影響很小，可以忽略。下面通過臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果，其試驗(yàn)方法及結(jié)果如下 1、資料與方法 1. 1臨床資料
選擇門診及住院治療的輕、中度高血壓患者180例，其中男100例，女80例；年齡36 85歲，平均52歲，病程2 18年。所有入選病例均無鹽酸貝尼地平、酒石酸美托洛爾禁忌證及過敏史，并排除心功能不全、糖尿病、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病，肝、腎功能不全者。經(jīng)停用所有降壓藥物及對血壓有影響的藥物1周，血壓仍符合入選標(biāo)準(zhǔn)者，隨機(jī)分為6組。組間患者性別、年齡、病程、身高、體重、高血壓分級等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0. 05)，具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)
收縮壓(SBP)彡 140 mm Hg 和 / 或舒張壓(DBP) >90 mm Hg(l mm Hg=O. 133 kPa)即診斷高血壓，高血壓I級SBP 140 159 mm Hg, DBP 90 99 mm Hg ；高血壓病II級SBP 160 179謹(jǐn)Hg、DBP 100 109謹(jǐn)Hg，當(dāng)SBP和DBP分屬于不同分級時(shí)，以較高的級別作為標(biāo)準(zhǔn)。治療方法
①聯(lián)用組1:鹽酸貝尼地平Img/酒石酸美托洛爾25mg，口服，一日1次，一次1片。②聯(lián)用組2 鹽酸貝尼地平2mg/酒石酸美托洛爾25mg，口服，一日1次，一次1片。③聯(lián)用組3 鹽酸貝尼地平2mg/酒石酸美托洛爾50mg，口服，一日1次，一次1片。④聯(lián)用組4 鹽酸貝尼地平Img/酒石酸美托洛爾50mg，口服，一日1次，一次1片。⑤單用對照組1 鹽酸貝尼地平2mg/片，口服，一日1次，一次2片；2周后效果不佳者改為一次4片。⑥單用對照組2 酒石酸美托洛爾50mg/片，口服，一日1次，一次2片；2周后效果不佳者改為一次4片。連續(xù)治療8周。觀察指標(biāo)及方法
用藥后每日測量血壓、心率，治療前后查血常規(guī)、尿常規(guī)、血脂、血糖、心電圖、肝功能、 腎功能和心臟超聲。每次隨訪時(shí)記錄不良反應(yīng)發(fā)生的日期、程度、處理及轉(zhuǎn)歸。治療結(jié)束時(shí)分析異常指標(biāo)，評定藥物不良反應(yīng)與試驗(yàn)用藥的關(guān)系。療效評價(jià)
顯效舒張壓(DBP)下降彡IOmm Hg并降至正常，或收縮壓(SBP)下降彡20mm Hg，但未降至正常；
有效DBP下降<10mm Hg但已降至正常，或SBP下降10 20mm Hg ； 無效在用藥過程中血壓未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者?？傆行?顯效+有效
數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)方法
計(jì)量資料以( 士s)表示，組
間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用X2檢驗(yàn)。P<0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。、結(jié)果
2. 1、患者治療期間病情變化
聯(lián)用組實(shí)驗(yàn)開始一周時(shí)，聯(lián)用組多數(shù)患者的舒張壓、收縮壓都有良好的下降，少數(shù)患者降壓效果不是很明顯，但也有小幅度的降低，用藥2周后，聯(lián)用組所有患者的血壓值都有顯性的變化，血壓在藥物作用下逐漸下降，病情得到控制，在治療8周后，多數(shù)患者血壓已經(jīng)降到正常值。整個(gè)治療過程中，患者無藥物不良反應(yīng)。單用組實(shí)驗(yàn)開始一周時(shí)，單用組多數(shù)患者的血壓降低的很少，用藥2周后降壓情況仍然不理想，80%以上患者的病情不能得到有效的控制，因此從第三周開始對患者加倍用藥，患者血壓開始出現(xiàn)明顯的降低，一直到治療周期結(jié)束后，多數(shù)患者的病情得到了控制。
11但是由于藥物用量加倍，藥物副作用明顯，對患者造成很大的痛苦。
療效結(jié)果
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S與治 Tilllt, 7-0.01；與華酸見S地早相比，-ρ> . ()￡與石+請
26US者治療_及治療后收鱷壓變化情況表
趙別收編壓(nwiH )冶療前描療后變化值聯(lián)用姐1KMM^ 2g士" 2聯(lián)兩· 2UPAttSM 36.0±:—ΓΜ.磁.4*mmm λUX^mi8*聯(lián).肩組4Ι32-&±8-8'單閑對照組I169M'24 氣±8 3單閑對《組iidSi4145.1土S (?！?ΜΛ5
5i與治療前Ii比.TiCLOh與單兩SMm地平相I 美托洛爾棚比，"P<0. 05
權(quán)利要求
1.一種含有鹽酸貝尼地平和酒石酸美托洛爾的復(fù)方制劑，其特征是以鹽酸貝尼地平和酒石酸美托洛爾為藥物有效成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征是，藥物活性成分含量為鹽酸貝尼地平 1 10重量份，酒石酸美托洛爾10 400重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方制劑，其特征是，藥物活性成分含量為鹽酸貝尼地平 2 4重量份，酒石酸美托洛爾25 100重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的復(fù)方制劑，其特征是鹽酸貝尼地平與酒石酸美托洛爾的質(zhì)量比為1:12. 5 1:50。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征是其劑型為各種醫(yī)學(xué)上可接受的口服制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)方制劑，其特征是針對不同的劑型，還包括藥學(xué)上可接受的輔料，所述輔料為微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、超級羧甲淀粉鈉、羧甲淀粉鈉、乳糖、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、糊精、阿司帕坦、聚維酮K30、羥丙甲纖維素、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖、可溶性淀粉、糖精鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂中的至少一種。
7.—種權(quán)利要求1所述的含有鹽酸貝尼地平和酒石酸美托洛爾的復(fù)方制劑在制備治療高血壓的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有鹽酸貝尼地平和酒石酸美托洛爾的復(fù)方制劑及其應(yīng)用，制劑以鹽酸貝尼地平和酒石酸美托洛爾為藥物有效成分。本發(fā)明復(fù)方降壓制劑采用聯(lián)合用藥，療效好，副作用小，性價(jià)比高，一天只服一次，用藥方便，可提高患者用藥的依從性。本發(fā)明制劑可制成不同形態(tài)的口服劑型，因?yàn)樗幬锏膮f(xié)同、互補(bǔ)作用，該復(fù)方制劑治療效果增強(qiáng)。本發(fā)明用于治療高血壓效果顯著，也可治療心絞痛、心肌梗死、心律失常、也可用于治療肥厚型心肌病、主動(dòng)脈夾層、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、心臟神經(jīng)官能癥、慢性穩(wěn)定性心力衰竭的治療等癥。本發(fā)明價(jià)格低廉，制備簡單，便于推廣應(yīng)用。
文檔編號A61K31/138GK102379875SQ201110332868
公開日2012年3月21日 申請日期2011年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月28日
發(fā)明者初茂忠, 孫山, 梁海勇, 王浩驊, 王淑云, 許東升, 馬全龍 申請人:山東新寶醫(yī)藥有限公司