專利名稱：一種含有鹽酸貝尼地平和纈沙坦的復(fù)方制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方制劑及其應(yīng)用，具體涉及一種含有鹽酸貝尼地平和纈沙坦的復(fù)方制劑及其應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
高血壓病是當(dāng)今世界上流行最廣泛的疾病，在我國高血壓患病率呈持續(xù)增長趨勢，其己成為我國重要的公共衛(wèi)生問題之一。為了促進(jìn)研發(fā)單位開發(fā)出更理想的抗高血壓藥物，世界衛(wèi)生組織(WHO)、國際高血壓聯(lián)盟(ISH)及歐洲、美國、中國等國家的衛(wèi)生行政部門和學(xué)術(shù)團(tuán)體，根據(jù)大量的循證醫(yī)學(xué)的研究結(jié)果，對早先制定的高血壓治療指南做了修訂， 強調(diào)“治療高血壓的益處主要來自降壓本身，且取決于降壓幅度”這一主流觀點，并同時進(jìn)一步肯定聯(lián)合用藥治療高血壓的理念。因此，聯(lián)合用藥已成為降壓治療的重要原則之一，為了滿足廣大高血壓患者的需要和提高服藥依從性，將作用機制不同的降壓藥開發(fā)為復(fù)方制劑已成為國內(nèi)外藥企競相追逐的主要方向。鹽酸貝尼是一種新型、長效、第二代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，臨床上用于治療原發(fā)性高血壓。國內(nèi)文獻(xiàn)關(guān)于鹽酸貝尼地平用于治療高血壓的報道，大多為每日一次，常用劑量為每次2 ％ig，最大劑量為每次8mg。纈沙坦為血管緊張素II (AngII)受體ATl的拮抗劑，通過選擇性地阻斷AngII與ATl受體的結(jié)合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用，高血壓病人常用量為80mg，一日1次，每日最大推薦劑量160mg。雖然這兩種藥物都能用于高血壓的治療，但是每天的用量都有限制，大用量會對人體產(chǎn)生很強的副作用，而對于病情嚴(yán)重的患者，常規(guī)用量的降壓效果并不好。因此，考慮將這兩種藥結(jié)合起來聯(lián)合用藥以達(dá)到效果好、副作用小的目的對高血壓患者具有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了滿足廣大高血壓患者的需要和提高服藥依從性，提供了一種含有鹽酸貝尼地平和纈沙坦的復(fù)方制劑，該復(fù)方制劑降壓效果顯著，性價比高，對患者毒副作用小， 易于被患者接受，可提高患者用藥的依從性?，F(xiàn)在臨床上使用鹽酸貝尼地平或纈沙坦時，往往存在以下問題1、單用一種藥時， 為保證療效必須增加藥物劑量，這樣就勢必導(dǎo)致藥物副作用明顯增加；2、聯(lián)合用藥時，因無符合聯(lián)合用藥劑量的藥物制劑，而使用臨床用用藥劑量不準(zhǔn)確，影響藥物療效。本發(fā)明依照 《高血壓防治指南》的指導(dǎo)，為了克服以上缺陷，致力于聯(lián)合用藥治療高血壓的研究，以達(dá)到控制血壓并同時減緩重要臟器損害、降低高血壓患者的病死率的目的，解決患者服藥痛苦。 在研究過程中，以鹽酸貝尼地平和纈沙坦為藥物活性成分，進(jìn)行聯(lián)合用藥的實驗，發(fā)現(xiàn)這兩者的組合可以大大提高高血壓的治療效果，而且聯(lián)合用藥形成的復(fù)合制劑可以增加療效， 明顯減輕患者的不良反應(yīng)，易于被患者接受。本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種含有鹽酸貝尼地平和纈沙坦的復(fù)方制劑，其特征是以鹽酸貝尼地平和纈沙坦為藥物有效成分。上述復(fù)合制劑中，藥物活性成分含量為鹽酸貝尼地平1 8重量份，纈沙坦 20 160重量份，優(yōu)選的鹽酸貝尼地平2 4重量份，纈沙坦40 80重量份。上述復(fù)方制劑中，最優(yōu)選的鹽酸貝尼地平與纈沙坦的質(zhì)量比為1:20 1:40。本發(fā)明的復(fù)合制劑，除了藥物活性成分外，還含有藥學(xué)上可接受的輔料，根據(jù)臨床應(yīng)用的不同，可將藥物有效成和輔料制成各種醫(yī)學(xué)上可接受的口服制劑，輔料的用量可根據(jù)實際需要量來確定。例如，可制成復(fù)方鹽酸貝尼地平-纈沙坦片(普通片、分散片、緩釋片及其他特殊片劑)，復(fù)方鹽酸貝尼地平-纈沙坦膠囊(普通膠囊、緩釋膠囊及其他特殊膠囊劑)，復(fù)方鹽酸貝尼地平-纈沙坦滴丸劑，復(fù)方鹽酸貝尼地平-纈沙坦顆粒劑等。制備不同劑型的藥物所用的輔料大體包括有稀釋劑、崩解劑、粘合劑、分散劑、增塑劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等。本發(fā)明藥物在制備不同的劑型時，所用的輔料可以選擇微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、超級羧甲淀粉鈉、羧甲淀粉鈉、乳糖、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、糊精、阿司帕坦、聚維酮K30、羥丙甲纖維素、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖、可溶性淀粉、糖精鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂等。本發(fā)明復(fù)方制劑具有治療高血壓的作用，可將其用于制備治療高血壓的藥物中。本發(fā)明將鹽酸貝尼地平和纈沙坦進(jìn)行復(fù)配，在治療高血壓時能夠聯(lián)合用藥，而不用再分別用單一的藥物對高血壓進(jìn)行治療，服用方便。經(jīng)驗證，復(fù)配后的藥物可提高降壓療效，有協(xié)同、互補作用，而且由于兩種藥物的協(xié)同作用，使各有效藥物的使用劑量減少，減輕了患者的不良反應(yīng)，防止了單藥治療時血壓降壓觸發(fā)的代償反應(yīng)，增加了患者的耐受性，提高了順從性。本發(fā)明的藥物，口服，每天1次，每次鹽酸貝尼地平的劑量為2-%ig，纈沙坦的劑量為40-80mg。服藥2周末血壓下降未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)者可增加至每天2次。該藥物口服后4 6 h達(dá)峰值濃度，每日口服1次即可維持至少M h降壓作用，本品與食物同時服用，血藥濃度時效曲線下面積(AUC)減少，但并未使治療效果明顯降低，長期給藥無積蓄作用，具有良好的藥物耐受性，一般8周為一個療程。本發(fā)明克服了單一用藥效果差、副作用大的缺點，通過鹽酸貝尼地平和纈沙坦的復(fù)配得到了本發(fā)明的復(fù)方制劑。本發(fā)明制劑可制成不同形態(tài)的口服劑型，因為藥物的協(xié)同、 互補作用，該復(fù)方制劑治療效果增強，在臨床應(yīng)用上藥物使用劑量減小，減輕了患者的不良反應(yīng)，易于被患者接受。本復(fù)方制劑對輕、重度高血壓治療效果顯著，適用于伴有心血管重構(gòu)的高血壓患者，腎性高血壓、高血壓伴腎功能損害或伴糖尿病腎功能損害的患者。而且， 本發(fā)明價格低廉，制備簡單，便于推廣應(yīng)用。
具體實施例方式下面通過具體實施例及臨床實驗對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，應(yīng)該明白的是，下述說明僅是為了解釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進(jìn)行限制。片劑實施例1
鹽酸貝尼地平1重量份，纈沙坦20重量份，乳糖30重量份，微晶纖維素20重量份， 預(yù)膠化淀粉20重量份，羧甲淀粉鈉76重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉30重量份，羥丙甲纖維素2重量份，硬脂酸鎂1重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過20目篩制粒，65°C干燥充分，20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片， 包薄膜衣，即得。每片中含鹽酸貝尼地平lmg，含纈沙坦20mg。實施例2
鹽酸貝尼地平2重量份，纈沙坦20重量份，微晶纖維素30重量份，預(yù)膠化淀粉43 重量份，超級羧甲淀粉鈉50重量份，聚維酮K30 3重量份，硬脂酸鎂2重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑， 備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過M目篩制粒，65°C干燥充分，24目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包薄膜衣，即得。每片中含鹽酸貝尼地平ang，含纈沙坦20mg。實施例3
鹽酸貝尼地平2重量份，纈沙坦40重量份，乳糖30重量份，微晶纖維素25重量份， 預(yù)膠化淀粉25重量份，羧甲淀粉鈉56重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉18重量份，羥丙甲纖維素3重量份，硬脂酸鎂1重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維素以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過16目篩制粒，70°C干燥充分，16目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片， 包薄膜衣，即得。每片中含鹽酸貝尼地平ang，含纈沙坦40mg。實施例4
鹽酸貝尼地平2重量份，纈沙坦80重量份，乳糖45重量份，微晶纖維素50重量份， 預(yù)膠化淀粉30重量份，羧甲淀粉鈉40重量份，超級羧甲淀粉鈉16重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉30重量份，羥丙甲纖維素5重量份，硬脂酸鎂2重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，75°C干燥充分，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片， 包薄膜衣，即得。每片中含鹽酸貝尼地平ang，含纈沙坦80mg。實施例5
鹽酸貝尼地平4重量份，纈沙坦80重量份，乳糖70重量份，微晶纖維素30重量份，預(yù)膠化淀粉50重量份，羧甲淀粉鈉39重量份，超級羧甲淀粉鈉20重量份，聚維酮 K30 5重量份，硬脂酸鎂2重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑， 備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過16目篩制粒，70°C干燥充分，16目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包薄膜衣，即得。每片中含鹽酸貝尼地平％ig，含纈沙坦80mg。實施例6
鹽酸貝尼地平8重量份，纈沙坦160重量份，乳糖40重量份，微晶纖維素60重量份，預(yù)膠化淀粉25重量份，羧甲淀粉鈉30重量份，超級羧甲淀粉鈉48重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉20重量份，聚維酮K30 3重量份，羥丙甲纖維素3重量份，硬脂酸鎂2. 5重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30、羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過14目篩制粒，75°C干燥充分，14目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包薄膜衣，即得。每片中含鹽酸貝尼地平ang，含纈沙坦40mg。膠囊劑實施例7
鹽酸貝尼地平1重量份，纈沙坦20重量份，乳糖15重量份，微晶纖維素25重量份， 預(yù)膠化淀粉16重量份，羧甲淀粉鈉20重量份，羥丙甲纖維素2重量份，硬脂酸鎂1重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過對目篩制粒，65°C干燥充分，24目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊，即得。每粒中含鹽酸貝尼地平lmg，含纈沙坦20mg。實施例8
鹽酸貝尼地平2重量份，纈沙坦20重量份，微晶纖維素30重量份，預(yù)膠化淀粉20 重量份，羧甲淀粉鈉20重量份，超級羧甲淀粉鈉30重量份，聚維酮K30 2重量份，硬脂酸鎂1重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑， 備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過20目篩制粒，65°C干燥充分，20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊， 即得。每粒中含鹽酸貝尼地平ang，含纈沙坦20mg。實施例9
鹽酸貝尼地平2重量份，纈沙坦40重量份，乳糖30重量份，微晶纖維素35重量份， 預(yù)膠化淀粉40重量份，超級羧甲淀粉鈉觀重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉20重量份，羥丙甲纖維素3重量份，硬脂酸鎂2重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，70°C干燥充分，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊，即得。每粒中含鹽酸貝尼地平ang，含纈沙坦40mg。實施例10
鹽酸貝尼地平2重量份，纈沙坦80重量份，乳糖40重量份，微晶纖維素60重量份， 預(yù)膠化淀粉41重量份，羧甲淀粉鈉52重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉20重量份，羥丙甲纖維素4重量份，硬脂酸鎂1重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過16目篩制粒，75°C干燥充分，16目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊，即得。每粒中含鹽酸貝尼地平ang，含纈沙坦80mg。
6
實施例11
鹽酸貝尼地平4重量份，纈沙坦80重量份，乳糖70重量份，預(yù)膠化淀粉80重量份， 羧甲淀粉鈉59重量份，聚維酮K30 5重量份，硬脂酸鎂2重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑， 備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過16目篩制粒，75°C干燥充分，16目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊， 即得。每粒中含鹽酸貝尼地平細(xì)g，含纈沙坦80mg。實施例12
鹽酸貝尼地平8重量份，纈沙坦160重量份，乳糖40重量份，微晶纖維素50重量份，預(yù)膠化淀粉30重量份，羧甲淀粉鈉30重量份，超級羧甲淀粉鈉34重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉40重量份，聚維酮K30 3重量份，羥丙甲纖維素2重量份，硬脂酸鎂3重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30、羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過14目篩制粒，75°C干燥充分，14目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊，即得。每粒中含鹽酸貝尼地平2mg，含纈沙坦40mg。分散片實施例13
鹽酸貝尼地平1重量份，纈沙坦20重量份，微晶纖維素20重量份，乳糖20重量份，預(yù)膠化淀粉15重量份，羧甲淀粉鈉20重量份，超級羧甲淀粉鈉16重量份，羥丙甲纖維素1重量份，阿司帕坦1重量份，硬脂酸鎂0. 5重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過對目篩制粒，75°C干燥3小時，24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。 每片中含鹽酸貝尼地平lmg，含纈沙坦20mg。實施例14
鹽酸貝尼地平2重量份，纈沙坦20重量份，微晶纖維素25重量份，乳糖30重量份，預(yù)膠化淀粉36重量份，超級羧甲淀粉鈉49重量份，交聯(lián)聚維酮15重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉 10重量份，聚維酮K30 2重量份，阿司帕坦3重量份，糖精鈉3重量份，硬脂酸鎂1重量份， 微粉硅膠4重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑， 備用。除硬脂酸鎂、微粉硅膠外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過20目篩制粒，75°C干燥3小時，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻，壓片，即得。每片中含鹽酸貝尼地平ang，含纈沙坦20mg。實施例15
鹽酸貝尼地平2重量份，纈沙坦40重量份，微晶纖維素35重量份，預(yù)膠化淀粉40重量份，羧甲淀粉鈉39重量份，超級羧甲淀粉鈉32重量份，交聯(lián)聚維酮20重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉30重量份，羥丙甲纖維素2重量份，聚維酮K30 1重量份，阿司帕坦5重量份，硬脂酸鎂2重量份，微粉硅膠2重量份。
將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維素、聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。除硬脂酸鎂、微粉硅膠外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻， 以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，75°C干燥3小時，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻，壓片，即得。每片中含鹽酸貝尼地平ang，含纈沙坦40mg。實施例16
鹽酸貝尼地平2重量份，纈沙坦80重量份，微晶纖維素40重量份，乳糖65重量份，預(yù)膠化淀粉53重量份，羧甲淀粉鈉65重量份，交聯(lián)聚維酮30重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉30 重量份，聚維酮K30 4重量份，阿司帕坦7重量份，糖精鈉2重量份，硬脂酸鎂2重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑， 備用。除硬脂酸鎂外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過18目篩制粒，75°C干燥3小時，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。每片中含鹽酸貝尼地平ang，含纈沙坦80mg。實施例17
鹽酸貝尼地平4重量份，纈沙坦80重量份，微晶纖維素30重量份，乳糖37重量份，預(yù)膠化淀粉40重量份，羧甲淀粉鈉50重量份，超級羧甲淀粉鈉60重量份，交聯(lián)聚維酮40重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉40重量份，聚維酮K30 5重量份，阿司帕坦10重量份，硬脂酸鎂3 重量份，微粉硅膠1重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑， 備用。除硬脂酸鎂、微粉硅膠外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過16目篩制粒，75°C干燥3小時，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻，壓片，即得。每片中含鹽酸貝尼地平^ig,含纈沙坦80mg。實施例18
鹽酸貝尼地平8重量份，纈沙坦160重量份，微晶纖維素40重量份，乳糖60重量份，預(yù)膠化淀粉M重量份，羧甲淀粉鈉60重量份，超級羧甲淀粉鈉40重量份，交聯(lián)聚維酮40重量份，交聯(lián)羧甲纖維素鈉40重量份，聚維酮K30 6重量份，阿司帕坦15重量份，硬脂酸鎂2 重量份，微粉硅膠5重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，聚維酮K30以純化水配制成適宜濃度作粘合劑， 備用。除硬脂酸鎂、微粉硅膠外，將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過14目篩制粒，75°C干燥3小時，14目篩整粒，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻，壓片，即得。每片中含鹽酸貝尼地平ang，含纈沙坦40mg。顆粒劑實施例19
鹽酸貝尼地平1重量份，纈沙坦20重量份，蔗糖969重量份，羥丙甲纖維素10重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，羥丙甲纖維素以純化水配制成適宜濃度作粘合劑，備用。將鹽酸貝尼地平、纈沙坦與蔗糖以等量遞加稀釋法混合均勻，以配制好的粘合劑制軟材，過14目篩制粒，75°C干燥3小時，14目篩整粒，過篩，分裝，即得。每袋中含鹽酸貝尼地平lmg，含纈沙坦20mg。實施例20
鹽酸貝尼地平2重量份，纈沙坦40重量份，阿司帕坦5重量份，糊精1953重量份。
將原料、輔料分別粉碎過80目篩，備用。將鹽酸貝尼地平、纈沙坦與糊精以等量遞加稀釋法混合均勻，以純化水制軟材，過14目篩制粒，75°C干燥3小時，14目篩整粒，過篩， 分裝，即得。每袋中含鹽酸貝尼地平^iig,含纈沙坦40mg。實施例21
鹽酸貝尼地平4重量份，纈沙坦60重量份，阿司帕坦5重量份，可溶性淀粉M13重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，將鹽酸貝尼地平、纈沙坦與蔗糖以等量遞加稀釋法混合均勻，以純化水配制軟材，過14目篩制粒，75°C干燥3小時，14目篩整粒，過篩，分裝，即得。每袋中含鹽酸貝尼地平％ig，含纈沙坦60mg。實施例22
鹽酸貝尼地平4重量份，纈沙坦80重量份，糊精2096重量份，可溶性淀粉觀20重量份。將原料、輔料分別粉碎過80目篩，將鹽酸貝尼地平、纈沙坦與蔗糖以等量遞加稀釋法混合均勻，以純化水配制軟材，過14目篩制粒，75°C干燥3小時，14目篩整粒，過篩，分裝，即得。每袋中含鹽酸貝尼地平％ig，含纈沙坦80mg。實施例23
鹽酸貝尼地平8重量份，纈沙坦160重量份，糊精2032重量份，可溶性淀粉觀00重量份。原料、輔料分別粉碎過80目篩，將鹽酸貝尼地平、纈沙坦與蔗糖以等量遞加稀釋法混合均勻，以純化水配制軟材，過14目篩制粒，75°C干燥3小時，14目篩整粒，過篩，分裝， 即得。每袋中含鹽酸貝尼地平ang，含纈沙坦40mg。滴丸劑實施例M
鹽酸貝尼地平1重量份，纈沙坦20重量份，聚乙二醇-6000 19重量份。將鹽酸貝尼地平、纈沙坦分別粉碎過80目篩，加入聚乙二醇-6000攪勻，80士2°C 保溫，滴制成丸，即得。每丸中含鹽酸貝尼地平lmg，含纈沙坦20mg。實施例25
鹽酸貝尼地平1重量份，纈沙坦40重量份，聚乙二醇-1500 5重量份，聚乙二醇-6000
34重量份。將鹽酸貝尼地平、纈沙坦分別粉碎過80目篩，加入聚乙二醇-1500、聚乙二醇-6000，攪勻，80 士 2°C保溫，滴制成丸，即得。每丸中含鹽酸貝尼地平0.5 mg，含纈沙坦 20mgo實施例26
鹽酸貝尼地平2重量份，纈沙坦20重量份，聚乙二醇-4000 9重量份，聚乙二醇-6000 19重量份。將鹽酸貝尼地平、纈沙坦分別粉碎過80目篩，加入聚乙二醇-4000，聚乙二醇-6000攪勻，80士2°C保溫，滴制成丸，即得。每丸中含鹽酸貝尼地平ang，含纈沙坦20mg。實施例27
鹽酸貝尼地平2重量份，纈沙坦40重量份，聚乙二醇-6000 58重量份。將鹽酸貝尼地平、纈沙坦分別粉碎過80目篩，加入聚乙二醇-6000，攪勻，80士2°C保溫，滴制成丸，即得。每丸中含鹽酸貝尼地平lmg，含纈沙坦20mg。
實施例28
鹽酸貝尼地平4重量份，纈沙坦80重量份，聚乙二醇-4000 116重量份。
將鹽酸貝尼地平、纈沙坦分別粉碎過80目篩，加入聚乙二醇-4000，攪勻，80 士 2°C 保溫，滴制成丸，即得。每丸中含鹽酸貝尼地平ang，含纈沙坦40mg。
本發(fā)明的藥物有效成分對高血壓具有很好的治療作用，輔料的不同選擇主要影響到藥物的劑型，對其治療效果的影響很小，可以忽略。下面通過臨床實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果，其試驗方法及結(jié)果如下 1、資料與方法 1.1臨床資料
選擇門診及住院治療的中、重度高血壓患者120例，其中男65例，女55例；年齡50 79歲，平均59士6. 5歲，病程8 四年，平均15. 3士3. 8年。所有入選病例均無鹽酸貝尼地平、纈沙坦禁忌證及過敏史，并排除心肌梗死、心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重?zé)熅剖群眉膊?，肝、腎功能不全者。經(jīng)停用所有降壓藥物及對血壓有影響的藥物1周，血壓仍符合入選標(biāo)準(zhǔn)者，隨機分為5組。組間患者性別、年齡、病程、身高、體重、高血壓分級等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0. 05)，具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)
收縮壓(SBP)彡 140 mm Hg 和 / 或舒張壓(DBP) >90 mm Hg(l mm Hg=O. 133 kPa)即診斷高血壓，高血壓I級SBP 140 159 mm Hg, DBP 90 99 mm Hg ；高血壓病II級SBP 160 179謹(jǐn)Hg、DBP100 109謹(jǐn)Hg，當(dāng)SBP和DBP分屬于不同分級時，以較高的級別作為標(biāo)準(zhǔn)。治療方法
所有患者進(jìn)行非藥物的生活方式干預(yù)，如減輕體重、低鹽飲食、適量運動、戒煙等，治療開始后每周門診隨訪1次，測量診室血壓，連續(xù)測量2次，每次間隔30秒，取2次測量的均數(shù)?？偗煶坦?周，最后測2次血壓，取平均值作為治療后血壓。同時記錄患者對藥物的不良反應(yīng)。①聯(lián)用組1 鹽酸貝尼地平lmg/纈沙坦40mg，口服，一日1次，一次1片。②聯(lián)用組2 鹽酸貝尼地平aiig/纈沙坦40mg，口服，一日1次，一次1片。③聯(lián)用組3 鹽酸貝尼地平aiig/纈沙坦80mg，口服，一日1次，一次1片。④單用對照組1 鹽酸貝尼地平aiig/片，口服，一日1次，一次2片，2周后效果不佳者改為一次4片。⑤單用對照組2 纈沙坦80mg/片，口服，一日1次，一次2片，2周后效果不佳者改為一次4片。觀察指標(biāo)及方法
用藥后每日測量血壓、心率，治療前后查血常規(guī)、尿常規(guī)、血脂、血糖、心電圖、肝功能、 腎功能和心臟超聲。每次隨訪時記錄不良反應(yīng)發(fā)生的日期、程度、處理及轉(zhuǎn)歸。治療結(jié)束時評定藥物不良反應(yīng)與試驗用藥的關(guān)系。療效評價
顯效舒張壓(DBP)下降彡IOmm Hg并降至正常，或舒張壓雖未降至正常，但收縮壓(SBP)降低 >20mmHg ；
有效DBP下降<10mm Hg但已降至正常，或SBP下降10 19mm Hg，或收縮壓下降 >3OmmHg ；
無效在用藥過程中血壓未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者?？傆行?顯效+有效。數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計方法
計量資料以(—χ 士s)表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采
用X2檢驗。P<0. 05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。、結(jié)果
2. 1、患者治療期間病情變化
聯(lián)用組實驗開始后，聯(lián)用組多數(shù)患者的舒張壓、收縮壓都有良好的下降，用藥2周后所有患者的血壓值都有有所下降，在整個治療過程中沒有加大藥量，治療結(jié)束后多數(shù)患者病情得到控。單用組用藥2周后多數(shù)患者的降壓情況仍然不理想，85%以上患者的病情不能得到有效的控制，因此從第三周開始對患者加倍用藥，患者血壓開始出現(xiàn)明顯的降低，一直到治療周期結(jié)束后，多數(shù)患者的病情得到了控制。但是由于藥物用量加倍，藥物副作用明顯， 對患者造成很大的痛苦。療效結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種含有鹽酸貝尼地平和纈沙坦的復(fù)方制劑，其特征是以鹽酸貝尼地平和纈沙坦為藥物有效成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征是，藥物活性成分含量為鹽酸貝尼地平 1 8重量份，纈沙坦20 160重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征是，藥物活性成分含量為鹽酸貝尼地平 2 4重量份，纈沙坦40 80重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的復(fù)方制劑，其特征是鹽酸貝尼地平與纈沙坦的質(zhì)量比為 1:20 1:40。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征是其劑型為各種醫(yī)學(xué)上可接受的口服制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)方制劑，其特征是針對不同的劑型，還包括藥學(xué)上可接受的輔料，所述輔料為微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、超級羧甲淀粉鈉、羧甲淀粉鈉、乳糖、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、糊精、阿司帕坦、聚維酮K30、羥丙甲纖維素、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖、可溶性淀粉、糖精鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂中的至少一種。
7.—種權(quán)利要求1所述的含有鹽酸貝尼地平和纈沙坦的復(fù)方制劑在制備治療高血壓的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有鹽酸貝尼地平和纈沙坦的復(fù)方制劑及其應(yīng)用，制劑以鹽酸貝尼地平和纈沙坦為藥物有效成分。本發(fā)明復(fù)方降壓制劑采用聯(lián)合用藥，療效好，副作用小，性價比高，一天只服一次，用藥方便，可提高患者用藥的依從性。本發(fā)明制劑可制成不同形態(tài)的口服劑型，因為藥物的協(xié)同、互補作用，該復(fù)方制劑治療效果增強。本發(fā)明用于治療高血壓效果顯著，也可治療心絞痛、保護(hù)腎功能；高血壓、心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血壓病人可做為常規(guī)使用，尤其適用于對ACE抑制劑不耐受的患者。本發(fā)明價格低廉，制備簡單，便于推廣應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4545GK102362865SQ201110332869
公開日2012年2月29日 申請日期2011年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月28日
發(fā)明者初茂忠, 孫山, 梁海勇, 王浩驊, 王淑云, 許東升, 馬全龍 申請人:山東新寶醫(yī)藥有限公司