專利名稱：作為cetp抑制劑的氨基-哌啶衍生物的制作方法
專利說明作為CETP抑制劑的氨基-哌啶衍生物 本發(fā)明涉及新的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或光學異構體的混合物
R1是取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷?；蛘呷〈蛭慈〈耐榛?； R2是烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基； R3是R8-O-C(O)--、(R8)(R9)N-C(O)--、R8-C(O)-、R8-S(O)2--、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或者取代或未取代的芳基烷基； R4或R5相互獨立地是氫；取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；取代或未取代的芳基烷基；取代或未取代的環(huán)烷基烷基；或取代或未取代的雜芳基烷基； R6和R7獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、二烷基氨基或烷氧基；或 R6是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基； R8是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的環(huán)烷基烷基。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或光學異構體的混合物，其中 R1是雜環(huán)基、芳基、烷氧基羰基、烷?；蛲榛渲忻總€雜環(huán)基或芳基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷?；螂s環(huán)基；并且其中每個烷?；?、烷氧基羰基或烷基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷?；螂s環(huán)基； R2是烷基； R3是R8-O-C(O)--、(R8)(R9)N-C(O)--、R8-C(O)-、R8-S(O)2--、烷基、環(huán)烷基或取代的或芳基烷基； R4或RS相互獨立地是氫、芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜芳基烷基，其中每個芳基、環(huán)烷基或雜芳基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、N-單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基、H2N-SO2--或烷?；? R6和R7獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基或烷氧基；或 R6是芳基或雜芳基； R8是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中 R1是雜環(huán)基、烷?；蛲檠趸驶渲忻總€雜環(huán)基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷酰基或雜環(huán)基。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中 R1是嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或烷氧基羰基，其中每個嘧啶基、吡啶基、吡嗪基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、甲脒基(carbamimidoyl)、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-S2--、烷?；螂s環(huán)基，例如哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中 R3是烷基-O-C(O)-、環(huán)烷基-O-C(O)--、芳基烷基-O-C(O)--、(烷基)2N-C(O)--、烷基-C(O)-、芳基烷基-C(O)-、烷基-S(O)2--、芳基-S(O)2--、烷基或芳基烷基。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中 R4或R5相互獨立地是氫、芐基或環(huán)烷基-CH2--，其中每個芐基或環(huán)烷基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基、H2N-S2--或烷?；?。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中 R4和R5中的一個(優(yōu)選R5)是氫，并且另一個(優(yōu)選R4)是文中所定義的除氫外的基團。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中 R6和R7獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、鹵素或烷氧基。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中 R6和R7是氫、烷基或鹵代烷基例如三氟甲基。
本發(fā)明還提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或光學異構體的混合物，其中R1是環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、烷基-O-C(O)-、烷酰基或烷基，其中每個環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、芳基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、氨基甲?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或雜環(huán)基，并且其中每個烷?；⑼榛?O-C(O)-、烷基、烷氧基或雜環(huán)基還任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自羥基、烷基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或雜環(huán)基； R2是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基-或烷氧基，其中每個烷基、環(huán)烷基或烷氧基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、烷氧基或鹵素； R3是R8-O-C(O)-、(R8)(R9)N-C(O)-、R8-C(O)-、R8-S(O)2-、烷基、環(huán)烷基或芳基-烷基-，其中每個烷基、環(huán)烷基或芳基-烷基-任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-、雜環(huán)基， 其中R8和R9獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基-烷基-或環(huán)烷基-烷基-，其中每個烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基-烷基-或環(huán)烷基-烷基-任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷?；⒓纂呋?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-、雜環(huán)基； R4和R5獨立地是氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基-、環(huán)烷基-烷基-或雜芳基-烷基-，其中每個烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基-、環(huán)烷基-烷基-或雜芳基-烷基-任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鹵代烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷?；?、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-、雜環(huán)基，前提是R4和R5不能同時是氫； R6和R7獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、二烷基氨基或烷氧基、鹵代烷氧基；或 R6是芳基、雜芳基或烷基-S(O)2-，其中每個芳基或雜芳基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷?；⒓纂呋?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-、雜環(huán)基； 前提是當R2和R5獨立地是烷基并且R4是氫時，R6或R7不能是氫或烷氧基。
本發(fā)明還提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或光學異構體的混合物，其中R1是環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、烷基-O-C(O)-、烷酰基或烷基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基中的每一個任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、芳基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷?；?、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或雜環(huán)基，并且其中烷?；⑼榛?O-C(O)-、烷基、烷氧基和雜環(huán)基中的每一個還任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自羥基、烷基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷?；被柞；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或雜環(huán)基； R2是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基-或烷氧基，其中烷基、環(huán)烷基和烷氧基中的每一個任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、烷氧基或鹵素； R3是R8-O-C(O)-、(R8)(R9)N-C(O)-、R8-C(O)-、R8-S(O)2-、烷基、環(huán)烷基或芳基-烷基-，其中烷基、環(huán)烷基和芳基-烷基中的每一個任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷?；?、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-、雜環(huán)基， 其中R8和R9獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基-烷基-、環(huán)烷基-烷基-或非芳香族雜環(huán)基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基-烷基-、環(huán)烷基-烷基-和非芳香族雜環(huán)基中的每一個任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷基-C(O)-O-、烷基-C(O)-NH-、烷?；⒓纂呋?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-或雜環(huán)基； R4和R5獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基-、環(huán)烷基-烷基-、雜芳基-烷基-、單烷基氨基-C(O)--、二烷基氨基-C(O)--或二烷基氨基-C(O)-烷基--(其中該兩個烷基基團任選形成環(huán))，并且其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基-、環(huán)烷基-烷基-、雜芳基-烷基-、單烷基氨基-C(O)--、二烷基氨基-C(O)--或二烷基氨基-C(O)-烷基--中的每一個任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鹵代烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷?；?、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-、雜環(huán)基，前提是R4和R5不能環(huán)化形成環(huán)。
R6和R7獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、二烷基氨基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基或烷基-S(O)2-，其中芳基和雜芳基中的每一個任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷?；⒓纂呋?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-、雜環(huán)基。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或其光學異構體的混合物，其中 R1是環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、烷基-O-C(O)-、烷?；蛲榛?，其中每個環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、芳基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲?；?、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、烷基氨基、H2N-SO2--、烷?；螂s環(huán)基；并且其中每個烷?；⑼榛?O-C(O)-、烷基或雜環(huán)基還任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲?；?、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷酰基或雜環(huán)基； R2是烷基或烷氧基； R3是R8-O-C(O)--、(R8)(R9)N-C(O)--、R8-C(O)-、R8-S(O)2--、烷基、環(huán)烷基或芳基-烷基-； R4或R5相互獨立地是氫、芳基、烷基、芳基-烷基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基-、雜芳基或雜芳基-烷基-，其中每個芳基、芳基-烷基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基-、雜芳基或雜芳基-烷基-任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基；H2N-SO2--或烷?；? R6和R7獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、二烷基氨基或烷氧基；或 R6是芳基、雜芳基，或R8-S(O)2-； R8是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基-烷基-或環(huán)烷基-烷基-； 前提是當R2和R5獨立地是烷基并且R4是氫時，R6或R7不能是氫或烷氧基。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或其光學異構體的混合物，其中R1是烷基-O-C(O)-或雜芳基，其任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自鹵素、雜芳基、羥基、烷氧基、非芳香族雜環(huán)基、烷基或二烷基氨基，其中雜芳基、烷氧基、烷基和非芳香族雜環(huán)基中的每一個還任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、烷基-O-C(O)-、羧基、烷基-SO2-、烷氧基、二烷基氨基或非芳香族雜環(huán)基或烷酰基； R2是烷基； R3是R8-C(O)-或R8-O-C(O)-，其中R8是烷基、非芳香族雜環(huán)基或環(huán)烷基，烷基、非芳香族雜環(huán)基或環(huán)烷基中的每一個任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷酰基、烷基-C(O)-O-或羥基； R4是芳基-烷基-、烷基或雜芳基，其各自任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵素或羥基； R5是氫或烷基； R6和R7獨立地是鹵代烷基、鹵素、烷氧基或烷基-SO2-。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或其光學異構體的混合物，其中R1是(C1-C4)烷基-O-C(O)-或5-7元雜芳基，其任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自鹵素、5-7元雜芳基、(C1-C4)烷氧基、5-7元非芳香族雜環(huán)基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)二烷基氨基，其中(C1-C4)烷基任選被1-3個羥基基團取代，5-7元非芳香族雜環(huán)基任選被1-3個烷?；鶊F取代，并且其中每個5-7元雜芳基和(C1-C4)烷氧基還任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-SO2-、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)二烷基氨基或5-7元非芳香族雜環(huán)基； R2是(C1-C4)烷基； R3是R8-C(O)-或R8-O-C(O)-，其中R8是(C1-C4)烷基、5-7元非芳香族雜環(huán)基或(C5-C7)環(huán)烷基，(C1-C4)烷基、5-7元非芳香族雜環(huán)基和(C5-C7)環(huán)烷基中的每一個任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自(C1-C4)烷?；?C1-C4)烷基-C(O)-O-或羥基； R4是(C5-C9)芳基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基或5-7元雜芳基，其各自任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自(C1-C4)烷基、鹵素或羥基； R5是氫或(C1-C4)烷基； R6和R7獨立地是(C1-C4)鹵代烷基、鹵素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基-SO2-。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中 R1是烷基-O-C(O)-、烷?；螂s芳基，其中所述雜芳基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自鹵素、二烷基氨基、烷氧基、雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基還任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自羥基或烷?；?， R2是烷基； R3是烷基-O-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-； R4是芳基-烷基-，其任選被1-3個烷基或鹵素取代； R5是氫；并且 R6和R7獨立地是鹵素、烷基或烷氧基，其中所述烷基任選被1-3個鹵素取代。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中 R1是(C1-C7)烷基-O-C(O)-或者5或6元雜芳基，其中所述雜芳基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自鹵素、二烷基氨基、(C1-C7)烷氧基或者5或6元雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基還任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自(C1-C7)烷酰基或羥基； R2是(C1-C7)烷基； R3是(C1-C7)烷基-O-C(O)-或者5或6元環(huán)烷基-C(O)-； R4是任選被1-3個取代基取代的5或6元芳基，所述取代基選自烷基或鹵素； R5是氫；并且 R6和R7獨立地是鹵素、(C1-C7)烷基或(C1-C7)烷氧基，其中所述烷基被1-3個鹵素取代。
本發(fā)明還涉及這些化合物制備的方法、這些化合物的用途和藥物制劑，所述藥物制劑包含游離形式或藥學上可接受的鹽形式的式I化合物。
廣泛的藥理學研究顯示化合物I和它們藥學上可接受的鹽，例如在抑制CETP(膽固醇酯轉移蛋白)方面具有顯著的選擇性。CETP與活有機體中的任何脂蛋白的代謝有關，并且在逆向膽固醇轉運系統中起主要作用。也就是說，CETP由于預防膽固醇在外周細胞中蓄積和預防動脈硬化的機制而引人注意。事實上，對于在逆向膽固醇轉運系統中起重要作用的HDL而言，大量流行病學研究顯示血液中的HDL的CE(膽固醇酯)減少是冠狀動脈疾病的危險因素之一。還已闡明CETP活性取決于動物種類，其中在低活性動物中幾乎不能誘導膽固醇負荷導致的動脈硬化，相反地，在高活性動物中很容易誘導膽固醇負荷導致的動脈硬化，并且在CETP缺乏情況中誘導高HDL血癥和低LDL(低密度脂蛋白)血癥，因此致使動脈硬化難以發(fā)生，從而這導致意識到血液HDL的重要性以及介異HDL中的CE向血液LDL轉移的CETP的重要性。近年來，盡管在開發(fā)抑制CETP活性的藥物上進行了很多嘗試，但是仍沒有開發(fā)出具有滿意活性的化合物。
對于解釋本說明書的目的而言，下列定義將是適用的，并且在任何適當時候，以單數形式使用的術語還包括復數形式，反之亦然。
如文中所用，術語“烷基”指的是完全飽和的支鏈或無支鏈的烴基團。烷基優(yōu)選包含1-20個碳原子，更優(yōu)選1-16個碳原子、1-10個碳原子、1-7個碳原子或1-4個碳原子。烷基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。當烷基基團包含一個或多個不飽和鍵時，它可以稱為鏈烯基(雙鍵)或炔基(三鍵)基團。如果烷基基團可以被取代，其優(yōu)選被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、甲脒基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷酰基或雜環(huán)基，更優(yōu)選選自羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、烷氧基或氨基。
術語“芳基”指的是在環(huán)部分含有6-20個碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳香烴基團。優(yōu)選地，芳基是(C6-C10)芳基。非限制示例包括苯基、聯苯基、萘基或四氫萘基，最優(yōu)選是苯基，其各自可以任選被1-4個取代基取代，所述取代基例如是烷基、鹵代烷基例如三氟甲基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基-C(O)-O--、芳基-O--、雜芳基-O--、氨基、?；?、巰基、烷基-S--、芳基-S--、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)--、氨基甲?；?、烷基-S(O)--、磺?；⒒酋０被?、雜環(huán)基、鏈烯基、鹵代烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基或H2N-SO2； 此外，如文中所用，術語“芳基”指的是芳香族的取代基，其可以是單個芳香環(huán)，或并合在一起、共價連接或連接到共同基團例如亞甲基或亞乙基基團的多芳香環(huán)。共同的連接基團也可以是如在二苯甲酮中的羰基或二苯基醚中的氧或二苯基胺中的氮。
如文中所用，術語“烷氧基”指的是烷基-O-，其中烷基如上文中所定義。烷氧基的代表性示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基、環(huán)丙基氧基-、環(huán)己基氧基-等。烷氧基基團優(yōu)選含有約1-7個、更優(yōu)選約1-4個碳原子。
如文中所用，術語“?；敝傅氖侵辨湣⒅ф溁颦h(huán)狀構型或其組合的1-10個碳原子的R-C(O)-基團，其通過羰基官能團連接到母體結構上。此類基團可以是飽和或不飽和的，并且可以是脂肪族或芳香族的。優(yōu)選地，?；鶊F中的R是烷基或烷氧基或芳基或雜芳基。當R是烷基時，則該基團稱為烷?；?。?；鶊F中的一個或多個碳還優(yōu)選可以被氮、氧或硫替換，只要與母體的連接點保持在羰基上。示例包括但不限于乙酰基、苯甲?；?、丙酰基、異丁?；⑹宥⊙趸驶?、芐基氧基羰基等。低級?；傅氖前?-4個碳的?；?。
如文中所用，術語“?；被敝傅氖酋；?NH--，其中“酰基”如文中所定義。
如文中所用，術語“氨基甲?；敝傅氖荋2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。
如文中所用，術語“磺酰基”指的是R-SO2--，其中R是氫、烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基、雜芳基-烷基、芳基-O--、雜芳基-O--、烷氧基、芳基氧基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。
如文中所用，術語“磺酰氨基”指的是烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、雜芳基-S(O)2-NH-、雜芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
如文中所用，術語“烷氧基羰基”或“烷基-O-C(O)-”指的是烷氧基-C(O)--，其中烷氧基如文中所定義。
如文中所用，術語“烷?；敝傅氖峭榛?C(O)--，其中烷基如文中所定義。
如文中所用，術語“鏈烯基”指的是含有2-20個碳原子的直鏈或支鏈的并且包含至少一個雙鍵的烴基團。鏈烯基基團優(yōu)選含有2-8個碳原子。
如文中所用，術語“炔基”指的是含有一個或多個碳-碳三鍵并且含有2至約8個碳原子的直鏈和支鏈烷基基團。優(yōu)選地，術語炔基指的是含有1或2碳-碳三鍵并且含有2-6碳原子的烷基基團。
如文中所用，術語“鏈烯基氧基”指的是鏈烯基-O--，其中鏈烯基如文中所定義。
如文中所用，術語“環(huán)烷氧基”指的是環(huán)烷基-O--，其中環(huán)烷基如文中所定義。
如文中所用，術語“雜環(huán)基”指的是任選取代的、全飽和或不飽和的、芳香族或非芳香族的環(huán)狀基團，例如，其是4-7元單環(huán)、7-12元二環(huán)或10-15元三環(huán)體系，該體系在至少包含一個碳原子的環(huán)中含有至少一個雜原子。雜環(huán)基團的含有雜原子的每個環(huán)可以含有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可以任選被氧化。雜環(huán)基團可以連接在雜原子或碳原子上。
示例性的單環(huán)雜環(huán)基團包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(pyrrolodinyl)、2-氧代氮雜

基、氮雜

基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基(piperidonyl)、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的二環(huán)雜環(huán)基團包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等。
示例性的三環(huán)雜環(huán)基團包括咔唑基、二苯并氮雜

基、二噻吩并氮雜

基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫噸基、咔啉基等。
當雜環(huán)基是芳香族的時，此基團稱作“雜芳基”。
如文中所用，術語“雜芳基”指的是含有1-8個選自N、O或S的雜原子的5-14元單環(huán)或二環(huán)或稠合的多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選地，雜芳基是5-10元環(huán)系。典型的雜芳基基團包括2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；3-或5-1，2，4-三唑基；4-或5-1，2，3-三唑基；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-噠嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基；2-、4-或5-嘧啶基。
術語“雜芳基”還指的是其中雜芳香環(huán)與一個或多個芳基、環(huán)形脂肪環(huán)或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團，其中連接的基或位點是在雜芳香環(huán)上。非限制示例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基；1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、3-、4-、5-或6-萘啶基；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-蝶啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基(carbzaolyl)；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌間二氮雜苯基；2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基；2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基；2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基；2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基；2-、4-或54H-嘧唑并[4，5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]噠嗪基；2-、3-、5-或6-嘧唑并[2，1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-嘧唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧雜

基(benzoxapinyl)；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基；1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮雜

基(benzazapinyl)。典型的稠合芳基基團包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
雜芳基基團可以是單-、雙-、三-或多環(huán)的，優(yōu)選是單-、雙-或三環(huán)的，更優(yōu)選是單-或二環(huán)的。
術語“雜環(huán)基”還指的是被1、2或3個取代基取代的如本文所定義的雜環(huán)基團，所述取代基選自下列基團烷基；鹵代烷基；羥基(或保護的羥基)；鹵素；氧代，即＝O；氨基、單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基例如烷基氨基或二烷基氨基；烷氧基；環(huán)烷基；鏈烯基；羧基；雜環(huán)基氧基，其中雜環(huán)基氧基指的是通過氧橋鍵合的雜環(huán)基團；烷基-O-C(O)--；巰基；HSO3；硝基；氰基；氨磺?；蚧酋０被环蓟?；烷基-C(O)-O--；芳基-C(O)-O--；芳基-S--；環(huán)烷氧基；鏈烯基氧基；烷氧基羰基；芳基氧基；氨基甲?；?；烷基-S--；烷基-SO--、烷基-SO2--；甲?；?，即HC(O)--；芳基-烷基--；?；缤轷；?；雜環(huán)基和芳基，其被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷基-C(O)-NH--、烷基氨基、二烷基氨基或鹵素取代。
如文中所用，術語“環(huán)烷基”指的是任選取代的飽和或不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的3-12個碳原子的烴基團，其各自可以被一個或多個取代基取代，所述取代基例如烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、烷?；?、?；被被柞；⑼榛?NH--、(烷基)2N--、巰基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)--、磺?；?、磺酰氨基、氨磺?；?、雜環(huán)基等。示例性的單環(huán)烴基團包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。示例性的二環(huán)烴基基團包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環(huán)[2.1.1]己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基等。示例性的三環(huán)烴基團包括金剛烷基等。
如文中所用，術語“氨磺?；敝傅氖荋2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、雜芳基-NHS(O)2-、芳基-烷基-NHS(O)2-、雜芳基-烷基-NHS(O)2-等。
如文中所用，術語“芳基氧基”指的是--O-芳基和--O-雜芳基基團，其中芳基和雜芳基如文中所定義。
如文中所用，術語“鹵素”或“鹵代”指的是氟、氯、溴和碘。
如文中所用，術語“鹵代烷基”指的是如文中所定義的烷基，其被一個或多個如文中所定義的鹵素基團取代。優(yōu)選地鹵代烷基可以是單鹵代烷基、雙鹵代烷基或多鹵代烷基包括全鹵代烷基。單鹵代烷基在烷基基團上可以含有一個碘、溴、氯或氟。二鹵代烷基和多鹵代烷基基團在烷基上可以含有兩個或多個相同的鹵素原子或不同的鹵素基團的組合。優(yōu)選地，多鹵代烷基包含高達12、10或8或6或4或3或2個鹵素基團。鹵代烷基的非限制性示例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全鹵代烷基指的是所有氫原子被鹵素原子取代的烷基。
如文中所用，術語“單烷基氨基”指的是被一個烷基基團取代的氨基。
如文中所用，術語“二烷基氨基”指的是被烷基雙取代的氨基基團，其中兩個烷基基團可以相同或不同，并如文中所定義。二烷基氨基優(yōu)選可以具有相同的烷基取代基。二烷基氨基的非限制性示例包括二甲基氨基、二乙基氨基和二異丙基氨基。
如文中所用，術語“芳基烷基”可與“芳基-烷基-”互換，其中芳基和烷基如文中所定義。
如文中所用，術語“環(huán)烷基-烷基-”可與“環(huán)烷基烷基”互換，其中環(huán)烷基和烷基如文中所定義。
如本文所用，術語“異構體”指具有相同分子式的不同化合物。也如本文所用，術語“光學異構體”涉及對于本發(fā)明特定化合物而言可以存在的各種立體異構構型的任何一種，并且包括幾何異構體。應當理解取代基可以連接在手性中心的碳原子處。因此，本發(fā)明包括化合物的對映異構體、非對映異構體或外消旋物?！皩τ钞悩嬻w”是相互為不可疊加的鏡像的一對立體異構體。一對對映異構體的1:1混合物是“外消旋的”混合物。該術語在適當時用于指外消旋混合物?！胺菍τ钞悩嬻w”是具有至少兩個不對稱原子的立體異構體，但它們互相不是鏡像。絕對立體化學是根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統確定的。當化合物是純的對映異構體時，每個手性碳的立體化學可以被指定為R或S。絕對構型是未知的、經拆分的化合物可以根據在鈉D線波長它們旋轉平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定為(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一個或多個不對稱中心，并因此可以產生根據絕對立體化學能被定義為(R)-或(S)-的對映異構體、非對映異構體和其它立體異構體形式。本發(fā)明意在包括所有這些可能的異構體，包括外消旋混合物、光學純形式和中間混合物。可以用手性合成子或手性試劑制備或者用常規(guī)技術拆分光學活性的(R)-和(S)-異構體。如果化合物包含雙鍵，取代基可以是E或Z構型。如果化合物包含二取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基取代基可以具有順式-或反式-構型。還預期包括所有的互變異構形式。
如本文所用，術語“藥學上可接受的鹽”指保留本發(fā)明化合物的生物學效應和性能的鹽，并且該鹽在生物學上或其它方面不是不被期望的。所述鹽的非限制性示例包括本發(fā)明化合物的無毒的、無機或有機的堿或酸的加成鹽。在許多情況下，由于氨基和/或羧基或與之相似的基團的存在，本發(fā)明化合物能夠形成酸鹽和/或堿鹽?？梢杂脽o機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？梢杂善溲苌玫禁}的有機酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等?？梢杂脽o機和有機堿形成藥學上可接受的堿加成鹽。可以由其衍生得到鹽的無機堿包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等；特別優(yōu)選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的有機堿包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、環(huán)狀的胺、堿性離子交換樹脂等，尤其例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。通過常規(guī)化學方法，可以從母體化合物(堿性或酸性部分)合成本發(fā)明藥學上可接受的鹽。一般來講，可以如下制備所述的鹽使所述化合物的游離酸形式與化學計算量的適當的堿(例如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應或使所述化合物的游離堿形式與化學計算量的適當的酸反應。這類反應通常在水或有機溶劑或兩者的混合溶劑中進行。一般來講，在可行時，非水介質例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。其它合適的鹽的清單可以見于Remington氏藥物科學(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第20版，Mack出版公司(MackPublishing Company)，Easton，Pa.，(1985)，將其引入文中作為參考。
如本文所用，術語“藥學上可接受的載體”包括任何和所有的溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料、所述類似的物質和其組合，其是本領域普通技術人員所公知的(見，例如，Remington氏藥物科學(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack出版公司(MackPrinting Company)，1990，1289-1329頁，引入文中作為參考)。除非任何常規(guī)載體是與活性成分不能共存的，可以考慮在治療或藥物組合物中使用它。
術語本發(fā)明化合物的“治療有效量”指可以引起個體生物學或醫(yī)學反應或改善癥狀、減慢或延緩疾病惡化或預防疾病等的本發(fā)明化合物的量。在一優(yōu)選實施方案中，“有效量”指抑止或減少CETP表達或活性的量。
如本文所用，術語“個體”指動物。優(yōu)選地，動物是哺乳動物。個體還指例如靈長類(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在一優(yōu)選實施方案中，個體是人。
如本文所用，術語“病癥”或“疾病”指任何功能紊亂或異常；病態(tài)的身體或精神狀況。見Dorland氏圖解醫(yī)學字典(Dorland′s IllustratedMedical Dictionary)(W.B.Saunders Co.第27版，1988)。
如本文所用，術語“抑制”指特定的病患、癥狀或病癥或疾病的減輕或抑制，或者生物學活性或過程的基線活性的顯著降低。優(yōu)選地，病患或癥狀或病癥或疾病是由CETP活性介導的或對CETP的抑制響應的。
如本文所用，在一實施方案中術語“治療”任何疾病或病癥指改善疾病或病癥(即阻止或減緩疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個實施方案中，“治療”指改善至少一種身體參數，其可能不為患者所察覺。在另一個實施方案中，“治療”指身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學上(例如穩(wěn)定身體的參數)或上述兩方面調節(jié)疾病或病癥。在另一個實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。
如本文所用，術語“一個”、“一種”、“該”和本發(fā)明(尤其在權利要求書)中使用的類似術語應當理解為涵蓋單數和復數，除非本文另外地說明或明顯地與上下文抵觸。本文列舉的數值范圍僅旨在作為單獨地提及落在這個范圍內的每個單獨值的速記方法。除非本文另外地說明，將每個單獨值引入說明書中，就好像在文中該值被單獨地列舉。除非本文另外地說明或明顯地與上下文抵觸，可以以任何適當的順序完成本文所述的所有方法。本文提供的任何和所有示例或示例性的語言(如“例如”)的用途是僅旨在更好地解釋本發(fā)明，并不是對要求保護的發(fā)明范圍加以限制。在說明書中的文字都不應該解釋為表示任何對本發(fā)明的實施必需的非要求保護的要素。
式I中的基團和符號的下列優(yōu)選實施方案可以相互獨立地應用，以代替更加一般的定義，因此定義尤其優(yōu)選的本發(fā)明的實施方案，其中剩余的定義可以取在上下文中定義的本發(fā)明的實施方案中所定義的寬限。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或其光學異構體的混合物，其中 R1是雜環(huán)基、芳基、烷氧基羰基、烷酰基或烷基，其中每個雜環(huán)基或芳基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷?；螂s環(huán)基；并且其中每個烷酰基、烷氧基羰基或烷基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷?；螂s環(huán)基； R2是烷基； R3是R8-O-C(O)--、(R8)(R9)N-C(O)--、R8-C(O)-、R8-S(O)2--、烷基、環(huán)烷基或芳基-烷基-； R4或R5相互獨立地是氫、芳基-烷基-、環(huán)烷基-烷基-或雜芳基-烷基-，其中每個芳基、環(huán)烷基或雜芳基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基；H2N-SO2--或烷?；?； R6和R7獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、二烷基氨基或烷氧基；或 R6是芳基或雜芳基； R8是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基-烷基-或環(huán)烷基-烷基-。
R1的優(yōu)選定義 優(yōu)選地，R1是雜環(huán)基、芳基、烷氧基羰基、烷酰基或烷基，其中每個雜環(huán)基或芳基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷?；螂s環(huán)基；并且其中每個烷?；?、烷氧基羰基或烷基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷?；螂s環(huán)基。更優(yōu)選地，R1是雜環(huán)基例如雜芳基、烷?；蛲檠趸驶?，其中每個雜環(huán)基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、H2N-SO2--、烷?；螂s環(huán)基，更優(yōu)選烷基、羥基、鹵素、羧基、烷氧基、氨基、烷?；螂s環(huán)基。R1雜環(huán)基基團的雜環(huán)基取代基的優(yōu)選示例是5-6元的、優(yōu)選包含至少一個選自O、N或S(更優(yōu)選N)的雜原子的全飽和的環(huán)，其最優(yōu)選是嗎啉基。
可變的R1的優(yōu)選含義是雜芳基，其優(yōu)選用下列式表示

或吡啶基、尤其

其各自是未取代的或者被C1-C4-烷基(尤其甲基)或鹵素(尤其Br)取代；或是C1-C4-烷氧基-羰基、C1-C4-烷基-羰基；或是雜環(huán)基，例如哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，尤其嗎啉基。
R2的優(yōu)選定義 R2優(yōu)選是如文中所定義的直鏈或支鏈的C1-C6烷基。示例包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、正丁基或仲丁基，更優(yōu)選乙基或異丁基，最優(yōu)選乙基。
R3的優(yōu)選定義 R3優(yōu)選是烷基-O-C(O)--、環(huán)烷基-O-C(O)--、芳基-烷基-O-C(O)--、(烷基)2N-C(O)--、烷?；⒎蓟?烷基-C(O)-、烷基-S(O)2--、芳基-S(O)2--、烷基或芳基-烷基-。
烷基-O-C(O)--的優(yōu)選示例包括其中烷基選自如文中所定義的支鏈或支鏈(優(yōu)選支鏈)C1-C6烷基的基團，所述C1-C6烷基例如甲基、乙基、異丙基、異丁基或叔丁基，最優(yōu)選異丙基。
環(huán)烷基-O-C(O)--的優(yōu)選示例包括其中環(huán)烷基選自如文中所定義的C3-C12環(huán)烷基例如環(huán)己基或金剛烷基的基團。
芳基-烷基-O-C(O)--的優(yōu)選示例包括其中芳基選自如文中所定義的C6-C20芳基(例如苯基或萘基、更優(yōu)選苯基)的基團。芳基-烷基-的優(yōu)選示例包括芐基、苯乙基，更優(yōu)選芐基。
(烷基)2N-C(O)--的優(yōu)選示例包括其中烷基選自如文中所定義的直鏈或支鏈(優(yōu)選直鏈)的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、異丙基、異丁基或叔丁基、最優(yōu)選甲基或乙基)的基團。
烷?；膬?yōu)選示例包括其中烷基選自如文中所定義的直鏈或支鏈(優(yōu)選支鏈)的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、異丙基、異丁基或叔丁基，最優(yōu)選叔丁基)的基團。
芳基-烷基-C(O)--的優(yōu)選示例包括其中芳基選自如文中所定義的C6-C20芳基(例如苯基或萘基、更優(yōu)選苯基)的基團。芳基-烷基-的優(yōu)選示例包括芐基、苯乙基，更優(yōu)選芐基。
烷基-S(O)2--的優(yōu)選示例包括其中烷基選自如文中所定義的直鏈或支鏈(優(yōu)選支鏈)的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、異丙基、異丁基或叔丁基，最優(yōu)選甲基)的基團。
芳基-S(O)2--的優(yōu)選示例包括其中芳基選自如文中所定義的C6-C20芳基(例如苯基或萘基、更優(yōu)選苯基)的基團。
烷基的優(yōu)選示例包括其中烷基選自如文中所定義的直鏈或支鏈(優(yōu)選支鏈)的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、異丙基、異丁基或叔丁基)基團。
芳基-烷基-的優(yōu)選示例包括其中芳基選自如文中所定義的C6-C20芳基(例如苯基或萘基、更優(yōu)選苯基)的基團。芳基-烷基-的優(yōu)選示例包括芐基、苯乙基，更優(yōu)選芐基。
最優(yōu)選地，R3是如文中所定義的烷基-O-C(O)--。
R4和R5的優(yōu)選定義 R4或R5優(yōu)選相互獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基-、環(huán)烷基-烷基-或雜芳基-烷基-，更優(yōu)選是氫、芳基-烷基-、環(huán)烷基-烷基-或雜芳基-烷基-，其中每個烷基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2--或烷?；移渲忻總€芳基、環(huán)烷基或雜芳基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S--、烷基-SO--、烷基-SO2--、氨基、單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2--或烷酰基。
R4或R5更優(yōu)選相互獨立地是氫、芐基或環(huán)烷基-CH2--，其中每個芐基或環(huán)烷基任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3--、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2--或烷?；?。
在一個實施方案中，R4和R5之一(優(yōu)選R5)是氫，且另一個(優(yōu)選R4)是如文中所定義的除氫以外的基團。
在另一個實施方案中，R4和R5都是氫。
最優(yōu)選地，R4是芐基。在該情況中R5優(yōu)選是氫。
R6和R7的優(yōu)選定義 優(yōu)選地，R6和R7獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、鹵素或烷氧基。
更優(yōu)選地，R6和R7獨立地是氫、烷基或鹵代烷基例如三氟甲基。
在一個實施方案中，R6和R7之一氫，且另一個是如文中所定義的除氫外的基團。
在另一個優(yōu)選實施方案中，R6和R7是相同的，且是如文中所定義的，最優(yōu)選三氟甲基。
R6和R7在苯基環(huán)上的位置優(yōu)選如下所示
在本發(fā)明化合物中的任何不對稱碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構型存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構型存在。不飽和鍵原子的取代基(如果可能的話)可以以順-(Z)-或反-(E)-形式存在。因此，本發(fā)明化合物可以以可能的異構體之一或其混合物的形式存在，例如，作為基本純的幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋物或其混合物存在。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選異構體可以用下式表示
特別可以用下式表示
可以根據組分的物理化學差異將任何得到的異構體混合物分離成為純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋物，例如通過色譜法和/或分步結晶分離。
可以通過公知的方法將任何得到的終產物或中間體的外消旋物拆分成旋光對映體例如通過分離其非對映異構體的鹽(與光學活性的酸或堿制得的)，并釋放出光學活性的酸性或堿性化合物。具體地講，如此可以利用哌啶部分將本發(fā)明化合物拆分成為它們的旋光對映體，例如通過分步結晶與光學活性的酸形成的鹽，所述酸例如酒石酸、二苯甲?；剖帷⒍阴；剖?、二-O，O′-對甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。還可以通過手性色譜法例如使用手性吸附劑的高效液相色譜法(HPLC)拆分外消旋產物。
最后，可以以其游離形式、鹽形式或前藥衍生物形式得到本發(fā)明化合物。
當堿性基團存在于本發(fā)明的化合物中時，可以將該化合物轉化成為其酸加成鹽，特別是，與結構的咪唑基部分的酸加成鹽，優(yōu)選其藥學上可接受的鹽。所述鹽是與無機酸或有機酸形成的。適當的無機酸包括但不限于鹽酸、硫酸、磷酸或氫鹵酸。適當的有機酸包括但不限于羧酸和有機磺酸。羧酸例如(C1-C4)烷羧酸(例如該羧酸是未取代的或被鹵素取代的)，如乙酸；例如飽和的或未飽和的二羧酸，如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸；例如羥基羧酸，如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；例如氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸。有機磺酸例如(C1-C4)烷基磺酸(如甲磺酸)；或者芳基磺酸，其是未取代的或例如被鹵素取代的。優(yōu)選的是與鹽酸、甲磺酸和馬來酸形成的鹽。
當酸性基團存在于本發(fā)明的化合物中時，可以將該化合物用藥學上可接受的堿轉化成為鹽。所述鹽包括堿金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽；與有機堿的銨鹽，如三甲胺鹽、二乙胺鹽、三(羥甲基)甲胺鹽、二環(huán)己胺鹽和N-甲基-D-葡萄糖胺鹽；與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽?？梢杂贸Ｒ?guī)方法形成鹽，在醚或醇溶劑例如低級烷醇存在下是有利的。從后者的溶液中，可以用醚(例如乙醚)將鹽沉淀。通過用酸處理，可以將得到的鹽轉化成游離化合物。還可以將上述或其它鹽用于純化得到的化合物。
當堿性基團和酸性基團都存在于同一個分子中時，本發(fā)明化合物還可以形成內鹽。
本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物的前藥，該前藥在體內轉化成本發(fā)明化合物。前藥是被化學修飾的活性或非活性的化合物，將其給藥至個體后，經過體內的生理作用(例如水解、新陳代謝等)成為本發(fā)明化合物。與制造和使用前藥有關的適應性和技術是本領域技術人員眾所周知的。概念上可以將前藥分成非專屬的兩類生物前體前藥和載體前藥。見藥物化學實踐(ThePractice of Medicinal Chemistry)Ch.31-32(編者Wermuth，AcademicPress，San Diego，Calif.，2001)。一般來講，與相應的活性藥物化合物相比，生物前體前藥是非活性的或具有低活性的化合物，其包含一個或多個保護基并經代謝或溶劑解轉化成活性形式?；钚运幬镄问胶腿魏吾尫诺拇x產物都應該具有可接受的低毒性。通常來講，活性藥物化合物的形成涉及下述類型之一的代謝過程或反應 1.氧化反應例如醇、羰基和酸官能團的氧化；脂肪碳的羥基化；脂環(huán)碳原子的羥基化；芳香碳原子的氧化；碳-碳雙鍵的氧化；含氮官能團的氧化；硅、磷、砷和硫的氧化；氧化性N-脫烷基化；氧化性O-和S-脫烷基化；氧化脫氨；以及其它的氧化反應。
2.還原反應例如羰基的還原；醇基團和碳-碳雙鍵的還原；含氮官能團的還原和其它還原反應。
3.沒有改變氧化狀態(tài)的反應例如酯和醚的水解；碳-氮單鍵的水解斷裂；非芳香雜環(huán)的水解斷裂；多重鍵的水合和脫水；由脫水反應產生的新原子鍵；水解脫鹵化；鹵化氫分子的脫除；和其它此類反應。
載體前藥是包含例如改善吸收和/或局部遞送至作用位點的轉運部分的藥物化合物。對于所述載體前藥而言期望的是，藥物部分和轉運部分的連接是共價鍵，與藥物化合物相比前藥是無活性的或低活性的，并且任何釋放的轉運部分是可接受的無毒的。對于轉運部分旨在提高吸收的前藥而言，轉運部分的釋放通常應該是快速的。在另一情況中，期望利用提供緩釋的部分例如某些聚合體或者其它部分(moieties)例如環(huán)糊精類。見Cheng等人，US20040077595，申請序號10/656,838，引入文中作為參考。所述載體前藥通常對口服給藥的藥物是有利的?？梢岳缋幂d體前藥來改善下述性質中的一種或多種提高的親油性、提高的藥理學作用持續(xù)時間、提高的位置專一性、降低的毒性和副反應和/或藥物制劑的改善(例如穩(wěn)定性、水溶性、抑制不希望的感官性質或物化性質)。例如，通過用親脂的羧酸酯化羥基或者用醇(例如脂肪醇)酯化羧酸基團可以提高親油性。Wermuth，藥物化學實踐(The Practice of Medicinal Chemistry)Ch.31-32，編者Werriuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001。
示例性的前藥是例如游離羧酸的酯和硫醇類、醇類或酚類的S-?；蚈-?；苌铮渲絮；哂斜疚乃x的含義。優(yōu)選的是藥學上可接受的酯衍生物，該酯衍生物通過生理條件下的溶劑解可逆地轉變成母體羧酸，例如低級烷基酯、環(huán)烷基酯、低級鏈烯基酯、芐基酯、單-或二-取代的低級烷基酯如ω-(氨基、單-或二-低級烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基)-低級烷基酯、α-(低級烷?；趸?、低級烷氧基羰基或二-低級烷基氨基羰基)-低級烷基酯，例如特戊酰氧基甲基酯和類似的通?？稍诒绢I域使用的那些。另外，胺被掩蔽為芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，該衍生物通過體內酯酶裂解釋放游離的藥物和甲醛(Bundgaard，藥物化學雜志(J.Med.Chem.)，2503，1989)。而且，將含有酸性NH基團(例如咪唑、酰亞胺、吲哚等)的藥物用N-?；趸谆诒?Bundgaard，前藥的設計(Design ofProdrugs)，Elsevier(1985))。將羥基基團掩蔽為酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公開了Mannich-堿異羥肟酸前藥、它們的制備和用途。
鑒于化合物與其鹽和前藥形式的化合物之間的密切關系，當適當和方便時，任何對本發(fā)明化合物的提及應當理解為還指本發(fā)明化合物相應的前藥。
另外，本發(fā)明化合物包括它們的鹽還可以以其水合物或包含其它用于其結晶的溶劑的形式得到。
本發(fā)明化合物具有有用的藥理學性質。本發(fā)明化合物可用作膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑。CETP是74KD的糖肽，其由肝臟分泌并且是促進各種血漿脂蛋白之間脂質轉運的關鍵參與者。CETP的主要功能是在脂蛋白之間重新分配膽固醇酯(CE)和甘油三酯。見Assmann，G等人，“動脈粥樣硬化中的HDL膽固醇和保護因子(“HDL cholesterol and protectivefactors in atherosclerosis”)”，循環(huán)(Circulation)，109，1118-1114(2004)。因為大多數血漿中的甘油三酯產生于VLDLs中，并且大多數CEs在卵磷脂膽固醇?；D移酶催化的反應中在HDL微粒中形成，CETP的活性導致凈質量的甘油三酯從VLDLs轉移至LDLs和HDLs，和凈質量的CEs從HDLs轉移至VLDLs和LDLs。因此，CETP可能降低HDL-C水平，提高LDL-膽固醇基(LDL-C)水平，以及減小HDL和LDL微粒大小，并且抑制CETP可能是一種提高HDL-膽固醇基(HDL-C)的治療策略，對脂蛋白譜具有有益的影響，并且降低心血管疾病風險。因此，作為CETP抑制劑的本發(fā)明化合物可用于治療由CETP介導的或對抑制CETP響應的病癥或疾病和/或延緩其惡化。用本發(fā)明化合物可以治療的病癥、病患和疾病包括但不限于高脂血癥、動脈硬化、動脈粥樣硬化、周圍性血管疾病、血脂異常、高β-脂蛋白血癥、低α-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管病癥、冠心病、冠狀動脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、缺血、心臟缺血、血栓癥、心肌梗塞例如心肌梗死、中風、周圍性血管疾病、再灌注損傷、血管成形術再狹窄、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并發(fā)癥、肥胖癥、感染或血吸蟲卵胚胎(egg embryonation of schistosoma)或內毒素血癥等。
另外地，本發(fā)明提供 -用作藥物的上文所述的本發(fā)明化合物； -上文所述的本發(fā)明化合物在制備用于治療由CETP介導的或對抑制CETP響應的病癥或疾病和/或延緩其惡化的藥物組合物中的用途。
-上文所述的本發(fā)明化合物在制備治療下列病癥或疾病和/或延緩其惡化的藥物組合物中的用途，所述病癥或疾病選自高脂血癥、動脈硬化、動脈粥樣硬化、周圍性血管疾病、血脂異常、高β-脂蛋白血癥、低α-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管病癥、冠心病、冠狀動脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、缺血、心臟缺血、血栓癥、心肌梗塞例如心肌梗死、中風、周圍性血管疾病、再灌注損傷、血管成形術再狹窄、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并發(fā)癥、肥胖癥或內毒素血癥等。
可以通過以下部分所述的方法制備式(I)化合物。
一般來講，式(I)化合物可以根據下面通用方法和流程制備。在所有這些流程中，除非另外說明，變量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有文中所定義的含義。
1.通用方法A利用哌啶酮A1
1.1.路線AI，當R4和R5是氫時
a-1ClCO2R8；然后R2Mx，或 a-2ClCO2Ph；然后R2Mx；然后KOR8，或 a-3當R8＝t-Bu時，a-2或Boc2O；然后R2Mx 其中R8如文中所定義，例如為t-Bu、i-Pr、Bn、2，2，2-三氯乙基、烯丙基，Mx例如是MgBr、MgI、MgCl、Li，還與ZnCl2聯合。
在步驟b)中，可以應用1，4-還原的標準條件，例如Mg、醇；CeCl3、NaBH4或催化氫化。
1.2.路線AII，當R4和R5是氫時
a-1ClCO2R8；然后氫化物試劑，或 a-2ClCO2Ph；然后氫化物試劑；然后KOR8，或 a-3當R8＝t-Bu時，a-2或Boc2O；然后氫化物試劑 其中R8如文中所定義，例如是t-Bu、i-Pr、Bn、2，2，2-三氯乙基、烯丙基。可以使用的適當的氫化物試劑例如是NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4或LiBH4、K(OiPr)3BH、NaB[CH(CH3)C2H5]3H或NaAlH(OCH2CH2OCH3)2。
在步驟b)中，應用1，4-加成的標準條件，例如R2MgX(X＝鹵素)、CuI；或R22Zn、催化的Cu類。
1.3.路線AIII，當R5是氫時，
a-1ClCO2R8；然后R2Mx，或 a-2ClCO2Ph；然后R2Mx；然后KOR8，或 a-3當R8＝t-Bu時，a-2或Boc2O；然后R2Mx 其中R8如文中所定義，例如是t-Bu、i-Pr、Bn、2，2，2-三氯乙基、烯丙基，Mx例如是MgBr、MgI、MgCl、Li，還與ZnCl2聯合。
在步驟b)中，應用1，4-加成的標準條件，例如R4MgX(X＝鹵素)、CuI；或R42Zn、催化的Cu類。
1.4.路線AIV，當R5是氫時
a-1ClCO2R8；然后R4Mx，或 a-2ClCO2Ph；然后R4Mx；然后KOR8，或 a-3當R8＝t-Bu時，a-2或Boc2O；然后R4Mx 其中R8如文中所定義，例如是t-Bu、i-Pr、Bn、2，2，2-三氯乙基、烯丙基，Mx例如是MgBr、MgI、MgCl、Li，還與ZnCl2聯合。
在步驟b)中，應用1，4-加成的標準條件，例如R2MgX(X＝鹵素)、CuI；或R22Zn、催化的Cu類。
1.5.路線AV，當R4是氫時
其中R8如文中所定義?？梢允褂玫倪m當的氫化物試劑例如是NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4或LiBH4、K(OiPr)3BH、NaB[CH(CH3)C2H5]H3或NaAlH(OCH2CH2OCH3)2。
在步驟b)中，應用烷基化的標準條件，例如強堿和鹵化物，LDA、R5X；或LHMDS或KHMDS、R5X(X＝鹵素或OMs、OTs、OTf)。
在步驟c)中，應用1，4-加成的標準條件，例如R2MgX(X＝鹵素)、CuI；或R22Zn、催化的Cu類。
R3的轉化可以用本領域眾所周知的標準官能團操作進行或尤其如文中所述那樣進行。
1.6 路線AVI，當R4是氫時
a-1ClCO2R8；然后R2Mx，或 a-2ClCO2Ph；然后R2Mx；然后KOR8，或 a-3當R8＝t-Bu時，a-2或Boc2O；然后R2Mx 其中R8和R3如文中所定義；Mx例如是MgBr、MgI、MgCl、Li，還與ZnCl2聯合。
在步驟b)中，R3的轉化可以用本領域眾所周知的標準官能團操作進行或尤其如文中所述那樣進行。
步驟c)中，應用烯胺烷基化的標準條件，例如R5X(X＝鹵素或OMs、OTs、OTf)、加熱；或I2并使用堿，以形成乙烯基碘化物，然后采用如Suzuki、Stille、Negishi或Kumada在標準教科書中所述的例如交叉偶聯條件。
在步驟d)中，可以應用1，4-還原的標準條件，例如Mg、醇；CeCl3、NaBH4或催化氫化。
1.7 路線AVII
a-1ClCO2R8；然后R4Mx，或 a-2ClCO2Ph；然后R4Mx；然后KOR8，或 a-3當R8＝t-Bu時，a-2或Boc2O；然后R4Mx 其中R8和R3如文中所定義；Mx例如是MgBr、MgI、MgCl、Li，還與ZnCl2聯合。
在步驟b)中，應用烷基化的標準條件，例如強堿和鹵化物；例如LDA、R4X；或LHMDS或KHMDS、R4X(X＝鹵素或OMs、OTs、OTf)。
在步驟c)中，應用1，4-加成的標準條件，例如R5MgX(X＝鹵素)、CuI；或R52Zn、催化的Cu類。
在步驟d)中，R3的轉化可以用本領域眾所周知的標準官能團操作進行或尤其如文中所述那樣進行。
采用上述AI至AVII的任何路線，利用下面所示的路線AVIII、AIX或AX之一可以將哌啶酮A1轉化為式(I)化合物。
1.8 路線AVIII
在步驟a)中，應用還原胺化的標準方法，例如ArCH2NH2、氫化物試劑[例如NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4、LiBH4、BH3、甲基吡啶硼烷、硼烷-吡啶絡合物]；或Ti(OiPr)4；然后氫化物試劑，例如NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4、LiBH4、硼烷、甲基吡啶硼烷、硼烷-吡啶絡合物、LiAlH4、9-BBN、Alpine硼

LiB(s-Bu)3H、LiB(Sia)3H；或用酸催化或未催化的亞胺形成，然后用氫化物試劑(見上)還原。
在步驟b)中，通過常用的官能團操作將基團R1引入胺中，所述官能團操作例如烷基化、氨基甲酸酯形成、脲形成、SRN1取代、芳基胺化和還原胺化。
基團R3可以在適當階段通過本領域公知的標準氮保護基化學或如文中所述進行修飾，以使其具有權利要求書中所述的預期定義。
1.9 路線AIX
在步驟a)中，應用引入伯胺的標準方法，例如利用 ·NH3等價物[例如NH3/EtOH、NH4Cl、NH4OH]、氫化物試劑[例如NaBH(OAc)3、NaBH3CN，或Ti(OiPr)4與氫化物試劑例如NaBH4的組合] ·i)用BnNH2、氫化物試劑(見上)同時處理或用它們經亞胺形成分步處理，ii)催化氫化 ·在催化氫化條件下用BnNH2處理 ·i)用PMBNH2、氫化物試劑(見上)同時處理或用它們經亞胺形成分步處理，ii)CAN或DDQ(氧化脫芐基化)或TFA ·i)用Ph2CHNH2(二苯甲胺)、氫化物試劑(見上)同時處理或用它們經亞胺形成分步處理，ii)用TFA/Et3SiH或催化氫化脫保護 ·i)RONH2[肟形成]ii)Na或BH3或催化氫化(例如Ra-Ni、Pd-C、Pt-C)[肟還原]，其中R例如是芐基、對甲氧基芐基或烯丙基。
·i)氫化物試劑[還原為醇]ii)采用PPh3、DEAD、N3陰離子的Mitsunobu條件；或用MsCI和堿進行甲磺酰化，然后N3陰離子；或用例如NBS/PPh3、PBr3/PPh3、CBr4/PPh3的條件溴化，然后N3陰離子；或PBr3/PPh3，然后N3陰離子iii)PR3或催化氫化[疊氮化物還原]，其中R例如是乙基或苯基 在步驟b)和c)中，基團R1或芐基環(huán)分別用常用官能團操作引入到胺中，所述常用官能團操作對于步驟b)而言例如是烷基化、氨基甲酸酯形成、脲形成、SRN1取代、芳基胺化和還原胺化，對于步驟c)而言優(yōu)選烷基化和還原胺化。
基團R3可以在適當階段通過本領域公知的標準氮保護基化學或如文中所述進行修飾，以使其具有權利要求書中所述的預期定義。
1.10 路線AX
其中LG是離去基團，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或溴化物。
在步驟a)中，應用還原羰基基團的標準方法，例如使用氫化物試劑，例如NaBH4或K-Selectride。
在步驟b)中，應用將醇轉化為離去基團(LG；例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或溴化物)的標準方法。所述方法包括在本領域中公知的條件下使用MsCl/堿或TsCl/堿或SOCl2或NBS/PPh3或CBr4/PPh3或Tf2O。
在步驟c)中，利用標準取代化學將胺單元引入，例如應用二級胺和強堿例如NaH、KOtBu、LHMDS。
基團R3可以在適當階段通過本領域公知的標準氮保護基化學或如文中所述進行修飾，以使其具有權利要求書中所述的預期定義。
2.通用方法B利用Ritter型化學 制備芐基取代的哌啶B1的詳情可見于生物有機和醫(yī)藥化學快報(Bioorganic & Medical Chemistry Letters)，第6卷，第24期，3029-3034頁，1996。其中所述的方法可以用于類似地獲得取代的哌啶類。

該哌啶還可以通過如上面方法A中所述的烷基化方法和氮保護基操作進一步反應，形成式(I)化合物。
3.通用方法C利用Dieckmann化學 式(I)化合物可以按照藥物化學雜志(Journal of Medicinal Chemistry)，2001，第44卷，第6期，972-987頁中所描述的合成路線直接或類似地制備。
4.通用方法D利用曼尼希(Mannich)化學 式(I)化合物可以如下直接或類似地制備經分子內曼尼希反應，并用例如上面的路線AVIII、AIX或AX中所述的方法轉化獲得的哌啶酮。該種化學的說明性示例描述在雜環(huán)(heterocycles)，2002，第57卷，第10期，第1807-1830頁中。不對稱的變通方法描述在有機快報(Organic Letters)，2001，第3卷，第20期，3169-3171中。
5.通用方法E利用Aza-Michael化學 式(I)化合物可以如下直接或類似地制備經分子內Aza-Michael反應，并用例如上面的路線AVIII、AIX或AX中所述的方法轉化獲得的哌啶酮。該種化學的說明性示例描述在有機化學雜志(Journal of OrganicChemistry)，2005，第70卷，169-174頁。
6.通用方法F利用從二乙烯基甲酮類的雙重Aza-Michael化學 式(I)化合物可以如下直接或類似地制備經分子內雙重Aza-Michael反應，并用例如上面的路線AVIII、AIX或AX中所述的方法轉化獲得的哌啶酮。該種化學的說明性示例描述在有機化學雜志(Journal of OrganicChemistry)，1992，第57卷，5809-5810頁。
7.通用方法G利用直接-鋰化化學 式(I)化合物可以如下直接或類似地制備通過哌啶直接鋰化，并用例如上面的路線AVIII、AIX或AX中所述的方法轉化獲得的哌啶酮。該種化學的說明性示例描述在有機化學雜志(Journal of Organic Chemistry)，1990，第55頁，2578-2580頁。因此獲得的保護的哌啶酮可以通過本領域中眾所周知的方法很容易地轉化為相應的哌啶酮。
8.通用方法H利用Diels-Alder化學 式(I)可以如下直接或類似地制備按照高等合成和催化(AdvancedSynthesis & Catalysis)，2006，第348卷，2443-2448或美國化學會雜志(Journal of the American Chemical Society)，2007，ASAP(W.D.Wulff等人“二元催化體系中正交函數的調節(jié)(Regulation of Orthogonal Functions ina Dual Catalyst System...)”)描述的合成路線，并用例如上面的路線AVIII、AIX或AX中所述的方法轉化獲得的哌啶酮。
9.通用方法I從取代的吡喃酮制備 式(I)化合物可以由取代的吡喃酮并用例如上面的路線AVIII、AIX或AX中所述的方法轉化獲得的吡啶酮類似地制備。由吡喃酮制備哌啶醇的示例性實例描述在有機化學雜志(Journal of Organic Chemistry)，1950，第15卷，第2期，337-342頁。如此獲得的哌啶醇可以通過本領域中眾所周知的方法很容易地轉化為相應的哌啶酮。
根據組分的物化差異用公知的方法可以將得到的外消旋物和非對映異構體的混合物分離成為純的異構體或外消旋物，例如通過分步結晶或通過手性色譜法或采用手性固定相的HPLC分離。通過下列公知的方法還可以將得到的外消旋物拆分成為旋光對映體，所述方法例如從光學活性的溶劑中結晶；在手性吸附劑上的色譜法；在適當的微生物幫助下；通過特異性固定化酶裂解；通過包含物的形成，例如用手性冠醚，只有一個對映體被復合；或通過轉化成非對映異構體的鹽，例如使堿性終產物外消旋物與光學活性的酸如羧酸(例如酒石酸或蘋果酸)或磺酸(例如樟腦磺酸)反應，并且將用該種方式得到的非對映異構體混合物分離(例如根據不同的溶解性)為非對映異構體，在適當物質的作用下可以從中釋放出期望的對映體。有利地分離得到更加活性的對映體。
在用本文所述的方式轉化成本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中，任選用在制備有機化學中常見的常規(guī)的保護基團保護存在的官能基團例如氨基、巰基、羧基和羥基基團。保護的氨基、巰基、羧基和羥基基團是可以在溫和條件下、在不破壞分子骨架或沒有其它不期望的副反應發(fā)生的情況下轉化成為游離的氨基、巰基、羧基和羥基基團的那些。
引入保護基的目的是保護官能基團，使其在用于進行期望的化學轉化的條件下不與反應組分發(fā)生不期望的反應。對具體反應而言，保護基的需要和選擇是本領域技術人員公知的，并取決于要保護的官能基團(羥基、氨基等)的性質、所述取代基為其部分的分子的結構和穩(wěn)定性以及反應條件。
滿足這些條件的眾所周知的保護基及它們的引入和去除描述在例如McOmie的有機化學中的保護基(“Protective Groups in OrganicChemistry”)，Plenum Press，London，NY(1973)；及Greene和Wuts的有機合成中的保護基(“Protective Groups in Organic Synthesis”)，JohnWiley and Sons，Inc.，NY(1999)。
上述反應根據標準的方法在下述條件下進行在稀釋劑(優(yōu)選例如對試劑惰性和為其溶劑的)、催化劑、縮合劑或所述其它物質分別存在或不存在下，和/或惰性氣氛下，于低溫、室溫或升高的溫度(優(yōu)選在或接近所用的溶劑的沸點)，和在大氣壓或高于大氣壓下。優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應條件描述在隨后的解釋性實施例中。
本發(fā)明還包括本方法的任何變通方法，其中將其任何階段可得到的中間產物用作起始原料并進行剩余的步驟，或者其中于反應條件下原位形成起始原料，或者其中反應組分以其鹽或光學純的對映體的形式使用。
根據其本身廣泛公知的方法，本發(fā)明的化合物和中間體還可以互相轉化。
另一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。可以將藥物組合物配制用于特定給藥途徑例如口服給藥、腸胃外給藥和直腸給藥等。另外，本發(fā)明的藥物組合物可以以固體形式(包括膠囊劑、片劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或以液體形式(包括溶液劑、混懸劑或乳劑)生產?？梢詫⑺幬锝M合物進行常規(guī)的制藥操作例如滅菌，和/或藥物組合物可以包含常規(guī)的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑以及輔助劑例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑和緩沖劑等。
優(yōu)選地，藥物組合物是包含活性成分和下列成分的片劑和明膠膠囊劑 a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸； b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸的鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；用于片劑還有 c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話 d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或者泡騰劑混合物；和/或 e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
可以根據本領域公知的方法對片劑進行膜包衣或腸溶包衣。
用于口服給藥的適當的組合物包含有效量的下列形式的本發(fā)明化合物，所述形式包括片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑或糖漿劑或酏劑。根據任何本領域公知的用于制備藥物組合物的方法制備旨在用于口服使用的組合物，并且該組合物可以包含一種或多種下列物質以便提供藥學上的精致和適口的制劑，所述物質選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑。片劑包含活性成分和適于生產片劑的無毒的藥學上可接受的賦形劑。這些賦形劑例如是惰性的稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑是未包衣的，或是通過公知的技術包衣的以便延遲在胃腸道的崩解和吸收，并因此提供一段較長時間的持續(xù)作用。例如，可以使用時間延遲物質如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制劑可以作為硬明膠膠囊提供，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或者作為軟明膠膠囊劑提供，其中活性成分與水或油類介質(例如花生油、液體石蠟油或橄欖油)混合。
可注射的組合物優(yōu)選是含水的等滲溶液劑或混懸劑，栓劑可方便地從脂肪乳劑或混懸劑制備。所述組合物可以是已滅菌的和/或包含輔助劑例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用于調節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可以包含其它治療有用的物質。所述組合物分別根據常規(guī)的混合、成?；虬路椒ㄖ苽洌⑶医M合物包含大約0.1-75％，優(yōu)選約1-50％的活性成分。
用于透皮施用的適當的組合物包含帶有載體的有效量的本發(fā)明化合物。有利的載體包括幫助透過主體的皮膚的可吸收的藥理學上可接受的溶劑。例如，透皮裝置是繃帶(bandage)的形式，該繃帶包含背襯層、貯庫(含有化合物和任選的載體)、任選的速率控制屏障(以在一段持續(xù)很長的時間以可控的和預定的速率遞送化合物至主體的皮膚)和將裝置固定到皮膚的工具。
用于局部施用例如至皮膚和眼睛的適當的組合物包括含水溶液劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或噴霧制劑(例如通過氣霧遞送等)。所述局部遞送系統特別適合于皮膚施用，例如用于治療皮膚癌，例如以防曬霜、洗劑、噴霧劑等用于預防用途。因此它們特別適合于局部使用，包括化妝品、本領域眾所周知的制劑。所述組合物可以包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張度提高劑、緩沖劑和防腐劑。
因為水可以促進一些化合物的降解，所以本發(fā)明還提供無水的藥物組合物和劑型，其包含作為活性成分的本發(fā)明化合物。例如在制藥領域，為了測定隨時間推移的制劑性質例如貯存期限或穩(wěn)定性，普遍接受加水(例如5％)作為模擬長期儲存的方法。見例如Jens T.Carstensen，藥物穩(wěn)定性原理&實踐(Drug StabilityPrinciples & Practice)，第二版，MarcelDekker，NY，N.Y.，1995，379-80頁。事實上，水和熱加速一些化合物的分解。因此，水對制劑的影響可能是非常重要的，因為在制劑生產、操作、包裝、貯存、裝運和使用期間經常遇到潮濕和/或濕氣。
本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型可以使用無水的或低含水的成分并在低濕氣或低濕度條件下制備。包含乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無水的，如果預期其在生產、包裝和/或貯存期間與濕氣和/或潮濕大量接觸。
無水藥物組合物應當以維持其無水性質的方式制備和貯存。因此，無水的組合物優(yōu)選使用公知的預防接觸水的材料包裝，以使它們可以被保存在適當的規(guī)定的盒(kit)中。適宜的包裝的示例包括但不限于密封的箔、塑料、單位劑量容器(例如小瓶)、泡罩和條狀包裝。
本發(fā)明還提供包含一種或多種降低作為活性成分的本發(fā)明化合物的分解速率的物質的藥物組合物和劑型。這類物質在文中稱為“穩(wěn)定劑”，其包括但不限于抗氧化劑例如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽緩沖劑等。
同樣，本發(fā)明涉及式(I)、(IA)或(IB)化合物(分別的)或其藥學上可接受的鹽與其它活性成分的組合產品。
所述組合產品例如可以與下列活性成分制備，所述成分選自 (i)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽， (ii)血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學上可接受的鹽， (iii)血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑或其藥學上可接受的鹽， (iv)鈣通道阻斷劑或其藥學上可接受的鹽， (v)醛固酮合酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽， (vi)醛固酮拮抗劑或其藥學上可接受的鹽， (vii)血管緊張素轉化酶/中性內肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑或其藥學上可接受的鹽， (viii)內皮素拮抗劑或其藥學上可接受的鹽， (ix)腎素抑制劑或其藥學上可接受的鹽， (x)利尿劑或其藥學上可接受的鹽， (xi)ApoA-I模擬物，和 (Xii)DGAT抑制劑。
血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學上可接受的鹽應理解為是結合至血管緊張素II受體AT1-受體亞型但不導致受體活化的活性成分。作為抑制AT1受體的結果，這些拮抗劑可以例如用作抗高血壓藥或用于治療充血性心力衰竭。
AT1受體拮抗劑類包括具有不同結構特征的化合物，非常優(yōu)選的是非肽類。例如可以提及的是下列化合物或每一情況下其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、稱為E-1477的下式化合物
稱為SC-52458的下式化合物
和稱為ZD-8731的下式化合物
優(yōu)選的AT1-受體拮抗劑是那些已上市的物質，最優(yōu)選的是纈沙坦或其藥學上可接受的鹽。
HMG-Co-A還原酶抑制劑(也稱作β-羥基-β-甲基戊二?；?輔酶-A還原酶抑制劑)應理解為是那些可以用于降低血液脂類包括膽固醇水平的活性物質。
HMG-Co-A還原酶抑制劑類包括具有不同結構特征的化合物。例如，可以提及的是下列化合物或每一情況下其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自阿伐他汀、西立伐他汀、康帕丁(compactin)、達伐他汀、二氫康帕丁、fluindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和韋洛他汀(velostatin)。
優(yōu)選的HMG-Co-A還原酶抑制劑是那些已上市的物質，最優(yōu)選的是氟伐他汀和匹伐他汀或者每一情況中其藥學上可接受的鹽。
用所謂的ACE-抑制劑(也稱為血管緊張素轉化酶抑制劑)阻斷血管緊張素I酶降解成血管緊張素II是調節(jié)血壓的成功的變通方法，并且因此還成為治療充血性心力衰竭的有用的治療方法。
ACE抑制劑類包括具有不同結構特征的化合物。例如，可以提及的是下列化合物或每一情況下其藥學上可接受的，所述化合物選自阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依拉普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪達普利、賴諾普利、莫維普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利。
優(yōu)選的ACE抑制劑是那些已上市的物質，最優(yōu)選的是貝那普利和依那普利。
CCBs類基本上包括二氫吡啶類(DHPs)和非DHPs，例如地爾硫

型和維拉帕米型CCBs。
用于所述組合產品的CCB優(yōu)選是DHP代表和非DHP代表以及每一情況下其藥學上可接受的鹽，所述DHP代表選自氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，所述非DHP代表選自氟桂利嗪、普尼拉明、地爾硫

、芬地林、戈洛帕米、咪拉地爾、阿尼帕米、噻帕米和維拉帕米。所有這些CCBs在治療上例如作為抗高血壓、抗心絞痛或抗心律失常的藥物。
優(yōu)選的CCBs包括氨氯地平、地爾硫

、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米或者，例如取決于具體的CCB，其藥學上可接受的鹽。對于DHP尤其優(yōu)選的是氨氯地平或其藥學上可接受的鹽，尤其是其苯磺酸鹽。尤其優(yōu)選的非-DHPs代表是維拉帕米或其藥學上可接受的鹽，特別是其鹽酸鹽。
醛固酮合酶是將皮質酮轉化成醛固酮的酶，其通過羥基化皮質酮形成18-OH-皮質酮，并且使18-OH-皮質酮轉化成醛固酮。已知醛固酮合酶抑制劑類可用于治療高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥，其包括甾體類和非甾體類醛固酮合酶抑制劑，后者是最優(yōu)選的。
優(yōu)選商業(yè)可購得的醛固酮合酶抑制劑或那些已被衛(wèi)生當局批準的醛固酮合酶抑制劑。
醛固酮合酶抑制劑類包括具有不同結構特征的化合物。例如，可以提及的是下列化合物或每一情況下當適用時其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自非甾體類芳香酶抑制劑阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)-對映體)，以及甾體類芳香酶抑制劑依西美坦。
最優(yōu)選的非甾體類醛固酮合酶抑制劑是下式的法倔唑鹽酸鹽的(+)-對映體(美國專利4617307和4889861)
優(yōu)選的甾體類醛固酮合酶抑制劑是下式的依普利酮
或螺內酯。
優(yōu)選的血管緊張素轉化酶/中性內肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑例如是奧帕拉特(omapatrilate)(參見EP 629627)、法西多曲或法西多曲拉特(fasidotrilate)，或者當適當時其藥學上可接受的鹽。
優(yōu)選的內皮素拮抗劑例如是波生坦(參見EP 526708 A)，此外，替唑生坦(參見WO 96/19459)，或者在每一情況下其藥學上可接受的鹽。
腎素抑制劑例如是非肽類腎素抑制劑，如下式化合物
化學上稱為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。該代表物具體公開在EP678503A中。尤其優(yōu)選的是其半-延胡索酸鹽。
利尿劑例如是噻嗪衍生物，其選自氯噻嗪、氫氯噻嗪、甲氯噻嗪(methylclothiazide)和氯噻酮。最優(yōu)選的是氫氯噻嗪。
ApoA-I模擬物例如是D4F肽，尤其是式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F。
DGAT抑制劑例如是描述在WO2005072740中和U.S.臨時專利申請60/787859中的一種或多種化合物。
優(yōu)選地，本發(fā)明組合產品的聯合治療有效量的活性物質可以同時給藥或以任何順序依次給藥、單獨地給藥或以固定的組合產品給藥。
通過普通名或商品名確定的活性物質的結構可以取自標準目錄“默克索引(The Merck Index)”的現行版或數據庫，例如IMS LifeCycle(例如IMSWorld Publications)。將其相應內容引入文中作為參考。本領域任何技術人員完全能夠鑒定活性物質，并根據這些參考文獻，同樣地能夠生產以及在體外和體內的標準實驗模型上測試藥物的適應征和性質。
此外，上述組合產品可以通過同時、單獨或依次給藥(使用)給藥至個體。同時給藥(使用)可以用含有兩種或多種活性成分的一種固定組合產品的形式進行或者通過同時給藥單獨制成劑型的兩種或多種化合物進行。依次給藥(使用)優(yōu)選指在一個時間點給藥組合產品的一種(或多種)化合物或活性成分，在不同的時間點給藥其它化合物或活性成分，也就是說，以長期交錯的方式，優(yōu)選地，組合產品比單獨給藥單一的化合物顯示更高的功效(尤其表現出協同作用)。單獨給藥(使用)優(yōu)選指在不同的時間點互相獨立地給藥組合產品的化合物或活性成分，優(yōu)選指將兩個化合物如此給藥，以使兩個化合物的可測量的血液水平不以重疊方式(在同一時間)出現。
并且兩種或多種依次、單獨和同時給藥的組合是可能的，組合化合物-藥物優(yōu)選顯示超過當組合化合物-藥物以一定時間間隔獨立使用時發(fā)現的效果的聯合治療效果，所述時間間隔是很長的以致不能發(fā)現它們治療效果的相互作用，協同作用是尤其優(yōu)選的。
另外，本發(fā)明提供 -用作藥物的本發(fā)明藥物組合物或組合產品； -本發(fā)明藥物組合物或組合產品在治療由CETP介導的或對抑制CETP響應的病癥或疾病和/或延緩其惡化中的用途。
-本發(fā)明藥物組合物或組合產品在治療下列病癥或疾病和/或延緩其惡化中的用途，所述病癥或疾病選自高脂血癥、動脈硬化、動脈粥樣硬化、周圍性血管疾病、血脂異常、高β-脂蛋白血癥、低α-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管病癥、冠心病、冠狀動脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、缺血、心臟缺血、血栓癥、心肌梗塞例如心肌梗死、中風、周圍性血管疾病、再灌注損傷、血管成形術再狹窄、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并發(fā)癥、肥胖癥或內毒素血癥等。
對于大約50-70kg的個體而言，本發(fā)明藥物組合物或組合產品可以為活性成分約1-1000mg的單位劑量，優(yōu)選活性成分約5-500mg?；衔?、其藥物組合物或組合產品的治療有效劑量取決于個體的種類、體重、年齡和個體情況、欲治療的病癥或疾病或者其嚴重程度。普通技能的醫(yī)師、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)能容易地確定預防、治療病癥或疾病或者抑制其惡化所需要的每種活性成分的有效量。
上述的劑量性能可以方便地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴子或其分離的器官、組織和其制品)的體外和體內實驗來證明。本發(fā)明化合物可以在體外以溶液(例如優(yōu)選水溶液)的形式施用，并可在體內經腸道、腸胃外或有利地經靜脈(例如作為混懸液或水溶液)施用。體外的劑量可以是大約10-3至10-9摩爾濃度。體內的治療有效量根據給藥的途徑可以是約0.1-500mg/kg，優(yōu)選約1-100mg/kg。
通過使用本領域公知的測試模型或實驗可以測定本發(fā)明化合物的CETP抑制作用。例如EP1115695B1描述了體外和體內CETP活性實驗，將其內容在此引入作為參考。具體地講，使用下面的實驗。
(1)CETP體外實驗 CETP活性試劑盒(#RB-RPAK)購自Roar Biochemical.Inc.(NewYork，NY，USA)。向96孔NBS半面積板(costar #3686)的每一孔中，將1.2ng/孔供體溶液、1μL受體溶液和5μL稀釋在100％ DMSO中的化合物溶液加入到38μL含有10mM Tris、150mM NaCl和2mM EDTA且pH 7.4的緩沖液中。然后用ThemowellTM Sealers(costar #6524)將板子密封，然后用板振蕩儀MICROPLATE MIXER MPX-96(IWAKI)在功率3、室溫條件下混合10秒。在37℃孵育10分鐘后，加入5μL rhCETP溶液(Cardiovascular Target，New York，NY，USA)啟動反應，并在板振蕩儀上混合10秒鐘，然后在0分鐘用ARVO SX(Perkin Elmerr，USA)在激發(fā)波長465nm和發(fā)射波長535nm處測定熒光強度。在37℃孵育120分鐘后，再次測量熒光強度。用下面的計算方法計算化合物對rhCETP活性的抑制作用。抑制％＝{1-(F120-F0)/(f120-f0)}×100F在有化合物情況下，在0或120分鐘時測定的熒光強度。f在無化合物情況下，在0或120分鐘時測定的熒光強度。
用Origin軟件從劑量效應曲線測定IC50值。對于本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽測得IC50值尤其是約0.1nM至約50μM。
(2)對倉鼠的血漿HDL水平的作用 用進行了一些修改的以前報道的方法(歐洲藥理學雜志(Eur.J.Phamacol.)，466(2003)147-154)，研究了化合物對倉鼠HDL-膽固醇水平的作用。簡言之，將雄性敘利亞倉鼠(10-11周齡，SLC，Shizuoka，日本)喂食高膽固醇飲食兩星期。接著，將動物單獨地給藥懸浮在羧甲基纖維素溶液中的化合物。用13％聚乙二醇6000沉降含有脂蛋白的載脂蛋白B(apoB)后，通過用商業(yè)可購買的試劑盒(Wako Pure Chemical，日本)測量HDL-膽固醇水平。
(3)制備人原載脂蛋白AI(pro-apoAI) 從人肝Quick-CloneTM cDNA(Clontech，CA)克隆人pro-apoAI的cDNA(NCBI登錄號NM_000039)，并將其插入到pET28a載體(Novagen，德國)用于細菌表達。表達的蛋白為在BL-21 Gold(DE3)(Strategene，CA)的N-末端帶有6xHis-tag的融合蛋白，將其用HiTrap Chelating(GEHealthcare，CT)純化。
(4)制備供體微乳 按照以前的報道(生物學和化學雜志(J.Biol.Chem.)，280，14918-22)制備作為供體微粒的含有Pro-apoAI的微乳。將甘油三油酸酯(62.5ng，Sigma，MO)、3-sn-磷脂酰膽堿(583ng，和光純藥工業(yè)株式會社(Wako PureChemical Industries)，日本)和膽固醇基

FL C12(250ng，英杰(Invitrogen)，CA)溶解于1mL氯仿中。將溶液蒸發(fā)，接著在真空中移除殘留溶劑超過1小時。將干燥的脂質混合物溶解于500μL實驗緩沖液(含有150mM NaCl和2mM EDTA的50mM Tris-HCl(pH7.4))中，并于50℃用微探頭(microtip)(MICROSONTM ULTRASONIC CELL DISRUPTOR，Misonix，Farmingdale，NY)在輸出能量006超聲2min。超聲后，將溶液冷卻至40℃，加入到100μg人pro-apoAI中，并于40℃在輸出能量004超聲5min。將溶液，作為供體分子的BODIPY-CE微乳，通過0.45μm PVDF濾器過濾后在4℃貯存。
(5)人血漿中的體外CETP分析 從新藥開發(fā)研究中心(New Drug Development Research Center，Inc.)購買了來自健康男性的人EDTA血漿樣品。用實驗緩沖液稀釋供體微乳制備供體溶液。將人血漿(50μL)、實驗緩沖液(35μL)和溶解于二甲基亞砜(1μL)中的受試化合物加入到96孔半面積黑色的平底板的每個孔中。將供體溶液(14μL)加到每個孔中開始反應。用激發(fā)波長485nm和發(fā)射波長535nm在37℃每30min測量熒光強度。將CETP活性(FI/min)定義為從30至90分鐘的熒光強度的變化。使用Origin軟件7.5SR3版本，通過邏輯斯蒂(logistic)方程(Y＝底+(頂-底)/(1+(x/IC50)^Hill斜率)得到IC50值。式I化合物具有IC50值大約為0.001-100μM、尤其0.01-10μM的抑制活性。
本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽在哺乳動物(例如人、猴子、牛、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等)中具有優(yōu)良的CETP抑制活性，并可以用作CETP活性抑制劑。此外，利用本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽的優(yōu)良的CETP抑制活性，本發(fā)明化合物可用作有效預防或治療其中顯然與CETP有關的疾病(例如高脂血癥、動脈硬化、動脈粥樣硬化、周圍性血管疾病、血脂異常、高β-脂蛋白血癥、低α-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管病癥、冠心病、冠狀動脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、缺血、心臟缺血、血栓癥、心肌梗塞例如心肌梗死、中風、周圍性血管疾病、再灌注損傷、血管成形術再狹窄、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并發(fā)癥、肥胖癥或內毒素血癥等)或延遲其惡化的藥物物質，特別用作高脂血癥或動脈硬化疾病的預防性或治療性物質。
表1化合物的抑制活性 縮寫 Ac乙酰基 aq含水的 Ar芳香族的 BBN硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 dba二亞芐基丙酮 BINAP雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘 Bn芐基 Boc叔丁氧基羰基 CAN硝酸鈰銨 CDI1，1’-羰基二咪唑 DCM二氯甲烷 DDQ2，3-二氯-5，6-二氰基-對苯醌 DEAD偶氮二甲酸二乙酯 DIPEAN，N-二異丙基乙胺 DMAPN，N-二甲基氨基吡啶 DME二甲氧基乙烷 DMME二甲氧基甲烷 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO二甲基亞砜 dppf1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵 EDTA乙二胺四乙酸 ESI電噴霧離子化 Et乙基 EtOAc乙酸乙酯 h小時 HCl氯化氫 HPLC高效液相色譜 IPA2-丙醇 iPr異丙基 IR紅外 KHMDS六甲基二硅基氨基鈉 LAH氫化鋁鋰 LC液相色譜 LDA二異丙基氨基鋰 LHMDS六甲基二硅基氨基鋰 mCPBA3-氯過氧苯甲酸 Me甲基 min分鐘 MS質譜 Ms甲磺?；? NaHMDS六甲基二硅基氨基鈉 NBSN-溴代琥珀酰亞胺 NMR核磁共振 Ph苯基 PMB對甲氧基芐基 PTLC制備薄層色譜 rac外消旋物 Ra-Ni蘭尼鎳 RP反相 RT室溫 s-Bu仲丁基 Sia二異戊基(siamyl) SFC超臨界流體色譜 TEA三乙胺 Tf三氟甲磺酸酯 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 TLC薄層色譜 TMS三甲基甲硅基 Ts甲苯磺酰基 tBu叔丁基 tol甲苯基 實施例 下面的實施例旨在闡明本發(fā)明，而不應當解釋為限制本發(fā)明。溫度以攝氏度給出。如果沒有另外說明，所有蒸發(fā)在減壓下(優(yōu)選約15mmHg-100mmHg(＝20-133mbar))下進行。通過標準分析方法確定終產物、中間體和起始原料的結構，所述方法例如微量分析和波譜特征如MS、IR、NMR。所用的縮寫是本領域貫用的那些。發(fā)現下列實施例中的化合物對CETP的IC50值為約0.1nM至約10,000nM或約1,000nM。
測定保留時間的條件如下所示 條件A(HPLC) 柱ACQUITY UPLCTM BEH C18 1.7μm、50×2.1mm. 流速0.5ml/min 流動相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v) 梯度線性梯度從5％ B到100％ B，2min；然后100％ B，1min 檢測UV在215nm 條件B(HPLC) 柱ACQUITY UPLCTM BEH C18 1.7μm、50×2.1mm. 流速0.5ml/min 流動相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v) 梯度5％ B，0.5min；然后線性梯度從5％ B至100％ B，5.0min；然后100％ B，1.5min 檢測UV在215nm 條件C(HPLC) 柱CombiScreen ODS-AM、50×4.6mm. 流速2.0ml/min 流動相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v) 梯度線性梯度從5％ B至100％ B，5min；然后100％ B，2min 檢測UV在215nm 條件D(SFC) 柱OCI 流速3ml/min 流動相CO2/10％ DMME在IPA中100/7 梯度等度(isocratic) 檢測UV在200nm 條件E(HPLC) 柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm. 流速1.0ml/min 流動相正己烷/IPA(95/5，v/v) 梯度等度 檢測UV在220nm 條件F(HPLC) 柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm. 流速1.5ml/min 流動相庚烷/異丙醇(90/10，v/v) 梯度等度 檢測UV在220nm 實施例14-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在N2氣氛下，向冷卻至0℃的4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，3.1mmol)的10mL吡啶溶液中，歷經5分鐘滴加氯甲酸甲酯(1.7mL，22mmol)。將反應混合物升至室溫，并攪拌14h。隨后加入1N HCl水溶液(50mL)將反應淬滅，并將水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有機層并用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并通過旋蒸除去溶劑。將殘留物色譜純化得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MS m/z513[M+1]+，保留時間2.35min(條件A)。
實施例24-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
將4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.022mmol)和三乙胺(9uL，0.066mmol)和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶的混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用水淬滅，然后用乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層。將殘留物通過RP-HPLC純化得到5.6mg的4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MSm/z497[M+1]+，保留時間2.22min(條件A)。
以下化合物按照實施例2的方法制備。

實施例34-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
將5-溴-2-氯吡啶(21mg，0.11mmol)和氟化鉀(23mg，0.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)混合物在80℃下攪拌3小時。向混合物中加入4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.1mmol)和N，N-二異丙基乙胺(21mg，0.11mmol)。將混合物在80℃下攪拌15小時，然后升溫至115℃。攪拌3小時后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮合并的有機層。將殘留物通過RP-HPLC純化得到3mg的4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MS m/z611[M+1]+，保留時間2.59min(條件A)。
實施例44-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸乙酯的合成
在兩頸燒瓶中，將(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-乙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸甲酯(0.8g，1.9mmol)溶解在3mL的無水THF中。將溶液在-78℃下冷卻，然后在攪拌下滴加LHMDS(2.9mL，2.9mmol)。30min后，滴加氯甲酸乙酯(0.31mL，3.0mmol)，并將反應混合物升至室溫。將反應用飽和的氯化銨水溶液(40mL)淬滅，并將混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用無水硫酸鈉干燥合并的有機層并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過快速色譜純化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫)，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸乙酯；ESI-MS m/z485[M+1]+，保留時間2.21min(條件A)。
實施例54-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(4-溴-苯基)-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
將4-(4-溴-苯基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(38mg，0.1mmol)、1-溴甲基-3，5-雙-三氟甲基-苯(22uL，0.12mmol)、碳酸鉀(69mg，0.5mmol)和碘化鈉(30mg，0.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物升溫至80℃并加入1-溴甲基-3，5-雙-三氟甲基-苯(22uL，0.12mmol)。將混合物在80℃下攪拌15小時后，將混合物冷卻至室溫。將混合物用水淬滅，然后用乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層。將得到的殘留物通過RP-HPLC純化，得到20mg的4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(4-溴-苯基)-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MS m/z609[M+1]+，保留時間2.58min(條件A)。
實施例64-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-環(huán)己基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
將4-環(huán)己基氨基-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(31mg，0.1mmol)、1-溴甲基-3，5-雙-三氟甲基-苯(22uL，0.12mmol)、碳酸鉀(69mg，0.5mmol)和碘化鈉(30mg，0.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物升溫至80℃并加入1-溴甲基-3，5-雙-三氟甲基-苯(22uL，0.12mmol)。將混合物在80℃下攪拌15小時后，將混合物冷卻至室溫。將混合物用水淬滅，然后用乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層。將得到的殘留物通過RP-HPLC純化，得到7.6mg的4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-環(huán)己基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MS m/z537[M+1]+，保留時間1.97min(條件A)。
實施例72-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸芐酯(外消旋的)的合成
在N2氣氛、室溫下，向2-芐基-4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸芐酯(0.017mmol，10mg)的外消旋混合物的干燥CH2Cl2(0.3ml)溶液中，加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.034mmol，4.2mg)和氯甲酸甲酯(0.042mmol，3.3mg)。攪拌1小時后，加入氯甲酸甲酯(0.139mmol，11mg)和CH2Cl2(0.7mL)。再攪拌1小時后，將氯甲酸甲酯(0.139mmol，11mg)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.033mmol，4.0mg)加入到混合物中。1.5小時后，將反應混合物通過制備TLC純化，得到2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸芐酯的外消旋混合物(82％，8.9mg)；ESI-MS m/z637[M+1]+，保留時間2.45min(條件A)。
以下化合物按照實施例7的方法制備。






實施例82-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
將2-芐基-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.076mmol，36mg)的外消旋混合物的DMF(1ml)溶液冷卻至0℃并加入NaH(60％油混懸物，0.228mmol，5.5mg)。將混合物升至室溫并攪拌30min。將混合物冷卻至0℃，加入3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(0.091mmol，27.9mg)。攪拌5min后，將溶液升至室溫并攪拌2小時。將混合物用飽和鹽水淬滅并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過柱色譜(硅膠；己烷/EtOAc)純化，得到2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(7.0mg，13％)；ESI-MS m/z701[M+1]+，保留時間2.67min(條件A)。
以下化合物按照實施例8的方法制備。



實施例9(2S，4R，6R)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二甲基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
將(2S，4R，6R)-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2，6-二甲基-哌啶-1-甲酸異丙酯(102mg，0.275mmol)的DMF(1.5mL)溶液冷卻至0℃并加入NaH(60％油混懸物，0.228mmol，5.5mg)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，并加入3-氯-5-三氟甲基芐基溴(113mg，0.412mmol)。攪拌1小時后，將混合物用水淬滅并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過柱色譜(硅膠；己烷/EtOAc)純化，得到(2S，4R，6R)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二甲基-哌啶-1-甲酸異丙酯(80mg)；ESI-MS m/z563[M+1]+，保留時間2.70min(條件A)。
以下化合物按照實施例9的方法制備。

實施例102-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
向在用N2沖洗的燒瓶中的2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.038mmol，27mg)的外消旋混合物中，加入Pd2(dba)3(0.0077mmol，7.0mg)、2-(二-叔丁基膦基)聯苯(0.0154mmol，4.6mg)、叔丁醇鈉(0.154mmol，14.8mg)和嗎啉(0.077mmol，0.0067ml)。將燒瓶再次用N2沖洗，加入甲苯(0.4ml)并在100℃下加熱4小時。將反應用硅石淬滅，并將粗產物通過硅膠柱色譜純化，得到2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(0.0189mmol，13.37mg，50％)；ESI-MS m/z708[M+1]+，保留時間2.55min(條件A)。
以下化合物采用相應的胺類、按照實施例10的方法制備。




實施例112-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
在N2氣氛、室溫條件下，向2-芐基-4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸芐酯(0.064mmol，37.4mg)的外消旋混合物的干燥CH2Cl2(10ml)溶液中，加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.128mmol，15.6mg)和氯甲酸甲酯(0.128mmol，10.0mg)。攪拌14小時后，使反應混合物通過硅膠墊層并在減壓下濃縮，得到2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸芐酯，其不需要進一步純化直接用于下一步。用N2沖洗含有得到的殘留物和PdCl2(0.0064mmol，1.1mg)的燒瓶。向混合物中加入三乙基硅烷(0.128mmol，14.9mg)和三乙胺(0.0128mmol，1.3mg)和干燥的CH2Cl2(0.5ml)。攪拌1小時后，加入另外的PdCl2(0.0576mmol，9.9mg)和三乙胺(0.128mmol，13.1mg)。攪拌45min后，將三乙基硅烷(0.250mmol，29mg)加入到混合物中。將混合物攪拌2小時，然后在減壓下濃縮。將殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑CH2Cl2/甲醇＝100/1)純化，得到2-芐基-6-乙基-哌啶-4-基)-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基甲酸甲酯，其直接用于下一步反應。將Boc酸酐(0.09mmol，19mg)加入到得到的殘留物中。將混合物在60℃下攪拌11小時，冷卻至室溫，并通過制備TLC純化，得到2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(3.5mg，9％(3步))；ESI-MS m/z603[M+1]+，保留時間2.50min(條件A)。
以下化合物按照實施例11的方法制備。

實施例125-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在兩頸燒瓶中，將5-芐基-4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg，0.04mmol)溶解在0.25mL的無水THF中。將溶液在-78℃下冷卻，然后在攪拌下滴加LHMDS(0.05mL，0.05mmol)。30min后，滴加氯甲酸甲酯(0.004mL，0.048mmol)，并將反應混合物升至室溫。將反應用飽和的氯化銨水溶液(20mL)淬滅，并將混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，用Na2SO4干燥，過濾，并蒸發(fā)留下粗產物。將得到的殘留物通過快速色譜純化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫)，得到5-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(40％產率)；ESI-MS m/z603[M+1]+，保留時間2.46min(條件A)。
實施例132-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)
將2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(125mg，0.162mmol)、甲醇鈉(25％(重量)的甲醇溶液，111uL)和碘化亞銅(62mg，0.326mmol)的DMF(1.5mL)的混合物在85℃下攪拌2.5小時。將混合物冷卻至室溫，并加入水和乙酸乙酯。將混合物過濾，并將濾液用水和鹽水洗滌。將有機層在減壓下濃縮，并將得到殘留物通過制備HPLC純化，得到2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(26mg)；ESI-MS m/z653[M+1]+，保留時間5.65min(條件B)。
以下化合物按照實施例13的方法制備。

實施例141-{2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-基}-2-環(huán)戊基-乙酮(外消旋的)的合成
在室溫下，向溶解在1mL DMF中的2-芐基-6-乙基-哌啶-4-基)-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽(50mg，0.078mmol)溶液中，加入二異丙基乙胺(54.6uL，0.313mmol)和環(huán)戊基乙酰氯(68uL，0.470mmol)。將溶液在60℃下攪拌18小時。將混合物通過制備HPLC純化，得到1-{2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-基}-2-環(huán)戊基-乙酮(7.1mg)；ESI-MS m/z711[M+1]+，保留時間2.75min(條件A)。
以下化合物按照實施例14的方法制備。



實施例152-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-基-環(huán)己基-甲酮(外消旋的)的合成
在室溫下，向溶解在1mL DMF中的2-芐基-6-乙基-哌啶-4-基)-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽(50mg，0.078mmol)的溶液中，加入三乙胺(110uL，0.78mmol)和環(huán)己烷羰基氯(41uL，0.313mmol)。將溶液在微波反應器中在150℃下攪拌30分鐘。將混合物通過制備HPLC純化，得到2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-基-環(huán)己基-甲酮(25mg)；ESI-MS m/z711[M+1]+，保留時間2.73min(條件A)。
以下化合物按照實施例15的方法制備。


實施例16(2S，4R，6R)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在室溫下，向(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-((2S，4R，6R)-2，6-二乙基-哌啶-4-基)-胺(386mg，0.74mmol)的乙腈(3mL)溶液中，加入碳酸鉀(138mg，1.0mmol)和氯甲酸異丙酯(0.11mL，1.0mmol)。將溶液在100℃下攪拌3小時，然后加入飽和的NaHCO3水溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取，并將有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到(2S，4R，6R)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(396mg，80％)；ESI-MS m/z519[M+1]+，保留時間6.00min(條件B)。
實施例17乙酸4-{2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-羰基}-環(huán)己酯的合成
在室溫下，向溶解在1mL THF中的4-乙酰氧基-環(huán)己烷甲酸(73mg，0.392mmol)的溶液中，加入亞硫酰氯(143uL，1.69mmol)。將溶液在室溫下攪拌18小時，并在減壓下濃縮。在室溫下向殘留物中加入2-芐基-6-乙基-哌啶-4-基)-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽(50mg，0.078mmol)和三乙胺(110uL，0.78mmol)的2mL DMF溶液。將溶液在微波反應器中在150℃下攪拌60分鐘。將混合物冷卻至室溫并加入水和二氯甲烷。將有機層用水和鹽水洗滌，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過制備HPLC純化，得到乙酸4-{2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-羰基}-環(huán)己酯(2.7mg)；ESI-MS m/z769[M+1]+，保留時間2.75min(條件A)。
以下化合物按照實施例17的方法制備。


實施例18{2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-基}-(4-羥基-環(huán)己基)-甲酮的合成
在室溫下，向溶于1mL 1，4-二氧六環(huán)的乙酸4-{2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-羰基}-環(huán)己酯(4.3mg，0.00559mmol)溶液中加入1ml 5mol/L鹽酸。將溶液在100℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫并加入水。通過冷凍干燥除去溶劑，得到{2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-基}-(4-羥基-環(huán)己基)-甲酮(3.7mg)；ESI-MS m/z727[M+1]+，保留時間2.64min(條件A)。
以下化合物按照實施例18的方法制備。


實施例19乙酸4-{2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-羰基}-環(huán)己酯的合成
在室溫下，向溶于5mL THF的4-乙酰氧基-環(huán)己烷甲酸(753mg，4.05mmol)溶液中，加入亞硫酰氯(1.48mL，20.2mmol)。將溶液在室溫下攪拌18小時，然后在減壓下濃縮。在室溫下，向殘留物加入(2-芐基-6-乙基-哌啶-4-基)-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺(492mg，0.81mmol)和三乙胺(1.70mL，12.2mmol)的10mL DMF溶液。將溶液用微波反應器在150℃下攪拌60分鐘。將混合物冷卻至室溫，并加入水和二氯甲烷。將有機層用水和鹽水洗滌，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過制備HPLC純化，得到乙酸4-{2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-羰基}-環(huán)己酯(163mg)；ESI-MS m/z776[M+1]+，保留時間2.39min(條件A)。
實施例202-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
在60℃下，將2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-羥基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.9mg，0.018mmol)、Ag2O(20.8mg，0.090mmol)和碘甲烷(11.2uL，0.180mmol)的0.4mL DMF混合物攪拌10小時。將得到的混合物過濾，并將濾液在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過制備TLC純化，得到2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2mg)；ESI-MS m/z619[M+1]+，保留時間2.56min(條件A)。
實施例214-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-甲基氨基甲?；谆?哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)。甲氧基羰基-氨基]-6-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
向4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-羧基甲基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.105mmol)的THF(1ml)溶液中，加入iPr2NEt(0.02mL，0.116mmol)。向冷卻至0℃的溶液中，加入ClCO2iBu(0.015mL，0.116mmol)和iPr2NEt(0.02mL，116mmol)，然后加入2M MeNH2的THF溶液(0.5mL，0.525mmol)。將混合物在rt下攪拌1h，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，并將合并的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并在真空中濃縮，得到淡黃色油狀物。將粗油狀物通過硅膠柱色譜(EtOAc)純化，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-甲基氨基甲酰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其為無色油狀物(40mg，65％產率)。ESI-MS m/z584[M+1]+，保留時間2.40min(條件A)。
實施例224-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
向4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-羧基甲基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.026mmol)的1，2-二氯乙烷溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(6mg，0.034mmol)。1h后，加入吡咯烷(0.011mL，0.13mmol)，并將混合物在rt下攪拌過夜。將反應混合物在真空下濃縮，并通過制備TLC(4:1 EtOAc-己烷)直接純化，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其為無色油狀物(16mg，97％產率)。ESI-MS m/z624[M+1]+，保留時間2.56min(條件A)。
以下化合物按照實施例22的方法制備。


實施例234-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-羥基-3-甲基-丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(單個非對映體，外消旋的)的合成
在-40℃下，向4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg，0.040mmol)的THF(1.5ml)溶液中，加入2M iPrMgCl(0.22mL，0.436mmol)，并在-40℃下攪拌1h。將混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并在真空中濃縮。將粗產物混合物通過制備TLC純化(3∶1己烷-EtOAc，兩次)，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-羥基-3-甲基-丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的兩個非對映體(較大極性8mg，較小極性3mg)。較大極性異構體ESI-MS m/z599[M+1]+，保留時間2.61min(條件A)。較小極性異構體ESI-MS m/z599[M+1]+，保留時間2.72min(條件A)。
以下化合物按照實施例23的方法制備。


實施例244-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
向4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9mg，0.015mmol)的THF(0.3ml)和DMF(0.1ml)溶液中，加入NaH(1mg，0.015mmol)，然后加入碘甲烷(0.001mL，0.018mmol)。將混合物在rt下攪拌2h，然后用水淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。用制備TLC(EtOAc 100％)純化，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基，其為無色油狀物(5mg，54％產率)。ESI-MS m/z607[M+1]+，保留時間2.23min(條件A)。
實施例254-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
向4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(18mg，0.0324mmol)和40％乙二醛水溶液(0.017mL，0.117mmol)的混合物中，加入7N氨的甲醇溶液(1.5ml)。在密封管中，將混合物在rt下攪拌18h。加入另外量的乙二醛(0.005mL，0.034mmol)并將混合物再攪拌1h。然后將混合物在真空下濃縮，并通過制備TLC(3％MeOH-CH2Cl2)直接純化，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(23mg，定量)。ESI-MS m/z593[M+1]+，保留時間2.25min(條件A)。
實施例264-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-羥基-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(單個非對映體，外消旋的)的合成
在0℃下，向乙炔基溴化鎂的THF溶液(1mL，0.5mmol)和THF(1ml)中，加入4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的THF(2ml)溶液。將混合物在rt下攪拌1h，然后再冷卻至0℃，并加入另外量的乙炔基溴化鎂(1mL，0.5mmol)。將混合物攪拌15min，然后用飽和的NH4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-羥基-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的非對映異構混合物，為無色形式(255mg，定量)。然后將小部分通過制備TLC純化，得到兩個非對映體(極性非對映異構體7mg，較小極性非對映異構體8mg)。極性非對映異構體ESI-MS m/z581[M+1]+，保留時間2.48min(條件A)。較小極性非對映異構體ESI-MS m/z581[M+1]+，保留時間2.50min(條件A)。
以下化合物按照實施例26的方法制備。


實施例274-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-異噁唑-3-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-異噁唑-5-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(兩種外消旋的化合物的混合物)的合成
向4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(68mg，0.117mmol)的乙醇(1ml)溶液中，加入50％羥胺水溶液(0.155mL，2.35mmol)。將混合物在rt下攪拌10min，然后用二氯甲烷萃取兩次，將合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將粗油狀物通過制備TLC(2:1己烷-丙酮)純化，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-異噁唑-3-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-異噁唑-5-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的1:1混合物(48mg，69％產率)。ESI-MS m/z594[M+1]+，保留時間4.28min(單峰，條件C)。
實施例284-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
向4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.0337mmol)和碳酸鉀(9mg，0.0674mmol)的DMF(0.2ml)溶液中，加入碘乙烷(0.008mL，0.101mmol)并在rt下攪拌20h。向混合物中，再次加入碘乙烷(0.1mL，1.25mmol)。將混合物在60℃下加熱8h，然后加入水。使用相分離器，將混合物用二氯甲烷萃取。通過制備TLC(1:1 EtOAc-己烷)純化，得到兩個區(qū)域異構體4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.3mg，44％產率)。ESI-MS m/z621[M+1]+，保留時間2.59min(條件A)；4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1mg，5％產率)。ESI-MS m/z621[M+1]+，保留時間2.57min(條件A)。
以下化合物按照實施例28的方法制備。


實施例294-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
向4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(117mg，0.202mmol)的乙醇(2ml)溶液中，加入肼一水合物(0.196mL，4.04mmol)，并將混合物在rt下攪拌2h，然后加入水。將混合物用二氯甲烷萃取兩次，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其為無色泡沫狀物(120mg，定量)。ESI-MS m/z593[M+1]+，保留時間2.36min(條件A)。
實施例304-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(外消旋的)和4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(外消旋的)的合成
在-78℃下，向三甲基硅基乙炔(0.236mL，1.70mmol)的THF(3ml)溶液中，加入0.8M iPrMgBr(2.1mL，1.70mmol)，然后加入4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(430mg，0.848mmol)的THF(3ml)溶液。將混合物升溫至rt并攪拌3h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取兩次，并將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到粗醇。在0℃下，向該粗醇的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martinperiodinane)(1.45g，3.42mmol)并攪拌3h。將反應混合物用乙醚稀釋，用飽和的Na2S2O4水溶液淬滅然后用乙醚萃取兩次，將合并的有機層用飽和的NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜(EtOAc-己烷)純化，得到4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-4-三甲基甲硅烷基-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸異丙酯，其為無色泡沫狀物(298mg，58％產率)。ESI-MS m/z603[M+1]+，保留時間2.51min(條件A)。
向4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-4-三甲基甲硅烷基-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(264mg，0.438mmol)的乙醇(3.5ml)溶液中，加入肼一水合物(0.425mL，8.76mmol)。將混合物攪拌2.5h然后用水淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次，將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在真空中濃縮，得到4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸異丙酯，其為無色泡沫狀物(243mg，定量)。ESI-MS m/z545[M+1]+，保留時間2.10min(條件A)。
在0℃下，向4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(243mg，0.446mmol)的THF(4.5ml)和DMF(1.5ml)溶液中，加入NaH(21mg，約0.147mmol)。將混合物加熱至60℃，然后加入碘乙烷(0.071mL，0.892mmol)，并攪拌70min，然后用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，用5％NaCI水溶液洗滌兩次，鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產物首先通過硅膠柱色譜，然后通過制備TLC(3％ MeOH-CH2Cl2)純化，得到兩個區(qū)域異構體4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(1-乙基-1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(279mg)。ESI-MS m/z573[M+1]+，保留時間4.49min(條件C)。4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(18.2mg)。ESI-MS m/z573[M+1]+，保留時間4.38min(條件C)。
實施例314-(3，5-二-三氟甲基-芐基-甲氧基羰基-氨基)-2，6-反-二異丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
在室溫下，向4-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-2，6-二異丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.034mmol，18.6mg)和DMAP(0.068mmol，8.2mg)的CH2Cl2(0.5mL)混合物中，加入氯甲酸甲酯(0.068mmol，5uL)。在室溫下攪拌5小時后，將反應混合物通過PTLC(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到4-(3，5-二-三氟甲基-芐基-甲氧基羰基-氨基)-2，6-反-二異丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(17.3mg，57％)；ESI-MS m/z569.00[M+1]+，保留時間2.71min(條件A)。
實施例324-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-反-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(外消旋的)的合成
向經N2沖洗的燒瓶中的4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-反-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.24mmol，148mg)混合物中，加入Pd(PPh3)4(0.05mmol，75mg)、1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(0.36mmol，75mg)、碳酸氫鈉(0.46mmol，40mg)的DME和H2O混合物。將反應混合物在95℃下加熱2小時。分離水層后，將有機層過濾并用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-反-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(107mg，72％)；ESI-MSm/z621.94[M+1]+，保留時間2.59min(條件A)。
實施例334-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
將4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.1mmol，59mg)、2-呋喃-3-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(0.15mmol，29mg)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.01mmol，11.5mg)和碳酸氫鈉(0.2mmol，17mg)的1，2-二甲氧基-乙烷(1mL)和水(0.4mL)混合物升溫至95℃并攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫并加入水。將混合物用CH2Cl2萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(34mg，59％)；ESI-MS m/z579[M+1]+，保留時間2.60min(條件A)。
以下化合物按照實施例33的方法制備。




以下化合物按照實施例33的方法制備。


實施例34(2R，4R，6S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在氮氣氣氛、110℃下，將(2S，4R，6R)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(100mg，0.17mmol)、2-三丁基錫烷基-噻唑(64uL，0.20mmol)和Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)的甲苯(2mL)混合物攪拌2小時，然后在130℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，并將得到的殘留物通過PTLC純化，得到(2R，4R，6S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(63mg)；ESI-MS m/z596[M+1]+，保留時間2.59min(條件A)。
以下化合物按照實施例34的方法制備。


實施例35(2R，4R，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二甲基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
將(2R，4R，6S)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二甲基-哌啶-1-甲酸異丙酯(54mg，0.0958mmol)、1-(四氫-吡喃-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.144mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.01mmol，11mg)和碳酸氫鈉(0.2mmol，20mg)的1，2-二甲氧基-乙烷(1mL)和水(0.2mL)的混合物升溫至90℃并攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫，并加入2M HCl的甲醇溶液。攪拌1小時后，將混合物用飽和碳酸氫鈉堿化，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過PTLC(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到(2R，4R，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二甲基-哌啶-1-甲酸異丙酯(6mg)；ESI-MS m/z551[M+1]+，保留時間2.29min(條件A)。
以下化合物按照實施例35的方法制備。

實施例36(2R，4R，6S)-4-[(5-氨基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在110℃下，將(2R，4R，6S)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二甲基-哌啶-1-甲酸異丙酯(365mg，0.617mmol)、二苯亞甲基胺(124uL，0.740mmol)、Pd2(dba)3(56mg，0.0617mmol)和叔丁醇鈉(89mg，0.925mmol)的甲苯(4mL)混合物攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫后，加入水并用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物溶解在THF(4mL)中，并加入2M HCI水溶液(4mL)。將混合物攪拌30分鐘，并冷卻至0℃。向混合物中加入5MNaOH水溶液，并用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到(2R，4R，6S)-4-[(5-氨基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(253mg)；ESI-MS m/z528[M+1]+，保留時間2.16min(條件A)。
以下化合物按照實施例36的方法制備。

實施例37(2R，4R，6S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-四唑-1-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
向(2R，4R，6S)-4-[(5-氨基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(74mg，0.140mmol)的乙酸(1mL)的混合物中，加入原甲酸三乙酯(35uL，0.2mmol)。將混合物在75℃下攪拌30分鐘后，加入疊氮化鈉(27mg，0.420mmol)并在80℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫后，加入水并用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到(2R，4R，6S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-四唑-1-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(70mg)；ESI-MS m/z581[M+1]+，保留時間2.42min(條件A)。
以下化合物按照實施例37的方法制備。

實施例38(2R，4R，6S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-[1，2，4]三唑-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在95℃下，將(2R，4R，6S)-4-[(5-氨基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(65mg，0.123mmol)、1，2-二甲酰基肼(33mg，0.369mmol)、TMSCl(156uL，1.23mmol)和三乙胺(103uL，0.739mmol)的吡啶(1mL)混合物攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫后，加入水并用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑甲醇/二氯甲烷)純化，得到(2R，4R，6S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-[1，2，4]三唑-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(51mg)；ESI-MS m/z580[M+1]+，保留時間2.24min(條件A)。
實施例39(2R，4R，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在室溫下，將(2R，4R，6S)-4-[(5-氨基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(74mg，0.140mmol)和2-氯乙基異氰酸酯(34uL)的甲苯(1mL)混合物攪拌1小時。向混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。使得到的殘留物通過硅膠墊層，并將濾液在減壓下濃縮。將得到的殘留物溶解在DMF(1mL)中，并加入氫化鈉(60％在油中6mg，0.147mmol)。攪拌1.5小時后，加入水并用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到(2R，4R，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯；ESI-MS m/z597[M+1]+，保留時間2.33min(條件A)。
實施例404-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
將4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.05mmol，30mg)、噁唑烷-2-酮(0.05mmol，5mg)、碘化亞銅(0.05mmol，10mg)、反-環(huán)己烷-1，2-二胺(0.05mmol，6mg)和碳酸鉀(0.1mmol，14mg)在1，4-二氧六環(huán)(0.3mL)中的混合物升溫至110℃，并攪拌19小時。將混合物冷卻至室溫，然后加入氨水溶液。將混合物用CH2Cl2萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/EtOAc)純化，得到4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(26mg，87％)；ESI-MS m/z598[M+1]+，保留時間2.44min(條件A)。
以下化合物按照實施例40的方法制備。




實施例412-芐基-4-{(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-[5-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
在60℃下，將2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-羥基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.05mmol，32mg)、2-溴-乙醇(0.15mmol，12uL)和碳酸鉀(0.3mmol，40mg)的DMF(0.2mL)混合物攪拌20小時，冷卻至室溫。向混合物加入水，并用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2-芐基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(23mg，67％)；ESI-MSm/z683[M+1]+，保留時間2.61min(條件A)。
實施例422-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-甲氧基羰基甲氧基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
在0℃下，向2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-羥基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.05mmol，32mg)的DMF(0.2mL)溶液中，加入氫化鈉(60％油混懸物，0.06mmol，24mg)，并在室溫下攪拌15min。在0℃下，向混合物中加入溴乙酸甲酯(0.15mmol，12uL)并在室溫下攪拌2小時。向混合物中加入飽和的檸檬酸水溶液，并用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-甲氧基羰基甲氧基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，70％)；ESI-MS m/z711[M+1]+，保留時間2.67min(條件A)。
實施例432-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-羧基甲氧基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
在室溫下，向2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-甲氧基羰基甲氧基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.028mmol，20mg)的THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)溶液中，加入氫氧化鈉水溶液(1M，0.085mmol，85uL)并在室溫下攪拌15小時。向混合物加入氯化氫水溶液(1N)并用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-羧基甲氧基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，70％)；ESI-MS m/z697[M+1]+，保留時間2.58min(條件A)。
以下化合物按照實施例43的方法制備。

實施例442-芐基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(外消旋的)的合成
在60℃下，將2-芐基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-羥基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.12mmol，70mg)、2-溴-乙醇(0.72mmol，50uL)和碳酸鉀(0.72mmol，100mg)的DMF(0.5mL)混合物攪拌13小時，冷卻至室溫。向混合物加入水并用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2-芐基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(56mg，74％)；ESI-MSm/z635[M+1]+，保留時間2.56min(條件A)。
實施例452-芐基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-甲磺酰基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(外消旋的)的合成
在室溫下，向2-芐基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-羥基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.05mmol，30mg)、2-甲基硫烷基-乙醇(0.075mmol，7uL)和聚合物支持的三苯基膦(1.41mmol/g，0.1mmol，71mg)的THF(0.5mL)混合物中，加入DEAD(0.075mmol，34uL)，然后攪拌15小時。將混合物過濾，并將濾液在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2-芐基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-甲基硫烷基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(22mg，66％) 將2-芐基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-甲基硫烷基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.033mmol，22mg)的CH2Cl2(1mL)溶液冷卻至0℃，并加入3-氯-過氧苯甲酸(0.13mmol，23mg)。將混合物升至室溫并攪拌2小時。向混合物加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并用CH2Cl2萃取。在減壓下濃縮合并的有機層。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2-芐基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-甲磺酰基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(21mg，92％)；ESI-MS m/z697[M+1]+，保留時間2.58min(條件A)。
實施例462-芐基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(外消旋的)的合成
將2-芐基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-羥基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.12mmol，70mg)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.72mmol，50uL)、碘化鈉(0.12mmol，18mg)和碳酸鉀(0.72mmol，100mg)的DMF(0.5mL)混合物攪拌15小時。向混合物加入水并用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2-芐基-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(7mg，9％)；ESI-MS m/z649[M+1]+，保留時間2.72min(條件A)。
實施例474-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在60℃下，將4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-羥基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.12mmol，64mg)、2-溴-乙醇(0.72mmol，50uL)和碳酸鉀(0.72mmol，100mg)的DMF(1mL)混合物攪拌16小時，冷卻至室溫。向混合物加入水并用CH2Cl2萃取。在減壓下濃縮合并的有機層。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(61mg，89％)；ESI-MS m/z573[M+1]+，保留時間2.60min(條件A)。
以下化合物按照實施例47的方法制備。


實施例484-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在室溫下，向4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-羥基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.1mmol，53mg)、2-甲氧基-乙醇(0.15mmol，12uL)和聚合物支持的三苯基膦(1.41mmol/g，0.2mmol，142mg)的THF(1mL)混合物中，加入DEAD(0.15mmol，68uL)，然后攪拌15小時。將混合物過濾，并將濾液在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(51mg，88％)；ESI-MSm/z587[M+1]+，保留時間2.70min(條件A)。
實施例494-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在室溫下，向4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-羥基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.1mmol，53mg)、2-嗎啉-4-基-乙醇(0.15mmol，18uL)和聚合物支持的三苯基膦(1.41mmol/g，0.2mmol，142mg)的THF(1mL)混合物中，加入DEAD(0.15mmo]，68uL)，然后攪拌15小時。將混合物過濾，并將濾液在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/EtOH)純化，得到4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(45mg，70％)；ESI-MSm/z642[M+1]+，保留時間2.18min(條件A)。
以下化合物按照實施例49的方法制備。


實施例502-芐基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(4-乙氧基羰基-噁唑-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下，向2-芐基-4-(4-乙氧基羰基-噁唑-2-基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.63mmol，288mg)的DMF(3mL)溶液中，加入氫化鈉(60％油混懸物，1.26mmol，50mg)，然后在室溫下攪拌20min。在0℃下，向混合物中加入1-溴甲基-3-氯-5-三氟甲基-苯(0.94mmol，155uL)，并在室溫下攪拌3小時。向混合物加入水并用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2-芐基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(4-乙氧基羰基-噁唑-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(178mg，43％)；ESI-MS m/z650[M+1]+，保留時間2.75min(條件A)。
以下化合物按照實施例50的方法制備。


實施例512-芐基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(4-羥基甲基-噁唑-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下，向2-芐基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(4-乙氧基羰基-噁唑-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.03mmol，20mg)的THF(0.3mL)和乙醇(20uL)溶液中，加入硼氫化鋰溶液(2M，THF溶液，0.15mmol，75uL)并在室溫下攪拌3.5小時。在室溫下，向混合物中加入EtOAc并攪拌10min。將混合物冷卻至0℃，然后滴加加入氯化氫水溶液(1N)。將混合物用二氯甲烷萃取。在減壓下濃縮合并的有機層。將得到的殘留物通過制備TLC(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2-芐基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(4-羥基甲基-噁唑-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11mg，63％)；ESI-MS m/z608[M+1]+，保留時間2.46min(條件A)。
以下化合物按照實施例51的方法制備。


實施例524-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(4-甲基-噁唑-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
向4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(4-羥基甲基-噁唑-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.05mmol，27mg)和碘化鈉(0.5mmol，75mg)的乙腈(0.2ml)混合物中，加入三甲基硅基氯化物(0.5mmol，63uL)并攪拌24小時。向混合物加入飽和的硫代硫酸鈉水溶液。將混合物用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過制備TLC(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(4-甲基-噁唑-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(5mg，21％)；ESI-MS m/z516[M+1]+，保留時間2.12min(條件A)。
實施例534-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在室溫下，向4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氰基-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.365mmol，180mg)和氯化銨(1.83mmol，100mg)的DMF混合物中，加入疊氮化鈉(1.825mmol，120mg)。將混合物升溫至60℃并攪拌12小時。將混合物加入氯化銨(1.83mmol，100mg)和疊氮化鈉(1.825mmol，120mg)，并在60℃下攪拌9小時。將混合物冷卻至室溫，然后加入水。將混合物用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH)純化，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(85mg，43％)；ESI-MS m/z537[M+1]+，保留時間2.49min(條件A)。
實施例544-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
將4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.056mmol，30mg)和乙酸酐(0.28mmol，27uL)的乙腈(0.5mL)溶液在微波反應器中、在120℃下攪拌1小時。將溶液在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(11mg，36％)；ESI-MS m/z551[M+1]+，保留時間2.51min(條件A)。
實施例554-{(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在室溫下，向4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.1mmol，54mg)、2-甲氧基-乙醇(0.15mmol，12uL)和聚合物支持的三苯基膦(1.41mmol/g，0.2mmol，142mg)的THF(1mL)混合物中，加入DEAD(0.15mmol，68uL)，然后攪拌15小時。將混合物過濾，并將濾液在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到4-{(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(41mg，91％)；ESI-MSm/z595[M+1]+，保留時間2.63min(條件A)。
實施例564-{(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在60℃下，將4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.1mmol，54mg)、2-溴-乙醇(0.5mmol，35uL)和碳酸鉀(0.5mmol，70mg)的DMF(1mL)混合物攪拌2小時，然后冷卻至室溫。向混合物加入并用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，然后在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到4-{(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(49mg，84％)；ESI-MS m/z581[M+1]+，保留時間2.51min(條件A)。
實施例574-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在室溫下，向4-[(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.28mmol，160mg)的THF溶液中，加入硼烷四氫呋喃絡合物的THF溶液(1.17M，1.4mmol，1.2mL)。將混合物升至50℃并攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫，然后在0℃下加入甲醇，并在40℃下攪拌30min。將混合物在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑二氯甲烷/MeOH)純化，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(42mg，27％)；ESI-MS m/z550[M+1]+，保留時間2.53min(條件A)。
以下化合物按照實施例57的方法制備。


實施例582-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-羥基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在氫氣氣氛、室溫下，將2-芐基-4-[(5-芐基氧基-嘧啶-2-基)-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.41mmol，300mg)和10％鈀炭(30mg)的甲醇混合物攪拌1小時。將混合物過濾，并將得到溶液在減壓下濃縮，得到2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-羥基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，95％)；ESI-MS m/z639[M+1]+，保留時間2.59min(條件A)。
實施例592-芐基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-羥基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在0℃下，向2-芐基-4-[(5-芐基氧基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.72mmol，490mg)的二氯甲烷溶液中，加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，1.1mmol，1.1mL)，并在0℃下攪拌4小時。在0℃下，向混合物加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，1.1mmol，1.1mL)，并在0℃下攪拌1小時。在0℃下，向混合物中滴加甲醇(1mL)。向混合物加入水并用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2-芐基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-羥基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(417mg，98％)；ESI-MS m/z591[M+1]+，保留時間5.34min(條件B)。
以下化合物按照實施例59的方法制備。


實施例602-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-環(huán)丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在N2氣氛、室溫下，向2-芐基-6-環(huán)丙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.152mmol)和3，5-雙(-三氟甲基)芐基胺(45mg，0.167mmol)的1，2-二氯乙烷(0.5ml)混合物中，加入乙酸(0.1mL，1.74mmol)和NaBH(OAc)3(64mg，0.30mmol)。將混合物攪拌18小時，并將此混合物用飽和的NaHCO3水溶液淬滅。分離各層并將水層用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，粗混合物不進行純化直接用于下一步驟。
在N2氣氛、室溫下，向上述粗混合物和碳酸鉀(41.4mg，0.3mmol)的THF(2.0ml)溶液中，加入氯甲酸甲酯(0.023mL，0.3mmol)。將混合物攪拌1天，然后用水淬滅。分離各層，并將水層用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物通過柱色譜純化，得到2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-環(huán)丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(23mg)，產率25％(2步)；ESI-MS m/z615[M+1]+，保留時間5.63min(條件B)。
實施例61(2S，4R，6R)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-氰基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在氮氣氣氛、110℃下，將(2S，4R，6R)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(120mg，0.20mmol)、氰化鋅(23.5mg，0.20mmol)和Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)的DMF(2mL)混合物攪拌3.5小時。將混合物冷卻至室溫，用飽和的碳酸氫鈉溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取，并將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)純化，得到(2S，4R，6R)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-氰基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(100mg)；ESI-MS m/z537[M+1]+，保留時間5.05min(條件B)。
實施例62(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2H-四唑-5-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
向(2S，4R，6R)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-氰基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(87mg，0.16mmol)和氯化銨(86mg，1.6mmol)的DMF(1mL)的混合物中，加入疊氮化鈉(104mg，1.6mmol)。在氮氣氣氛、100℃下，將混合物攪拌5小時，并冷卻至室溫。向混合物中加入水，過濾并用乙醚和己烷(1:1)的混合物洗滌。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)純化，得到(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(2H-四唑-5-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(82mg)；ESI-MS m/z580[M+1]+，保留時間4.9min(條件B)。
實施例63(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在0℃下，向(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(170mg，0.20mmol)的乙酸(3mL)混合物中，加入4M HCl的乙酸乙酯溶液。將混合物在室溫下攪拌2.5小時，并用飽和的碳酸氫鈉溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，并將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(甲醇/二氯甲烷)純化，得到(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(30mg)；ESI-MS m/z579[M+1]+，保留時間4.11min(條件B)。
實施例64(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在室溫下，將(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(30mg，0.05mmol)、異丙基碘(15uL，0.15mmol)和碳酸鉀(14mg，0.10mmol)的DMF(0.5mL)混合物攪拌16小時。向混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取。在減壓下濃縮后，將殘留物通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(8.4mg)；ESI-MS m/z621[M+1]+，保留時間2.59min(條件A)。
以下化合物按照實施例64的方法制備。

實施例65(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1，1-二氧代-1-硫代嗎啉-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在室溫下，向(2S，4R，6R)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-(5-硫代嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(80mg，0.13mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，加入mCPBA(2.4g，0.31mmol)，并攪拌16小時。并將混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過PTLC(NH二氧化硅(silica))純化，得到(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1，1-二氧代-1-硫代嗎啉-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(3.87mg)；ESI-MSm/z646[M+1]+，保留時間2.02min(條件A)。
實施例662-芐基-4-{(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-[5-(4-羧基-哌啶-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
將2-芐基-4-{(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-[5-(4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.05mmol)和1M NaOH水溶液(125uL，0.125mmol)的EtOH和THF(1:1混合物)混合物在室溫下攪拌13小時。將混合物在減壓下濃縮，用1M HCl水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。將混合物在減壓下濃縮，得到2-芐基-4-{(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-[5-(4-羧基-哌啶-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(26mg)；ESI-MS m/z750[M+1]+，保留時間2.39min(條件A)。
以下化合物按照實施例66的方法制備。

實施例67(2S，4S，6R)-2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(對映異構體)的制備
采用制備SFC(柱OCI 7um，21.2×250mm；流速50g/min；流動相CO2，10％ DMME/IPA 1007等度)，將(2S，4S，6R)-2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯從外消旋的2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯中分離出來；ESI-MS m/z602[M+1]+，保留時間2.57min(條件A)，5.16min(條件D)。
實施例68(2S，4S，6R)-2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(對映異構體)的制備
采用制備型手性HPLC(柱Chiralpak AD 20um 5×5cm；流速100ml/min；流動相正己烷/IPA 955)，將(2S，4S，6R)-2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯從外消旋的2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯中分離出來；ESI-MS m/z708[M+1]+，保留時間2.57min(條件A)，8.06min(條件E)。
實施例69(2S，4S，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(對映異構體)的制備
利用制備型手性HPLC(柱Chiralpak AD 20um 5×50cm；流速70ml/min；流動相庚烷/2-丙醇9010)，將(2S，4S，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯從外消旋的4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯中分離出來；ESI-MS m/z621[M+1]+，保留時間2.59min(條件A)，16.2min(條件F)。
實施例70(2S，4R，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(對映異構體)的制備
利用制備型手性HPLC(柱Chiralpak AD 20um 5×50cm；流速70ml/min；流動相庚烷/2-丙醇90:10)，將(2S，4R，6S)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯從外消旋的4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯中分離出來；ESI-MS m/z621[M+1]+，保留時間2.59min(條件A)，9.91min(條件F)。
實施例71，起始原料可如下制備 1)2-乙基-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成
向冷卻至-35℃的4-氨基哌啶(15.6g，143mmol)的干燥THF(1L)溶液中，加入ClCO2Ph(22.7g，144mmol)。將漿狀物攪拌1小時后，歷經30min緩慢加入EtMgBr(150mL，150mmol)。歷經2小時將混合物升溫至10℃然后用H2O淬滅。將反應混合物用Et2O(1L)萃取兩次，將合并的有機層用Na2SO4干燥，并在減壓下除去溶劑。在-78℃，向得到的無色油狀物的干燥THF(500mL)溶液中，加入t-BuOK(64g，572mmol)。將反應混合物攪拌過夜并升至室溫。將反應混合物用Et2O稀釋，用冰淬滅，分配，并將有機層用1.5N NaOH水溶液洗滌3次，然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并減壓濃縮，得到2-乙基-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，為淡黃色油狀物(27.8g，86％產率)；ESI-MS m/z226[M+1]+，保留時間1.64min(條件A)。
以下物質按照上面方法制備。

2)2-芐基-4-(3，5-雙雙-三氟甲基-芐基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸芐酯的合成
在-78℃下，向用N2沖洗過的燒瓶中的CuI(1.0mmol，190.5mg)中，加入0.86M EtMgBr的四氫呋喃溶液(1.0mmol，1.2ml)。將混懸液攪拌10min后，加入BF3·Et2O(0.5mmol，70.6mg)，并在相同的溫度下攪拌10min。在-78℃，向混懸液中加入2-芐基-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸芐酯(0.5mmol，160.7mg)的四氫呋喃溶液(3.8ml)，然后將混合物攪拌1小時，然后逐漸升至室溫并攪拌13小時。將該混合物用飽和的NH4Cl水溶液淬滅，并用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，減壓下濃縮，并通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc＝4/1)純化，得到2-芐基-6-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸芐酯(57mg，32％)；ESI-MS m/z352[M+1]+，保留時間2.12min(條件A)。
在N2氣氛、室溫下，向2-芐基-6-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸芐酯(0.16mmol，57.0mg)和3，5-雙(三氟甲基)芐基胺(0.2mmol，48.6mg)的1，2-二氯乙烷(0.3ml)溶液中，加入乙酸(0.2mmol，12mg)和NaBH(OAc)3(0.4mmol，84.8mg)。將混合物攪拌15小時，然后用1N NaOH水溶液堿化至約pH10。分離各層，將水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，用硅膠柱色譜(洗脫劑:己烷/EtOAc＝4:1)純化，得到2-芐基-4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸芐酯(47.4mg，51％)；ESI-MS m/z579[M+1]+，保留時間2.01min(條件A)。
3).2，6-二乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
在-78℃，向用N2沖洗過的燒瓶中的CuI(0.82mmol，156mg)中，加入1.00M EtMgBr的四氫呋喃溶液(0.82mmol，0.82ml)。將混懸液攪拌30min后，加入BF3·Et2O(0.41mmol，57.9mg)，并在相同的溫度下攪拌10min。在-78℃，向該混懸液中加入2-乙基-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.41mmol，92.7mg)的四氫呋喃溶液(3.3mL)，然后將混合物攪拌1.5小時，然后在-40℃攪拌2小時。將混合物升至室溫，用飽和的NH4CI水溶液淬滅，并用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，減壓下濃縮，用硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc＝10/1)純化，并分離外消旋的2，6-二乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯的順式和反式異構體(順式50mg，50％)；ESI-MS m/z200[M-tBu+2]+，保留時間3.51min。(反式13mg，13％)；ESI-MS m/z200[M-tBu+2]+，保留時間3.53min(條件A)。
以下物質按照上面方法制備。

4).4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，6-順-異構體)的合成
在N2氣氛、室溫下，向(順)-2，6-二乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.21mmol，53mg)的外消旋混合物和3，5-雙(三氟甲基)芐基胺(0.25mmol，61.3mg)的1，2-二氯乙烷(0.5ml)溶液中，加入乙酸(0.25mmol，15mg)和NaBH(OAc)3(0.42mmol，89mg)。將混合物攪拌20小時，然后用1N NaOH水溶液堿化至約pH10。分離各層，并將水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，并通過制備TLC(洗脫劑:己烷/EtOAc＝2:1)純化，得到4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.8mg，20％)；ESI-MS m/z483[M+1]+，保留時間1.92min(條件A)。
5).4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，6-反-異構體，外消旋的)的合成
在N2氣氛、室溫下，向(反)-2，6-二乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.052mmol，13.3mg)的外消旋混合物和3，5-雙(三氟甲基)芐基胺(0.062mmol，15.1mg)的1，2-二氯乙烷(0.1ml)溶液中，加入乙酸(0.062mmol，3.7mg)和NaBH(OAc)3(0.104mmol，22mg)。將混合物攪拌20小時，然后用1N NaOH水溶液堿化至約pH 10。分離各層，并將水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘留物在制備TLC上純化(洗脫劑:己烷/EtOAc＝2:1)，得到4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(8.6mg，34％)；ESI-MSm/z483[M+1]+，保留時間1.93min(條件A)。
6).(2S，3R，4S，6R)-4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2，6-二乙基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，6-順-異構體，外消旋的)的合成
向(2S，3S，6R)-2，6-二乙基-3-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.193mmol，52mg)的外消旋混合物和3，5-雙(三氟甲基)芐基胺(0.21mmol，66mg)的甲苯(7ml)溶液中，加入BF3OEt，并在130℃攪拌30分鐘。減壓除去甲苯后，將殘留物溶解在甲醇(2mL)中。向混合物中加入NaBH4(6.1mg，0.16mmol)并在100℃攪拌1小時。冷卻至室溫后，將水加入到混合物中，并用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和的碳酸氫鈉洗滌，經MgSO4干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘留物通過RP-HPLC純化，得到(2S，3R，4S，6R)-4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2，6-二乙基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(14mg)；ESI-MS m/z497[M+1]+，保留時間2.19min(條件A)。
7).2-芐基-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在-78℃下，向經N2沖洗的燒瓶中的CuI(83.6mmol，15.9g)中加入1.00M EtMgBr的THF溶液(83.6mmol，83.6ml)。將混懸液攪拌10min后，加入BF3·Et2O(41.8mmol，5.9g)并在相同的溫度下攪拌10min。在-78℃下，向該混懸液中加入2-芐基-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(41.8mmol，12.0g)的四氫呋喃溶液(125.4ml)，然后將混合物攪拌2小時。將混合物用飽和的NH4Cl水溶液淬滅，并用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，減壓下濃縮，并通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2-芐基-6-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.19g，62％)；ESI-MS m/z262[M-tBu+1]+，保留時間2.14min(條件A)。
在N2氣氛、室溫下，向2-芐基-6-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.8mmol，8.19g)和芐胺(28.4mmol，3.04g)的1，2-二氯乙烷(65ml)溶液中，加入乙酸(28.4mmol，1.76g)和NaBH(OAc)3(51.6mmol，10.9g)。將混合物攪拌12小時，然后用1N NaOH溶液堿化至約為pH10。將混合物用CH2Cl2萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2-芐基-4-芐基氨基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.55g，91％)；ESI-MS m/z409[M+1]+，保留時間1.85min(條件A)。
向燒瓶加入2-芐基-4-芐基氨基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(23mmol，9.4g)的MeOH(94ml)溶液，然后用氮氣沖洗。向該溶液中加入10％ Pd炭(50％濕的)(2.3mmol，940mg)。攪拌30min后，用氫氣沖洗燒瓶。將混合物在室溫攪拌4小時，然后在40℃攪拌3小時。將混合物過濾，并在減壓下濃縮。4-氨基-2-芐基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.8g，93％)沒有進一步純化，直接用于下一步驟；ESI-MS m/z319[M+1]+，保留時間2.88min(條件B)。
將4-氨基-2-芐基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1mmol，31.9mg)、5-溴-2-氯嘧啶(0.15mmol，29.0mg)和NN-二異丙基乙胺(0.2mmol，25.8mg)的DMF(0.3ml)溶液升溫至120℃，并攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，然后用SiO2淬滅，并使其通過硅膠墊層。將混合物在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2-芐基-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(36mg，76％)；ESI-MS m/z475[M+1]+，保留時間2.40，2.45min(條件B)。
以下物質按照上面方法制備。

8).4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-(4-氟-芐基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，4-順和2，4-反異構體)的合成
在氮氣氣氛下，向冷卻至-45℃的4-甲氧基吡啶(12mmol，1.31g)的THF溶液中，加入氯甲酸苯酯(12.1mmol，1.89g)。使溶液升溫至-25℃并攪拌30min。向在-45℃冷卻的上述溶液中，緩慢加入0.25M對氟芐基溴化鎂的THF溶液(12.5mmol，50ml)，并攪拌1小時。將混合物升至室溫，攪拌2小時后，將混合物用冰、然后用H2O淬滅，并用Et2O萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。向殘留物中加入THF(100ml)，并使該溶液冷卻至-45℃，加入tBuOK(48mmol，5.39g)。使溶液逐漸升至室溫，并攪拌15小時。將混合物用冰、然后用H2O淬滅，并用Et2O萃取。將合并的有機層用1N NaOH水溶液洗滌三次，然后用1N HCl水溶液洗滌三次。將混合物用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc，然后MeOH/CH2Cl2)純化，得到2-(4-氟-芐基)-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4％，150mg)；ESI-MS m/z306[M+1]+，保留時間1.97min(條件A)。
在-78℃，向用N2沖洗過的燒瓶中的CuI(0.556mmol，106mg)中，加入1.00M EtMgBr的四氫呋喃溶液(0.556mmol，0.556ml)。將混懸液攪拌15min后，加入BF3·Et2O(0.278mmol，39.2mg)并在相同的溫度下攪拌10min。在-78℃，向該混懸液中加入2-(4-氟-芐基)-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.278mmol，93.4mg)的四氫呋喃溶液(0.2ml)，然后將混合物攪拌1小時。將混合物升至室溫并攪拌2小時后，將其用飽和NH4Cl水溶液淬滅，并用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2-乙基-6-(4-氟-芐基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(63.8mg，68％)；ESI-MS m/z280[M-tBu+2]+，保留時間2.14min(條件A)。
在N2氣氛、室溫下，向2-乙基-6-(4-氟-芐基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.19mmol，63.8mg)和3，5-雙(三氟甲基)芐基胺(0.266mmol，64.7mg)的1，2-二氯乙烷(0.4ml)溶液中，加入乙酸(0.266mmol，16mg)和NaBH(OAc)3(0.40mmol，84.8mg)。將混合物攪拌22小時，然后用1NNaOH水溶液堿化至約pH 10。分離各層，并將水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-(4-氟-芐基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(2，4-順式異構體35.3mg，33％)；ESI-MS m/z563[M+1]+，保留時間2.03min(條件A)；(2，4-反式異構體14.0mg，13％)；ESI-MS m/z563[M+1]+，保留時間2.04min(條件A)。
以下物質按照上述方法制備。



9).4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在氮氣氣氛下，將2-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.4mmol)、3，5-雙(三氟甲基)芐基胺(1.4g，4.84mmol)、異丙醇鈦(催化的，3滴)在7.5mL甲醇和7.5mL二氯乙烷中的溶液與NaBH4(183mg，4.84mmol)在室溫攪拌6小時。通過加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，過濾，并用乙酸乙酯洗滌濾餅。將混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到1.7g(76％)4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MS m/z455[M+1]+，保留時間1.75min(條件A)。
10).(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-乙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸甲酯的合成
在N2氣氛下，向4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.3mmol)的2mL乙酸乙酯溶液中，歷經5分鐘滴加加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(10mL，40mmol)。將反應混合物攪拌4小時。隨后將反應物濃縮，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅，并將水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有機層并用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到0.8g(84％)(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(2-乙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸甲酯；ESI-MS m/z413[M+1]+，保留時間1.67min(條件A)。
11).5-芐基-4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
利用Dean-Stark裝置，將2-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(610mg，2.7mmol)、吡咯烷(287mg，4.0mmol)和5mL甲苯的混合物回流過夜。將混合物蒸發(fā)，得到黑色殘留物，其直接用于下一步驟。向該黑色殘留物中加入芐基溴(2mL，17mmol)，并在室溫下攪拌2天。將反應物用飽和的氯化銨水溶液(40mL)淬滅，并將混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。將獲得的殘留物用快速硅膠色譜純化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫)，得到5-芐基-2-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯，產率20％；ESI-MS m/z262[M-55]+，保留時間2.10min(條件A)。
在氮氣氣氛、室溫下，將5-芐基-2-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(127mg，0.4mmol)、3，5-雙(三氟甲基)芐基胺(117mg，0.484mmol)、異丙醇鈦(催化的，3滴)在0.5mL乙酸、1mL甲醇和1mL四氫呋喃中的溶液與NaBH4(18mg，0.484mmol)攪拌1天。通過加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，過濾，并用乙酸乙酯洗滌。將混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到粗產物。將獲得的殘留物用快速硅膠色譜純化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫)，得到5-芐基-4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，產率15％；ESI-MS m/z545[M+1]+，保留時間2.00min(條件A)。
12).4-4-溴-苯基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
將2-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(114mg，0.5mmol)、對溴苯胺(95mg，0.55mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(111mg，0.525mmol)和乙酸(34μL，0.6mmol)在1，2-二氯乙烷(0.8mL)中的混合物在室溫下攪拌5小時。向混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(111mg，0.525mmol)。然后，將混合物在室溫下攪拌20小時。將混合物用1N氫氧化鈉水溶液堿化至pH 10，然后用1，2-二氯乙烷萃取。在減壓下濃縮有機層。將殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷＝1/4)純化，得到93mg的4-(4-溴-苯基氨基)-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MS m/z383[M+1]+，保留時間2.18min(條件A)。
13).4-環(huán)己基氨基-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
將2-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(114mg，0.5mmol)、環(huán)己胺(63μL，0.55mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(111mg，0.525mmol)和乙酸(34μL，0.6mmol)在1，2-二氯乙烷(0.8mL)中的混合物在室溫下攪拌5小時。向混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(111mg，0.525mmol)。然后，將混合物在室溫下攪拌20小時。將混合物用1N氫氧化鈉水溶液堿化至pH 10，然后用1，2-二氯乙烷萃取。在減壓下濃縮有機層。將殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑甲醇/二氯甲烷＝1/10)純化，得到124mg的4-環(huán)己基氨基-2-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；ESI-MS m/z311[M+1]+，保留時間1.63min(條件A)。
14).(3-氯甲基-5-三氟甲基-苯基)-二甲基胺的合成
將5-硝基-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.35g，10mmol)和H2SO4(53μL，1mmol)的甲醇(30mL)溶液升溫至回流，并攪拌20小時。將混合物冷卻至室溫，然后將混合物在減壓下濃縮。將獲得的殘留物用飽和NaHCO3水溶液中和。將混合物用CH2Cl2萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2.15g，86％)，其沒有進一步純化直接用于下一步驟。
將3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(8.6mmol，2.15g)和氯化錫二水合物(25.8mmol，5.82)的乙醇(40ml)溶液升溫至60℃，并攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，然后減壓下濃縮。將獲得的殘留物用飽和的NaHCO3水溶液中和。將混合物過濾并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到3-氨基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(74％，1.4g)；ESI-MS m/z220[M+1]+，保留時間1.81min(條件A)。
在氮氣氣氛下，向冷卻至0℃的氫化鋁鋰(4mmol，152mg)的THF(5mL)溶液中，滴加加入3-氨基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2mmol，438mg)的THF(1mL)溶液。使溶液升溫至rt并攪拌2小時。向溶液中加入乙醚(6mL)，然后用十水硫酸鈉和鹽水淬滅。傾倒后，將溶液用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(定量產率)，其沒有進一步純化直接用于下一步驟)；ESI-MS m/z192[M+1]+，保留時間1.30min(條件A)。
在氮氣氣氛、0℃下，向(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(1mmol，191mg)和37％甲醛水溶液(5mmol，372uL)的乙腈(2.5ml)溶液中，加入乙酸(5.5mmol，315uL)和NaBH(OAc)3(0.40mmol，84.8mg)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后用1N NaOH水溶液堿化至約pH 10。分離各層，并將水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到(3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(128mg，58％)；ESI-MS m/z220[M+1]+，保留時間1.55min(條件A)。
在氮氣氣氛下，向冷卻至0℃的(3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(0.15mmol，33mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中，滴加加入亞硫酰氯(0.3mmol，21uL)。將溶液升溫至rt并攪拌1小時。向溶液中加入飽和的NaHCO3水溶液。分離各層，并將水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到(3-氯甲基-5-三氟甲基-苯基)-二甲基胺(定量)；ESI-MS m/z238[M+1]+，保留時間2.14min(條件A)。
15).1-溴甲基-3-甲氧基-5-三氟甲基-苯的合成
向3-羥基-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.03g，5mmol)和K2CO3(2.07g，15mmol)的DMF(50mL)溶液中，加入碘甲烷(1.09mL，17.5mmol)，升溫至40℃并攪拌20小時。將混合物冷卻至室溫，然后加入水。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到3-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.11g，95％)；ESI-MS m/z235[M+1]+，保留時間2.06min(條件A)。
在氮氣氣氛下，向冷卻至0℃的氫化鋁鋰(9.48mmol，360mg)的THF混懸液中，滴加加入3-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(4.74mmol，1.11g)的THF溶液。使溶液升溫至rt并攪拌2小時。向溶液中加入乙醚，然后用十水硫酸鈉和鹽水淬滅。傾倒出后，將溶液用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(960mg，98％)，其沒有進一步純化直接用于下一步驟。
在氮氣氣氛下，向冷卻至0℃的(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(1mmol，206mg)和三苯基膦(1.5mmol，392mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入NBS(1.5mmol，266mg)。使溶液升溫至rt并攪拌1小時。向溶液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到1-溴甲基-3-甲氧基-5-三氟甲基-苯(245mg，91％)；ESI-MS m/z189[M-Br+1]+，保留時間1.76min(條件A)。
16).1-溴甲基-3-甲磺?；?5-三氟甲基-苯的合成
在氮氣氣氛下，向3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(5mmol，1.35g)的THF(8mL)溶液中，加入1M硼烷的THF溶液(16mmol，16mL)。使溶液升溫至65℃并攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，然后倒入飽和的NaHCO3水溶液中。將混合物用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(418mg，69％)。
在氮氣氣氛下，向(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(2mmol，613mg)、L-脯氨酸鈉鹽(0.4mmol，55mg)、碘化亞銅(0.2mmol，38mg)的DMSO(4mL)溶液中，加入甲亞磺酸鈉(2.4mmol，245mg)。使溶液升溫至95℃并攪拌20小時。將混合物冷卻至室溫，然后加入水。將混合物用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到(3-甲磺?；?5-三氟甲基-苯基)-甲醇(418mg，69％)；ESI-MS m/z255[M+1]+，保留時間1.64min(條件A)。
在氮氣氣氛下，向冷卻至0℃的(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(0.8mmol，203mg)和三苯基膦(1.2mmol，315mg)的二氯甲烷(8mL)溶液中，加入NBS(1.2mmol，214mg)。使溶液升溫至rt并攪拌1小時。向溶液加入水，然后用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到1-溴甲基-3-甲磺?；?5-三氟甲基-苯(228mg，90％)。
17).1-(3-溴甲基-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-四唑的合成
向(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(210mg，1.1mmol)的乙酸(1.6mL)溶液中，加入原乙酸三乙酯(282μL，1.54mmol)。使混合物升溫至75℃并攪拌45分鐘，然后在75℃加入疊氮化鈉(215mg，3.3mmol)，并攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，然后加入水。將混合物用IN NaOH水溶液堿化至約pH 10，然后用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到[3-(5-甲基-四唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-甲醇(94mg，33％)；ESI-MS m/z259[M+1]+，保留時間1.70min(條件A)。
在氮氣氣氛下，向冷卻至0℃的[3-(5-甲基-四唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-甲醇(0.23mmol，60mg)和三苯基膦(0.35mmol，92mg)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中，加入NBS(0.35mmol，62mg)。使溶液升溫至rt并攪拌4小時。向溶液中加入水，然后用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到1-(3-溴甲基-5-三氟甲基-苯基)-5-甲基-1H-四唑(72mg，96％)；ESI-MS m/z320[M+1]+，保留時間2.08min(條件A)。
18).1-溴甲基-3-氯-5-三氟甲氧基-苯的合成
在氮氣氣氛下，向冷卻至0℃的(3-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇(1mmol，226mg)和三苯基膦(1.5mmol，392mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入NBS(1.5mmol，266mg)。使溶液升溫至RT并攪拌1小時。向溶液中加入水，然后用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到1-溴甲基-3-氯-5-三氟甲氧基-苯(257mg，89％)。
19).4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2-環(huán)己基甲基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，4，6-順異構體)的合成
在氮氣氣氛下，向冷卻至-40℃的4-甲氧基吡啶(9.6mmol，1.05g)的THF(75mL)溶液中，加入氯甲酸苯酯(10.6mmol，1.33mL)。攪拌20分鐘后，緩慢加入0.7M環(huán)己基甲基溴化鎂的THF溶液(10.08mmol)。將混合物升至室溫，攪拌2小時后，將混合物用冰、然后用H2O淬滅，并用Et2O萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。向殘留物加入THF(30ml)，并使溶液冷卻至-78℃，加入tBuOK(38.4mmol，4.3g)。使溶液逐漸升溫至室溫。將混合物用冰、然后用H2O淬滅，并用Et2O萃取。將合并的有機層用1N NaOH水溶液洗滌三次，然后用1N HCl水溶液洗滌三次。使混合物經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到2-環(huán)己基甲基-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(15％，0.43g)；ESI-MS m/z294[M+1]+，保留時間2.29min(條件A)。
在-78℃下，向用N2沖洗過的燒瓶中的CuI(1.0mmol，191mg)和THF(4mL)中，加入1.00M EtMgBr的四氫呋喃溶液(1.0mmol，1.0ml)。將混懸液攪拌10min后，加入BF3·Et2O(1.0mmol，1.0mg)并在相同的溫度下攪拌10min。在-78℃向該混懸液中加入2-環(huán)己基甲基-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.5mmol，119.7mg)的四氫呋喃(5mL)溶液，然后將混合物攪拌1小時。將混合物升至室溫并攪拌2小時后，將其用飽和NH4Cl水溶液淬滅，并用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到順-2-環(huán)己基甲基-6-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(108mg，67％)；ESI-MS m/z268[M-tBu+2]+，保留時間2.44min(條件A)。
在室溫下，向順-2-環(huán)己基甲基-6-乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.21mmol，68mg)和3，5-雙(三氟甲基)芐基胺(0.25mmol，60.8mg)的1，2-二氯乙烷(0.4ml)溶液中，加入乙酸(0.25mmol，13.7uM)和NaBH(OAc)3(0.42mmol，89mg)。將混合物攪拌7.5小時，然后用1N NaOH水溶液堿化至約pH10。將混合物用CH2Cl2萃取，并在減壓下濃縮合并的有機層。將殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2-環(huán)己基甲基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(2，4，6-順式異構體88.0mg，76％)；ESI-MS m/z551[M+1]+，保留時間2.21min(條件A)。
20).2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-羥基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，4，6-順式異構體)的合成
在氮氣氣氛下，向冷卻至-40℃的4-甲氧基吡啶(100mmol，10mL)的THF(390mL)溶液中，加入氯甲酸苯酯(105mmol，13mL)。攪拌20分鐘后，緩慢加入1.0M芐基甲基溴化鎂的THF溶液(110mmol)。將混合物升溫至室溫，在攪拌2小時后，將混合物冷卻至-40℃，并加入tBuOK(250mmol，28.1g)。使溶液逐漸升溫至室溫并攪拌14小時。將混合物用冰、然后用H2O淬滅，并用Et2O萃取。將合并的有機層用1N NaOH水溶液洗滌三次，然后用1N HCl水溶液洗滌三次。使混合物經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。使獲得的殘留物通過硅膠墊層，并在減壓下濃縮，得到粗產物，其沒有進一步純化直接用于下一步驟。
在-60℃、歷經30分鐘，向用N2沖洗過的燒瓶中的CuI(98.8mmol，18.8g)和THF(200mL)中，加入1.00M乙烯基溴化鎂的四氫呋喃溶液(98.8mmol，98.8ml)。將混懸液攪拌15min后，加入BF3·Et2O(49.4mmol，6.2mL)并在相同的溫度下攪拌15min。在-40℃向該混懸液中加入粗產物的四氫呋喃溶液(200mL)，然后將混合物攪拌2小時。將混合物升至室溫并攪拌2小時后，將其用飽和NH4Cl水溶液淬滅并用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到2-芐基-4-氧代-6-乙烯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的非對映異構體混合物(4.29g，14％(2步))；ESI-MS m/z260[M-tBu+2]+，保留時間2.17min(條件A)。
將2-芐基-4-氧代-6-乙烯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.6mmol，4.29g)、

15(680mg)、原甲酸三乙酯(109mmol，18mL)、乙二醇(136mmol，7.5mL)的混合物在室溫攪拌24小時。與再加入的

15(136mg)攪拌4小時后。使混合物通過硅膠墊層，并用乙酸乙酯洗滌。將混合物用0.1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到7-芐基-9-乙烯基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的非對映異構體混合物(4.72g，97％)；ESI-MS m/z304[M-tBu+2]+，保留時間2.33min(條件A)。
在-78℃，向7-芐基-9-乙烯基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(13.1mmol，4.72g)和NaHCO3(26.2mmol，2.20g)的甲醇(70mL)混合物中，加入在O2中的O3(100NL/小時，60v)，歷時1小時。通入O2流30分鐘后，加入二甲基硫醚(78.6mmol，5.8mL)，并將反應混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘，并使其升至室溫。向混合物中加入K2CO3(15.7mmol，2.17g)并攪拌11小時。向混合物中加入水，并將有機產物用乙醚萃取。將有機層用飽和NH4Cl水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到7-芐基-9-甲?；?1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的非對映異構體混合物(2.06g，44％)；ESI-MS m/z306[M-tBu+2]+，保留時間2.18min(條件A)。
在0℃下，向7-芐基-9-甲?；?1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(3.0mmol，1.08g)在甲醇(30mL)和二氯甲烷(10mL)中的混合物中，加入NaBH4(9.0mmol，340mg)。將混合物在室溫攪拌1.5小時，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，并用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到7-芐基-9-羥基甲基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的非對映異構體混合物(890mg，82％)；ESI-MS m/z364[M+1]+，保留時間3.73(2，6-順)，3.85(2，6-反)min(條件B)。
將7-芐基-9-羥基甲基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(2.45mmol，890mg)和

15(2.9g)在丙酮(25mL)和水(5mL)中的混合物在60℃攪拌。將混合物在60℃攪拌2天，并過濾。用乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌后，將收集的混合物在減壓下濃縮。將得到的殘留物與乙酸乙酯混合，用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。使得到的殘留物通過硅膠墊層(洗脫劑二氯甲烷/甲醇)，得到粗產物(360mg)，其沒有進一步純化直接用于下一步驟。
在室溫下，向粗產物(360mg)、3，5-雙(三氟甲基)芐基胺(1.70mmol，413mg)和乙酸(1.70mmol，93uL)的二氯乙烷(5mL)混合物中，加入NaBH(OAc)3(3.40mmol，721mg)。將混合物攪拌13小時，然后用1MNaOH溶液淬滅。將混合物用二氯甲烷萃取，并在減壓下濃縮有機層。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑二氯甲烷/甲醇，然后正己烷/乙酸乙酯)純化，得到順-2-芐基-4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-6-羥基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(216mg，11％(2步))；ESI-MS m/z547[M+1]+，保留時間3.73min(條件B)。
在室溫下，向2-芐基-4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-6-羥基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.05mmol，28.0mg)和K2CO3(0.50mmol，69mg)的THF(0.5mL)混合物中，加入氯甲酸甲酯(0.15mmol，10.6uL)。在室溫下攪拌2小時后，加入水，并將混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-羥基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(17.3mg，57％)；ESI-MSm/z605[M+1]+，保留時間2.41min(條件A)。
21).4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-((R)-羥基-苯基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，4，6-順式異構體)的合成
在-78℃、氮氣氣氛下，向CuI(10.0mmol，1.90g)的THF(20mL)混合物中緩慢加入1M乙烯基溴化鎂的THF溶液(10.0mmol，10mL)。向得到的混合物中加入BF3·Et2O(5.0mmol，624uL)，然后加入2-乙基-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.0mmol，1.13g)的THF(20mL)溶液。在室溫下攪拌3小時后，加入飽和NH4Cl水溶液，并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到2-乙基-6-異丙烯基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯的非對映異構體混合物(1.15g，91％)；ESI-MS m/z198[M-tBu+2]+，保留時間2.06min(條件A)。
在室溫下，將2-乙基-6-異丙烯基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(17.4mmol，4.41g)、

15(1g)、原甲酸三乙酯(122mmol，20.3mL)、乙二醇(174mmol，9.6mL)的混合物攪拌18小時。使混合物通過硅膠墊層，并用乙酸乙酯洗滌，將收集的溶液用0.1M HCI水溶液和飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到7-乙基-9-異丙烯基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(4.83g，93％)；ESI-MSm/z242[M-tBu+2]+，保留時間2.31min(條件A)。
在-78℃，向7-乙基-9-異丙烯基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(3.36mmol，1.00g)的甲醇(34mL)溶液中，加入O3(100NL/小時，60v)，歷時45分鐘。O2流通入15分鐘后，在相同溫度下加入二甲基硫醚(27.2mmol，2mL)，使反應混合物升至室溫并攪拌1小時。將混合物濃縮，并加入乙醚。將混合物用水和鹽水洗滌，并將有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到7-乙基-9-甲酰基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(517mg，51％)；ESI-MS m/z244[M-tBu+2]+，保留時間2.07min(條件A)。
在-78℃，向7-乙基-9-甲酰基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.0mmol，299mg)的THF(9mL)溶液中，加入1M苯基溴化鎂的THF溶液(2.0mmol，2.0mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入1M苯基溴化鎂的THF溶液(1.0mmol，1.0mL)再攪拌1小時。向混合物中加入飽和NH4Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取。將混合物用水和鹽水洗滌，并將有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到7-乙基-9-((R)-羥基-苯基-甲基)-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(131.7mg，35％)；ESI-MS m/z378[M+1]+，保留時間4.35min(條件B)。
將7-乙基-9-((R)-羥基-苯基-甲基)-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.25mmol，95.1mg)和對甲苯磺酸單水合物(0.25mL，43mg)的丙酮(9mL)混合物在50℃攪拌14小時，然后加入飽和NaHCO3水溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取，并將有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到2-乙基-6-((R)-羥基-苯基-甲基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(36mg，43％)；ESI-MS m/z278[M-tBu+2]+，保留時間2.08min(條件A)。
在室溫下，向2-乙基-6-((R)-羥基-苯基-甲基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.11mmol，36mg)、3，5-雙(三氟甲基)芐基胺(0.17mmol，41mg)和乙酸(0.19mmol，10.4uL)的二氯乙烷(1.1mL)混合物中，加入NaBH(OAc)3(0.34mmol，72mg)。將混合物攪拌13小時，然后用1M NaOH水溶液淬滅。將混合物用二氯甲烷萃取并在減壓下濃縮有機層。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-((R)-羥基-苯基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的非對映異構體混合物(41.4mg，67％，2，4，6-順/2，6-順-4-反＝1/6)；ESI-MS m/z561[M+1]+，保留時間2.06min(條件A)。
22).4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，4，6-順式異構體)的合成
在0℃下，向7-乙基-9-甲?；?1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.0mmol，299mg)的甲醇(10mL)溶液中，加入NaBH4(3.0mmol，113mg)。在室溫下攪拌1.5小時后，加入飽和NH4Cl水溶液，并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。在室溫下，向得到的殘留物的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(3.0mmol，523uL)、Ag2O(3.0mmol，493mg)和MeI(19mmol，1.2mL)。在50℃攪拌24小時后，將混合物過濾并用乙酸乙酯洗滌。向收集的溶液中加入飽和NH4Cl水溶液，并將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。向得到的殘留物的丙酮(10mL)溶液中，加入對甲苯磺酸單水合物(1.0mmol，172mg)，并將混合物在50℃攪拌14小時。向混合物中加入飽和的NaHCO3水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到2-乙基-6-甲氧基甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，11％(3步))；ESI-MSm/z216[M-tBu+2]+，保留時間1.95min(條件A)。
在室溫下，向2-乙基-6-甲氧基甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.11mmol，30mg)、3，5-雙(三氟甲基)芐基胺(0.16mmol，38.9mg)和乙酸(0.16mmol，8.7uL)的二氯乙烷(0.3mL)混合物中，加入NaBH(OAc)3(0.32mmol，67.8mg)。將混合物攪拌13小時，然后用1M NaOH水溶液淬滅。將混合物用二氯甲烷萃取，并在減壓下濃縮有機層。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2-乙基-6-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，4，6-順式異構體)(17.5mg，32％)；ESI-MS m/z499[M+1]+，保留時間1.95min(條件A)。
23).2-芐基-6-乙基-哌啶-4-基)-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽(2，4，6-順式異構體)的合成
將2-芐基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2，4，6-順式異構體)(1.29mmol，900mg)溶解在4M HCl的乙酸乙酯溶液中。將混合物在室溫下攪拌4小時，然后減壓下濃縮。向得到的殘留物中加入乙醚，并過濾得到2-芐基-6-乙基-哌啶-4-基)-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺鹽酸鹽(2，4，6-順式異構體)(771mg)；ESI-MS m/z601[M+H]+，保留時間2.14min(條件A)。
以下物質按照上面方法制備。

24).(2R，4R，6S)-4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2，6-二丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在室溫下，向(S)-(+)-對甲苯亞磺酰胺(6.0mmol，931mg)和(E)-丁-2-烯醛(7.2mmol，597uL)的二氯甲烷(80mL)混合物中，加入Ti(OEt)4(30mmol，6.3mL)。在50℃將混合物攪拌4.5小時，然后冷卻至室溫。將混合物倒入水中，并過濾。將濾餅用二氯甲烷淋洗。將濾液用水和鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到4-甲基-苯亞磺酸[(E)-丁-2-烯-(E)-亞基]酰胺(1.16g，94％)，其可以不用進一步純化直接使用；ESI-MS m/z208.00[M+1]+，保留時間2.17min(條件A)。
在-78℃，向1M NaHMDS(28mmol，28mL)的THF(20mL)溶液中，加入乙酸甲酯(28mmol，2.23mL)。將混合物攪拌1小時，并在-78℃下加入4-甲基-苯亞磺酸[(E)-丁-2-烯-(E)-亞基]酰胺(5.6mmol，1.16g)。在攪拌下緩慢升高溫度。約5小時后，在-18℃加入飽和NH4Cl水溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取，并將有機層用水和鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到(E)-(R)-3-氧代-5-(甲苯-4-亞磺酰基氨基)-辛-6-烯酸甲酯(0.92g，51％)；ESI-MS m/z323.93[M+1]+，保留時間2.07min(條件A)。
在室溫下，向(E)-(R)-3-氧代-5-(甲苯-4-亞磺?；被?-辛-6-烯酸甲酯(1.3mmol，420mg)的甲醇(13mL)溶液中，加入TFA(0.48mmol，6.5mL)并攪拌30分鐘。將混合物在減壓下濃縮，并將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/乙酸乙酯4/1然后甲醇)純化。將得到的物質溶解在二氯甲烷(25mL)中，并加入丁醛(13.3mmol，1.2mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋，然后加入飽和的NaHCO3水溶液。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到(2R，3R，6R)-4-氧代-6-((E)-丙烯基)-2-丙基-哌啶-3-甲酸甲酯(280mg，80％)；ESI-MS m/z240.08[M+1]+，保留時間1.81min(條件A)。
將(2R，3R，6R)-4-氧代-6-((E)-丙烯基)-2-丙基-哌啶-3-甲酸甲酯(137mmol，327mg)和10％Pd/C(145mg)在乙酸乙酯(13mL)中的混合物在氫氣氣氛、室溫下攪拌1.5小時。將混合物過濾并在減壓下濃縮，得到(2R，3R，6S)-4-氧代-2，6-二丙基-哌啶-3-甲酸甲酯(361mg)；ESI-MS m/z242.08[M+1]+，保留時間1.55min(條件A)。
在室溫下，向(2R，3R，6S)-4-氧代-2，6-二丙基-哌啶-3-甲酸甲酯(0.62mmol，150mg)的THF(4mL)溶液中，加入LiOH單水合物(6.2mmol，236mg)的H2O(20mL)溶液。將混合物在100℃下攪拌2小時，并冷卻至室溫。向混合物中加入飽和NH4Cl水溶液并用二氯甲烷萃取。將有機層經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到(2R，6S)-2，6-二丙基-哌啶-4-酮(93mg)，其沒有進一步純化直接用于下一步驟。
將(2R，6S)-2，6-二丙基-哌啶-4-酮(0.51mmol，93mg)和BOC酸酐(166mg)的二氯甲烷(2mL)混合物在60℃攪拌1.5小時，并冷卻至室溫。向混合物中加入水并用二氯甲烷萃取。將有機層經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/乙酸乙酯)純化，得到(2R，6S)-4-氧代-2，6-二丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(46mg)；ESI-MS m/z228.10[M+1]+，保留時間2.25min(條件A)。
將(2R，6S)-4-氧代-2，6-二丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.091mmol，26mg)、3，5-雙(三氟甲基)芐基胺(0.11mmol，33.5mg)、NaBH(OAc)3(0.184mmol，39mg)和乙酸(0.11mmol，6uL)的二氯甲烷(0.4mL)混合物在室溫、氮氣氣氛下攪拌16小時。向混合物中加入0.5M NaOH水溶液，并用二氯甲烷萃取。將有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/乙酸乙酯)純化，得到(2R，4R，6S)-4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2，6-二丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(16.2mg，34％)；ESI-MSm/z511.01[M+1]+，保留時間2.21min(條件A)。
25).4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-羧基甲基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋物)的合成。

在0℃下，向4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.187mmol)的t-BuOH(3.5ml)和2-甲基丙烯(0.5ml)溶液中，加入冰冷的NaClO2(34mg，0.375mmol)和NaH2PO4(0.112mg，0.935mmol)的水(3.5ml)溶液。將混合物在0℃下攪拌5min，并用飽和Na2S2O4溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，并將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在真空中濃縮，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-羧基甲基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其為無色泡沫狀物(119mg)。ESI-MS m/z571[M+1]+，保留時間2.42min(條件A)。
26).4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成。

在0℃下，向4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-羥基-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(145mg，0.250mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入戴斯-馬丁氧化劑(265mg，0.624mmol)，并在室溫攪拌1h。再加入戴斯-馬丁氧化劑(86mg，0.202mmol)，并將混合物再攪拌1h。向混合物中加入水和飽和Na2S2O4水溶液。將混合物用乙醚萃取兩次，用鹽水洗滌，并將合并的有機層用硫酸鎂干燥，通過硅膠柱色譜純化，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-丁-3-炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其為無色油狀物(194mg)。ESI-MS m/z579[M+1]+，保留時間1.57min(條件A)。
以下物質按照上述方法制備。

27).4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成。

向2-烯丙基-4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.22mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入飽和NaHCO3水溶液(10ml)，然后加入氯甲酸甲酯(0.190mL，2.44mmol)，并在室溫下攪拌1h。將二氯甲烷層用分相器萃取，在真空中除去溶劑，得到2-烯丙基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其為無色油狀物(989mg，81％產率)。ESI-MS m/z553[M+1]+，保留時間2.65min(條件A)。
在-78℃，將2-烯丙基-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(677mg，1.22mmol)的二氯甲烷(8ml)和甲醇(2ml)溶液用臭氧處理(鼓泡)5min。用氧氣清洗溶液后，加入三苯基膦(962mg，3.67mmol)。使溶液升至rt，在真空中濃縮，并用硅膠柱色譜純化，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其為無色油狀物(642mg，95％產率)。ESI-MS m/z499[M-tBu+1]+，保留時間2.48min(條件A)。
28).4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(外消旋的)的合成。

向2-烯丙基-4-(3-氯-5-三氟甲基-芐基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.846mg，1.89mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入飽和的NaHCO3水溶液(10ml)，然后加入氯甲酸甲酯(0.161mL，2.08mmol)，并在室溫攪拌15min。將二氯甲烷層用分相器萃取，并在真空中除去溶劑，得到無色油狀物(954mg，定量)。ESI-MS m/z505[M+1]+，保留時間2.47min(條件A)。
在-78℃，將2-烯丙基-4-[(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(954mg，1.89mmol)的二氯甲烷(8ml)和甲醇(2ml)溶液用臭氧氣體處理(鼓泡)7min。用氧氣清洗溶液后，加入三苯基膦(1.48g，5.57mmol)。使溶液升至rt，在真空中濃縮，并用硅膠柱色譜純化，得到無色油狀物(834mg，87％產率)。ESI-MS m/z506[M+1]+，保留時間2.28min(條件A)。
29).4-(3，5-雙三氟甲基-芐基氨基)-2，6-反-二異丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(外消旋的)的合成
在-40℃、氮氣氣氛下，向4-甲氧基吡啶(10mmol，1.02g)的THF(39mL)溶液中，緩慢加入0.76M異丙基溴化鎂的THF溶液(11mmol，14.5ml)。在-40℃攪拌20分鐘后，加入氯甲酸苯酯(10.5mmol，1.33mL)，得到淺灰色的混懸液。移除冷卻浴并攪拌2小時后，將混合物冷卻至-40℃，一次性加入tBuOK(40mmol，4.5g)，得到黃色混懸液。在-40℃攪拌10min后，移除冷卻浴，并將混合物再劇烈攪拌4小時。將反應用31mL H2O淬滅，并用Et2O萃取。將合并的有機層用IN NaOH水溶液洗滌一次，然后用1N HCl水溶液洗滌三次。用鹽水洗滌后，將有機層經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到2-異丙基-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(957mg，40％)，其沒有進一步純化直接用于下一步驟。ESI-MS m/z240[M+1]+，保留時間2.27min(條件A)。
在氮氣氣氛、-78℃下，向CuI(8mmol，1.52g)的THF(40mL)混懸液中，緩慢加入0.76M異丙基溴化鎂的THF溶液(8mmol，10.5ml)。攪拌10min后，在-70℃滴加加入BF3·Et2O(4.8mmol，0.48ml)，并將灰色混懸液在相同的溫度下劇烈攪拌1h。在-78℃，向混懸液中加入2-異丙基-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4mmol，957mg)的THF溶液(5mL)。使混合物升至室溫過夜，用冰、飽和NH4Cl水溶液淬滅，并用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到2，6-反二異丙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(164mg，20％)；ESI-MS m/z228.04[M-tBu+2]+，保留時間2.44min(條件A)。
在室溫下，向2，6-反-二異丙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15mmol，42mg)和3，5-雙(三氟甲基)芐基胺(0.18mmol，55mg)的1，2-二氯乙烷(1ml)溶液中，加入乙酸(0.3mmol，17uM)和NaBH(OAc)3(0.3mmol，64mg)。將混合物攪拌過夜，然后用H2O稀釋，用1N NaOH水溶液堿化，用飽和NH4Cl中和至PH7。將混合物用CH2Cl2萃取，并在減壓下濃縮合并的有機層。將殘留物用制備TLC(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到4-(3，5-雙三氟甲基-芐基氨基)-2，6-反-二異丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(2，6-反式異構體18mg，24％)；ESI-MS m/z551.01[M+1]+，保留時間2.33min(條件A)。
30).4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-反-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(外消旋的)的合成。

在-40℃、氮氣氣氛下，向4-甲氧基吡啶(70mmol，7ml)的THF(300mL)溶液中，經套管緩慢加入0.76M異丙基溴化鎂的THF溶液(76mmol，100ml)。在-50℃攪拌20分鐘后，加入氯甲酸異丙酯(73mmol，8.36mL)，得到淺灰色的混懸液。將混合物升溫至室溫，再攪拌2小時后，用90ml H2O淬滅反應，并用Et2O萃取。將合并的有機層用50mL 1N HCl水溶液洗滌三次。用鹽水洗滌后，將有機層用MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到2-異丙基-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸異丙基酯(15g，95％)，其沒有進一步純化直接用于下一步驟。ESI-MS m/z226.04[M+1]+，保留時間1.84min(條件A)。
在氮氣氣氛、-78℃下，向CuI(70mmol，13.3g)的THF(250mL)混懸液中，緩慢加入0.76M異丙基溴化鎂的THF溶液(70mmol，92ml)。攪拌10min后，在-70℃滴加加入BF3·Et2O(42mmol，4ml)，并在相同的溫度下將灰色混懸液劇烈攪拌1h。在-78℃，向混懸液中加入2-異丙基-4-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸異丙酯(35mmol，8.56g)的THF(15mL)溶液。使混合物升至室溫并在劇烈攪拌下過夜，并用冰、飽和的NH4Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到2，6-反-二異丙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸異丙酯(1.75g，19％)；ESI-MS m/z270.12[M+1]+，保留時間2.13min(條件A)。
在rt，向2，6-反-二異丙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸異丙酯(6.5mmol，1.75g)的甲苯(85ml)混合物中，加入芐胺(9.75mmol，1.07ml)和三氟化硼乙醚(0.065mmol，8ul)，并將得到的混合物在137℃回流30min。冷卻至rt后，在減壓下除去甲苯，沒有進一步純化直接使用該亞胺粗品。在N2氣氛下，向亞胺粗品的85ml MeOH溶液中，加入硼氫化鈉(4.7mmol，173mg)。升至rt后，在減壓下除去MeOH，并加入飽和NH4Cl水溶液。將水層用二氯甲烷萃取。將有機層用H2O、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到4-芐基氨基-2，6-反-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(2.09g，89％)。ESI-MS m/z361.10[M+1]+，保留時間1.88min(條件A)。
在N2氣氛下，向4-芐基氨基-2，6-反-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(2.77mmol，1g)的乙醇(80ml)混合物中，加入Pd/C(100mg)。然后將燒瓶用氫氣(1atm)置換，并在60℃將反應混合物攪拌7小時。冷卻至rt后，過濾并蒸發(fā)，得到4-氨基-2，6-反-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.75g，100％)，其沒有進一步純化直接使用。ESI-MS m/z271.12[M+1]+，保留時間1.68min(條件A)。
在N2氣氛下，向4-氨基-2，6-反-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(2.6mmol，716mg)的DMF(8ml)混合物中，加入2-氯-5-溴-嘧啶(3.9mmol，754mg)和二異丙基乙胺(5.2mmol，0.91ml)。將反應混合物在120℃攪拌4小時。冷卻至rt后，加入鹽水和H2O，將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，然后經MgSO4干燥。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2，6-反-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.66g，60％)。ESI-MS m/z426.99[M+1]+，保留時間2.45min(條件A)。
在N2氣氛下，向4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2，6-反-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(1.54mmol，660mg)的DMF混合物中，加入氫化鈉(3.08mmol，123mg)，然后移除冰浴。在室溫攪拌20min后，將反應混合物冷卻至4℃，并加入3-氯-5-三氟甲基-芐基溴(2.31mmol，375ul)。移除冰浴后，將反應混合物在室溫攪拌2小時。加入H2O，將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-反-二異丙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(435mg，46％)。ESI-MS m/z620.87[M+1]+，保留時間2.85min(條件A)。
31).2-芐基-4-(4-乙氧基羰基-噁唑-2-基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
將4-氨基-2-芐基-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1mmol，318mg)、2-氯-噁唑-4-甲酸乙酯(3mmol，527mg)和N，N-二異丙基乙胺(2mmol，348uL)的DMF(4ml)溶液升溫至110℃并攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫，然后加入水。將混合物用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2-芐基-4-(4-乙氧基羰基-噁唑-2-基氨基)-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(288mg，63％)；ESI-MS m/z458[M+1]+，保留時間2.46min(條件A。
以下物質按照上面方法制備。

32).4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氰基-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
將2，6-二乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸異丙酯(10mmol，2.41g)、3，5-雙(三氟甲基)芐基胺(15mmol，3.65g)、異丙醇鈦(12mmol，3.55mL)的20mL甲醇溶液在室溫下攪拌17小時。在0℃下，向混合物分次加入NaBH4(15mmol，570mg)并攪拌3小時。加入水淬滅反應，并在室溫下攪拌1小時。將混懸液過濾，并用乙酸乙酯洗滌。將溶液在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(3.02g，64％) 在室溫下，向4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.6mmol，280mg)和碳酸鈉(1.2mmol，127mg)的甲醇混合物中加入溴化氰(0.9mmol，95mg)并攪拌3小時。將混合物過濾，將得到的溶液減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氰基-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(265mg，90％)；ESI-MS m/z494[M+1]+，保留時間2.52min(條件A)。
33).4-[(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在室溫下向2，6-二乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸異丙酯(1mmol，240mg)、1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺(2mmol，200mg)和乙酸(2mmol，114uL)的二氯乙烷(2mL)溶液中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2mmol，424mg)并攪拌15小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應。將混合物用二氯甲烷萃取，并在減壓下濃縮合并的有機層。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH)純化，得到2，6-二乙基-4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(168mg，52％)；ESI-MS m/z324[M+1]+，保留時間2.06min(條件A)。
在0℃下，向2，6-二乙基-4-(1-甲基-IH-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(0.28mmol，90mg)的吡啶(1mL)溶液中，加入3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰氯(0.42mmol，77uL)，并在室溫下攪拌1小時。在0℃下向混合物加入3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰氯(0.42mmol，77uL)，并在室溫下攪拌17小時。向混合物加入飽和NH4Cl水溶液，然后用DCM萃取。將合并的有機溶液在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到4-[(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(160mg，定量)；ESI-MS m/z564[M+1]+，保留時間2.48min(條件A)。
以下物質按照上面方法制備。


34).2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-嘧啶的合成
在-78℃歷經45min，向5-溴-2-氯-嘧啶(10mmol，1.93g)和硼酸三異丙酯(12mmol，2.8mL)的甲苯(16ml)和THF(4mL)溶液中，滴加加入正丁基鋰的己烷溶液(1.58M，12mmol，7.6mL)，并在-78℃攪拌1小時。將混合物升溫至-20℃，然后加入氯化氫水溶液(1M，20mL)。將混合物升溫至室溫。收集沉淀并用己烷洗滌，得到無色粉末(808mg，51％)。將該粉末(3.63mmol，575mg)、頻哪醇(3.81mmol，450mg)和MgSO4(18.15mmol，2.2g)的甲苯(10mL)混合物在室溫下攪拌15小時。將混合物過濾，并將溶液在減壓下濃縮。將得到的固體用水洗滌，得到2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-嘧啶(875mg，定量)；ESI-MS m/z159[M+1-頻哪醇]+，保留時間1.75min(條件A)。
35).4-[(5-芐基氧基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
將4-氨基-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(3.3mmol，800mg)、2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-嘧啶(3.74mmol，900mg)和N，N-二異丙基乙胺(6.6mmol，1.15mL)的DMF(10ml)溶液升溫至120℃并攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，然后加入水。將混合物用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。
將獲得的殘留物溶解在THF(12mL)中，并在室溫下加入H2O2水溶液(35％，3.8mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物降溫至0℃，并用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅。將混合物用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2，6-二乙基-4-(5-羥基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(580mg，53％)；ESI-MS m/z337[M+1]+，保留時間3.94min(條件B)。
在室溫下，向2，6-二乙基-4-(5-羥基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(1.72mmol，580mg)和碳酸鉀(3.44mmol，475mg)的DMF(6mL)混合物中，加入芐基胺(1.89mmol，225uL)并攪拌13小時。向混合物加入水，然后用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將獲得的殘留物用正己烷洗滌，得到4-(5-芐基氧基-嘧啶-2-基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(635mg，87％)；ESI-MS m/z427[M+1]+，保留時間2.33min(條件A)。
在0℃下，向4-(5-芐基氧基-嘧啶-2-基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(1.49mmol，635mg)的DMF(15mL)溶液中，加入氫化鈉(60％油混懸物，3mmol，120mg)，并在室溫下攪拌20min。在0℃向混合物中加入1-溴甲基-3-氯-5-三氟甲基-苯(2.25mmol，370uL)，并在室溫下攪拌5小時。向混合物加入水，并用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到4-[(5-芐基氧基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(705mg，76％)；ESI-MS m/z619[M+1]+，保留時間2.78min(條件A)。
以下物質按照上面方法制備。


36).2-芐基-4-[(5-芐基氧基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在0℃下，向2-芐基-4-[(5-芐基氧基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.974mmol，677mg)的1，4-二氧六環(huán)(5mL)溶液中，加入氯化氫溶液(4N，1，4-二氧六環(huán)溶液，5mL)，并攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮。向殘留物中加入氫氧化鈉水溶液(1N)并用二氯甲烷萃取。在減壓下濃縮合并的有機層。在室溫下向得到的殘留物和碳酸銫(9.74mmol，3.2g)的乙腈(5mL)混合物中，加入氯甲酸異丙酯(9.74mmol，1.12mL)。將混合物升溫至60℃并攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，然后加入水。將混合物用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到2-芐基-4-[(5-芐基氧基-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-6-乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(540mg，81％)；ESI-MS m/z681[M+1]+，保留時間5.94min(條件B)。
37).2-乙基-6-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
向攪拌著的5-苯基-3-戊烯-2-酮(4.8g，30mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中，加入鄰苯二甲酰亞胺(4.4g，30mmol)和40％

B的甲醇溶液(2mL)。將得到的溶液加熱回流直到鄰苯二甲酰亞胺完全消失。然后使混合物冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑，然后從乙醇中重結晶，得到2-(1-芐基-3-氧代-丁基)-異吲哚-1，3-二酮(4.0g，43％)，為白色固體。ESI-MS m/z308.01[M+1]+，保留時間3.59min(條件B)。
在裝配有Dean-Stark裝置的圓底燒瓶中，向2-(1-芐基-3-氧代-丁基)-異吲哚-1，3-二酮(4.0g，13.0mmol)的甲苯(50mL)溶液中，加入新蒸餾的乙二醇(0.87mL，15.6mmol)和p-TsOH(495mg，2.6mmol)。將混合物回流5h，然后冷卻至rt，并用飽和的NaHCO3溶液處理。將兩層分離，將水相用乙酸乙酯萃取數次。將合并的有機層用鹽水溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物用硅膠色譜(洗脫劑己烷/乙酸乙酯，5/1)純化，得到2-[1-芐基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮(4.3g)，為淺棕色油狀物。Rf0.68(己烷/乙酸乙酯，5/1)。
向2-[1-芐基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮(4.3g，13mmol)的甲醇(14mL)溶液中，加入98％肼一水合物(14mL，260mmol)。將混合物回流7小時。使反應混合物冷卻至rt后，加入5M KOH溶液(20mL)。將水層用二氯甲烷(50mL)萃取三次。將合并的有機層用飽和的鹽水溶液洗滌，并用Na2SO4干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑后，得到1-芐基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-乙基胺(2.2g，77％)，為黃色油狀物，沒有進一步純化將其直接使用。ESI-MS m/z222[M+1]+，保留時間2.27min(條件B)。
向攪拌著的環(huán)丙烷甲醛(84mg，1.2mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，加入MgSO4(1g)，然后加入1-芐基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-乙基胺(221mg，1.0mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。將得到的溶液加熱回流直到胺完全消失(3-4h)，然后冷卻至rt，并通過套管轉移至干燥的p-TsOH(380mg，2.0mmol)的甲苯(3mL)溶液中。將得到的混合物在70℃加熱4h。冷卻至rt后，加入飽和的NaHCO3水溶液(15mL)，并將混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取。將合并的萃取物用Na2SO4干燥，并在減壓下蒸發(fā)，得到7-芐基-9-環(huán)丙基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷(112mg)，為棕色油狀物，沒有進一步純化將其直接使用。ESI-MS m/z274.11[M+1]+，保留時間2.65min(條件B)。
將7-芐基-9-環(huán)丙基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷(100mg，0.37mmol)和BOC酸酐(1g，4.6mmol)的混合物在70℃攪拌9小時，并冷卻至室溫。向混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。將有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。獲得7-芐基-9-環(huán)丙基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，為棕色油狀物，沒有進一步純化將其直接使用。ESI-MS m/z374.02[M+1]+，保留時間5.02min(條件B)。
將7-芐基-9-環(huán)丙基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.25mmol，95.1mg)和對甲苯磺酸單水合物(0.25mL，43mg)的丙酮(9mL)混合物在50℃攪拌14小時，然后加入飽和的NaHCO3水溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取，并將有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯)純化，得到2-乙基-6-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(36mg，43％)。Rf0.68(己烷/乙酸乙酯，5/1)。
38).4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
將2，6-二乙基-4-氧代-哌啶-1-甲酸異丙酯(41.5mmol，10g)、芐胺(62.3mmol，6.8mL)和異丙醇鈦(50mmol，15mL)的100mL甲醇混合物在室溫下攪拌17小時。在0℃下向混合物中分次加入NaBH4(62.3mmol，2.35g)，并攪拌3.5小時。加入水淬滅反應，在室溫下攪拌1.5小時。將混懸液過濾，并用乙酸乙酯洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到4-芐基氨基-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(8.94g，65％) 向4-芐基氨基-2，6--二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(27mmol，8.94g)的乙醇(90mL)溶液中，加入10％ Pd/C(50％濕的)。將混合物在40℃、氫氣氣氛下攪拌5小時。將混懸液過濾并將濾液在減壓下濃縮，得到4-氨基-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(6.34g，97％) 將4-氨基-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(26.2mmol，6.34g)、5-溴-2-氯-嘧啶(31.4mmol，6.1g)和N，N-二異丙基乙胺(31.4mmol，5.5mL)的DMF(80ml)溶液升溫至120℃，并攪拌3.5小時。將混合物冷卻至室溫，然后加入水。將混合物用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(6.2g，59％)；ESI-MS m/z399[M+1]+，保留時間2.79min(條件A)。
在0℃下，向4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(14.85mmol，5.93g)的DMF(75mL)溶液中，加入氫化鈉(60％油混懸物，30mmol，1.2g)，并在室溫下攪拌30min。在0℃下，向混合物中加入1-溴甲基-3-氯-5-三氟甲基-苯(22.3mmol，3.6mL)，并在室溫下攪拌3小時。向混合物加入水，并用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫劑己烷/EtOAc)純化，得到4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(7.2g，82％)；ESI-MS m/z591[M+1]+，保留時間5.93min(條件B)。
以下物質按照上面方法制備。


39).(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成
在氮氣氣氛、130℃下，將(2S，4R，6R)-4-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(118mg，0.20mmol)、1-三苯甲基-4-三丁基錫烷基-1H-咪唑(144mg，0.24mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)的甲苯(3mL)混合物攪拌4.5小時。將混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取，并將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)純化，得到(2S，4R，6R)-4-{(3-氯-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2，6-二乙基-哌啶-1-甲酸異丙酯(170mg)；ESI-MS m/z821[M+1]+，保留時間5.02min(條件B)。
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或光學異構體的混合物，
其中R1是環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、烷基-O-C(O)-、烷?；蛲榛渲协h(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基中的每一個任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、芳基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷?；?、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或雜環(huán)基，并且其中烷?；⑼榛?O-C(O)-、烷基、烷氧基和雜環(huán)基中的每一個還任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自羥基、烷基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷?；?、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或雜環(huán)基；
R2是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基-或烷氧基，其中烷基、環(huán)烷基和烷氧基中的每一個任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、烷氧基或鹵素；
R3是R8-O-C(O)-、(R8)(R9)N-C(O)-、R8-C(O)-、R8-S(O)2-、烷基、環(huán)烷基或芳基-烷基-，其中烷基、環(huán)烷基和芳基-烷基中的每一個任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-、雜環(huán)基，
其中R8和R9獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基-烷基-、環(huán)烷基-烷基-或非芳香族雜環(huán)基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基-烷基-、環(huán)烷基-烷基-和非芳香族雜環(huán)基中的每一個任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷基-C(O)-O-、烷基-C(O)-NH-、烷?；?、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-或雜環(huán)基；
R4和R5獨立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基-、環(huán)烷基-烷基-、雜芳基-烷基-、單烷基氨基-C(O)--、二烷基氨基-C(O)--或二烷基氨基-C(O)-烷基--其中該兩個烷基基團任選形成環(huán)，并且其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基-、環(huán)烷基-烷基-、雜芳基-烷基-、單烷基氨基-C(O)--、二烷基氨基-C(O)--或二烷基氨基-C(O)-烷基--中的每一個任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鹵代烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷?；?、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、單或雙取代(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-、雜環(huán)基，前提是R4和R5不能環(huán)化形成環(huán)；
R6和R7獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、二烷基氨基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基、雜芳基或烷基-S(O)2-，其中芳基和雜芳基中的每一個任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、甲脒基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-、雜環(huán)基。
2.根據權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或其光學異構體的混合物，其中R1是烷基-O-C(O)-或雜芳基，其任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自鹵素、雜芳基、羥基、烷氧基、非芳香族雜環(huán)基、烷基或二烷基氨基，其中雜芳基、烷氧基、烷基和非芳香族雜環(huán)基中的每一個還任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、羥基、烷基-O-C(O)-、羧基、烷基-SO2-、烷氧基、二烷基氨基或非芳香族雜環(huán)基或烷?；?；
R2是烷基；
R3是R8-C(O)-或R8-O-C(O)-，其中R8是烷基、非芳香族雜環(huán)基或環(huán)烷基，烷基、非芳香族雜環(huán)基或環(huán)烷基中的每一個任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷?；⑼榛?C(O)-O-或羥基；
R4是芳基-烷基-、烷基或雜芳基，其各自任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵素或羥基；
R5是氫或烷基；
R6和R7獨立地是鹵代烷基、鹵素、烷氧基或烷基-SO2-。
3.根據權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或其光學異構體或其光學異構體的混合物，其中R1是(C1-C4)烷基-O-C(O)-或5-7元雜芳基，其任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自鹵素、5-7元雜芳基、(C1-C4)烷氧基、5-7元非芳香族雜環(huán)基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)二烷基氨基，其中(C1-C4)烷基任選被1-3個羥基基團取代，5-7元非芳香族雜環(huán)基任選被1-3個烷?；鶊F取代，并且其中每個5-7元雜芳基和(C1-C4)烷氧基還任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-SO2-、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)二烷基氨基或5-7元非芳香族雜環(huán)基；
R2是(C1-C4)烷基；
R3是R8-C(O)-或R8-O-C(O)-，其中R8是(C1-C4)烷基、5-7元非芳香族雜環(huán)基或(C5-C7)環(huán)烷基，(C1-C4)烷基、5-7元非芳香族雜環(huán)基和(C5-C7)環(huán)烷基中的每一個任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自(C1-C4)烷?；?、(C1-C4)烷基-C(O)-O-或羥基；
R4是(C5-C9)芳基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基或5-7元雜芳基，其各自任選被1-3個取代基取代，所述取代基選自(C1-C4)烷基、鹵素或羥基；
R5是氫或(C1-C4)烷基；
R6和R7獨立地是(C1-C4)鹵代烷基、鹵素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基-SO2-。
4.抑制個體中的CETP活性的方法，其中該方法包括將治療有效量的根據權利要求1-3中任何一項所述的式(I)化合物給藥至個體。
5.治療個體中由CETP介導的或對抑制CETP響應的病癥或疾病的方法，其中該方法包括將治療有效量的根據權利要求1-3中任何一項所述的式(I)化合物給藥至個體。
6.權利要求5的方法，其中所述病癥或疾病選自高脂血癥、動脈硬化、動脈粥樣硬化、周圍性血管疾病、血脂異常、高β-脂蛋白血癥、低α-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管病癥、冠心病、冠狀動脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、缺血、心臟缺血、血栓癥、心肌梗塞例如心肌梗死、中風、周圍性血管疾病、再灌注損傷、血管成形術再狹窄、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并發(fā)癥、肥胖癥或內毒素血癥等。
7.藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的根據權利要求1-3中任何一項所述的式(I)化合物和一種或多種藥學上可接受的載體。
8.藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的根據權利要求1-3中任何一項所述的化合物和一種或多種治療活性物質，所述治療活性物質選自
(i)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，
(ii)血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學上可接受的鹽，
(iii)血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑或其藥學上可接受的鹽，
(iv)鈣通道阻斷劑或其藥學上可接受的鹽，
(v)醛固酮合酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，
(vi)醛固酮拮抗劑或其藥學上可接受的鹽，
(vii)血管緊張素轉化酶/中性內肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑或其藥學上可接受的鹽，
(viii)內皮素拮抗劑或其藥學上可接受的鹽，
(ix)腎素抑制劑或其藥學上可接受的鹽，
(x)利尿劑或其藥學上可接受的鹽，
(xi)ApoA-I模擬物，和
(Xii)DGAT抑制劑。
9.用作藥物的根據權利要求1-3中任何一項所述的式(I)化合物。
10.根據權利要求1-3中任何一項所述的式(I)化合物在制備治療個體中由CETP介導的或對抑制CETP響應的病癥或疾病的藥物中的用途。
11.權利要求10的用途，其中所述病癥或疾病選自高脂血癥、動脈硬化、動脈粥樣硬化、周圍性血管疾病、血脂異常、高β-脂蛋白血癥、低α-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管病癥、冠心病、冠狀動脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、缺血、心臟缺血、血栓癥、心肌梗塞例如心肌梗死、中風、周圍性血管疾病、再灌注損傷、血管成形術再狹窄、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并發(fā)癥、肥胖癥或內毒素血癥等。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中變量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如文中所定義，并且其中所述化合物是CETP抑制劑，因此其可用于治療由CETP介導的或對抑制CETP響應的病癥或疾病。
文檔編號C07D401/12GK101490035SQ200780027310
公開日2009年7月22日 申請日期2007年7月18日 優(yōu)先權日2006年7月20日
發(fā)明者今瀨英智, 巖切英之, 川波紀雄, 三宅高廣, 茂樹宗登, 大森治, H·秦, 梅村一郎, 山田建, 八十島華楊 申請人:諾瓦提斯公司