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二并環(huán)類間變性淋巴瘤激酶抑制劑的制作方法

文檔序號:11930883閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或其立體異構(gòu)體:

其中,

R1選自氫原子、羥基、氨基、氰基、硝基、羧基、鹵素原子、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基;

R2、R4、R5分別獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、氨基、羥基、羧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、磺?;鵆1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基磺酰基或C1-6烷基磺?;?/p>

R3選自任選被W取代的5~14元雜芳基或3~8元雜環(huán)基;

或R2和R3連同與之相連的碳形成任選被W取代的3~8元環(huán)烷基、3~8元雜環(huán)基或5~14元雜芳基;

或R4和R5連同與之相連的碳形成任選被W取代的6~8元芳基、5~8元雜芳基或3~8元雜環(huán)基;

X、Y分別獨(dú)立地選自-CO-,-CO2-,-SO-,-SO2-,任選被W取代的亞烷基或亞氨基;

n選自0、1、2或3;

W選自羥基、鹵素原子、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基氨基、羥基C1-6烷氧基、氨基磺?;?、氨基磺酰氨基、氨基磺?;鵆1-6烷基、氨基磺酰氨基C1-6烷基、5~6元雜芳基、5~6元雜環(huán)基或3~8元環(huán)烷基。

2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或其立體異構(gòu)體:

其中,

R1選自氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、氨基、羥基、羧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基或鹵代C1-6烷基;

R2、R4、R5分別獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、氨基、羥基、羧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷氧基;

R3選自任選被W取代的5~8元雜芳基或4~6元雜環(huán)基;

或R2和R3連同與之相連的碳形成任選被W取代的5~8元雜芳基或4~6元雜環(huán)基;

或R4和R5連同與之相連的碳形成任選被W取代的5~6元雜芳基或4~6元雜環(huán)基;

X、Y分別獨(dú)立地選自-CO-,-CO2-,-SO-,-SO2-,任選被W取代的C1-6亞烷基或亞氨基;

n選自0或1;

W選自羥基、鹵素原子、氨基、硝基、羧基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。

3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或其立體異構(gòu)體:

其中,

R1選自氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、氨基、羥基、羧基或C1-6烷基;

R2、R4、R5分別獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、氨基、羥基、羧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷氧基;

R3選自任選被W取代的含1~2個N原子的5~6元雜芳基或5~6元雜環(huán)基;

或R2和R3連同與之相連的碳形成任選被W取代的含1~2個N原子的5~6元雜環(huán)基;

或R4和R5連同與之相連的碳形成任選被W取代的含1~2個O和/或S原子的5~6元雜環(huán)基;

X、Y分別獨(dú)立地選自-SO-,-SO2-,任選被W取代的C1-6亞烷基或亞氨基;

n選自0或1;

W選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。

4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或其立體異構(gòu)體:

其中,

R1選自氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、氨基、羥基、羧基或C1-4烷基;

R2、R4、R5分別獨(dú)立地選自氫原子,鹵素原子、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基或羥基C1-4烷氧基;

R3選自任選被W取代的吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、吡咯基、二氫吡咯基、四 氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基;

X、Y分別獨(dú)立地選自-SO2-或任選被W取代的C1-4亞烷基;

n選自0或1;

W選自羥基、鹵素原子、氨基、硝基或C1-4烷基。

5.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或其立體異構(gòu)體:

其中,

R1選自氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、氨基、羥基、羧基或C1-4烷基;

R2和R3連同與之相連的碳形成任選被W取代的含1~2個N原子的5~6元雜環(huán)基;

R4、R5分別獨(dú)立地選自氫原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基;

X、Y分別獨(dú)立地選自-SO2-或任選被W取代的C1-4亞烷基;

n選自0或1;

W選自羥基、鹵素原子、氨基、硝基或C1-4烷基。

6.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或其立體異構(gòu)體:

其中,

R1選自氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、氨基、羥基、羧基或C1-4烷基;

R2選自氫原子、鹵素原子、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基或羥基C1-4烷氧基;

R3選自任選被W取代的吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基;

R4和R5連同與之相連的碳形成任選被W取代的含有1~2個O和/或S原子的5~6元雜環(huán)基;

X、Y分別獨(dú)立地選自-SO2-或任選被W取代的C1-4亞烷基;

n選自0或1;

W選自羥基、鹵素原子、氨基、硝基或C1-4烷基。

7.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或其立體異構(gòu)體,其中所述化合物選自:

8.如權(quán)利要求1~7任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或其立體異構(gòu)體與一種或多種藥用載體制成的制劑,為藥學(xué)上可接受的任一劑型。

9.含有如權(quán)利要求1~7任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或其立體異構(gòu)體的藥物組合物,還含有一種或多種藥物活性成分。

10.如權(quán)利要求9所述的組合物,其特征在于,所述的一種或多種藥物活性成分為抗腫瘤劑和/或免疫抑制劑,所述的抗腫瘤劑和/或免疫抑制劑為抗代謝物,選自卡培他濱、吉西他濱、培美曲塞二鈉;為生長因子抑制劑,選自帕唑帕尼、伊馬替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼;為抗體,選自赫賽汀、貝伐單抗;為有絲分裂抑制劑,選自紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽、多柔比星;為抗腫瘤激素類,選自來曲唑、他莫西芬、氟維司群、氟他胺、曲普瑞林;為烷化劑類,選自環(huán)磷酰胺、氮芥、馬法蘭、瘤可寧、卡莫司??;為金屬鉑類,選自卡鉑、順鉑、奧沙利鉑;為免疫抑制類,選自依維莫司、西羅莫司、特癌適;為嘌呤類似物,選自6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤;為抗生素類,選自菌素D、柔紅霉素、阿霉素、米托蒽醌、爭光霉素、普卡霉素;為鉑配合物,選自順鉑、卡波鉑;為腎上腺皮質(zhì)抑制劑類,選自氨魯米特;為酶抑制劑,選自SAHA、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、羥基脲、羥喜樹堿、拓?fù)涮乜?、拓?fù)涮婵?、依立替康?/p>

11.如權(quán)利要求1~7任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或其立體異構(gòu)體在制備用于治療和/或預(yù)防ALK介導(dǎo)的癌癥相關(guān)疾病或非癌性疾病的藥物中的應(yīng)用,所述癌癥相關(guān)的疾病選自腦癌,肺癌,非小細(xì)胞性肺癌,鱗狀上皮細(xì)胞癌,膀胱癌,胃癌,卵巢癌,腹膜癌,胰腺癌,乳腺癌,頭頸癌,子宮頸癌,子宮內(nèi)膜癌,結(jié)直腸癌,肝癌,腎癌,食管癌,食管腺癌,食管鱗狀細(xì)胞癌,非霍奇金淋巴瘤,腦瘤,中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,神經(jīng)膠質(zhì)瘤,多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,膠質(zhì)肉瘤,前列腺癌,甲狀腺癌,雌性生殖道癌,原位癌,淋巴瘤,組織細(xì)胞淋巴瘤,神經(jīng)纖維瘤,骨癌,皮膚癌,結(jié)腸癌,睪丸癌,小細(xì)胞 肺癌,胃腸道間質(zhì)瘤,肥大細(xì)胞腫瘤,多發(fā)性骨髓瘤,黑色素瘤,膠質(zhì)瘤,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,星形細(xì)胞瘤,神經(jīng)母細(xì)胞瘤,肉瘤;非癌性疾病,選自皮膚或前列腺的良性增生。

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