Alk激酶抑制劑的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】ALK激酶抑制劑
[0001] 本發(fā)明涉及蛋白激酶抑制劑，特別是新型嘧啶衍生物及其藥物組合物，以及作為 藥物的應(yīng)用。
[0002] 間變性淋巴瘤激酶（AnaplasticLymphomaKinase，ALK)是酪氨酸激酶的胰島素 受體超家族的成員，已發(fā)現(xiàn)其在血液和非血液腫瘤發(fā)生中起作用。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤和膠質(zhì) 母細(xì)胞瘤中已發(fā)現(xiàn)全長(zhǎng)ALK受體蛋白的異常表達(dá)，在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)ALK融合 蛋白。ALK融合蛋白的研宄為ALK陽(yáng)性惡性腫瘤患者的治療提供了一種可能的新治療方法 (Pulford等，Cell.Mol.LifeSci.，61:2939-2953 (2004))。
[0003] 由于ALK與疾病的相關(guān)性，對(duì)用于治療對(duì)抑制ALK激酶有響應(yīng)的疾病的ALK抑制 劑的需求將越來(lái)越迫切，該等抑制劑在療效、穩(wěn)定性、選擇性、安全性、藥效學(xué)特征或藥代動(dòng) 力學(xué)特征至少一方面具有優(yōu)勢(shì)。在此，本發(fā)明提供一類(lèi)新型ALK抑制劑。
[0004] 本發(fā)明提供新型嘧啶衍生物及其藥物組合物，以及作為藥物的應(yīng)用。
[0005] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供至少一個(gè)式（I)所示的化合物
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.至少一個(gè)式（I)所示的化合物
和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中： 每個(gè)R1獨(dú)立選自： 鹵素， 羥基， Cho烷基， 〇3-1。環(huán)烷基， 〇3-ι。環(huán)烷基_烷基， 雜環(huán)基， 雜環(huán)基烷基， 芳基， 芳烷基， 雜芳基，和 雜芳基烷基， 其中每個(gè)烷基，環(huán)烷基和雜環(huán)基是未被取代的或被至少一個(gè)獨(dú)立選自R6a的取代基取 代，其中每個(gè)芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個(gè)獨(dú)立選自1^的取代基取代； 每個(gè)R2獨(dú)立選自： 氫， 鹵素， 羥基， Cho烷基， C2-1(l烯基， (^。炔基， 〇3-1。環(huán)烷基， 〇3-ι。環(huán)烷基烷基， 雜環(huán)基， 雜環(huán)基烷基， 雜環(huán)基羰基， 芳基， 雜芳基， 芳烷基，和 雜芳基烷基， 其中每個(gè)烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基和雜環(huán)基是未被取代的或被至少一個(gè)獨(dú)立選自R6a的取代基取代，每個(gè)芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個(gè)獨(dú)立選自1^的取代基取代； 每個(gè)R3選自： 氫， 鹵素， -CN， -NR7R8, Cho烷基； 其中烷基是未被取代的或被至少一個(gè)獨(dú)立選自1^的取代基取代； 每個(gè)R4選自： 氫， 鹵素， -CN， Cho烷基， C2-1(l烯基， C2_i。炔基，和 C3-Kl環(huán)烷基； 其中每個(gè)Cpltl烷基，C 2_1(|條基，C 2_1(|炔基，和C 3_1(|環(huán)烷基是未被取代的或被至少一個(gè)獨(dú) 立選自1^的取代基取代； 或R3和R4-起連同與它們相連的碳原子形成一個(gè)含0、1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮 的雜原子的5-6元環(huán)，并任選由1-2個(gè)R6b取代基取代； 每個(gè)R5獨(dú)立選自： Cho烷基， C2-1(l烯基， (^。炔基， 〇3-1。環(huán)烷基， -OR8， -NR7S(O)rR8, -NO2， 鹵素， -S (O)rR7, -SR8， -S (O)2OR7, -OS (O)2R8, -S(O)rNR7R8, -NR7R8， -O(CR9Rici)tNR7R8, -c(O) R7， -CO2R8， -CO2(CR9R10)tCONR7R 8, -OC(O) R7， -CN， -C (0) NR7R8, -NR7C (O)R8, -OC (0) NR7R8, -NR7C (0) OR8, -NR7C (O) NR7R8, -CR7 (N-OR8)， -CHF2, -CF3, -OCHF2，和 -OCF3; 其中每個(gè)Chq烷基，C 2_1(l烯基，C 2_1(l炔基，和C 3_1(|環(huán)烷基是未被取代的或被至少一個(gè) 獨(dú)立選自1^的取代基取代； 每個(gè)獨(dú)立選自： Cho烷基， C2-1(l烯基， (^。炔基， 〇3-1。環(huán)烷基， -OR8， -NR7S(O)rR8, -NO2， 鹵素， -S (O)rR7, -SR8， -S (O)2OR7, -OS (O)2R8, -S(O)rNR7R8, -NR7R8， -(CR9R10)tOR8, -(CR9Rici)tNR7R8, -(CR9R10)tSR8, -(CR9R10)tS(O) rR8, -(CR9R10)tCO2R8, -(CR9R10)tCONR7R8, -(CR9Rici)tNR7CO2R 8, -(CR9R10)tOCONR7R8, -(CR9R10)tNR7CONR7R 8, -(CR9Rici)tNR7SO2NR 7R8, -O(CR9Rici)tNR7R8, -C(O) R7, -C(O) (CR9R10)tOR8, -C(O) (CR9R10)tNR7R8, -C(O) (CR9R10)tSR8, -C(O) (CR9R10)tS(O)rR8, -CO2R8， -CO2(CR9R10)tCONR7R 8, -OC(O) R7， -CN， -C (0) NR7R8, -NR7C (O)R8, -OC (0) NR7R8, -NR7C (0) OR8, -NR7C (O) NR7R8, -CR7 (N-OR8)， -CHF2, -CF3, -OCHF2，和 -OCF3， 每個(gè)R6b獨(dú)立地選自： R6% 芳基， 芳基-CV4烷基， 雜芳基，和 雜芳基-CV4烷基； 每個(gè)R7和R8獨(dú)立地選自： 氫， Cho烷基， C2-1(l烯基， (^。炔基， 〇3-1。環(huán)烷基， 環(huán)烷基-(Vltl烷基， 雜環(huán)基， 雜環(huán)基CVltl烷基， 芳基， 雜芳基， 芳基-CVltl烷基，和 雜芳基-CVltl烷基， 其中每個(gè)烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基和雜環(huán)基是未被取代的或被至少一個(gè)獨(dú)立選自R6a的取代基取代，每個(gè)芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個(gè)獨(dú)立選自1^的取代基取代； 或 R7和R 8-起連同與它們相連的單個(gè)或多個(gè)原子共同構(gòu)成一個(gè)含有0、1或2個(gè)額外的 獨(dú)立選自氧，硫和NR11的雜原子的四元到七元雜環(huán)， 每個(gè)R7和R8可以是未被取代的或其中碳或氮原子被至少一個(gè)獨(dú)立選自R12的取代基取 代； 每個(gè)R9和R 1(1獨(dú)立選自 氫， Cho烷基， C2-1(l烯基， (^。炔基， 〇3-1。環(huán)烷基， 環(huán)烷基-CVltl烷基， 雜環(huán)基， 雜環(huán)基-CVltl烷基， 芳基， 雜芳基， 芳基-(Vici烷基，和 雜芳基-CVltl烷基；或 R9和R1I起連同與它們相連的碳原子共同構(gòu)成含有0、1或2個(gè)獨(dú)立選自氧，硫和氮的 雜原子的三元到七元環(huán)； 每個(gè)R11獨(dú)立選自： 氫， Cho烷基， 〇3-1。環(huán)烷基， 〇3-1。環(huán)烷基n烷基， 雜環(huán)基， 雜環(huán)基-CV4烷基， 芳基， 芳基-(V4烷基， 雜芳基， 雜芳基-(V4烷基， -S (O)rR7, -C(O) R7, -CO2R7， -CO2 (CR9R10)tCONR7R8,和 -C (0) NR7R8; 每個(gè)R12獨(dú)立地選自： 鹵素， Cho烷基， 〇3-1。環(huán)烷基， 〇3-ι。環(huán)烷基烷基， 雜環(huán)基， 雜環(huán)基烷基， 芳基， 芳基-(V4烷基， 雜芳基， 雜芳基-(V4烷基， -OR7， -NR7S(O)rR8, -S (O)rR7, -SR7， -S (O)2OR7, -OS (O)2R7, -S(O)rNR7R8, -NR7R8， -O(CR9Rici)tNR7R8, -C(O) R7, -CO2R8， -CO2(CR9R10)tCONR7R 8, -0C(0)R7， -CN， -C (0) NR7R8, -NR7C (O)R8, -OC (0) NR7R8, -NR7C (0) OR8, -NR7C (0) NR7R8, -CHF2, -CF3, -OCHF2，和 -OCF3; 每個(gè)m獨(dú)立選自0、1和2 ; 每個(gè)η獨(dú)立選自1、2和3 ; 每個(gè)P獨(dú)立選自〇、1、2和3 ; 每個(gè)q獨(dú)立選自〇、1、2和3 ; 每個(gè)r獨(dú)立選自1和2 ; 每個(gè)t獨(dú)立選自1、2和3。
2. 權(quán)利要求1的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 1是氫 或Cpltl烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一個(gè)獨(dú)立選自羥基和C Htl烷氧基的取代基取 代。
3. 權(quán)利要求1的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中m是0。
4. 權(quán)利要求1的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是C Htl烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一個(gè)獨(dú)立選自羥基和CVltl烷氧基的取代基取代。
5. 權(quán)利要求1的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中m為1。
6. 權(quán)利要求5的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 1是甲 基，羥甲基或甲氧基甲基。
7. 權(quán)利要求1的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個(gè)R 2獨(dú)立選自Cpltl烷基，雜環(huán)基羰基和雜環(huán)基，其中烷基和雜環(huán)基獨(dú)立是未被取代的或被至少 一個(gè)獨(dú)立選自R6a的取代基取代，且P選自〇，1，2,和3。
8. 權(quán)利要求7的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個(gè)R 2獨(dú)立選自Cpltl烷基和哌啶基，且p為2。
9. 權(quán)利要求8的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個(gè)R 2獨(dú)立選自甲基和4-哌啶基。
10. 權(quán)利要求9的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中每個(gè) R2獨(dú)立選自甲基和4-哌啶基，其中4-哌啶基是未被取代的或被至少一個(gè)獨(dú)立選自R 63的 取代基取代，其中 1?6?立選自 C1,烷基，-C(O)R 7, S(0)#7, -(CR9Rltl)tCO2R8, -C(O) (CR9Riq)t0R8, -C(O) (CR9R10)tNR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tCONR7R8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -CO2R8, -C(O) 殿爾8，-(〇^1\(?8;其中1?7，1? 8，1?9，1?103和1'如權(quán)利要求1所述。
11. 權(quán)利要求1的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫。
12. 權(quán)利要求1的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4獨(dú)立 選自氫，Cpltl烷基，和鹵素。
13. 權(quán)利要求12的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4獨(dú) 立選自鹵素。
14. 權(quán)利要求13的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是 〇
15. 權(quán)利要求1的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3和R4一起連同與它們相連的碳原子形成一個(gè)含2個(gè)氮原子的五元環(huán)，其中五元環(huán)任選被1-2個(gè) (Vici烷基取代。
16. 權(quán)利要求1的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中其中R 3和R4-起連同與它們相連的碳原子形成吡唑基。
17. 權(quán)利要求1的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 5是-S (0) rR7。
18. 權(quán)利要求17的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 5 是-S(O)2R7,其中R7是C η。烷基，且q為1。
19. 權(quán)利要求18的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 5是-S (0) 2R7,其中R7是異丙基。
20. 權(quán)利要求1的至少一個(gè)化合物，和/或其至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的鹽，其中η是1。
21. 至少一個(gè)化合物，其選自： Ν-4- (2-(異丙基磺酰基）苯基）-3-甲基-Ν-6- (5-甲基-4-(哌啶-4-基）-2, 3-二氫 苯并呋喃-7-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4, 6-二胺； N-4-(2-(異丙基磺酰基）苯基）-3-甲基-N-6-(5-甲基-4-(1-甲基哌 啶-4-基）-2, 3-二氫苯并呋喃-7-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4, 6-二胺； (R) -N-6- (2, 5-二甲基-4-(哌啶-4-基）-2, 3-二氫苯并呋喃-7-基）-N-4- (2-(異丙 基磺?；┍交?3-甲基-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4, 6-二胺； (R) -N-6-(2, 5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基）-2,3-二氫苯并呋 喃-7-基）-N-4-(2-(異丙基磺?；┍交?3-甲基-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4, 6-二 胺； (S) -N-6- (2, 5-二甲基-4-(哌啶-4-基）-2, 3-二氫苯并呋喃-7-基）-N-4- (2-(異丙 基磺?；┍交?3-甲基-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4, 6-二胺； (S)-N-6-(2, 5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基）-2,3-二氫苯并呋 喃-7-基）-N-4-(2-(異丙基磺?；┍交?3-甲基-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4,