新的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及可有效的作為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARM)的新的雜環(huán)化合物。 本發(fā)明還涉及包含選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的組合物，及用于制備這類化合物的方法。本 發(fā)明進(jìn)一步涉及這些化合物用于治療與調(diào)節(jié)雄激素受體相關(guān)的疾病或病癥的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 雄激素受體（"AR"）為經(jīng)配體活化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，此雄激素受體透過其與內(nèi)源 性雄激素的活動(dòng)來介導(dǎo)雄性性發(fā)育和功能的誘導(dǎo)作用。雄性類固醇在許多生理過程中發(fā)揮 重要的作用，包括雄性性特征的發(fā)育和維持，諸如肌肉和骨量、前列腺生長、精子生成及雄 性毛發(fā)形式。內(nèi)源性類固醇雄激素包括睪酮及二氫睪酮（"DHT")。與AR結(jié)合并作為雄激 素（例如庚酸睪酮）或抗雄激素（例如醋酸環(huán)丙孕酮）的類固醇配體多年來已為人所知且 用于臨床上。
[0003] 用于治療和/或預(yù)防各種與激素相關(guān)的病況的新化合物是有需要的，那些與激素 相關(guān)的病況有，例如與雄激素下降相關(guān)的病況，諸如，尤其是貧血；厭食；關(guān)節(jié)炎；骨??；肌 肉骨骼損傷；惡病質(zhì)；虛弱；老人體內(nèi)與年齡相關(guān)的功能發(fā)退；生長激素缺乏癥；造血功能 障礙；激素補(bǔ)充；肌肉強(qiáng)度和/或功能喪失；肌營養(yǎng)不良；手術(shù)后肌肉損失；肌肉萎縮；神經(jīng) 退化性疾?。簧窠?jīng)肌肉疾??；肥胖；骨質(zhì)疏松；及肌肉耗損。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供式1、2或3的化合物：
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式1、2或3的化合物：
其中A為N或-CRtl-,其中Rtl為氫、C ^C6直鏈或支鏈烷基、C ^(^直鏈或支鏈全氟烷基、 芳基、全氟芳基、烷基芳基、雜芳基；或者，烷基雜芳基； X和Y獨(dú)立地為-CH2-、-CHRa-，或者，-CRaRb-，其中R，R b獨(dú)立地為C「C6直鏈或支鏈 烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基或烷基雜芳基；或者，艮和R b-起形成包含-(CH 2)』-、-(CHRc) 「或-(CRciRd)「的鏈，其中R。和R d獨(dú)立地為C「C6直鏈或支鏈烷基、C「(：6直鏈或支鏈全氟 烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基或烷基雜芳基；其中j為2、3、4或5 ; Z為-CRe-或-N-，其中Re為氫、C ^C6直鏈或支鏈烷基、C ^C6直鏈或支鏈全氟烷基、芳 基、烷基芳基、雜芳基或烷基雜芳基； R1為氫、C ^(^直鏈或支鏈烷基、芳基、C ^C6直鏈或支鏈全氟烷基、烷基芳基、雜芳基、烷 基雜芳基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰基、C ^C6直鏈或支鏈烷氨基-羰基氨基、C ^(^直鏈或支 鏈烷氧羰基氨基、C1-C6直鏈或支鏈烷羰基氨基或C ^C6直鏈或支鏈烷基氨基羰基； R2獨(dú)立地為氫或C ^C6直鏈或支鏈烷基； 馬和R4獨(dú)立地為氫、C ^C6直鏈或支鏈烷基、C ^C6直鏈或支鏈全氟烷基、C ^C6直鏈或 支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基、羧基、羥基、芳基、雜芳基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧羰 基、C1-C6直鏈或支鏈烷氨基-羰基氨基或C ^C6直鏈或支鏈烷基氨基羰基； RjP R 6獨(dú)立地為氫或C ^C6直鏈或支鏈烷基、C ^C6直鏈或支鏈全氟烷基、氰基、羥基、氨 基、羧基、羥基、芳基、雜芳基，或者，M5P R 6-起形成包含-(CH 2) k-、- (CHR7) k-或-(CR7aR7b)k_的鏈，其中R7、R7a和R7b獨(dú)立地為C ^C6直鏈或支鏈烷基、C「C6直鏈或支鏈全氟烷基、芳 基、烷基芳基、雜芳基或烷基雜芳基；其中k為2、3、4或5 ; R8為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C 6直鏈或支鏈全氟烷基、芳基、被一、二或三個(gè)氟原 子取代的芳基、全氟芳基、烷基芳基、雜芳基；或者，烷基雜芳基；或者，凡和R8-起形成包 含-(CH2) m-、_ (CHRf)m-或-(CRfRg) m-的鏈，其中&和R g獨(dú)立地為C「(：6直鏈或支鏈烷基、芳 基、烷基芳基、雜芳基或烷基雜芳基；其中m為2、3、4或5 ; 馬和R 1(|獨(dú)立地為氫或C ^C6直鏈或支鏈烷基、C ^C6直鏈或支鏈全氟烷基、氰基、羥基、 氨基、羧基、羥基、芳基、雜芳基，或者，馬和R 1(|-起形成包含-(CH 2) p-、- (CHRh) p-或-(CRhRi)p_的鏈，其中心和R i獨(dú)立地為C ^(^直鏈或支鏈烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基或烷基雜芳 基；其中P為2、3、4或5; Q為-C0-、- (CH上-、-(CHRs)或-(CRsRt),-，其中&和R t獨(dú)立地為C「C6直鏈或支鏈 烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基或烷基雜芳基；其中q為〇、1、2或3 ;且，其中η為0、1、2、3、4 或5 ;或者， 其藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的具有式1的化合物，其中R JP R2獨(dú)立地為C ^C6直鏈或支鏈烷 基；且，馬和1?4均為氫。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R JP R 2獨(dú)立地為甲基、乙基或丙基。
4. 如權(quán)利要求1所述的具有式2的化合物，其中Q為-(CH丄-、-(CHRs) ,_或-(CRsRt) Γ，其中艮和R t獨(dú)立地為C ^C6直鏈或支鏈烷基；且，q為1或2。
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Q為-CO-。
6. 如權(quán)利要求1所述的具有式3的化合物，其中X和Y獨(dú)立地為-CH 2_、-CHRa-，或 者，-CRaRb-,其中艮和Rb獨(dú)立地為C ^(^直鏈或支鏈烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基或烷基雜 芳基。
7. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其中X和Y獨(dú)立地為-CH 2_、-CHRa-，或者，-CRaRb-，其 中艮和R b獨(dú)立地為甲基、乙基。
8. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其是選自以下的組： 6-[(35)-3-甲基-1，1-二氧基-1，2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈； 6-[(3S)-3-乙基-1，1-二氧基_1，2, 5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈； 6-[ (3R) -I, 1- -氧基-3- (2, 2, 2-二氣乙基）-1, 2, 5-嗤-挫燒 _2-基]異陸琳臆； 6-[ (3R)-1，1-二氧基-3-(2-苯乙基）-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈； 6-[1-甲基-(35)-3-甲基-1，1-二氧基-1，2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈； 6- {(3R) -1，1-二氧基-3- [3-(三氟甲基）苯基]-1，2, 5-噻二唑烷-2-基}異喹 啉-1-腈； 6-[(3S)-3-(4-氯苯基）-1，1-二氧基_1，2, 5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈； 6-[(3S)-3-甲基-1，1-二氧基-1,2-噻唑烷-2-基]異喹啉-1-腈； 6-[(35)-3-甲基-1，1-二氧基-1，2,5-噻二唑烷-2-基]萘-1-腈； 6-[(4幻-4-甲基-1，1-二氧基-1，2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(45)-4-甲基-1，1-二氧基-1，2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈； 6- {(3R) -1，1-二氧基-3- (3-苯基）-1，2, 5-噻二唑烷-2-基}異喹啉-1-腈； 6-(4, 4-二甲基-1，1-二氧基_1，2, 6-噻二嗪-2-基）異喹啉-1-腈； 6-(6, 6-二氧基-6-硫代-5, 7-二氮雜螺[2. 5]辛-5-基）異喹啉-1-腈； 6-[(4R)-4-(3-甲芐基）-1，1-二氧基_1，2, 6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈； 6-[(4幻-6-乙基-4-甲基-1，1-二氧基-1，2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈；6-(5-甲基-1，1-二氧基-1，2, 6-噻二嗪-2-基）異喹啉-1-腈； 6-[(4S)-4-(4-甲苯基）-1，1-二氧基_1，2, 6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈； 6-[ (4R)-4-(4-甲苯基）-1，1-二氧基-1，2, 6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈； 6-[(4S)-4-(3-甲苯基）-1，1-二氧基_1，2, 6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈； 6-[(4S)-4-乙基-