作為ep4拮抗劑的新型苯并咪唑衍生物的制作方法
【專利說明】作為EP4拮抗劑的新型苯并咪唑衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及新型EP4拮抗劑，及它們?cè)谥委熀?或預(yù)防疾病的用途，及其作為含有 新型苯并咪唑-5-甲酸衍生物的藥物和藥物制劑中的用途。
[0002] 業(yè)內(nèi)已廣泛研宄且闡述了子宮內(nèi)膜異位癥的臨床表現(xiàn)，但致病機(jī)制仍未完全了 解。子宮內(nèi)膜異位癥的特征是子宮內(nèi)膜組織在子宮腔外側(cè)持續(xù)移生，從而形成典型的病 灶。形成的"子宮內(nèi)膜異位病變"可在以下部位以不同分布及發(fā)生率被檢測(cè)到：子宮肌肉區(qū) 中（內(nèi)生性子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌腺癥）；腹腔的各處，例如韌帶；子宮直腸窩（Douglas pouch)的體壁腹膜上（腹膜子宮內(nèi)膜異位癥）；卵巢上的腸壁處（"子宮內(nèi)膜瘤"）；或直腸 陰道處（直腸陰道子宮內(nèi)膜異位癥，通常也為深度浸潤(rùn)型子宮內(nèi)膜異位癥）。新建的組織保 留原始組織（子宮、子宮內(nèi)膜）的主要特性。子宮內(nèi)膜異位癥具有炎性特征且通常本身表 現(xiàn)為各種形式的下腹疼痛。認(rèn)為10-20%的育齡女性受到子宮內(nèi)膜異位癥的影響。子宮內(nèi) 膜異位癥的核心癥狀是慢性下腹疼痛、痛經(jīng)、性交困難、排尿困難、出血病癥及不育。該癥狀 通常組合發(fā)生。
[0003] 據(jù)推測(cè)，因逆性月經(jīng)經(jīng)由輸卵管到達(dá)腹腔的子宮內(nèi)膜組織可沉積于腹膜組織中 并導(dǎo)致在子宮內(nèi)膜異位癥中所觀察到的病變（Stratton及Berkley，Giudice2010)。這 些病變?cè)诩膊∵^程中造成進(jìn)行性局部炎癥且其特征在于C0X2酶上調(diào)及前列腺素合成增加 (Chishima等人，2002 ;Sales&Jabbour2003) 〇
[0004] 前列腺素的作用由其G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)，該受體位于細(xì)胞膜。特別令人感興趣 的是前列腺素E2(PGE2)，其可通過結(jié)合至功能不同的受體亞型（即EP1、EP2、EP3及EP4) 實(shí)現(xiàn)眾多細(xì)胞作用。
[0005] 受體EP4(PTGR4)是由內(nèi)源性形成的前列腺素E2(PGE2)活化的4種人類受體之一。 EP4屬于膜結(jié)合的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR)家族且主要具有Gs偶聯(lián)，其在活化后導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) 信號(hào)分子cAMP累積。檢測(cè)受體在痛覺感受器的外周神經(jīng)末梢、巨噬細(xì)胞及嗜中性球上的表 達(dá)。經(jīng)證實(shí)這些細(xì)胞類型對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥極其重要。認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位病變的局部 炎癥顯著造成所觀察到的疼痛癥狀的發(fā)生（Stratton&Berkley2010;Giudice2010)。
[0006]目前用于治療確診的子宮內(nèi)膜異位癥的治療方法極其有限。
[0007] 因此，可通過在腹腔鏡檢查干預(yù)中手術(shù)移除子宮內(nèi)膜異位病變來治療子宮內(nèi)膜異 位癥。此處，使用熱量（電灼）或通過切除（摘除）來手術(shù)移除子宮內(nèi)膜異位病灶。另外， 就此而言，可消退可能存在的粘連，可移除子宮內(nèi)膜囊腫，且在期望生孕的情況下，可借助 染色輸卵管灌注法（chromopertubation)檢查輸卵管的通透性。然而，此干預(yù)后的復(fù)發(fā)率 極高（25-30% )。在該特別困難的情況下可實(shí)施子宮切除術(shù)（即完全移除子宮）作為最后 治療選擇。
[0008] 在特別嚴(yán)重疾病的情況下，有時(shí)僅移除雙卵巢及輸卵管（雙側(cè)輸卵管卵巢切除 術(shù)、附件切除術(shù)）即可實(shí)現(xiàn)根本性治療。
[0009] 也可通過子宮切除術(shù)成功治療由子宮肌中的子宮內(nèi)膜異位癥（子宮內(nèi)肌腺癥）引 起的月經(jīng)疼痛及出血延長(zhǎng)或加劇。
[0010] 然而，這些干預(yù)導(dǎo)致不育及過早絕經(jīng)以及與其相關(guān)的問題，這就是為何必須針對(duì) 該缺點(diǎn)對(duì)該使用進(jìn)行充分權(quán)衡。
[0011] 除侵入性手術(shù)干預(yù)以外，也可考慮藥物療法。這通常在大面積、可能無法完全實(shí) 施手術(shù)的情況下使用，但也可在輕度至中度疾病的情況下使用。除使用非類固醇抗炎藥 (NSAID)的主要對(duì)癥疼痛的療法以外，原則上考慮以下四類物質(zhì)：
[0012] (a)復(fù)方口服避孕藥（由雌激素及促孕激素組成）（0C)
[0013] (b)促孕激素
[0014] (c)GnRH類似物（GnRH=促性腺激素釋放激素）及
[0015] (d)Danazol?
[0016] 復(fù)方口服避孕藥（a)調(diào)控周期的過程且減少月經(jīng)。其在子宮內(nèi)膜異位癥患者中的 有效性大概是因此而產(chǎn)生的。然而，患者對(duì)此形式治療的滿意度較低，這大概是由于激素平 衡的影響所引起的副作用及不令人滿意的疼痛控制。此外，最新研宄指示，長(zhǎng)期使用激素活 性物質(zhì)似乎與深度浸潤(rùn)型子宮內(nèi)膜異位癥，尤其是疼痛形式的子宮內(nèi)膜異位癥的比率增加 相關(guān)。
[0017] 專利文獻(xiàn)中也闡述0C在治療子宮內(nèi)膜異位癥中的用途。因此，EP1257280揭示， 微?；萃╠rospirenone)適于治療子宮內(nèi)膜異位癥。在其段落[0045]中闡述，具有 低含量雌激素或甚至無任何雌激素的屈螺酮組合物尤其適于治療子宮內(nèi)膜異位癥。此通過 屈螺酮的促孕性質(zhì)來解釋。在EP1257280中，闡述0. 5mg至10mg屈螺酮的量有效。此說明 書中未揭示任何關(guān)于利用屈螺酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的持續(xù)時(shí)間的內(nèi)容。
[0018] 在W02008/107373中，闡述了用于產(chǎn)生治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物的鹽皮質(zhì)激素 受體拮抗劑。除使用具有純抗鹽皮質(zhì)激素作用的化合物以外，該文獻(xiàn)中也提出化合物，其另 外還顯示對(duì)孕激素受體、雌激素受體、糖皮質(zhì)激素受體和/或雄激素受體的效應(yīng)。具體而 言，揭示于W02008/107373中的化合物、螺內(nèi)酯及上文所提及屈螺酮也具有促孕作用。
[0019]W02008/107373中所提及化合物依普利酮（印lerenone)顯示，作為純MR拮抗劑其 具有相對(duì)較弱的體外效能。優(yōu)選的MR拮抗劑為在體外反式活化分析中IC5(I為依普利酮的 至多1/10。
[0020] 子宮內(nèi)膜異位癥中也采用促孕激素（b)。此處，起始點(diǎn)一方面為卵巢功能的抑制， 且另一方面為對(duì)最終導(dǎo)致組織死亡的子宮內(nèi)膜最終分化（蛻膜化）的誘導(dǎo)。
[0021] 促孕激素在體內(nèi)刺激妊娠且因此使得激素環(huán)境改變。不再排卵且子宮內(nèi)膜萎縮。 通常，子宮內(nèi)膜異位癥癥狀在隨后的6周至8周內(nèi)減退。
[0022] 已批準(zhǔn)D印otMPA(乙酸甲羥孕酮）及Visanne?(地諾孕素（Dienogest))用于 子宮內(nèi)膜異位癥治療。VisanneC僅在治療數(shù)周后才出現(xiàn)明顯止痛作用（Petraglia等人， 2011)。沒有證據(jù)證明通常期望的迅速緩解疼痛。在MPA的情況下，可能由于化合物的抗 雌激素作用而在給藥6個(gè)月后出現(xiàn)骨量減少。因此，其絕不應(yīng)給藥長(zhǎng)于2年的時(shí)段。在用 Visanne治療的情況下，出血特征的不期望影響可作為促孕性質(zhì)的副作用發(fā)生。（專家信息 副作用）。
[0023] 除激素周期外，促孕激素通常也影響出血特征，其中出血病癥為促孕激素的常見 副作用。這還涉及對(duì)其他激素受體有活性且同時(shí)具有促孕活性的物質(zhì)，例如，螺內(nèi)酯。在子 宮內(nèi)膜蛻膜化期間，血管壁由于缺陷血管生成（新生血管形成，此過程在子宮內(nèi)膜中周期 性地發(fā)生）而變得脆弱，且發(fā)生"突破性出血"，此發(fā)生獨(dú)立于月經(jīng)出血且是以用促孕激素 進(jìn)行長(zhǎng)期治療為特征。
[0024]目前促性腺激素釋放激素類似物（GnRH) (c)代表已批準(zhǔn)的針對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥 所有階段的治療劑的黃金標(biāo)準(zhǔn)。GnRH類似物完全阻斷腦垂體。不再發(fā)生月經(jīng)周期。因此， 該物質(zhì)人為地暫時(shí)使女性身體轉(zhuǎn)變?yōu)榻^經(jīng)狀態(tài)，且子宮內(nèi)膜異位癥組織因此也可不再連帶 出血。組織變得營(yíng)養(yǎng)不良。
[0025] 然而，此治療方法由于副作用而同樣僅適于短期使用（至多6個(gè)月）。因此，GnRH 激動(dòng)劑誘導(dǎo)絕經(jīng)后癥狀，例如熱潮紅（80-90% )、睡眠障礙（60-90% )、陰道干燥（30% )、 頭痛（20-30% )、情緒改變（10% )及骨密度降低伴隨骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)增加。
[0026] 除所提及副作用以外，在終止治療后，正常周期在2至3個(gè)月內(nèi)再次開始。在超過 60%的受影響女性中，子宮內(nèi)膜異位癥癥狀也會(huì)復(fù)發(fā)，從而必須考慮更新的治療周期。
[0027] 由于所提及的缺點(diǎn)，即使GnRH類似物已因具有略佳副作用概況而取代于1970年 代確立的Danazo丨⑩（促孕雄激素）標(biāo)準(zhǔn)療法，但其迄今仍未廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥 治療中。
[0028]Danazol?(d)是子宮內(nèi)膜異位癥的第一種"經(jīng)典"治療劑，且在1970年代之前 一直是黃金標(biāo)準(zhǔn)。在相對(duì)長(zhǎng)期給藥的情況下，Danazol?與雄性激素睪酮類似，會(huì)導(dǎo)致女性 男性化。雄激素已知的效應(yīng)（例如痤瘡、雄性素過多癥、多毛癥及聲音音調(diào)的（不可逆）改 變）是作為其他副作用出現(xiàn)（注釋專家信息）。
[0029] Danazol?,如GnRH激動(dòng)劑，一般作用于腦垂體，其負(fù)責(zé)產(chǎn)生刺激卵巢的激素。卵 巢中雌激素的產(chǎn)生是以此方式調(diào)節(jié)的。
[0030] 因此，業(yè)內(nèi)急需允許對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的非侵入性治療且不存在現(xiàn)有技術(shù)缺點(diǎn)的 替代制劑。
[0031] 迄今，尚未批準(zhǔn)EP4拮抗劑作為藥物。然而，已闡述不同結(jié)構(gòu)類別的EP4拮 抗劑，其與本發(fā)明化合物的顯著不同，在于其不具有咔唑基苯并咪唑結(jié)構(gòu)。因此，在 W02005/0121508、W02005102389 及W02005/105733(Pfizer)中，闡述例如N-芐基芳基 酰胺、N-芐基雜芳基酰胺及[(1H-苯并咪唑-1-基）苯基乙基]芳基-及[(1H-苯并 咪唑-i-基）苯基乙基]雜芳基磺?；被姿狨?，其用于疼痛、炎癥、骨關(guān)節(jié)炎及類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎的情形中。Pfizer也在W02002032422、W02002032900 及W02003086371 中 闡述結(jié)構(gòu)，其包含一般的苯并咪唑，但在位置2中不被稠合的三環(huán)（例如咔唑）取代。 Merck-Frosst論述噻吩-N-芐基酰胺（在W02008017164 及W02009020588 中）、吲哚-N-芐 基酰胺（在W02007121578中）及N-{[ (6, 8-二氫-7H-吡咯并[3, 4-g]喹啉-7-基）-芳 基]甲基}磺?；０罚ㄔ赪02008104055中），其用于幾乎相同的適應(yīng)癥譜系。在 W02010019796(Chemietek)中，請(qǐng)求保護(hù)了一般性極寬泛的多取代雜雙環(huán)，而本發(fā)明化合物 的典型單元（咔唑及苯并咪唑）并未出現(xiàn)在極少數(shù)實(shí)例中，且也未對(duì)三環(huán)取代基（例如咔 唑）進(jìn)行一般性地論述。在W02004067524(Pharmagene實(shí)驗(yàn)室）中，闡述用于治療頭痛及 偏頭痛的呋喃衍生物，其中呋喃環(huán)線性連接至兩個(gè)其他芳基-或雜芳基單元，其在每一情 況下均具有6個(gè)環(huán)原子。
[0032] EP2172447 (Astellas Pharma)以極寬泛方式一般性地請(qǐng)求保護(hù)可由兩個(gè)彼此直 接連接的雜環(huán)組成的化合物，然而，該兩個(gè)雜環(huán)中的一個(gè)必須經(jīng)氨基羰基取代且氨基必須 進(jìn)一步被攜帶羧基或羧基替代者的取代基取代，其用于適應(yīng)癥腎功能不全及糖尿病腎病 變。
[0033] 還闡述不為EP4拮抗劑但與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物。 US2004/012204