二聚化合物的制作方法
【專利說明】二聚化合物 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及用作結(jié)合凋亡蛋白抑制劑（IAP)的SMAC蛋白的抑制劑，和/或結(jié)合 IAP的活化胱天蛋白酶蛋白的抑制劑的二聚化合物。這些分子有用于改善、治療或控制癌 癥，特別是實體瘤。
[0002] 這些化合物結(jié)合IAP蛋白（包括XIAP和cIAP)的BIR2或BIR2和BIR3域，導致 活化或再活化胱天蛋白酶級聯(lián)，并以此用于治療包括癌癥的增殖性疾病。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 癌癥是引起腫瘤局部擴張以及潛在的遠端轉(zhuǎn)移的非受控細胞生長疾病。癌癥細胞 賴以生長的一種機制是通過避免凋亡或程序性細胞死亡。已將凋亡途徑改變與癌細胞抵 抗標準療法，例如化學療法或輻射，以及癌癥的出現(xiàn)和進展相關聯(lián)。參見，例如，E.Dean等 人?，"X-linkedinhibitorofapoptosisproteinasatherapeutictarget,''Expert Opin.Ther.Targets(2007) 11(11):1459-1471。
[0005] 凋亡細胞死亡的兩種基本途徑是內(nèi)源性途徑和外源性途徑。內(nèi)源性凋亡途徑的啟 動可通過各種機制，包括細胞壓力和藥物誘導的DNA損傷。外源性途徑的啟動可通過由趨 化因子活化死亡受體。任一途徑的啟動導致稱作胱天蛋白酶的一類蛋白酶家族的活化。一 旦活化，胱天蛋白酶可用于裂開各種底物，產(chǎn)生導致效應器胱天蛋白酶3和7活化以及最終 的細胞死亡的級聯(lián)事件。IAP蛋白家族可結(jié)合并抑制胱天蛋白酶的活性，從而抑制凋亡。參 見，例如Dean，supra，1460。
[0006] IAP可含有稱作桿狀病毒IAP重復（BIR)域的至多三個同源結(jié)構(gòu)域拷貝，BIR1、 BIR2和BIR3。原型IAP，cIAP和XIAP的BIR3域，可結(jié)合并抑制活化胱天蛋白酶9。相比之下， BIR2域結(jié)合并抑制胱天蛋白酶3和7。促凋亡蛋白Smac(還稱作DIABLO)可阻斷IAP的BIR2 和BIR3域與活化胱天蛋白酶競爭，導致活化胱天蛋白酶從所述IAP釋放并完成凋亡程序。 參見，例如S.Wang，"DesignofSmall-MoleculeSmacMimeticsasIAPAntagonists"， CurrentTopicsinMicrobiologyandImmunology348,D0I10.1007/82_2010_111, pp.89_113〇
[0007] 已報道肽和小分子結(jié)合cIAP和XIAP的BIR3域，模仿Smac蛋白的作用并釋放活 化月光天蛋白酶。參見，例如Dean，supra;以及M.Gyrd-Hanse等人.，"IAPs:Fromcaspase inhibitorstomodulatorsofNF-kB,inflammationandcancer, "NatureReview/ Cancer，2010 年 8 月，Vol10:561-574。
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明的一方面是式I化合物[0010]
【主權(quán)項】
1. 式I化合物 其中
Z選自以下基團： a) 任選被0R3、鹵素和Cp6-烷基取代的芳基，和 b) 任選被芳基取代的雜芳基，所述芳基任選被氰基取代；X選自以下基團： a) Cu-烷基， b) Cp6-烷基-芳基-Cp6-烷基 c) 任選被Cp6-烷基和-O-芳基取代的芳基，和 d) 雜芳基； Q選自
R1選自基團H和氰基； R2選自以下基團： a) 任選被芳基取代的Cp6-烷基， b) 任選和苯基稠合的C3_7-環(huán)烷基， c) 苯基，和 d) C3_7-環(huán)烷基芳基；且 R3是C η-烷基； 或其藥學上可接受的鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中 Z選自以下基團： a) 任選被O-Cp6-烷基、鹵素和Cp6-烷基取代的芳基，和 b) 任選被氰基-苯基取代的雜芳基； X選自以下基團： a) Cu-烷基， b) Cp6-烷基-芳基-Cp6-烷基 c) 任選被Cp6-烷基和-0-芳基取代的芳基，和 d)雜芳基； Q選自 R1選自基團H和氰基；
R2選自以下基團： a) 任選被芳基取代的Cp6-烷基， b) C3_7-環(huán)烷基， c) 苯基，和 d) 四氫萘基（tetralinyl)，和 或其藥學上可接受的鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項所述化合物，其中Z是任選被O-C P6-烷基、鹵素和 CV6-烷基取代的芳基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述化合物，其中Z是任選被溴、甲氧基和甲基取代的萘 基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述化合物，其中Z是6-溴-2-甲氧基-1-萘基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述化合物，其中X是C η-烷基、雜芳基、芳基、被 CV6-烷基取代的芳基、Cp6-烷基-苯基-Cp6-烷基或苯基-0-苯基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述化合物，其中X是苯基或萘基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述化合物，其中X是吡嗪基或吡啶基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述化合物，其中Q是A。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述化合物，其中R 1是H。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述化合物，其中Q是B。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-8和11中任一項所述化合物，其中R2是四氫萘基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述化合物，其選自由以下構(gòu)成的組： (2S) _2_ (甲基氨基）-N- [ (3S) -1- [4- [ (3S) _3_ [ [ (2S) _2_ (甲基氨基）丙?；鵠氨 基]-5_[ (2-甲基-1-萘基）甲基]-4-氧代-2, 3-二氫-1，5-苯并二氮雜革-1-羰基]苯 甲?；鵠-5-[ (2-甲基-1-萘基）甲基]-4-氧代-2, 3-二氫-1，5-苯并二氮雜卓-3-基] 丙酰胺， (2S)-2-氨基-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲 基]-l_[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基）丙 ?覉P 酰基]氨基]-4-氧代-2, 3-二氫-1，5-苯并二氮雜卓-1-羰基]-2, 5-二甲基-苯甲酰 基]-4-氧代-2, 3-二氫-1，5-苯并二氮雜卓_3_基]丙酰胺， (2S) -N- [ (3S) -I- [ (6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲基]-5- [4- [ (3S) -I- [ (6-溴-2-甲氧 基-1-萘基）甲基]-7-氰基-3- [[ (2S) -2-(甲基氨基）丙?；鵠氨基]-2-氧代-3, 4-二 氛-1，5_苯并二氣雜車_5_幾基]苯甲醜基]_7_氛基_2_氧代_3, 4_二氛_1，5_苯并二 ?J·#* 氮雜豐_3_基]_2_ (甲基氨基）丙酰胺， (2S) -N-[ (3S) -5-[ (2-甲氧基-1-萘基）甲基]-1-[4-[ (3S) -5-[ (2-甲氧基-1-萘基） 甲基]-3-[[ (2S) _2_(甲基氨基）丙?；鵠氨基]-4-氧代-2, 3-二氫-1，5-苯并二氮雜車 -1-羰基]苯甲?；鵠-4-氧代-2, 3-二氫-1，5-苯并二氮雜$ -3-基]-2-(甲基氨基）丙 酰胺， (2S) -N- [ (3S) -5- [ (5-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲基]-1- [4- [ (3S) -5- [ (5-溴-2-甲氧 基-1-萘基）甲基]-3-[[ (2S) -2-(甲基氨基）丙?；鵠氨基]-4-氧代-2, 3-二氫-1，5-苯 并二氣雜卓_1_幾基]苯甲醜基]_4_氧代_2, 3_二氛_1，5_苯并二氣雜卓_3_基]_2_(甲 基氨基）丙酰胺， (2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲 基]-l_[2-[3-[2-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基） 丙?；鵠氨基]-4-氧代-2, 3-二氫-1，5-苯并二氮雜幕-1-基]-2-氧代-乙基]苯基] 乙?；鵠_4_氧代-2, 3-二氫-1，5-苯并二氮雜豐_3_基]_2_(甲基氨基）丙酰胺， (2S) -N- [ (3S) -5- [ (6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲基]-1- [3- [ (3S) -5- [ (6-溴-2-甲 氧基-1-萘基）甲基]-3-[[(2幻-2-(甲基氨基）丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二 氛-1，5_苯并二氣雜卓-1-基]_3_氧代-丙醜基]_4_氧代_2, 3_二氛_1，5_苯并二氣雜 卓_3_基]_2_ (甲基氨基）丙酰胺， (2S) -N- [ (3S) -5- [ (6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲基]-1- [3- [ (3S) -5- [ (6-溴-2-甲氧 基-1-萘基）甲基]-3-[[ (2S) -2-(甲基氨基）丙酰基]氨基]-4-氧代-2, 3-二氫-1，5-苯 ? f-. 并二氮雜卓-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2, 3-二氫-1，5-苯并二氮雜卓-3-基]-2-(甲 基氨基）丙酰胺， (2S) -N- [ (3S) -5- [ (6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲基]-1- [4- [ (3S) -5- [ (6-溴-2-甲氧 基-1-萘基）甲基]-3-[[ (2S) -2-(甲基氨基）丙酰基]氨基]-4-氧代-2, 3-二氫-1，5-苯 并二氣雜卓_1_幾基]苯甲醜基]_4_氧代_2, 3_二氛_1，5_苯并二氣雜卓_3_基]_2_(甲 基氨基）丙酰胺， (2S) -N- [ (3S) -5- [ (6-溴-2-甲氧基-1-萘基）甲基]-1- [4- [ (3S