磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明大體上涉及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活性的抑制劑，并且更具體來(lái)說涉及作為PI3Kδ活性的選擇性抑制劑的新穎化合物。

背景技術(shù)：
通過3'-磷酸化磷酸肌醇的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)牽涉于各種細(xì)胞過程中，例如惡性轉(zhuǎn)化、生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)、炎癥和免疫性。大體上參見雷美(Rameh)等人,生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.),274:8347-8350(1999)。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶；PI3K)負(fù)責(zé)產(chǎn)生這些磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)物。PI3K最初經(jīng)鑒別為與病毒性腫瘤蛋白和生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶相關(guān)的蛋白質(zhì)，其使磷脂酰肌醇(PI)和其在肌醇環(huán)的3'-羥基處的磷酸化衍生物磷酸化。參看帕納約托(Panayotou)等人,細(xì)胞生物學(xué)發(fā)展趨勢(shì)(TrendsCellBiol)2:358-60(1992)?；诘孜锾禺愋裕岢鋈N類別的PI3-激酶(PI3K)。I類PI3K使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化，分別產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸以及磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸。II類PI3K使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸磷酸化，且III類PI3K使PI磷酸化。PI3-激酶的初始純化和分子克隆揭示，其為由p85和p110子單元組成的雜二聚體。參看大津(Otsu)等人,細(xì)胞(Cell),65:91-104(1991)；海爾斯(Hiles)等人,細(xì)胞,70:419-29(1992)。自此以后，已鑒別出四種截然不同的I類PI3K，命名為PI3Kα、β、δ以及γ異構(gòu)體，各自由截然不同的110kDa催化子單元和調(diào)控子單元組成。更具體來(lái)說，這些催化子單元中的三個(gè)(即p110α、p110β以及p110δ)各自與相同調(diào)控子單元(即p85)相互作用，然而p110γ與截然不同的p101調(diào)控子單元相互作用。如下所述，這些PI3K中的每一個(gè)在人類細(xì)胞和組織中的表達(dá)模式也是截然不同的。PI3-激酶的p110δ同工型的鑒別描述于錢特里(Chantry)等人,生物化學(xué)雜志,272:19236-41(1997)中。據(jù)觀察，人類p110δ同工型以組織限制性方式表達(dá)。其在淋巴細(xì)胞和淋巴組織中的表達(dá)程度高，表明所述蛋白質(zhì)在免疫系統(tǒng)中的PI3-激酶介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)中可能起一定作用。p110δ同工型描述于美國(guó)專利第5,858,753號(hào)；第5,822,910號(hào)；以及第5,985,589號(hào)中，其各自以引用的方式并入本文中。還參看凡艾斯布魯艾克(Vanhaesebroeck)等人,美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA),94:4330-5(1997)；和WO97/46688。因此，需要抑制PI3K異構(gòu)體的治療劑來(lái)治療PI3K介導(dǎo)的病癥或疾病。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本申請(qǐng)案提供作為PI3K同工型(例如PI3Kδ)抑制劑的新穎化合物。本申請(qǐng)案還提供包括所述化合物的組合物(包括醫(yī)藥組合物)、試劑盒，以及所述化合物的使用方法和制造方法。本文中所提供的化合物適用于治療由PI3K同工型(例如PI3Kδ)介導(dǎo)的疾病、病癥或病況。本申請(qǐng)案還提供適用于治療的化合物。本申請(qǐng)案進(jìn)一步提供適用于治療由PI3K同工型介導(dǎo)的疾病、病癥或病況的方法中的化合物。此外，本申請(qǐng)案提供所述化合物在制造用于治療由PI3K同工型介導(dǎo)的疾病、病癥或病狀的藥劑方面的用途。一方面，PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或前藥；其中：n為0、1、2或3；各R1獨(dú)立地為鹵基、氰基、任選經(jīng)取代的烷基磺酰基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的烷氧基；m為0、1、2或3；各R2獨(dú)立地為鹵基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；R3為氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的烷氧基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；以及R4為氰基。一方面，具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：n為0、1、2或3；各R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、烷基或烷基磺?；渲兴鐾榛糠挚扇芜x地經(jīng)1到3個(gè)鹵素取代；m為0、1、2或3；各R2獨(dú)立地選自鹵素、烷氧基、烷基或環(huán)烷基，其中所述烷基部分可任選地經(jīng)1到3個(gè)鹵素取代；R3為氫、烷基或環(huán)烷基，其中所述烷基部分可任選地經(jīng)環(huán)烷基取代；以及R4為氰基。在一些實(shí)施例中，化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中各R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4烷基磺酰基。在某些實(shí)施例中，各R1獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺?；?、乙基磺?；虮酋；Ｔ谄渌鼘?shí)施例中，化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中各R2獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-6環(huán)烷基。在其它實(shí)施例中，各R2獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在某些實(shí)施例中，化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中R3選自氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。在其它實(shí)施例中，R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-4烷基。在其它實(shí)施例中，R3選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基或環(huán)丙基丁基。在其它實(shí)施例中，具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中n為0、1、2、3或4；各R1獨(dú)立地為鹵基、氰基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的烷氧基或SO2R1x，其中R1x為任選經(jīng)取代的烷基；m為0、1、2或3；各R2獨(dú)立地為鹵基、-NH2、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；R3為氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的烷氧基烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；以及R4選自鹵基\氰基和-CONH2。在一個(gè)額外實(shí)施例中，具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：n為0、1、2、3或4；各R1獨(dú)立地選自鹵基、氰基、烷基或烷基磺?；?，其中所述烷基部分可任選地經(jīng)1到3個(gè)鹵素取代；m為0、1、2或3；各R2獨(dú)立地選自鹵基、-NH2、烷氧基、烷基或環(huán)烷基，其中所述烷基部分可任選地經(jīng)1到3個(gè)鹵素取代；R3為氫、烷基或環(huán)烷基，其中所述烷基部分可任選地經(jīng)環(huán)烷基取代；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在其它額外實(shí)施例中，具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中R4選自由以下組成的群：氟、氯、溴、碘、氰基和-CONH2。在一些實(shí)施例中，化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中n為1或2。在另一實(shí)施例中，n為1。在另一實(shí)施例中，n為2。在其它實(shí)施例中，化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中m為0、1或2。在另一實(shí)施例中，m為0。在另一實(shí)施例中，m為1。在另一實(shí)施例中，m為2。在某些實(shí)施例中，化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中：n為1或2；各R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、烷基磺?；蛲榛?，其中所述烷基部分可任選地經(jīng)鹵素取代；m為0、1或2；各R2獨(dú)立地選自鹵基、烷氧基、烷基或環(huán)烷基，其中所述烷氧基、烷基或環(huán)烷基部分任選地經(jīng)鹵素、烷基或環(huán)烷基取代；R3為氫、烷基或環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基部分任選地經(jīng)鹵素或環(huán)烷基取代；以及R4為氰基。在其它實(shí)施例中，所述化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中：n為1或2；各R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4烷基磺?；?；m為0、1或2；各R2獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-6環(huán)烷基。R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基。在另一實(shí)施例中，化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中：n為1或2；各R1獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基；m為0、1或2；各R2獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R3選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基或環(huán)丙基丁基；以及R4為氰基。在一些實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：n為2且m為2；各R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；各R2獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-6環(huán)烷基；R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-4環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基。在其它實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：n為1且m為2；R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；各R2獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-6環(huán)烷基；R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-4環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基。在一些實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：n為2且m為1；各R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R2選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-6環(huán)烷基；R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-4環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基。在一些實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：n為1且m為1；R1選自鹵素、氰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R2選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-6環(huán)烷基；R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-4環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基。在一些實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：n為1且m為0；R1選自鹵素、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-4環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基。在一些實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：n為2且m為0；各R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-4環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基。在其它實(shí)施例中，化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中：n為1或2；各R1獨(dú)立地選自鹵基、氰基、烷基磺?；蛲榛?，其中所述烷基部分可任選地經(jīng)鹵素取代；m為0、1或2；各R2獨(dú)立地選自鹵基、-NH2、烷氧基烷基、烷基或環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基部分任選地經(jīng)鹵素、烷基或環(huán)烷基取代；R3為氫、烷基或環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基部分任選地經(jīng)鹵素或環(huán)烷基取代；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在其它實(shí)施例中，所述化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中：n為1或2；各R1獨(dú)立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4烷基磺?；籱為0、1或2；各R2獨(dú)立地選自鹵基、-NH2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-6環(huán)烷基。R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在另一實(shí)施例中，化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中：n為1或2；各R1獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺?；?、乙基磺?；虮酋；?；m為0、1或2；各R2獨(dú)立地選自氟、氯、碘、-NH2、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R3選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基或環(huán)丙基丁基；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在一些實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：n為2且m為2；各R1獨(dú)立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基磺?；1-4烷基或C1-4鹵烷基；各R2獨(dú)立地選自鹵基、-NH2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-6環(huán)烷基；R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-4環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在其它實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：n為1且m為2；R1獨(dú)立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基磺?；1-4烷基或C1-4鹵烷基；各R2獨(dú)立地選自鹵基、-NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-6環(huán)烷基；R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-4環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在一些實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：n為2且m為1；各R1獨(dú)立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R2選自鹵基、-NH2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-6環(huán)烷基；R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-4環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在一些實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：n為1且m為1；R1選自鹵基、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R2選自鹵基、-NH2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-6環(huán)烷基；R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-4環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在一些實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：n為1且m為0；R1選自鹵基、氰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-4環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在一些實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：n為2且m為0；各R1獨(dú)立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-4環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在一些實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：n為1；m為1；R1選自鹵基、氰基、C1-4烷基磺?；1-4烷基或C1-4鹵烷基；R2為-NH2；R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-4環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在一些實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：n為2；m為1；各R1獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺?；?、乙基磺?；虮酋；?；各R2為-NH2；R3選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基或環(huán)丙基丁基；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在某些實(shí)施例中，PI3K抑制劑為選自表1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或前藥。在一些實(shí)施例中，化合物為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。在其它實(shí)施例中，化合物為(S)-對(duì)映異構(gòu)體。在一些其它實(shí)施例中，化合物為(R)-對(duì)映異構(gòu)體。在其它實(shí)施例中，化合物為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。本申請(qǐng)案還提供一種醫(yī)藥組合物，其包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或前藥以及至少一種藥學(xué)上可接受的媒劑。藥學(xué)上可接受的媒劑的實(shí)例可選自載劑、佐劑和賦形劑。本文還提供一種通過向有需要的人類投予治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或前藥治療所述人類的疾病或病況的方法。進(jìn)一步提供一種式(I)化合物，其用于治療由PI3K同工型介導(dǎo)的疾病、病癥或病況的方法中。本申請(qǐng)案還提供式(I)化合物的用途，其用于制造用以治療PI3K同工型介導(dǎo)的疾病、病癥或病況的藥劑。在某些實(shí)施例中，疾病或病況與PI3K相關(guān)或由PI3K介導(dǎo)。在一些實(shí)施例中，疾病或病況為發(fā)炎病癥、自體免疫疾病或癌癥。在某些其它實(shí)施例中，疾病或病況為發(fā)炎病癥。在其它實(shí)施例中，疾病或病況為自體免疫疾病。在其它實(shí)施例中，疾病或病況為癌癥。本文還提供一種通過使磷脂酰肌醇3-激酶δ多肽與式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或前藥接觸來(lái)抑制所述多肽的激酶活性的方法。本文另外提供一種通過使磷脂酰肌醇3-激酶β多肽與式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或前藥接觸來(lái)抑制所述多肽的激酶活性的方法。進(jìn)一步提供一種抑制過度或破壞性免疫反應(yīng)(例如哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥和狼瘡)的方法，包含投予有效量的本文所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或前藥。此外，提供一種抑制過量或破壞性免疫反應(yīng)(例如牛皮癬或慢性阻塞性肺病(COPD))的方法，包含投予有效量的本文所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或前藥。還提供一種破壞白細(xì)胞功能的方法，包含使白細(xì)胞與有效量的本文所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或前藥接觸。還提供一種抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖的方法，其包含使癌細(xì)胞與有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或前藥接觸。在一些實(shí)施例中，癌細(xì)胞具有造血來(lái)源。在某一實(shí)施例中，癌癥為淋巴瘤、白血病或?qū)嶓w腫瘤。還提供一種試劑盒，其包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或前藥。試劑盒可進(jìn)一步包含化合物用于治療有需要的人類的疾病或病況的標(biāo)簽和/或使用說明書。在一些實(shí)施例中，疾病或病況可與PI3Kδ活性相關(guān)或由PI3Kδ活性介導(dǎo)。在一些其它實(shí)施例中，疾病或病況可與PI3Kδ和/或PI3Kβ活性相關(guān)或由PI3Kδ和/或PI3Kβ活性介導(dǎo)。還提供包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或前藥以及容器的制品。在一個(gè)實(shí)施例中，所述容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預(yù)裝載注射器或靜脈內(nèi)袋。具體實(shí)施方式以下描述闡述示范性方法、參數(shù)等。然而，應(yīng)認(rèn)識(shí)到，此類描述不打算作為對(duì)本發(fā)明的范圍的限制，而是打算提供示范性實(shí)施例的描述。如本說明書中所用，以下措辭、短語(yǔ)和符號(hào)一般打算具有如下文所闡述的含義，但使用其的上下文另外指示除外。不在兩個(gè)字母或符號(hào)之間的短劃(“-”)用于指示取代基的連接點(diǎn)。舉例來(lái)說，-CONH2通過碳原子連接。本文中提到“約”一個(gè)值或參數(shù)包括(且描述)針對(duì)所述值或參數(shù)本身的實(shí)施例。舉例來(lái)說，提到“約X”的描述包括“X”的描述。在一些實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“約”包括所指出的量±10％。在其它實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“約”包括指示量±5％?！巴榛敝傅氖菃蝺r(jià)基未分支或分支鏈飽和烴鏈。如本文中所用，烷基具有1到20個(gè)碳原子(即C1-20烷基)、1到8個(gè)碳原子(即C1-8烷基)、1到6個(gè)碳原子(即C1-6烷基)或1到4個(gè)碳原子(即C1-4烷基)。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基以及3-甲基戊基。當(dāng)命名具有特定數(shù)目碳的烷基殘基時(shí)，可涵蓋具有所述數(shù)目碳的全部幾何異構(gòu)體；因此，舉例來(lái)說，“丁基”可包括正丁基、仲丁基、異丁基以及叔丁基；“丙基”可包括正丙基和異丙基?！碍h(huán)烷基”指的是環(huán)狀烷基。如本文所用，環(huán)烷基具有3到20個(gè)環(huán)碳原子(即C3-20環(huán)烷基)，或3到12個(gè)環(huán)碳原子(即C3-12環(huán)烷基)、3到8個(gè)環(huán)碳原子(即C3-8環(huán)烷基)或3到6個(gè)環(huán)碳原子(即C3-6環(huán)烷基)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基以及環(huán)己基?！半s環(huán)烷基”指的是具有一或多個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的環(huán)狀烷基。如本文所用，雜環(huán)烷基具有2到20個(gè)環(huán)碳原子(即C2-20雜環(huán)烷基)，2到12個(gè)環(huán)碳原子(即C2-12雜環(huán)烷基)，或2到8個(gè)環(huán)碳原子(即C2-8雜環(huán)烷基)；以及獨(dú)立地選自氮、硫或氧的1到5個(gè)環(huán)雜原子、1到4個(gè)環(huán)雜原子、1到3個(gè)環(huán)雜原子、1或2個(gè)環(huán)雜原子或1個(gè)環(huán)雜原子。雜環(huán)烷基的實(shí)例可包括吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丁烷基、二氧戊環(huán)基、氮雜環(huán)丁烷基以及嗎啉基?！巴檠趸敝傅氖腔鶊F(tuán)“烷基-O-”。烷氧基的實(shí)例可包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基以及1,2-二甲基丁氧基?！胺蓟敝傅氖蔷哂袉蝹€(gè)環(huán)(例如苯基)、多個(gè)環(huán)(例如聯(lián)苯)或多個(gè)稠合環(huán)(例如萘基、芴基和蒽基)的芳香族碳環(huán)基。芳基的實(shí)例可包括6到20個(gè)環(huán)碳原子(即C6-20芳基)或6到12個(gè)碳環(huán)原子(即C6-12芳基)。然而，芳基不以任何方式涵蓋雜芳基或與其重疊，其分別如下定義。如果一或多個(gè)芳基與雜芳基環(huán)稠合，那么所得環(huán)系統(tǒng)為雜芳基?！半s芳基”指的是具有單個(gè)環(huán)、多個(gè)環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)的芳香族基團(tuán)，其中一或多個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫。雜芳基可為含有一或多個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子并且其余環(huán)原子為碳的芳香族單環(huán)或雙環(huán)環(huán)。如本文所用，雜芳基包括1到20個(gè)環(huán)碳原子(即C1-20雜芳基)、1到12個(gè)環(huán)碳原子(即C1-12雜芳基)或1到8個(gè)碳環(huán)原子(即C1-8雜芳基)；以及獨(dú)立地選自氮、氧和硫的1到5個(gè)雜原子、1到4個(gè)雜原子、1到3個(gè)環(huán)雜原子、1或2個(gè)環(huán)雜原子或1個(gè)環(huán)雜原子。雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、苯并噻唑基以及吡唑基。雜芳基不涵蓋如上文所定義的芳基或與其重疊。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代”意思是指定原子或基團(tuán)上的任何一或多個(gè)氫原子經(jīng)除氫以外的部分置換，其限制條件為不超過指定原子的正?；蟽r(jià)。術(shù)語(yǔ)“任選”或“任選地”意思是隨后所述的事件或情形可發(fā)生或可不發(fā)生，且所述描述包括其中所述事件或情形發(fā)生的情況以及其中所述事件或情形不發(fā)生的情況。此外，術(shù)語(yǔ)“任選經(jīng)取代的”指的是指定原子或基團(tuán)上的任何一或多個(gè)氫原子可經(jīng)或不經(jīng)除氫以外的部分置換?！敖?jīng)取代的烷基”指的是具有一或多個(gè)包括以下的取代基的烷基：例如羥基、鹵烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氰基、鹵基、羧基以及NR2，其中各R獨(dú)立地為氫、烷基、鹵烷基、烷基C(O)-、烷基OC(O)-或H2NC(O)-。在一些實(shí)施例中，經(jīng)取代的烷基可具有1到5個(gè)取代基，1到3個(gè)取代基，1到2個(gè)取代基或1個(gè)取代基。在其它實(shí)施例中，經(jīng)取代的烷基可具有1到4個(gè)取代基。舉例來(lái)說，經(jīng)取代的烷基為鹵烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在一些實(shí)施例中，經(jīng)取代的烷基為C1-6鹵烷基、C1-6環(huán)烷基、C1-6雜環(huán)烷基、C1-4鹵烷基、C1-4環(huán)烷基或C1-4雜環(huán)烷基。在一些其它實(shí)施例中，經(jīng)取代的烷基為C1-6鹵烷基、C1-6環(huán)烷基烷基、C1-6雜環(huán)烷基烷基、C1-4鹵烷基、C1-4環(huán)烷基烷基或C1-4雜環(huán)烷基烷基。經(jīng)取代的烷基的實(shí)例可包括-CH2F、-CHF2、CF3、-CH2FCH3、-CHF2CH3、-CH2CH2F、-CH2CF3、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基或環(huán)丁基丙基?！敖?jīng)取代的環(huán)烷基”指的是具有一或多個(gè)包括以下的取代基的環(huán)烷基：例如烷基、鹵烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、氰基、鹵基、羧基、羥基以及NR2，其中各R獨(dú)立地為氫、烷基、鹵烷基、烷基C(O)-、烷基OC(O)-或H2NC(O)-。在一些實(shí)施例中，經(jīng)取代的環(huán)烷基可具有1到5個(gè)取代基，1到3個(gè)取代基，1到2個(gè)取代基或1個(gè)取代基。在其它實(shí)施例中，經(jīng)取代的環(huán)烷基可具有1到4個(gè)取代基。舉例來(lái)說，經(jīng)取代的烷基為鹵烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。在一些實(shí)施例中，經(jīng)取代的烷基為C1-6鹵烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6雜環(huán)烷基、C1-4鹵烷基、C3-4環(huán)烷基或C1-4雜環(huán)烷基。在其它實(shí)例中，經(jīng)取代的環(huán)烷基為鹵環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基。在一些實(shí)施例中，經(jīng)取代的環(huán)烷基為C3-10鹵環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基、C2-10雜環(huán)烷基、C3-6鹵環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基或C2-5雜環(huán)烷基?！敖?jīng)取代的雜環(huán)烷基”指的是具有一或多個(gè)包括以下的取代基的雜環(huán)烷基：例如烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、氰基、鹵基、羧基、羥基以及NR2，其中各R獨(dú)立地為氫、烷基、鹵烷基、烷基C(O)-、烷基OC(O)-或H2NC(O)-。在一些實(shí)施例中，經(jīng)取代的雜環(huán)烷基可具有1到5個(gè)取代基、1到3個(gè)取代基、1到2個(gè)取代基或1個(gè)取代基。在其它實(shí)施例中，經(jīng)取代的雜環(huán)烷基可具有1到4個(gè)取代基。在某些實(shí)施例中，經(jīng)取代的雜環(huán)烷基可含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子。“經(jīng)取代的芳基”指的是具有一或多個(gè)包括以下的取代基的芳基：例如鹵基、-OR、-NR2、-C(O)NR'2、-SO2NR'2、烷基、鹵烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、烷氧基、氨基、氰基以及羧基，其中各R獨(dú)立地為氫、烷基、鹵烷基、烷基C(O)-、烷基OC(O)-或H2NC(O)-且各R'獨(dú)立地為氫、烷基、鹵烷基。在一些實(shí)施例中，經(jīng)取代的芳基可具有1到5個(gè)取代基、1到3個(gè)取代基、1到2個(gè)取代基或1個(gè)取代基?！敖?jīng)取代的雜芳基”指的是具有一或多個(gè)包括以下的取代基的雜芳基：例如烷基、鹵烷基、鹵基、-NR2、-OR、-C(O)OR、雜環(huán)烷基、芳基以及氰基，其中各R獨(dú)立地為氫、烷基、鹵烷基、烷基C(O)-、烷基OC(O)-或H2NC(O)-。在一些實(shí)施例中，經(jīng)取代的雜芳基可具有1到5個(gè)取代基，1到3個(gè)取代基，1到2個(gè)取代基或1個(gè)取代基。在其它實(shí)施例中，經(jīng)取代的雜芳基可具有1到4個(gè)取代基。在某些實(shí)施例中，經(jīng)取代的雜芳基可含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子?！敖?jīng)取代的磺?；敝傅氖腔鶊F(tuán)“SO2R”，其中R指的是包括以下的取代基：例如烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基以及芳基，且R經(jīng)烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基或芳基進(jìn)一步取代?！盎酋；敝傅氖腔鶊F(tuán)“-SO2R”，其中R指的是包括以下的取代基：例如烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基以及芳基。在一些實(shí)施例中，磺?；鶠橥榛酋；?，其中R為烷基?；酋；膶?shí)例可包括SO2CH3、SO2CH2CH3或SO2Ph。術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵基”包括氟、氯、溴以及碘，且術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴以及碘?！胞u烷基”指的是如上文所定義的未分支或分支鏈烷基，其中一或多個(gè)氫原子經(jīng)鹵素置換。舉例來(lái)說，在殘基經(jīng)一個(gè)以上鹵素取代的情況下，其可通過使用對(duì)應(yīng)于所連接的鹵素部分的數(shù)目的前綴來(lái)提及。舉例來(lái)說，二鹵芳基、二鹵烷基以及三鹵芳基指的是經(jīng)兩個(gè)(“二”)或三個(gè)(“三”)鹵基取代的芳基和烷基，其可為(但并非必需)相同鹵素；因此，舉例來(lái)說，3,5-二氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氯-3-氟苯基以及3,5-二氟-4-氯苯基在二鹵芳基的范圍內(nèi)。鹵烷基的其它實(shí)例包括二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。可使用某些常用替代性化學(xué)名稱。舉例來(lái)說，例如二價(jià)“烷基”、二價(jià)“芳基”等二價(jià)基團(tuán)也可分別稱為“亞烷基(alkylene或alkylenyl)”、“亞芳基(arylene或arylenyl)”。另外，除非另有定義，否則在基團(tuán)的組合在本文中稱為一個(gè)部分(例如芳基烷基)的情況下，最后一個(gè)提到的基團(tuán)含有所述部分連接到分子其余部分的原子。PI3K抑制劑化合物本申請(qǐng)案提供用作PI3K同工型(例如PI3Kδ)抑制劑的化合物。一方面，PI3K抑制劑為具有式(II)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中：A為N或CH；n為0、1、2、3或4；各R1獨(dú)立地選自氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的鹵烷基、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜芳基、鹵基、氰基、NHC(＝O)亞烷基-N(R1x)2、NO2、OR1x、OCF3、N(R1x)2、OC(＝O)R1x、C(＝O)R1x、C(＝O)OR1x、芳基-OR1y、Het、NR1xC(＝O)亞烷基-C(＝O)OR1x、芳基-O-亞烷基-N(R1x)2、芳基-O-C(＝O)R1x、亞烷基-C(＝O)OR1x、O-亞烷基-C(＝O)OR1x、亞烷基-O-亞烷基-C(＝O)OR1x、C(＝O)NR1xSO2R1x、亞烷基-N(R1x)2、亞烯基-N(R1x)2、C(＝O)NR1x-亞烷基-OR1x、C(＝O)NR1x亞烷基-Het、O-亞烷基-N(R1x)2、O-亞烷基-CH(OR1y)CH2N(R1x)2、O-亞烷基-Het、O-亞烷基-OR1x、O-亞烷基-NR1xC(＝O)OR1x、NR1x-亞烷基-N(R1x)2、NR1xC(＝O)R1x、NR1xC(＝O)N(R1x)2、N(SO2-烷基)2、NR1x(SO2-烷基)、SO2R1x、SO2N(R1x)2、OSO2CF3、亞烷基-芳基、亞烷基-Het、亞烷基-OR1y、亞烷基-N(R1x)2、C(＝O)N(R1x)2、NHC(＝O)亞烷基-芳基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、芳基-O-亞烷基-N(R1x)2、芳基-OC(＝O)R1y、NHC(＝O)亞烷基-雜環(huán)烷基、NHC(＝O)亞烷基-Het、O-亞烷基-O-亞烷基-C(＝O)OR1y、C(＝O)亞烷基-Het或NHC(＝O)鹵基-烷基，其中Het為含有至少一個(gè)選自由氧、氮和硫組成的群組的雜原子的5或6元雜環(huán)，其中5或6元雜環(huán)為飽和、部分不飽和或完全不飽和的，且其中Het為任選地經(jīng)取代烷基或C(＝O)OR1x，其中R1x獨(dú)立地為氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、亞烷基-N(R1x)2、任選經(jīng)取代的芳基、芳基烷基、亞烷基芳基、任選經(jīng)取代的雜芳基、任選經(jīng)取代的雜芳基烷基或亞烷基雜芳基，或兩個(gè)R1x基團(tuán)一起形成5或6元環(huán)，任選地含有至少一個(gè)雜原子，其中R1y為氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的芳基、任選經(jīng)取代的雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、亞烷基芳基以及亞烷基雜芳基；m為0、1、2、3或4；各R2獨(dú)立地選自氫、鹵基、氰基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的鹵烷基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或NR2xR2y，其中各R2x和R2y獨(dú)立地為氫、C(O)R2s或C(O)OR2s，其中R2s為任選經(jīng)取代的烷基；R3為氫、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的烷基；以及R4為氫、氰基、CON(R4a)2、SO2-烷基、鹵基或鹵烷基，其中各R4a獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的烷基。在一個(gè)實(shí)施例中，本申請(qǐng)案提供具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物用作PI3K同工型(例如PI3Kδ)的抑制劑。下文顯示式(I)的結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中n、R1、m、R2、R3以及R4各自如針對(duì)式(II)所定義。在其它實(shí)施例中，具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：n為0、1、2、3或4；各R1獨(dú)立地為鹵基、氰基、任選經(jīng)取代的烷基磺?；?、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的烷氧基；m為0、1、2、3或4；各R2獨(dú)立地為鹵基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；R3為氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的烷氧基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；以及R4為氰基。在其它實(shí)施例中，具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：n為1、2或3；各R1獨(dú)立地為鹵基、氰基、C1-6烷基磺?；駽1-6烷基，其中所述烷基部分任選地經(jīng)鹵素或環(huán)烷基取代；m為0、1、2或3；各R2獨(dú)立地為鹵基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，其中所述烷氧基、烷基或環(huán)烷基部分任選地經(jīng)鹵素、烷基或環(huán)烷基取代；R3為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基部分任選地經(jīng)鹵素、烷基或環(huán)烷基取代；以及R4為氰基。在其它實(shí)施例中，具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：n為1或2；各R1獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷基磺酰基或C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；m為0、1或2；各R2獨(dú)立地選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基。在另一實(shí)施例中，具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：n為1或2；各R1獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺?；?、乙基磺酰基或丙基磺?；籱為0、1或2；各R2獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R3選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基或環(huán)丙基丁基；以及R4為氰基。在其它實(shí)施例中，具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：n為0、1、2、3或4；各R1獨(dú)立地為鹵基、氰基、任選經(jīng)取代的烷基磺?；?、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的烷氧基；m為0、1、2、3或4；各R2獨(dú)立地為鹵基、-NH2、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；R3為氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的烷氧基烷基或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在其它實(shí)施例中，具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：n為1、2或3；各R1獨(dú)立地為鹵基、氰基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基，其中所述烷基部分任選地經(jīng)鹵素或環(huán)烷基取代；m為0、1、2或3；各R2獨(dú)立地為鹵基、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，其中所述烷氧基、烷基或環(huán)烷基部分任選地經(jīng)鹵素、烷基或環(huán)烷基取代；R3為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基部分任選地經(jīng)鹵素、烷基或環(huán)烷基取代；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在其它實(shí)施例中，具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：n為1或2；各R1獨(dú)立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷基磺?；駽3-6環(huán)烷基C1-4烷基；m為0、1或2；各R2獨(dú)立地選自鹵基、-NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；R3選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在另一實(shí)施例中，具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：n為1或2；各R1獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺?；?、乙基磺酰基或丙基磺?；?；m為0、1或2；各R2獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、-NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R3選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基或環(huán)丙基丁基；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在另一實(shí)施例中，具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：n為1或2；各R1獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺?；籱為0、1或2；各R2獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、-NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R3選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基或環(huán)丙基丁基；以及R4為氰基。在另一實(shí)施例中，具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：n為1或2；各R1獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺?；?、乙基磺酰基或丙基磺?；籱為0、1或2；各R2獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、-NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R3選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基或環(huán)丙基丁基；以及R4為氟、氯或溴。在另一實(shí)施例中，具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中：n為1或2；各R1獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺?；⒁一酋；虮酋；?；m為0、1或2；各R2獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、-NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R3選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基或環(huán)丙基丁基；以及R4為-CONH2。在一個(gè)式(I)的實(shí)施例中，n為0。在一些實(shí)施例中，n為1、2、3或4。在其它實(shí)施例中，n為1、2或3。在某些實(shí)施例中，n為1或2。在一個(gè)實(shí)施例中，n為1。在n為1的實(shí)施例中，R1部分可如下文所描繪位于喹唑啉酮環(huán)的任何位置上。在另一實(shí)施例中，n為2。在n為2的實(shí)施例中，兩個(gè)R1可相同或不同。兩個(gè)R1部分可如下文所描繪位于喹唑啉酮環(huán)的任何兩個(gè)位置上。舉例來(lái)說，兩個(gè)R1部分彼此可為對(duì)位、間位或鄰位。在另一實(shí)施例中，n為3。在n為3的實(shí)施例中，全部R1可相同或不同，或兩個(gè)R1可與第三個(gè)R1相同和不同。三個(gè)R1部分可如下文所描繪位于喹唑啉酮環(huán)的任何三個(gè)位置上。舉例來(lái)說，第一R1可位于第二R1的鄰位且第一R1可位于第三R1的對(duì)位。在另一實(shí)施例中，n為4。在n為4的實(shí)施例中，全部R1可相同或不同，三個(gè)R1可與第四R1相同和不同，兩個(gè)R1可與第三和第四R1相同和不同。在一些式(I)的實(shí)施例中，各R1獨(dú)立地為鹵基、氰基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的鹵烷基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的烷基磺?；?。在某些實(shí)施例中，各R1獨(dú)立地為鹵基、氰基、任選經(jīng)取代的烷基或任選經(jīng)取代的烷基磺?；?。在一些其它式(I)的實(shí)施例中，各R1獨(dú)立地為鹵基、氰基、任選經(jīng)取代的C1-4烷基、任選經(jīng)取代的C1-4鹵烷基、任選經(jīng)取代的C1-4烷氧基、羥基、任選經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的C1-6烷基磺酰基。在某些實(shí)施例中，各R1獨(dú)立地為鹵基、氰基、任選經(jīng)取代的C1-4烷基、任選經(jīng)取代的C3-6烷氧基、任選經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的C1-4烷基磺?；?。在其它實(shí)施例中，各R1獨(dú)立地為鹵基、氰基、C1-4鹵烷基、C1-4烷基或C1-4烷基磺酰基。在式(I)的某些實(shí)施例中，各R1獨(dú)立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺?；?、乙基磺酰基或丙基磺?；Ｔ谝恍?shí)施例中，各R1獨(dú)立地為氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、乙基、甲氧基、甲基磺酰基(-SO2CH3)、環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基。在一個(gè)實(shí)施例中，各R1獨(dú)立地為氟、氯、氰基、甲基磺?；?、甲基或三氟甲基。在n為1的式(I)的一些實(shí)施例中，R1為鹵基、氰基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的鹵烷基、任選經(jīng)取代的烷氧基、羥基、任選經(jīng)取代的烷基磺?；蛉芜x經(jīng)取代的環(huán)烷基。在n為1的式(I)的其它實(shí)施例中，R1獨(dú)立地為鹵基、氰基、C1-4鹵烷基、C1-4烷基或C1-4烷基磺?；?。在某些n為1的實(shí)施例中，R1為氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、-CHF2、-CF3、氟乙基、氟丙基、甲基磺酰基或乙基磺?；Ｔ诹硪籲為1的實(shí)施例中，R1為氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基(-CF3)或甲基磺?；?-SO2CH3)。在另一n為1的實(shí)施例中，R1為氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基(-CF3)或甲基磺酰基(-SO2CH3)。R1部分可位于喹唑啉酮環(huán)的任何位置上。在n為2的式(I)的其它實(shí)施例中，兩個(gè)R1獨(dú)立地為鹵基，其可相同(例如兩個(gè)R1都為氟、氯或碘)或不同(例如一個(gè)R1為氟且另一個(gè)R1為氯)。在其它n為2的實(shí)施例中，一個(gè)R1為鹵基且另一R1為任選經(jīng)取代的烷基。在其它n為2的實(shí)施例中，一個(gè)R1為鹵基且另一個(gè)R1為任選經(jīng)取代的環(huán)烷基。在其它n為2的實(shí)施例中，一個(gè)R1為鹵基且另一個(gè)R1為氰基。在其它實(shí)施例中，各R1獨(dú)立地選自氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基(-CF3)或甲基磺?；?-SO2CH3)。在n為2的式(I)的其它實(shí)施例中，一個(gè)R1為溴且另一個(gè)R1為氟。在某些n為2的實(shí)施例中，兩個(gè)R1都為氯或兩個(gè)R1都為氟。在其它n為2的實(shí)施例中，一個(gè)R1為氯且另一個(gè)R1為氟；一個(gè)R1為氯且另一個(gè)R1為甲基；一個(gè)R1為氟且另一個(gè)R1為甲基；一個(gè)R1為氟且另一個(gè)R1為氰基；一個(gè)R1為氯且另一個(gè)R1為氰基。在某些其它n為2的實(shí)施例中；一個(gè)R1為溴且另一個(gè)R1為氟。兩個(gè)R1部分可如下文所描繪位于喹唑啉酮環(huán)的任何兩個(gè)位置上。在一些實(shí)施例中，式(I)的部分為：在某些實(shí)施例中，式(I)的部分為：在其它實(shí)施例中，式(I)的部分n和R1的各自和每一個(gè)變化形式可與如針對(duì)式(I)所描述的m、R2以及R3的各自和每一個(gè)變化形式組合，就像各自和每一個(gè)組合都個(gè)別描述了一樣。在式(I)的一些實(shí)施例中，m為0。在某些實(shí)施例中，m為1、2、3或4。在其它實(shí)施例中，m為1、2或3。在其它實(shí)施例中，m為1或2。在一個(gè)實(shí)施例中，m為1。R2部分可如下文所述位于吡啶基環(huán)的任何位置上。在另一實(shí)施例中，m為2。在m為2的實(shí)施例中，兩個(gè)R2可相同或不同。兩個(gè)R2部分可如下文所描繪位于吡啶基環(huán)的任何兩個(gè)位置上。在另一實(shí)施例中，m為3。在m為3的實(shí)施例中，全部R2可相同或不同，或兩個(gè)R2可與第三個(gè)R2相同和不同。三個(gè)R2部分可如下文所描繪位于吡啶基環(huán)的任何三個(gè)位置上。在某一實(shí)施例中，m為4。在m為4的實(shí)施例中，全部R2可相同或不同，三個(gè)R2可與第四R2相同和不同，或兩個(gè)R2可與第三和第四R2相同和不同。在式(I)的一些實(shí)施例中，各R2獨(dú)立地為鹵基、氰基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的鹵烷基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的環(huán)烷基。在式(I)的其它實(shí)施例中，各R2獨(dú)立地為鹵基、氰基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的鹵烷基或任選經(jīng)取代的環(huán)烷基。在式(I)的某些實(shí)施例中，各R2獨(dú)立地為鹵基、氰基、任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C1-6鹵烷基、任選經(jīng)取代的C1-6烷氧基或任選經(jīng)取代的C3-8環(huán)烷基。在式(I)的一些實(shí)施例中，各R2獨(dú)立地為鹵基、-NH2、氰基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的鹵烷基、任選經(jīng)取代的烷氧基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的環(huán)烷基。在式(I)的某些實(shí)施例中，各R2獨(dú)立地為鹵基、-NH2、氰基、任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C1-6鹵烷基、任選經(jīng)取代的C1-6烷氧基或任選經(jīng)取代的C3-8環(huán)烷基。在式(I)的某些實(shí)施例中，各R2獨(dú)立地為鹵基、-NH2、氰基、任選經(jīng)取代的C1-4烷基、任選經(jīng)取代的C1-4鹵烷基、任選經(jīng)取代的C1-4烷氧基或任選經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基。在一些實(shí)施例中，各R2獨(dú)立地為氟、氯、碘、溴、-NH2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-CHF2、-CF3、氟乙基、二氟乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在一個(gè)實(shí)施例中，各R2獨(dú)立地為氟、氯、甲氧基、甲基、-NH2、-CHF2、-CF3或環(huán)丙基。在式(I)的某些實(shí)施例中，各R2獨(dú)立地為鹵基、氰基、任選經(jīng)取代的C1-4烷基、任選經(jīng)取代的C1-4鹵烷基、任選經(jīng)取代的C1-4烷氧基或任選經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基。在一些實(shí)施例中，各R2獨(dú)立地為氟、氯、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-CHF2、-CF3、氟乙基、二氟乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在一個(gè)實(shí)施例中，各R2獨(dú)立地為氟、氯、甲氧基、甲基、-CHF2、-CF3或環(huán)丙基。在m為1的式(I)的一些實(shí)施例中，R2為鹵基、氰基、任選經(jīng)取代的鹵烷基、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的烷氧基。在某些m為1的實(shí)施例中，R2為氟、氯、碘、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基或C3-6環(huán)烷基。在其它m為1的實(shí)施例中，R2為氟、氯、甲氧基、甲基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-CHF2、-CF3、氟乙基、二氟乙基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在一個(gè)m為1的實(shí)施例中，R2為氟、氯、甲氧基、甲基、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)或環(huán)丙基。R2部分可位于吡啶基環(huán)的任何位置上。在某些m為1的實(shí)施例中，R2為氟、氯、碘、溴、-NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基或C3-6環(huán)烷基。在其它m為1的實(shí)施例中，R2為氟、氯、甲氧基、甲基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-NH2、-CHF2、-CF3、氟乙基、二氟乙基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在一個(gè)m為1的實(shí)施例中，R2為氟、氯、-NH2、甲氧基、甲基、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)或環(huán)丙基。R2部分可位于吡啶基環(huán)的任何位置上。在m為2的式(I)的一些實(shí)施例中，兩個(gè)R2獨(dú)立地為鹵基，其可相同(例如兩個(gè)R2都為氟或氯)或不同(例如一個(gè)R2為氟且另一個(gè)R2為氯)。在其它m為2的實(shí)施例中，兩個(gè)R2獨(dú)立地為任選經(jīng)取代的烷基，其可相同(例如兩個(gè)R2都為甲基)或其可不同(例如一個(gè)R2為甲基且另一個(gè)R2為乙基)。在其它m為2的實(shí)施例中，兩個(gè)R2獨(dú)立地為任選經(jīng)取代的鹵烷基，其可相同(例如兩個(gè)R2都為-CF3)或其可不同(例如一個(gè)R2為-CF3且另一個(gè)R2為-CHF2)。在其它m為2的實(shí)施例中，兩個(gè)R2獨(dú)立地為任選經(jīng)取代的烷氧基，其可相同(例如兩個(gè)R2都為甲氧基)或其可不同(例如一個(gè)R2為甲氧基且另一個(gè)R2為乙氧基)。在一些m為2的實(shí)施例中，兩個(gè)R2獨(dú)立地為任選經(jīng)取代的環(huán)烷基，其可相同(例如兩個(gè)R2都為環(huán)丙基)或其可不同(例如一個(gè)R2為甲基環(huán)丙基且另一個(gè)R1為環(huán)丙基)。在其它m為2的實(shí)施例中，一個(gè)R2為鹵基且另一個(gè)R2為氰基，一個(gè)R2為鹵基且另一個(gè)R2為任選經(jīng)取代的鹵烷基，一個(gè)R2為鹵基且另一個(gè)R2為任選經(jīng)取代的烷基，一個(gè)R2為鹵基且另一個(gè)R2為任選經(jīng)取代的烷氧基，一個(gè)R2為鹵基且另一個(gè)R2為任選經(jīng)取代的環(huán)烷基，一個(gè)R2為任選經(jīng)取代的烷基且另一個(gè)R2為任選經(jīng)取代的環(huán)烷基，或一個(gè)R2為任選經(jīng)取代的烷基且另一個(gè)R2為任選經(jīng)取代的烷氧基。在其它實(shí)施例中，各R2獨(dú)立地選自氟、氯、-NH2、甲氧基、甲基、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)或環(huán)丙基。在其它m為2的實(shí)施例中，一個(gè)R2為-NH2且另一個(gè)R2為任選經(jīng)取代的烷基。在m為2的式(I)的某些實(shí)施例中，兩個(gè)R2為氟，兩個(gè)R2為氯，兩個(gè)R2為甲氧基，兩個(gè)R2為甲基或兩個(gè)R2為環(huán)丙基。在其它m為2的實(shí)施例中，一個(gè)R2為氟且另一個(gè)R2為氯，一個(gè)R2為氟且另一個(gè)R2為氰基，一個(gè)R2為氯且另一個(gè)R2為氰基，一個(gè)R2為氟且另一個(gè)R2為-CF3，一個(gè)R2為氟且另一個(gè)R2為-CHF2，一個(gè)R2為氯且另一個(gè)R2為-CF3，一個(gè)R2為氯且另一個(gè)R2為-CHF2，一個(gè)R2為氰基且另一個(gè)R2為-CF3，一個(gè)R2為氰基且另一個(gè)R2為-CHF2，一個(gè)R2為氟且另一個(gè)R2為甲基，一個(gè)R2為氯且另一個(gè)R2為甲基，一個(gè)R2為氟且另一個(gè)R2為環(huán)丙基，或一個(gè)R2為氯且另一個(gè)R2為環(huán)丙基。在其它實(shí)施例中，一個(gè)R2為-NH2且另一個(gè)R2為甲基。兩個(gè)R2部分可位于吡啶基環(huán)的任何兩個(gè)位置上。在m為3的式(I)的其它實(shí)施例中，R2中的一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地為鹵基，其可相同(例如兩個(gè)R2都為氟)或其可不同(例如一個(gè)R2為氟且另一個(gè)R2為氯)，第三R2為任選經(jīng)取代的烷氧基(例如第三R2為甲氧基)。在另一m為3的實(shí)施例中，一個(gè)R2為任選經(jīng)取代的烷基，另一個(gè)R2為任選經(jīng)取代的烷氧基，且第三R2為鹵基。三個(gè)R2部分可位于吡啶基環(huán)的任何三個(gè)位置上。在一些實(shí)施例中，式(I)的部分為：在一些其它實(shí)施例中，式(I)的部分為m和R2的各自和每一個(gè)變化形式可與如針對(duì)式(I)所描述的n、R1以及R3的各自和每一個(gè)變化形式組合，就像各自和每一個(gè)組合都個(gè)別描述了一樣。在式(I)的一些實(shí)施例中，R3為氫、任選經(jīng)取代的烷基、任選經(jīng)取代的雜烷基、任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的環(huán)烷基。在式(I)的其它實(shí)施例中，R3為氫、任選經(jīng)取代的C1-6烷基、任選經(jīng)取代的C3-8環(huán)烷基C1-6烷基或任選經(jīng)取代的C3-8環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施例中，R3為氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-4烷基。在一些實(shí)施例中，R3為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基丁基、環(huán)丁基甲基或環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在其它實(shí)施例中，R3為甲基、乙基、環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基。在其它實(shí)施例中，R3為甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基。R3的各自和每一個(gè)變化形式可與如針對(duì)式(I)所描述的n、R1、m以及R2的各自和每一個(gè)變化形式組合，就像各自和每一個(gè)組合都個(gè)別描述了一樣。在其它實(shí)施例中，R4為氫、氰基、-C(O)N(R4a)2或鹵基，其中各R4a獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的C1-6烷基。在一些其它實(shí)施例中，R4為氰基、鹵基、-C(O)N(R4a)2，其中各R4a獨(dú)立地為氫或C1-4烷基。在某些其它實(shí)施例中，R4為氰基、氟、溴、氯或-C(O)NH2。在某些實(shí)施例中，R4為氰基、氯或-C(O)NH2。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解“-C(＝O)NH2”、“-C(O)NH2”和“-CONH2”等效且可互換使用。R4的各自和每一個(gè)變化形式可與如針對(duì)式(I)所描述的n、R1、m、R2以及R3的各自和每一個(gè)變化形式組合，就像各自和每一個(gè)組合都個(gè)別描述了一樣。在式(I)的一些實(shí)施例中，n為1或2；各R1獨(dú)立地為鹵基、氰基、C3-6烷基磺酰基、C1-4鹵烷基或C1-4烷基；m為0、1或2；各R2獨(dú)立地為鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-6環(huán)烷基；R3為氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基。在式(I)的一個(gè)實(shí)施例中，n為1或2；各R1獨(dú)立地選自氟、氯、甲基磺?；?、氰基、甲基、三氟甲基；m為0、1或2；各R2獨(dú)立地選自氟、氯、甲氧基、甲基、二氟甲基、三氟甲基或環(huán)丙基；R3為甲基、乙基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基；以及R4為氰基。在式(I)的一些其它實(shí)施例中，n為1或2；各R1獨(dú)立地為鹵基、氰基、C3-6烷基磺酰基、C1-4鹵烷基或C1-4烷基；m為0、1或2；各R2獨(dú)立地為鹵基、-NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-6環(huán)烷基；R3為氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在式(I)的一個(gè)其它實(shí)施例中，n為1或2；各R1獨(dú)立地選自氟、氯、甲基磺酰基、氰基、甲基、三氟甲基；m為0、1或2；各R2獨(dú)立地選自氟、氯、-NH2、甲氧基、甲基、二氟甲基、三氟甲基或環(huán)丙基；R3為甲基、乙基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基；以及R4為氰基、鹵基或-CONH2。在式(I)的一些其它實(shí)施例中，n為1或2；各R1獨(dú)立地為鹵基、氰基、C3-6烷基磺酰基、C1-4鹵烷基或C1-4烷基；m為0、1或2；各R2獨(dú)立地為鹵基、-NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C3-6環(huán)烷基；R3為氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-4烷基；以及R4為鹵基或-CONH2。在式(I)的另一實(shí)施例中，n為1或2；各R1獨(dú)立地選自氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基以及甲基磺酰基；m為0、1或2；各R2獨(dú)立地選自氟、氯、溴、甲氧基、甲基、二氟甲基、三氟甲基以及環(huán)丙基；R3選自甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基以及環(huán)丙基甲基；以及R4為氯、氟、溴或-CONH2。在n為2的式(I)的一些實(shí)施例中，m為2，且R4為氰基，化合物具有式(IA)結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：各R1a和R1b可獨(dú)立地選自針對(duì)式(I)的R1所定義的部分；各R2a和R2b可獨(dú)立地選自針對(duì)式(I)的R2所定義的部分；以及R3如針對(duì)式(I)所定義。在n為1，m為2且R4為氰基的式(I)的其它實(shí)施例中，化合物具有式(IB)結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：R1如針對(duì)式(I)所定義；各R2a和R2b可獨(dú)立地選自針對(duì)式(I)的R2所定義的部分；以及R3如針對(duì)式(I)所定義。在另一n為2，m為1且R4為氰基的實(shí)施例中，化合物具有式(IC)的結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物，其中：各R1a和R1b可獨(dú)立地選自針對(duì)式(I)的R1所定義的部分；R2如針對(duì)式(I)所定義；以及R3如針對(duì)式(I)所定義。在另一n為1，m為1且R4為氰基的實(shí)施例中，化合物具有式(ID)的結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或前藥，其中：R1如針對(duì)式(I)所定義；R2如針對(duì)式(I)所定義；以及R3如針對(duì)式(I)所定義。在另一n為1，m為0且R4為氰基的實(shí)施例中，化合物具有式(IE)的結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或前藥，其中：R1如針對(duì)式(I)所定義；以及R3如針對(duì)式(I)所定義。在另一n為2，m為0且R4為氰基的實(shí)施例中，化合物具有式(IF)的結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物或前藥，其中：各R1a和R1b可獨(dú)立地選自針對(duì)式(I)的R1所定義的部分；以及R3如針對(duì)式(I)所定義。應(yīng)理解如本文關(guān)于式(I)所述的實(shí)施例和結(jié)構(gòu)適于適用的本文詳述的任何化學(xué)式的化合物。對(duì)于帶有一或多個(gè)手性中心的本申請(qǐng)案化合物，各獨(dú)特立體異構(gòu)體具有獨(dú)特化合物數(shù)目。舉例來(lái)說，下文帶有一個(gè)手性中心的結(jié)構(gòu)可拆分成(S)和(R)對(duì)映異構(gòu)體。在前述實(shí)施例的任一個(gè)中，根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為(S)-對(duì)映異構(gòu)體。在前述實(shí)施例的任一個(gè)中，根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為(R)-對(duì)映異構(gòu)體。本申請(qǐng)案還提供一種組合物，其含有根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物的對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的混合物。在一些實(shí)施例中，組合物含有化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體且實(shí)質(zhì)上不含其對(duì)應(yīng)的(R)-對(duì)映異構(gòu)體。在某些實(shí)施例中，實(shí)質(zhì)上不含(R)-對(duì)映異構(gòu)體的組合物具有小于或約40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、1％、0.05％或0.01％的(R)-對(duì)映異構(gòu)體。在其它實(shí)施例中，組合物所含的根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽與其相應(yīng)(R)-對(duì)映異構(gòu)體的摩爾比為至少或約9:1、至少或約19:1、至少或約40:1、至少或約80:1、至少或約160:1或至少或約320:1。含有根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物還可含有對(duì)映異構(gòu)過量(e.e.)化合物。舉例來(lái)說，具有95％(S)-異構(gòu)體和5％(R)-異構(gòu)體的化合物將具有90％的e.e.。在一些實(shí)施例中，所述化合物所具有的e.e.為至少或約60％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。在一些前述實(shí)施例中，化合物對(duì)映異構(gòu)增濃根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物的(S)-異構(gòu)體。還提供一種組合物，其包含根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體和(R)-對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的混合物。在一個(gè)實(shí)施例中，混合物為外消旋混合物。在其它實(shí)施例中，組合物包含根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體以超過所述化合物的相應(yīng)(R)-對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的過量存在。在前述實(shí)施例的任一個(gè)中，根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。本文還提供一種組合物，其含有本文所述的任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物?！白柁D(zhuǎn)異構(gòu)體”指的是當(dāng)圍繞分子中的單鍵的旋轉(zhuǎn)由于與所述分子其它部分的空間相互作用而受阻或受到極大地阻礙且在單鍵兩端的取代基不對(duì)稱，即其不需要立構(gòu)中心時(shí)，產(chǎn)生的構(gòu)形立體異構(gòu)體。在圍繞單鍵的旋轉(zhuǎn)勢(shì)壘足夠高且構(gòu)形之間的相互轉(zhuǎn)化足夠慢的情況下，可允許異構(gòu)物質(zhì)的分離和分隔。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體為不含單個(gè)不對(duì)稱原子的對(duì)映異構(gòu)體。在一些實(shí)施例中，本文所述的化合物可含有非對(duì)映異構(gòu)體混合物。在前述實(shí)施例的任一個(gè)中，根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。舉例來(lái)說，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體由以下結(jié)構(gòu)示范。本申請(qǐng)案的代表性化合物在下表1中列出。表1中的化合物使用ChemBioDrawUltra12.0命名并且應(yīng)理解可使用其它名稱來(lái)鑒別具有相同結(jié)構(gòu)的化合物。其它化合物或基團(tuán)可以用常見名稱或系統(tǒng)性或非系統(tǒng)性名稱命名?；衔镞€可使用在化學(xué)技術(shù)中公認(rèn)的其它命名系統(tǒng)和符號(hào)命名，包括例如化學(xué)摘要服務(wù)社(ChemicalAbstractService；CAS)以及國(guó)際純化學(xué)與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(InternationalUnionofPureandAppliedChemistry；IUPAC)。表1顯示本文所述的化學(xué)式表示的化合物的命名和編號(hào)。表1中所提供的化合物可為單一對(duì)映異構(gòu)體(例如(S)-對(duì)映異構(gòu)體、(R)-對(duì)映異構(gòu)體)，或所述化合物可以具有對(duì)映異構(gòu)混合物的組合物形式存在。下表1a中列出其它代表性化合物。與表1中的那些一樣，表1a中的化合物也使用ChemBioDrawUltra12.0命名。表1a中所提供的化合物可為單一對(duì)映異構(gòu)體(例如(S)-對(duì)映異構(gòu)體、(R)-對(duì)映異構(gòu)體)，或所述化合物可以具有對(duì)映異構(gòu)混合物的組合物形式存在。在一些實(shí)施例中，表1和1a中所提供的化合物為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。表1.代表性化合物表1a.代表性化合物另外，本申請(qǐng)案提供根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物，其中1到n個(gè)連接到碳原子的氫原子可置換為氘原子或D，其中n為分子中氫原子的數(shù)目。已知氘原子為氫原子的非放射性同位素。此類化合物可增加抗代謝性，且因此當(dāng)向哺乳動(dòng)物投予時(shí)，可適用于增加本文中所述的任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物的半衰期。參看例如福斯特(Foster),“藥物代謝研究中的氘同位素作用(DeuteriumIsotopeEffectsinStudiesofDrugMetabolism)”,藥物學(xué)研究進(jìn)展(TrendsPharmacol.Sci.)5(12):524-527(1984)。通過所屬領(lǐng)域中熟知的手段，例如通過采用一或多個(gè)氫原子已經(jīng)氘置換的起始物質(zhì)來(lái)合成此類化合物。本申請(qǐng)案還提供本文所述的任何化學(xué)式的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)形式、多晶型物和前藥?！八帉W(xué)上可接受的”或“生理學(xué)上可接受的”指的是化合物、鹽、組合物、劑型以及其它物質(zhì)適用于制備適用于獸醫(yī)學(xué)或人類醫(yī)藥用途的醫(yī)藥組合物。“藥學(xué)上可接受的鹽”或“生理學(xué)上可接受的鹽”指的是保留基礎(chǔ)化合物的生物有效性和特性且在生物學(xué)上或在其它方面并非不合需要的醫(yī)藥化合物的鹽。存在酸加成鹽和堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以由無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸制備。適用于與基礎(chǔ)化合物反應(yīng)形成藥學(xué)上可接受的鹽(分別為酸加成鹽或堿加成鹽)的酸和堿為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知。類似地，從基礎(chǔ)化合物(披露時(shí))制備藥學(xué)上可接受的鹽的方法為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所已知且披露于例如貝爾奇(Berge)等人藥物科學(xué)雜志(JournalofPharmaceuticalScience),1977年1月第66卷,第1期和其它來(lái)源中?！八帉W(xué)上可接受的鹽”包括例如與無(wú)機(jī)酸的鹽和與有機(jī)酸的鹽。另外，如果本文中所述的化合物以酸加成鹽形式獲得，那么可通過使酸鹽溶液堿化獲得游離堿。相對(duì)來(lái)說，如果產(chǎn)物為游離堿，那么可根據(jù)從堿化合物制備酸加成鹽的習(xí)知程序，通過將所述游離堿溶解于適合有機(jī)溶劑中且用酸處理所述溶液，產(chǎn)生加成鹽，具體來(lái)說藥學(xué)上可接受的加成鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括(但不限于)與無(wú)機(jī)酸的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽；以及與有機(jī)酸的鹽，例如蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲烷磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽以及烷酸鹽，例如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n為0-4。類似地，藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子包括(但不限于)鈉、鉀、鈣、鋁、鋰以及銨。另外，如果本文中所述的化合物以酸加成鹽形式獲得，那么可通過使酸鹽溶液堿化獲得游離堿。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可用于制備無(wú)毒性藥學(xué)上可接受的加成鹽的各種合成方法?！叭軇┖衔铩蓖ㄟ^溶劑與化合物的相互相用形成。還提供本文中所述的任何化學(xué)式的化合物的鹽的溶劑合物。還提供任何化學(xué)式的化合物的水合物?！扒八帯卑ㄏ蚴茉囌咄队钑r(shí)變成本文所述的化學(xué)式的化合物的任何化合物(例如在前藥的代謝處理之后)。在某些實(shí)施例中，提供本文所述的任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物的光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物或其其它混合物。在那些情況下，單一對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體(即光學(xué)活性形式)可通過不對(duì)稱合成或通過外消旋物的拆分獲得。外消旋物的拆分可以例如通過已知方法實(shí)現(xiàn)，如在拆分劑存在下的結(jié)晶或使用例如手性高壓液相色譜(HPLC)柱的色譜法。另外，還提供Z和E形式(或順和反形式)的本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其具有碳-碳雙鍵。還提供任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物的全部互變異構(gòu)形式。在一些實(shí)施例中，本文提供本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物的游離堿形式。在某些實(shí)施例中，本文提供了本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、或異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體。在一些其它實(shí)施例中，本文提供本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體。在其它實(shí)施例中，本文提供本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。包括本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物的本文提供的組合物可包括外消旋混合物或含有對(duì)映異構(gòu)過量的一種對(duì)映異構(gòu)體的混合物或單一非對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)混合物。這些化合物的所有這些異構(gòu)形式明確地包括在本文中，好像具體且分別地列舉各種和每一異構(gòu)形式一樣。在某些實(shí)施例中，本文還提供結(jié)晶和非晶形式的本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物。在某些實(shí)施例中，還提供本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物的螯合物、非共價(jià)絡(luò)合物以及其混合物?！膀衔铩蓖ㄟ^使化合物在兩個(gè)(或兩個(gè)以上)點(diǎn)處配位至金屬離子來(lái)形成?！胺枪矁r(jià)錯(cuò)合物”通過化合物與另一分子的相互相用形成，其中在所述化合物與所述分子之間不形成共價(jià)鍵。舉例來(lái)說，絡(luò)合可通過凡得瓦爾力(vanderWaals)相互作用、氫鍵結(jié)以及靜電相互作用(也稱作離子鍵結(jié))發(fā)生?；衔锏闹委熡猛颈疚乃龅幕瘜W(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物可用于治療PI3K異構(gòu)體(例如PI3Kδ)介導(dǎo)的疾病和/或病況。因此，本文提供抑制一或多種PI3K異構(gòu)體，例如PI3Kα、β、δ和γ的的方法。在一個(gè)實(shí)施例中，提供使用本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物抑制PI3Kδ活性的方法?？蛇x擇性或特異性抑制PI3K異構(gòu)體。另外，所述化合物可用于治療性或預(yù)防性抑制PI3K活性。另外，根據(jù)本申請(qǐng)案的化合物可與其它治療劑組合使用。治療劑可呈化合物、抗體、多肽或多核苷酸形式。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“PI3K異構(gòu)體”和“PI3K同工型”等效并且可互換使用。在一個(gè)實(shí)施例中，本申請(qǐng)案提供一種產(chǎn)品，其包含本文所述的化合物和其它治療劑作為用于在療法中同步、單獨(dú)或依序使用的組合制劑，所述療法例如治療由PI3K同工型介導(dǎo)的疾病、病癥或病況的方法。另外，治療劑可為抑制或調(diào)節(jié)布魯頓氏酪氨酸激酶(Bruton'styrosinekinase)、脾臟酪氨酸激酶、細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、杰納斯激酶(Januskinase)、賴氨酰氧化酶、賴氨酰氧化酶類似蛋白或基質(zhì)金屬肽酶的那些治療劑。在其它實(shí)施例中，治療劑可為抑制或調(diào)節(jié)含有溴結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)、腺苷、A2B受體、異檸檬酸脫氫酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶TPL2、盤狀結(jié)構(gòu)域受體、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶、IKK、MEK、EGFR、組蛋白脫乙酰基酶、蛋白激酶C或其任何組合的那些治療劑。在一些實(shí)施例中，所述方法包括向有需要的人類投予治療有效量的本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物。所述方法可用于治療患有或認(rèn)為患有某種疾病或病況的患者，所述疾病或病況的癥狀或病理學(xué)由PI3Kδ表達(dá)或活性介導(dǎo)。另外，所述方法可用于治療患有或認(rèn)為患有癥狀或病理學(xué)由PI3Kβ的表達(dá)或活性介導(dǎo)的疾病或病況的患者?；颊呖蔀椴溉閯?dòng)物或人類。除了治療用途之外，本文所述的任何化學(xué)式的某些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物具有一或多種選自以下的特性：(i)對(duì)任何PI3K同工型，例如PI3Kδ的選擇性；(ii)肝細(xì)胞穩(wěn)定性；以及(iii)細(xì)胞分析法中的效能。在一個(gè)實(shí)施例中，所述化學(xué)式的某些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、異構(gòu)體或溶劑合物具有針對(duì)任何PI3K同工型(例如PI3Kδ)的選擇性。在其它實(shí)施例中，本文所述的化學(xué)式的某些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物至少對(duì)PI3Kδ具有選擇性。在一些其它實(shí)施例中，所述化學(xué)式的某些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、異構(gòu)體或溶劑合物對(duì)PI3Kδ和/或PI3Kβ具有選擇性。在其它實(shí)施例中，所述化學(xué)式的某些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物具有選自以下的一種特性：(i)對(duì)PI3Kδ的選擇性；(ii)肝細(xì)胞穩(wěn)定性；以及(iii)細(xì)胞分析法中的效能。在其它實(shí)施例中，根據(jù)本申請(qǐng)案的化學(xué)式的某些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物具有：對(duì)PI3Kδ的選擇性和肝細(xì)胞穩(wěn)定性；或?qū)I3Kδ的選擇性和細(xì)胞分析法中的效能；或肝細(xì)胞穩(wěn)定性和細(xì)胞分析法中的效能。在一些實(shí)施例中，所述化學(xué)式的某些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物具有對(duì)PI3Kδ的選擇性、肝細(xì)胞穩(wěn)定性和細(xì)胞分析法中的效能。在另一實(shí)施例中，本文所述的化學(xué)式的某些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物具有肝細(xì)胞穩(wěn)定性?；衔锏母渭?xì)胞穩(wěn)定性可使用所屬領(lǐng)域中目前已知的任何方法測(cè)定，包括以下實(shí)例中所述的方法。舉例來(lái)說，肝細(xì)胞穩(wěn)定性可以基于半衰期來(lái)表征。在一些實(shí)施例中，當(dāng)在人類肝細(xì)胞中培育時(shí)，半衰期大于或?yàn)榧s3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)、9小時(shí)、10小時(shí)、11小時(shí)、12小時(shí)或15小時(shí)。在另一實(shí)施例中，本文所述的化學(xué)式的某些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物具有細(xì)胞分析法中的效能。細(xì)胞分析法中的效能可使用所屬領(lǐng)域中目前已知的任何方法測(cè)定，包括以下實(shí)例中所述的方法。在一些實(shí)施例中，細(xì)胞分析法中的活性小于10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、0.1nM或0.01nM。舉例來(lái)說，某些化合物抑制至少一種PI3K異構(gòu)體，包括PI3Kδ。舉例來(lái)說，化合物在所述細(xì)胞分析法中的EC50小于10nm，并且在肝細(xì)胞中的半衰期大于3小時(shí)。“治療”為獲得有益或所需結(jié)果，包括臨床結(jié)果的方法。有益或所需臨床結(jié)果可包括以下中的一或多者：a)抑制疾病或病況(例如降低疾病或病況引起的一或多種癥狀和/或減輕疾病或病況的程度)；b)減緩或遏制與疾病或病況有關(guān)的一或多種臨床癥狀的產(chǎn)生(例如穩(wěn)定疾病或病況、預(yù)防或延遲疾病或病況惡化或進(jìn)展和/或預(yù)防或延遲疾病或病況擴(kuò)散(例如癌轉(zhuǎn)移))；和/或c)緩解疾病，也就是說使臨床癥狀消退(例如改善疾病狀態(tài)、提供疾病或病況部分或全部緩解、提高另一藥物的作用、延遲疾病進(jìn)展、提高生活品質(zhì)和/或延長(zhǎng)存活率)。“預(yù)防”意思是促使疾病或病況的臨床癥狀不發(fā)展的所述疾病或病況的任何治療。在一些實(shí)施例中，化合物可向處于疾病或病況的風(fēng)險(xiǎn)中或具有所述疾病或病況的家族史的受試者(包括人類)投予。術(shù)語(yǔ)“受試者”或“患者”指的是已成為或?qū)⒊蔀橹委?、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物(包括人類)。本文所述的方法適用于人類療法和/或獸醫(yī)應(yīng)用。在一些實(shí)施例中，受試者是哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施例中，受試者是人類?！坝行枰娜祟悺敝傅氖强赡芑加谢蛞伤苹加袑⑹芤嬗谀骋恢委煹募膊』虿r的人類；舉例來(lái)說，所述治療為用根據(jù)本申請(qǐng)案的化合物的PI3K抑制劑治療。關(guān)于本申請(qǐng)案的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意思是當(dāng)向受試者投予時(shí)足以實(shí)現(xiàn)治療，以提供例如改善癥狀或減緩疾病進(jìn)展的治療益處的量。舉例來(lái)說，治療有效量可為足以回應(yīng)于PI3Kδ活性的抑制而減少疾病或病況的癥狀的量。治療有效量可視待治療的受試者和疾病或病況、受試者的體重和年齡、疾病或病況的嚴(yán)重程度以及投予方式而不同，其可以容易地由所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員判斷。術(shù)語(yǔ)“抑制”表示生物活性或過程的基線活性降低。術(shù)語(yǔ)“抑制PI3K異構(gòu)體活性”或其變體指的是直接或間接回應(yīng)于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(II)中任一者的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑的存在，任何PI3K異構(gòu)體(例如α、β、γ或δ)的活性相對(duì)于無(wú)此類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑存在下PI3K異構(gòu)體活性降低。“抑制PI3Kδ活性”或其變體指的是直接或間接回應(yīng)于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、前藥或溶劑合物的存在，PI3Kδ活性相對(duì)于無(wú)此類化合物存在下的PI3Kδ活性降低。在一些實(shí)施例中，可比較同一受試者在治療之前或未接受所述治療的其它受試者中PI3Kδ活性的抑制。在一些其它實(shí)施例中，化合物抑制PI3Kδ活性還抑制PI3Kβ活性。不希望受任何理論束縛，PI3Kδ活性的降低可歸因于所述化合物與PI3Kδ的直接相互相用，或歸因于本文中所述的化合物與一或多種轉(zhuǎn)而影響PI3Kδ活性的其它因素的相互相用。舉例來(lái)說，本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物的存在可通過直接結(jié)合到PI3Kδ，通過(直接或間接)導(dǎo)致另一因子降低PI3Kδ活性或(直接或間接)通過降低細(xì)胞或生物體中存在的PI3Kδ的量來(lái)降低PI3Kδ活性。術(shù)語(yǔ)“本申請(qǐng)案的化合物”、“本文所述的任何化學(xué)式的化合物”或其變體指的是具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(II)中任一者的結(jié)構(gòu)的化合物。在一些實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(IA)結(jié)構(gòu)的化合物。在一些實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(IB)結(jié)構(gòu)的化合物。在某一實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(IC)結(jié)構(gòu)的化合物。在另一實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(ID)結(jié)構(gòu)的化合物。在另一實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(IE)結(jié)構(gòu)的化合物。在另一實(shí)施例中，PI3K抑制劑為具有式(IF)結(jié)構(gòu)的化合物。術(shù)語(yǔ)“PI3K抑制劑”或其變體指的是抑制PI3K活性的化合物。術(shù)語(yǔ)“PI3K同工型選擇性抑制劑”或其變體指的是對(duì)一或多種PI3K同工型的活性的抑制有效性大于其它其余的PI3K同工型的化合物。舉例來(lái)說，術(shù)語(yǔ)“PI3Kδ選擇性抑制劑”通常指的是對(duì)PI3Kδ同工型的活性的抑制有效性大于PI3K家族的其它同工型(例如PI3Kα、β或γ)的化合物。術(shù)語(yǔ)“PI3Kα選擇性抑制劑”一般指的是對(duì)PI3Kα同工型的活性的抑制有效性大于PI3K家族的其它同工型(例如PI3Kβ、δ或γ)的化合物。術(shù)語(yǔ)“PI3Kβ選擇性抑制劑”一般指的是對(duì)PI3Kβ同工型的活性的抑制有效性大于PI3K家族的其它同工型(例如PI3Kα、δ或γ)的化合物。術(shù)語(yǔ)“雙重PI3Kα/β選擇性抑制劑”一般指的是對(duì)PI3Kα和PI3Kβ同工型的活性的抑制有效地大于PI3K家族的其它同工型(例如PI3Kδ或γ)的化合物?；衔镒鳛槊富钚?或其它生物活性)的抑制劑的相對(duì)功效可通過測(cè)定各化合物將活性抑制在預(yù)定程度的濃度且隨后比較結(jié)果來(lái)建立。在一個(gè)實(shí)施例中，化合物作為一或多種PI3K同工型的抑制劑的功效可通過在生物化學(xué)分析中抑制50％活性的濃度來(lái)測(cè)量，即50％抑制性濃度或“IC50”。IC50測(cè)定可使用所屬領(lǐng)域中已知的常規(guī)技術(shù)來(lái)達(dá)成，包括以下實(shí)例中所述的技術(shù)。一般來(lái)說，IC50可通過測(cè)量指定酶在存在一系列濃度的正在研究的化合物的情況下的活性來(lái)測(cè)定。隨后可繪制以實(shí)驗(yàn)方式獲得的酶活性的值對(duì)比所用化合物濃度的圖。展示出50％酶活性(相比于在不存在任何抑制劑情況下的活性)的抑制劑的濃度視為IC50值。類似地，可通過活性的恰當(dāng)測(cè)定定義其它抑制性濃度。舉例來(lái)說，在一些背景下，可能需要確定90％抑制性濃度，即IC90。在一個(gè)實(shí)施例中，PI3Kδ選擇性抑制劑為關(guān)于PI3Kδ所展現(xiàn)的50％抑制性濃度(IC50)比關(guān)于任何或所有其它I類PI3K家族成員的IC50值小至少10倍、在另一方面至少20倍且在另一方面至少30倍的化合物。在另一實(shí)施例中，PI3Kδ選擇性抑制劑為關(guān)于PI3Kδ所展現(xiàn)的IC50比關(guān)于任何或所有其它I類PI3K家族成員的IC50小至少50倍、在另一方面至少100倍、在另一方面至少200倍且在另一方面至少500倍的化合物。如上所述，PI3Kδ選擇性抑制劑通常以其選擇性地抑制PI3Kδ活性的量投予。在一個(gè)實(shí)施例中，PI3Kα選擇性抑制劑為關(guān)于PI3Kα所展現(xiàn)的50％抑制性濃度(IC50)比關(guān)于任何或所有其它I類PI3K家族成員的IC50值小至少10倍、在另一方面至少20倍且在另一方面至少30倍的化合物。在另一實(shí)施例中，PI3Kα選擇性抑制劑為關(guān)于PI3Kα所展現(xiàn)的IC50比關(guān)于任何或所有其它I類PI3K家族成員的IC50小至少50倍、在另一方面至少100倍、在另一方面至少200倍且在另一方面至少500倍的化合物。如上所述，PI3Kα選擇性抑制劑通常以其選擇性地抑制PI3Kα活性的量投予。在一個(gè)實(shí)施例中，PI3Kβ選擇性抑制劑為關(guān)于PI3Kβ所展現(xiàn)的50％抑制性濃度(IC50)比關(guān)于任何或所有其它I類PI3K家族成員的IC50值小至少10倍、在另一方面至少20倍且在另一方面至少30倍的化合物。在另一實(shí)施例中，PI3Kβ選擇性抑制劑為關(guān)于PI3Kβ所展現(xiàn)的IC50比關(guān)于任何或所有其它I類PI3K家族成員的IC50小至少50倍、在另一方面至少100倍、在另一方面至少200倍且在另一方面至少500倍的化合物。如上所述，PI3Kβ選擇性抑制劑通常以其選擇性地抑制PI3Kβ活性的量投予。在一個(gè)實(shí)施例中，雙重PI3Kα/β選擇性抑制劑為關(guān)于PI3Kα和PI3Kβ所展現(xiàn)的50％抑制性濃度(IC50)比關(guān)于任何或所有其它I類PI3K家族成員的IC50值小至少10倍、在另一方面至少20倍且在另一方面至少30倍的化合物。在另一實(shí)施例中，雙重PI3Kα/β選擇性抑制劑為關(guān)于PI3Kα和PI3Kβ所展現(xiàn)的IC50比關(guān)于任何或所有其它I類PI3K家族成員的IC50小至少50倍、在另一方面至少100倍、在另一方面至少200倍且在另一方面至少500倍的化合物。在另一實(shí)施例中，PI3Kβ/δ選擇性抑制劑為關(guān)于PI3Kβ和PI3Kδ所展現(xiàn)的IC50比關(guān)于PI3Kα或PI3Kγ中任一者或PI3Kα和PI3Kγ兩者的IC50小至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少300倍、至少400倍以及至少500倍。雙重PI3Kα/β選擇性抑制劑通常以其選擇性地抑制PI3Kα和PI3Kβ活性的量投予。本文所述的方法可應(yīng)用于體內(nèi)或離體細(xì)胞群體。“體內(nèi)”意思是在活的個(gè)體內(nèi)，如在動(dòng)物或人類體內(nèi)。在此情況下，本文所述的方法可以治療方式用于個(gè)體?！半x體”意思是在活的個(gè)體體外。離體細(xì)胞群體的實(shí)例包括體外細(xì)胞培養(yǎng)物和生物樣品，包括從個(gè)體獲得的體液或組織樣品。此類樣品可通過所屬領(lǐng)域中熟知的方法獲得。示范性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液以及唾液。示范性組織樣品包括腫瘤和其生物檢體。在此情況下，本發(fā)明可用于多種目的，包括治療和實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。舉例來(lái)說，本發(fā)明可離體使用來(lái)測(cè)定關(guān)于指定適應(yīng)癥、細(xì)胞類型、個(gè)體以及其它參數(shù)，PI3Kδ選擇性抑制劑的最佳投予時(shí)程和/或劑量。從此類用法搜集的資訊可用于實(shí)驗(yàn)?zāi)康幕蚺R床中以設(shè)定體內(nèi)治療方案。本發(fā)明可能適合的其它離體用途如下所述或?qū)λ鶎兕I(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說變得顯而易知。具有本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物可進(jìn)一步表征以檢查在人類或非人類受試者中的安全性或耐受劑量。此類特性可使用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的方法檢查。相比于其它PI3K同工型，PI3Kδ通常在造血細(xì)胞中表達(dá)。因此，可在造血細(xì)胞中觀察到的PI3Kδ的選擇性抑制劑的直接影響。造血細(xì)胞通常分化成淋巴祖細(xì)胞或骨髓祖細(xì)胞，兩者均最終分化成多種成熟細(xì)胞類型，包括白細(xì)胞。一種類型的造血細(xì)胞的異常增殖常常干擾其它造血細(xì)胞類型的產(chǎn)生或存活，其可導(dǎo)致受損免疫性、貧血和/或血小板減少癥。本文中所述的方法可通過抑制造血細(xì)胞的異常增殖來(lái)治療造血細(xì)胞的異常增殖。因此，這些方法還可改善由例如白細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的過度系統(tǒng)或局部含量的初始效應(yīng)所引起的癥狀和繼發(fā)性病況。在一些實(shí)施例中，本文中所述的化合物可用于治療患有涉及造血細(xì)胞異常增殖(包括淋巴祖細(xì)胞源性細(xì)胞和/或骨髓祖細(xì)胞源性細(xì)胞的過度產(chǎn)生)的各種疾病病況、病癥以及病況(也統(tǒng)稱為“適應(yīng)癥”)的受試者。此類適應(yīng)癥可包括例如白血病、淋巴瘤、骨髓增生病、骨髓發(fā)育不良綜合癥以及漿細(xì)胞贅瘤。在某些實(shí)施例中，本文中所述的化合物可用以治療血液科惡性疾病、炎癥、自體免疫病癥、過敏性體質(zhì)、心血管疾病以及自體免疫疾病。在某些實(shí)施例中，過敏性體質(zhì)可包括所有形式的過敏。在其它實(shí)施例中，本文中所述的化合物可用以治療由PI3K活性(例如PI3Kδ活性)介導(dǎo)、視PI3K活性(例如PI3Kδ活性)而定或與PI3K活性(例如PI3Kδ活性)相關(guān)的癌癥。在某些實(shí)施例中，疾病為血液科惡性病。在具體實(shí)施例中，所述血液科惡性病為白血病或淋巴瘤。在具體實(shí)施例中，所述疾病為急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓發(fā)育不良綜合癥(MDS)、骨髓增生疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、難治愈iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(WM)、T細(xì)胞淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤以及彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。在一個(gè)實(shí)施例中，所述疾病為T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病(T-ALL)或B細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病(B-ALL)。非霍奇金淋巴瘤涵蓋惰性B細(xì)胞疾病，包括例如濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥以及邊緣區(qū)淋巴瘤，以及侵襲性淋巴瘤，包括例如伯基特淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)以及套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。在其它實(shí)施例中，所述疾病為實(shí)體腫瘤。在具體實(shí)施例中，所述實(shí)體腫瘤為胰臟癌、膀胱癌、結(jié)腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細(xì)胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、黑素瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、CNS癌癥、腦瘤(例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、退行性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及成人退行性星形細(xì)胞瘤)、骨癌或軟組織肉瘤。在一些實(shí)施例中，實(shí)體腫瘤為非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、CNS癌癥、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌或乳癌。在一些實(shí)施例中，所述疾病為自體免疫疾病。在具體實(shí)施例中，自體免疫疾病為全身性紅斑性狼瘡癥(SLE)、重癥肌無(wú)力、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、急性播散性腦脊髓炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、多發(fā)性硬化癥(MS)、休格連氏綜合癥或自體免疫溶血性貧血。在其它實(shí)施例中，所述疾病為發(fā)炎。在其它實(shí)施例中，疾病為過度或破壞性免疫反應(yīng)，例如哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥和狼瘡。在其它實(shí)施例中，疾病為過度或破壞性免疫反應(yīng)，例如牛皮癬或慢性阻塞性肺病(COPD)。本申請(qǐng)案還提供一種用于治療患有或懷疑患有對(duì)抑制PI3Kδ活性起反應(yīng)或相信對(duì)抑制PI3Kδ活性起反應(yīng)的受試者的方法，所述方法通過向所述受試者投予本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物進(jìn)行。另外，本申請(qǐng)案提供一種抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ多肽的激酶活性的方法，所述方法通過使所述多肽與本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物接觸進(jìn)行。還提供一種破壞白細(xì)胞功能的方法，包含在有需要的受試者(例如人類)中使白細(xì)胞與有效量的本文所述的任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物接觸。還提供一種抑制造血起源的癌細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖的方法，包含使癌細(xì)胞與有效量的本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物接觸。試劑盒本文還提供試劑盒，其包括具有本申請(qǐng)案的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，以及適合包裝。在一個(gè)實(shí)施例中，試劑盒進(jìn)一步包括使用說明書。一方面，試劑盒包括本文所述的化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物以及所述化合物用于治療適應(yīng)癥的標(biāo)簽和/或使用說明書，所述適應(yīng)癥包括本文中所述的疾病或病況。本文還提供制品，其包括在適合容器中的本文所述的任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物。容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預(yù)裝載注射器以及靜脈內(nèi)袋。醫(yī)藥組合物和投予模式本文所提供的化合物通常以醫(yī)藥組合物形式投予。因此，本文還提供醫(yī)藥組合物，其含有任何化學(xué)式的化合物中的一或多者(包括(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(II))或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物，以及一或多種選自載劑、佐劑和賦形劑的藥學(xué)上可接受的媒劑。適合藥學(xué)上可接受的媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑和填充劑、稀釋劑(包括無(wú)菌水溶液和各種有機(jī)溶劑)、穿透增強(qiáng)劑、增溶劑以及佐劑。此類組合物以醫(yī)藥技術(shù)中熟知的方式制備。參看例如雷明頓醫(yī)藥科學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences),梅斯出版有限公司(MacePublishingCo.),費(fèi)城(Philadelphia),賓夕法尼亞州(Pa.)第17版(1985)；以及現(xiàn)代藥劑學(xué)(ModernPharmaceutics),馬塞爾德克有限公司(MarcelDekker,Inc.)第3版(G.S.班克(G.S.Banker)和C.T.羅茲(C.T.Rhodes)編)。醫(yī)藥組合物可以單一劑量或多劑量形式投予。醫(yī)藥組合物可通過各種方法投予，包括例如經(jīng)直腸、經(jīng)頰、鼻內(nèi)以及經(jīng)皮途徑。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物可藉由動(dòng)脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、非經(jīng)腸、肌肉內(nèi)、皮下、經(jīng)口、局部或以吸入劑形式投予。一種投予模式是腸胃外，例如通過注射投予?？刹⑷氡疚乃龅尼t(yī)藥組合物用于通過注射投予的形式包括例如水性或油性懸浮液或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無(wú)菌水溶液以及類似醫(yī)藥媒劑。經(jīng)口投予可為用于投予本文所述的化合物的另一途徑。舉例來(lái)說，可通過膠囊或包覆腸溶包衣的片劑投予。在制造包括至少一種具有本文所述的任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物的醫(yī)藥組合物中，通常通過賦形劑稀釋活性成分和/或?qū)⑵涿芊庥诳沙誓z囊、藥囊、紙張或其它容器形式的載劑內(nèi)。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，其可以呈固體、半固體或液體材料(如上文所述)形式，其充當(dāng)活性成分的媒劑、載劑或介質(zhì)。因此，組合物可以呈以下形式：片劑、丸劑、散劑、口含劑、藥囊、扁膠劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或于液體介質(zhì)中)、含有例如高達(dá)10重量％的活性化合物的軟膏、軟和硬明膠膠囊、無(wú)菌可注射溶液以及無(wú)菌封裝粉末。適合賦形劑的一些實(shí)例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無(wú)菌水、糖漿以及甲基纖維素。配制品可以另外包括：潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂以及礦物油；濕潤(rùn)劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；以及調(diào)味劑。包括至少一種具有本文所述的任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物的組合物可經(jīng)配置以便在通過采用所屬領(lǐng)域中已知的程序向受試者投予之后提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。用于經(jīng)口投予的控制釋放藥物傳遞系統(tǒng)包括含有聚合物涂布的貯囊或藥物-聚合物基質(zhì)配制品的滲透泵系統(tǒng)和溶解系統(tǒng)?？刂漆尫畔到y(tǒng)的實(shí)例在美國(guó)專利第3,845,770號(hào)、第4,326,525號(hào)、第4,902,514號(hào)以及第5,616,345號(hào)中給出。供用于本發(fā)明方法中的另一種配制品采用經(jīng)皮傳遞裝置(“貼片”)。此類經(jīng)皮貼片可以用于提供本文所述的化合物以控制量連續(xù)或不連續(xù)輸注。用于傳遞醫(yī)藥劑的經(jīng)皮貼片的建構(gòu)和使用是所屬領(lǐng)域中所熟知。參看例如美國(guó)專利第5,023,252號(hào)、第4,992,445號(hào)以及第5,001,139號(hào)。可以建構(gòu)此類貼片以連續(xù)、脈沖式或按需求傳遞醫(yī)藥劑。關(guān)于制備例如片劑的固體組合物，主要活性成分可與醫(yī)藥賦形劑混合，以形成含有具有上述任何化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物的均勻混合物的固體預(yù)配制組合物。當(dāng)提到這些預(yù)配制組合物為均勻組合物時(shí)，活性成分可均勻分散在整個(gè)組合物中，以便組合物可以容易地再分成同等有效的單位劑型，例如片劑、丸劑和膠囊。本文所述的化合物的片劑或丸劑可以經(jīng)涂布或以其它方式混配以提供劑型，其具有作用時(shí)間長(zhǎng)或保護(hù)免受胃的酸性條件的作用的優(yōu)勢(shì)。舉例來(lái)說，片劑或丸劑可以包括內(nèi)部劑量和外部劑量組分，外部劑量組分呈內(nèi)部劑量組分上的包膜形式。兩個(gè)組分可以由用以在胃中抵抗崩解并且允許內(nèi)部組分完好傳遞到十二指腸中或延遲釋放的腸溶性層間隔開。多種材料可以用于此類腸溶性層或涂層，此類材料包括多種聚合酸和聚合酸與此類材料(如蟲膠、鯨蠟醇以及乙酸纖維素)的混合物。用于吸入或吹入的組合物可包括藥學(xué)上可接受的水性或有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液，以及散劑。液體或固體組合物可以含有如上文所描述的適合的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施例中，組合物通過用于局部或全身作用的經(jīng)口或經(jīng)鼻呼吸道途徑投予。在其它實(shí)施例中，藥學(xué)上可接受的溶劑中的組合物可以通過使用惰性氣體來(lái)霧化。霧化溶液可以直接從霧化裝置吸入或所述霧化裝置可以連接到面罩托上或間歇性正壓呼吸機(jī)上?？梢詢?yōu)選地以適當(dāng)?shù)姆绞浇?jīng)口或經(jīng)鼻從傳遞調(diào)配物的裝置投予溶液、懸浮液或散劑組合物。給藥本文所述的化學(xué)式的化合物針對(duì)任何具體受試者的具體劑量將視多種因素而定，所述因素包括在經(jīng)歷療法的受試者中所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投予時(shí)間、投予途徑以及排泄率、藥物組合以及具體疾病的嚴(yán)重程度。舉例來(lái)說，劑量可表示為每公斤受試者體重各化學(xué)式的化合物的毫克數(shù)(mg/kg)。約0.01到150mg/kg的劑量可能適當(dāng)。約0.001到10mg/kg，約0.005到5mg/kg以及約0.01到50mg/kg的劑量可能適當(dāng)。在一些實(shí)施例中，約0.01到100mg/kg可能適當(dāng)。在其它實(shí)施例中，0.05到60mg/kg的劑量可能適當(dāng)。當(dāng)在體型廣泛不同的受試者之間調(diào)整劑量時(shí)，例如當(dāng)在兒童與成人中使用藥物時(shí)或當(dāng)將例如狗的非人類受試者中的有效劑量轉(zhuǎn)換成適用于人類受試者的劑量時(shí)所發(fā)生，根據(jù)受試者的體重標(biāo)準(zhǔn)化尤其適用。日劑量也可以描述為每劑量或每天投予的各化學(xué)式的化合物的總量?；衔锏娜談┝靠蔀榧s1mg到2,000mg、約1,000到2,000mg/天、約1到1,000mg/天、約1到500mg/天、約5到400mg/天、約10到300mg/天、約25到250mg/天、約50到225mg/天、約75到200mg/天、約100到150mg/天、約1到100mg/天、約1到75mg/天、約1到50mg/天、約1到25mg/天、約1到20mg/天、約1到15mg/天、約1到10mg/天、約1到5mg/天、約5到100mg/天、約5到75mg/天、約5到50mg/天、約5到25mg/天、約5到15mg/天、約5到10mg/天、約25到400mg/天、約25到300mg/天、約25到200mg/天、約25到150mg/天、約25到125mg/天、約25到100mg/天、約25到75mg/天、約25到50mg/天、約25到40mg/天、約50到500mg/天、約50到400mg/天、約50到300mg/天、約50到250mg/天、約50到225mg/天、約50到200mg/天、約50到175mg/天、約50到150mg/天、約50到125mg/天、約50到100mg/天、約75到200mg/天、約75到150mg/天、約75到125mg/天、約75到100mg/天、約100到125mg/天、約100到150mg/天、約100到175mg/天、約10到150mg/天、約10到125mg/天、約10到100mg/天或約10到50mg/天。在其它實(shí)施例中，化合物的日劑量可為約0.01mg到1,000mg、約0.05mg到500mg、約0.075mg到250mg、約0.1mg到100mg、約0.5mg到50mg、約0.75mg到25mg、約1mg到10mg。當(dāng)經(jīng)口投予時(shí)，人類受試者的總?cè)談┝靠稍?mg與1,000mg之間、約1到100mg/天之間、約1到50mg/天之間、約5到50mg/天之間、約5到25mg/天之間、約5到75mg/天之間、約10到500mg/天之間、約10到150mg/天之間、約10到200mg/天之間、約50到300mg/天之間、約75到200mg/天之間、約75到150mg/天之間或約100到150mg/天之間。在其它實(shí)施例中，針對(duì)人類的日劑量可投予約0.01mg與1,000mg之間、約0.05mg與500mg之間、約0.075mg與250mg之間、約0.1mg與100mg之間、約0.5mg與50mg之間、約0.75mg與25mg之間、約1mg與10mg之間。本申請(qǐng)案的化合物或其組合物可使用上文所述的任何適合模式每天投予一次、兩次、三次或四次。此外，根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物的投予或用其治療可持續(xù)多天；舉例來(lái)說，針對(duì)一個(gè)治療周期，治療通常將持續(xù)至少7天、14天或28天。在一些實(shí)施例中，化合物或其組合物可為連續(xù)投予，即每天投予。治療周期在癌癥化學(xué)療法中為熟知的，且常常與介于周期之間的約1到28天、通常約7天或約14天的休息期交替。在其它實(shí)施例中，治療周期也可以是連續(xù)的。在具體實(shí)施例中，所述方法包含向受試者投予約1到500mg上式化合物的初始日劑量且以一定增量增加劑量直到實(shí)現(xiàn)臨床功效為止?？墒褂眉s5、10、25、50或100mg的增量來(lái)增加劑量。在其它實(shí)施例中，所述方法包含向受試者投予約0.01到100mg初始日劑量的本文所述的化合物并且通過約0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、2.5、5、10、25、50或100mg的增量來(lái)提高劑量。劑量可每天、每隔一天、每周兩次或每周一次地增加。合成式(I)化合物可使用本文披露的方法以及其常規(guī)修改來(lái)制備式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(II)化合物，所述常規(guī)修改從本文的披露內(nèi)容和所屬領(lǐng)域中熟知的方法將顯而易知。除本文中的教示外，還可以使用常規(guī)并且熟知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可如下文實(shí)例中所述來(lái)實(shí)現(xiàn)。如果可獲得，那么試劑可以商購(gòu)自例如西格瑪阿爾德里奇(SigmaAldrich)或其它化學(xué)供應(yīng)商。通用合成本文所述的化合物的典型實(shí)施例可使用如下所述的通用反應(yīng)流程合成。鑒于本文中的描述將顯而易知，可以通過用具有類似結(jié)構(gòu)的其它材料取代起始物質(zhì)來(lái)改變通用方案以產(chǎn)生對(duì)應(yīng)不同的產(chǎn)物。隨后是合成描述以提供起始物質(zhì)可以如何改變來(lái)提供對(duì)應(yīng)產(chǎn)物的數(shù)個(gè)實(shí)例。鑒于所定義取代基的所需產(chǎn)物，必需起始物質(zhì)一般可以通過檢測(cè)來(lái)確定。起始物質(zhì)典型地獲自商業(yè)來(lái)源或使用公開方法合成。為了合成本發(fā)明的實(shí)施例的化合物，檢測(cè)待合成化合物的結(jié)構(gòu)將提供各取代基的標(biāo)識(shí)。鑒于本文中的實(shí)例，最終產(chǎn)物的標(biāo)識(shí)將通過簡(jiǎn)單的檢測(cè)方法一般使必需起始物質(zhì)的標(biāo)識(shí)顯而易見。一般來(lái)說，本文所述的化合物在室溫和室壓下通常為穩(wěn)定且可分離的。合成反應(yīng)參數(shù)術(shù)語(yǔ)“溶劑”、“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”指的是在與其一起描述的反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(methylenechloride或dichloromethane)、乙醚、甲醇、吡啶等)。除非相反地說明，否則本發(fā)明反應(yīng)中所使用的溶劑是惰性有機(jī)溶劑，并且反應(yīng)在惰性氣體，優(yōu)選氮?dú)庀逻M(jìn)行。術(shù)語(yǔ)“足量(q.s.)”意思是添加足以實(shí)現(xiàn)所述功能，例如使溶液達(dá)到所要體積(即100％)的量。式I化合物式(I)化合物可使用反應(yīng)流程I中所示的方法制備。反應(yīng)流程I步驟1-制備式(1)化合物式(1)化合物可通過在脫水劑存在下組合化合物(A)、(B)和(C)來(lái)制備?；衔?A)、(B)和(C)為可商購(gòu)的或可通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常所知或所用的方法制備。R1、R2和R3如式(I)中所定義。在例如亞磷酸二苯酯的偶合劑存在下，在例如吡啶的溶劑中，化合物(A)與化合物(B)混合。在環(huán)境溫度與100℃之間的溫度下攪拌1到5小時(shí)之后，添加化合物(C)。在環(huán)境溫度與100℃之間的溫度下再攪拌所述混合物5到24小時(shí)且冷卻到室溫。添加例如乙酸乙酯(EtOAc)的有機(jī)溶劑來(lái)萃取式(1)化合物。隨后用弱酸、水和鹽水洗滌反應(yīng)物。濃縮有機(jī)相獲得式(1)化合物。通過所述領(lǐng)域中已知的任何適合方法純化式(1)化合物，所述方法例如硅膠色譜法?；蛘?，式(1)化合物未經(jīng)純化即用于下一步驟中。在一些情形中，式(1)化合物未經(jīng)水溶液處理即直接純化。在R1為氰基的情形中，相應(yīng)溴化物可通過所屬領(lǐng)域中已知的方法轉(zhuǎn)化成腈。舉例來(lái)說，在鈀催化劑(例如四(三苯基膦)鈀)存在下，在環(huán)境溫度到100℃的溫度下，用氰化鋅處理溴化物5到24小時(shí)可獲得式(1)化合物。步驟2-制備式(2)化合物可通過從式(1)化合物去除保護(hù)基制備式(2)化合物。將式(1)化合物溶解于適合溶劑中且用適合酸處理。舉例來(lái)說，適合溶劑包括二氯甲烷或二噁烷，且適合酸包括三氟乙酸、鹽酸或三溴化硼(BBr3)。所述反應(yīng)在-78℃到環(huán)境溫度之間的溫度下進(jìn)行。在反應(yīng)完成之后，去除溶劑獲得式(2)化合物。步驟3-制備式(3)化合物可通過在例如二噁烷的適合溶劑中通過用氫氧化銨處理5-經(jīng)取代的-2,4,6-三鹵基嘧啶來(lái)制備式(3)化合物，其中鹵基為氯或氟。在30到80℃的高溫下進(jìn)行2到8小時(shí)或直到反應(yīng)完成為止。接著，向經(jīng)冷卻的溶液中添加水丙酮通過過濾來(lái)收集沉淀。必要時(shí)，通過例如色譜法的標(biāo)準(zhǔn)方法實(shí)現(xiàn)區(qū)位異構(gòu)體分離?？稍跇?biāo)準(zhǔn)條件下將腈轉(zhuǎn)化成羧酰胺。步驟4-制備式(I)化合物式(I)化合物通?？赏ㄟ^使式(2)化合物和式(3)化合物在適合堿存在的情況下在適合溶劑中偶合來(lái)制備。適合堿的實(shí)例為二異丙基乙胺。適合溶劑的實(shí)例為N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMF、DMSO或異丙醇。另外，可使用例如氟化鉀的添加劑。所述反應(yīng)通常在50℃到150℃之間的溫度下進(jìn)行，持續(xù)約30分鐘到24小時(shí)。或者，所述反應(yīng)可在微波中在100℃到150℃之間的溫度下進(jìn)行，持續(xù)約30分鐘到24小時(shí)。完成后可添加水來(lái)淬滅反應(yīng)，且可過濾沉淀，隨后溶解于例如二氯甲烷(DCM)的有機(jī)溶劑中。產(chǎn)物可通過所屬領(lǐng)域中已知的方法分離，例如通過在減壓下去除溶劑。產(chǎn)物可使用所屬領(lǐng)域中已知的任何適合方法純化，例如殘余物在二氧化硅柱上進(jìn)行色譜法。在某些情形中，可使用再結(jié)晶或沉淀來(lái)純化產(chǎn)物。應(yīng)理解，式(I)化合物可根據(jù)反應(yīng)流程1中所提供的方法，以所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的物質(zhì)為起始物質(zhì)來(lái)制備。實(shí)例1制備式(1)化合物A.制備式(1)化合物，其中n為1，R1為氯，m為0且R3為甲基向2-氨基-6-氯苯甲酸(495mg，2.9mmol)和(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(710mg，3.77mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加亞磷酸二苯酯(1.9mL，10mmol)。在40℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。隨后向反應(yīng)混合物添加3-氨基吡啶(274mg，3.48mmol)，接著將其在55℃下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫且裝載到充裝有己烷的SiO2柱上。隨后通過用含EtOAc的己烷(0-50％)洗脫標(biāo)題化合物獲得呈固體狀的(S)-1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。ES/MSm/z＝401.1(M+H+)。B.制備式(1)化合物，R1、R2和R3不同遵照具有不同R1、R2以及R3取代基的實(shí)例1A和反應(yīng)流程I中所述的程序，制備其它式(1)化合物，包括：(S)-1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯，(S)-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯，(S)-1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-環(huán)丙基乙基氨基甲酸叔丁酯，(S)-1-(6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，(S)-1-(5-(甲基磺?；?-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(4-氧代-3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-氯吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-(5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-4-氧代-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-環(huán)丙基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(8-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5,8-二氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；(S)-環(huán)丙基(5,8-二氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-環(huán)丙基乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5,8-二氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-8-氟-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-溴-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-溴-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(8-氰基-6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(8-氰基-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-((8-氰基-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯；(R)-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯；(R)-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(R)-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；(R)-((5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(5-溴-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(5-溴-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(5-溴-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-((5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(5-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-((5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(6-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(5-氯-3-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-8-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-((3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-((3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；(S)-((3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-8-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；以及(S)-(1-(3-(5-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。C.制備式(1)化合物，其中n為1，R1為氰基，m為0且R3為甲基向(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(255mg，0.58mmol)于NMP(2mL)中的溶液中添加氰化鋅(74mg，0.63mmol)和(PPh3)4Pd(66mg，0.06mmol)。所得懸浮液在氬氣下脫氣且加熱到80℃持續(xù)5小時(shí)。將反應(yīng)物倒入EtOAc中，用NaHCO3水溶液洗滌兩次并且用鹽水洗滌一次。通過快速色譜法(0-75％EtOAc/己烷)純化獲得(S)-1-(5-氰基-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯196mg(87％)。ES/MS392.1(M+H+)。D.制備式(1)化合物，其中一個(gè)R1＝氰基并且其它R1、R2和R3不同(S)-1-(5-氰基-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(S)-1-(5-氰基-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯；實(shí)例2制備式(2)化合物A.制備式(2)化合物，其中n為1，R1為氯，m為0且R3為甲基向(S)-1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1g，2.5mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(3mL)。在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。真空去除溶劑獲得標(biāo)題化合物(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮。ES/MSm/z＝301.7(M+H+)。B.制備式(2)化合物，R1、R2和R3不同遵照具有不同R1、R2以及R3取代基的實(shí)例2A和反應(yīng)流程I中所述的程序，制備其它式(2)化合物，包括：(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基-2-環(huán)丙基乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(甲基磺酰基)-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈；(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-氯吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-環(huán)丙基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5,8-二氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基-2-環(huán)丙基乙基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氯-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(5-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈；(S)-2-(1-氨基丙基)-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-6-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-6-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈；(S)-2-(1-氨基丙基)-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈；(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈；(S)-2-(1-氨基-3-甲基丁基)-5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(R)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基-3-甲基丁基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(R)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(R)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(R)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-溴-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基丙基)-5-溴-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-溴-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈；(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈；(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(4,5-二甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-8-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基丙基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-2-(1-氨基丙基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-2-(1-氨基乙基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-2-(1-氨基丙基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基丁基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-氨基丁基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮；以及(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(5-氨基吡啶-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮。實(shí)例3制備式(3)化合物A.制備式(3)化合物，其中R4為CN且X為Cl(2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈)在室溫下，向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲腈(5.0g，24mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加氫氧化銨(20mL)。將溶液升溫到50℃，且攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到10℃且添加水(50mL)。過濾所得固體，用水洗滌并且在高度真空下干燥，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(4.5g)。13HNMR(100MHz,DMSO)164.8,162.6,161.9,115.8,77.6。ES/MSm/z＝169.9(M+H)+。A.制備式(3)化合物，R3不同2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲酰胺；以及5-氯-6-氟嘧啶-2,4-二胺；實(shí)例4制備式(I)化合物A.制備式(I)化合物，其中n為1，R1為氯，m為0，R3為甲基且R4為氰基(化合物1)向(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(400mg，1.33mmol)和2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(237mg，1.4mmol)于二異丙基乙胺(1.0mL，6.0mmol)和DMSO(3mL)中的溶液中添加氟化鉀(138mg，2.38mmol)。將所得混合物加熱到90℃持續(xù)14小時(shí)。接著將其冷卻到室溫，過濾且通過HPLC(用5％-95％水/乙腈(0.1體積％三氟乙酸)洗脫)純化。匯聚適當(dāng)洗脫份并且凍干獲得呈固體狀的標(biāo)題化合物(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(479mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.74(d,J＝2.4Hz,0.5H),8.58(dd,J＝4.8,1.5Hz,0.5H),8.51(dd,J＝4.9,1.7Hz,1.5H),8.06(dm,J＝8.5Hz,0.5H),7.85(dm,J＝8.0Hz,0.5H),7.8(td,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.2,3.9,1.2Hz,1H),7.60(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.1,4.8,0.7Hz,0.5H),7.48(ddt,J＝8.1,4.8,0.7Hz,0.5H),4.85(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。ES/MS434.1(M+H+)。B.制備式(I)化合物，R1、R2和R3不同制備其它式(I)化合物，包括：(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物2).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83-8.35(m,2H),8.00(t,J＝9.9Hz,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.38(m,3H),6.75(dd,J＝19.0,7.5Hz,1H),6.57(s,2H),6.39-5.86(m,2H),4.49(td,J＝7.5,3.9Hz,1H),1.98-1.43(m,2H),0.66(q,J＝6.9Hz,3H)。ES/MS448.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物3).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝2.5Hz,1H),8.58-8.42(m,1H),7.95(ddt,J＝8.2,2.7,1.3Hz,1H),7.87-7.72(m,1H),7.66(ddt,J＝8.2,4.2,1.1Hz,1H),7.63-7.44(m,1H),7.38(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),6.72-6.43(m,3H),6.18(s,2H),5.72(d,J＝1.0Hz,1H),4.53-4.27(m,1H),1.46-0.95(m,2H),0.07(dd,J＝5.7,2.8Hz,2H)。ES/MS460.5(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-環(huán)丙基乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物4).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89-8.58(m,2H),8.05(dddd,J＝50.5,8.1,2.5,1.5Hz,1H),7.82-7.64(m,1H),7.68-7.45(m,3H),6.84(dd,J＝7.5,3.8Hz,1H),6.70-6.37(m,2H),6.39-6.02(m,2H),4.70-4.42(m,1H),1.91-1.76(m,1H),1.48-1.22(m,1H),0.60(dtt,J＝16.3,7.9,4.3Hz,1H),0.26(tt,J＝8.5,4.4Hz,1H),0.20--0.17(m,2H),-0.48--0.92(m,1H)。ES/MS474.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物5).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.46(m,2H),7.97(dddd,J＝25.8,8.1,2.5,1.5Hz,1H),7.82-7.68(m,3H),7.50(dddd,J＝27.4,8.1,4.9,0.8Hz,1H),6.88(dd,J＝15.9,7.1Hz,1H),6.50(d,J＝6.5Hz,2H),6.22(s,2H),4.73(dt,J＝9.6,6.9Hz,1H),1.30(dd,J＝6.7,1.7Hz,3H)。ES/MS418.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物7).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87-8.32(m,2H),7.96(dddt,J＝13.4,8.1,2.6,1.4Hz,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(dtd,J＝11.7,8.1,4.9Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.05-6.74(m,2H),6.68-6.34(m,2H),6.25(s,1H),4.88-4.48(m,1H),2.69(s,3H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS414.5(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-(甲基磺?；?-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物8).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(dd,J＝2.5,0.7Hz,0.5H),8.69(dd,J＝2.5,0.7Hz,0.5H),8.64(dd,J＝4.8,1.5Hz,0.5H),8.59(dd,J＝4.8,1.5Hz,0.5H),8.35-8.30(m,1H),8.12-8.04(m,2H),8.00(dd,J＝2.5,1.6Hz,0.5H),7.98(dd,J＝2.5,1.5Hz,0.5H),7.59(ddd,J＝8.1,4.8,0.8Hz,0.5H),7.52(ddd,J＝8.1,4.8,0.8Hz,0.5H),6.97(d,J＝7.2Hz,0.5H),6.94(d,J＝7.2Hz,0.5H),6.55(brs,2H),6.26(brs,2H),4.80(dt,J＝8.5,6.9Hz,1H),3.49(s,3H),1.36(dd,J＝6.6,1.3Hz,3H)。ES/MS478.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(4-氧代-3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物9).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝2.5Hz,1H),8.67-8.36(m,2H),8.27-7.92(m,5H),7.94-7.67(m,2H),7.51(dddd,J＝31.6,8.2,4.8,0.8Hz,2H),4.89(td,J＝7.0,4.3Hz,1H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS468.1(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(化合物10).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(ddd,J＝17.0,2.5,0.7Hz,1H),8.59(ddd,J＝15.9,4.8,1.5Hz,1H),8.11-8.03(m,1H),8.03-7.91(m,3H),7.63-7.40(m,1H),6.88(dd,J＝13.2,6.9Hz,1H),6.52(br.s,2H),6.24(br.s,2H),4.70(td,J＝6.8,4.6Hz,1H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS425.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物11).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.39(m,2H),8.25-7.95(m,1H),7.97-7.79(m,1H),7.69(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.58-7.38(m,1H),7.40-7.18(m,1H),6.91(ddd,J＝23.3,7.2,1.7Hz,1H),6.53(d,J＝8.3Hz,2H),6.21(s,2H),4.96-4.37(m,1H),2.70(d,J＝1.7Hz,3H),1.32(dt,J＝6.6,1.6Hz,3H)。ES/MS432.3(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物12).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.66(m,0.5H),8.62(d,J＝2.8Hz,0.5H),8.55(d,J＝2.6Hz,0.5H),8.40(m,0.5H),8.16(dd,J＝2.65,2.0Hz,0.5H),8.13(dd,J＝2.6,2.0Hz,0.5H),7.82(ddd,J＝8.0,8.0,2.2Hz,1H),7.78(m,0.5H),7.69(ddd,8.18,3.7,1.2Hz,1H),7.61(ddd,J＝7.8,2.15,1.2Hz,1H),4.86(m,1H),1.37(d,J＝6.7Hz,1.5H),1.36(d,J＝6.5Hz,1.5H)。ES/MS452.8(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-氯吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物13).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.52(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.55(dm,J＝5.6Hz,1H),5.03(m,1H),1.38(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS469.3(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物14).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.35(d,J＝1.9Hz,0.5H),8.31(d,J＝2.8Hz,0.5H),8.24(d,J＝2.7Hz,0.5H),8.13(d,J＝1.9Hz,0.5H),7.84(t,J＝8.3Hz,1H),7.78(dd,J＝2.7,1.9Hz,0.5H),7.72(ddd,J＝8.2,1.8,1.2Hz,1H),7.64(ddd,J＝7.8,1.3,0.6Hz,1H),7.41(dd,J＝2.8,2.0Hz,1H),4.98(m,1H),3.85(s,1.5H),3.79(s,1.5H),1.40(d,3H)。ES/MS464.8(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物15).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.9(s,0.5H),8.75(s,0.5H),8.69(s,0.5H),8.67(s,0.5H),8.33(s,0.5H),7.96(s,0.5H),7.81(ddd,J＝8.0,8.0,4.0Hz,0.5H),7.70(ddd,J＝9.3,8.2,1.15Hz,0.5H),7.61(ddd,7.8,3.2,1.2Hz,0.5H),7.3(m,0.5H),7.15(m,1H),4.86(m,1H),1.37(d,J＝6.7Hz,1.5H),1.34(d,J＝6.8Hz,1.5H)。ES/MS484.8(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物16).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.23(m,2H),7.91-7.70(m,1H),7.73-7.44(m,3H),6.92(dd,J＝22.9,7.2Hz,1H),6.51(d,J＝5.1Hz,2H),6.20(d,J＝17.4Hz,2H),4.78(h,J＝6.6Hz,1H),2.40-2.11(m,3H),1.39-1.19(m,3H)。ES/MS448.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物17).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.17(m,2H),7.88-7.47(m,3H),6.71(dd,J＝57.5,7.7Hz,1H),6.51(s,2H),6.10(s,2H),4.48(dt,J＝26.1,7.8Hz,1H),2.42-2.02(m,3H),1.61-1.28(m,1H),0.64-0.30(m,3H),0.25--0.11(m,1H)。ES/MS474.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-4-氧代-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物18).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24-8.72(m,2H),8.58(td,J＝2.2,0.7Hz,1H),7.90-7.47(m,3H),6.92(dd,J＝40.0,7.3Hz,1H),6.47(d,J＝21.5Hz,2H),6.14(s,2H),4.76(dp,J＝26.9,6.6Hz,1H),1.32(dd,J＝12.3,6.5Hz,3H)。ES/MS502.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-環(huán)丙基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物19).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.15(m,2H),7.84-7.70(m,1H),7.70-7.44(m,3H),6.88(dd,J＝6.9,4.8Hz,1H),6.51(s,2H),6.19(s,2H),4.64(dt,J＝12.6,6.7Hz,1H),2.05-1.77(m,1H),1.28(dd,J＝9.0,6.7Hz,3H),1.05-0.88(m,2H),0.80-0.56(m,2H)。ES/MS474.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物20).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74-8.45(m,2H),8.02(ddt,J＝103.9,9.0,2.1Hz,2H),7.78(td,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.61(ddt,J＝25.7,8.0,1.1Hz,1H),6.77(d,J＝31.6Hz,1H),6.55(s,2H),6.19(s,2H),4.77-4.39(m,1H),2.05-1.57(m,2H),0.82-0.44(m,3H)。ES/MS468.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物21).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.17(m,2H),8.19-7.25(m,4H),6.85-6.24(m,3H),6.13(s,2H),4.45(dt,J＝20.2,8.0Hz,1H),1.42(h,J＝7.3Hz,1H),0.58-0.25(m,3H),0.08(dq,J＝10.0,5.5,5.1Hz,1H)。ES/MS478.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(8-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物22).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝2.5Hz,1H),8.65-8.42(m,2H),8.16-7.94(m,3H),7.92-7.58(m,1H),7.65-7.47(m,2H),7.51-7.38(m,1H),7.31(s,2H),4.94(h,J＝6.7Hz,1H),1.39(dd,J＝6.6,2.6Hz,3H)。ES/MS434.9(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物23).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87-8.38(m,4H),8.02(tdd,J＝7.4,6.6,5.6,2.9Hz,2H),7.89-7.65(m,2H),7.65-7.32(m,3H),5.03-4.68(m,1H),1.57-1.15(m,3H)。ES/MS469.2(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物24).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.42(m,2H),8.12-7.81(m,1H),7.80-7.68(m,1H),7.62-7.51(m,1H),7.46(dt,J＝10.6,5.3Hz,1H),6.87(dd,J＝16.8,7.0Hz,1H),6.51(d,J＝5.7Hz,2H),6.21(d,J＝21.8Hz,2H),4.76-4.60(m,1H),1.30(dd,J＝6.6,1.5Hz,3H)。ES/MS452.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5,8-二氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物25).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.65-8.36(m,1H),8.02(dt,J＝8.2,2.0Hz,1H),8.02-7.70(m,6H),7.55(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.47-7.25(m,1H),4.83(q,J＝6.7Hz,1H),1.48-1.26(m,3H)。ES/MS436.4(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物26).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81-8.46(m,2H),8.10-7.80(m,1H),7.71(dd,J＝9.7,8.7Hz,1H),7.64-7.38(m,2H),6.76(dd,J＝20.9,7.5Hz,1H),6.58(s,2H),6.19(d,J＝38.7Hz,2H),4.54(tt,J＝7.8,5.3Hz,1H),1.91-1.59(m,2H),0.69(td,J＝7.2,4.4Hz,3H)。ES/MS466.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物27).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76-8.39(m,2H),8.00-7.64(m,2H),7.68-7.22(m,2H),6.74-6.41(m,3H),6.15(d,J＝24.2Hz,2H),4.48(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),1.54-1.24(m,1H),0.53-0.21(m,3H),0.07--0.13(m,1H)。ES/MS478.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(環(huán)丙基(5,8-二氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物28).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.39(m,2H),8.10-7.70(m,2H),7.66-7.13(m,2H),6.74-6.33(m,3H),6.19(s,2H),4.60(t,J＝7.6Hz,1H),1.48-1.21(m,1H),0.49-0.23(m,2H),0.14--0.04(m,2H)。ES/MS494.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-環(huán)丙基乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物29).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00-8.41(m,2H),8.25-7.82(m,1H),7.80-7.38(m,3H),6.86(t,J＝6.9Hz,1H),6.58(s,2H),6.25(d,J＝26.1Hz,2H),4.59(qd,J＝7.7,3.9Hz,1H),2.02-1.68(m,1H),1.38(dddd,J＝34.1,13.0,7.9,4.1Hz,1H),0.61(h,J＝6.3Hz,1H),0.42--0.23(m,2H),-0.65(ddq,J＝72.7,9.9,4.8Hz,2H)。ES/MS492.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5,8-二氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物30).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.30(m,2H),8.25-7.64(m,2H),7.59(dt,J＝8.5,1.2Hz,1H),6.87(dd,J＝24.3,7.4Hz,1H),6.51(d,J＝11.3Hz,2H),6.23(s,2H),4.87(ddd,J＝13.5,9.8,6.7Hz,1H),1.43-1.32(m,3H)。ES/MS486.0(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物31).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83-8.25(m,2H),8.23-7.66(m,2H),7.59(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),6.90(dd,J＝23.2,7.2Hz,1H),6.52(d,J＝9.2Hz,2H),6.24(s,2H),4.97-4.46(m,1H),1.33(dd,J＝6.6,1.6Hz,3H)。ES/MS470.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物32).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.15(m,2H),7.93-7.66(m,1H),7.64-7.31(m,2H),7.03-6.67(m,1H),6.51(d,J＝8.2Hz,2H),6.18(s,2H),4.81(td,J＝6.8,4.8Hz,1H),2.27(ddd,J＝63.2,1.3,0.7Hz,3H),1.32(dd,J＝11.5,6.6Hz,3H)。ES/MS466.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物33).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.25(m,2H),8.07(ddd,J＝9.3,2.7,1.8Hz,1H),7.93-7.47(m,2H),6.83-6.41(m,3H),6.14(s,2H),4.48(dt,J＝20.2,7.9Hz,1H),1.67-1.32(m,1H),0.65-0.29(m,3H),0.27-0.01(m,1H)。ES/MS496.1(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(化合物34).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(ddd,J＝20.2,2.4,0.7Hz,1H),8.64(ddd,J＝16.5,4.8,1.5Hz,1H),8.14(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),8.09-7.91(m,2H),7.65-7.49(m,1H),6.93(dd,J＝15.4,6.9Hz,1H),6.57(br.s,2H),6.37-6.14(m,2H),4.82-4.69(m,1H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS443.1(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(化合物35).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(ddd,J＝7.6,2.5,0.7Hz,1H),8.64(ddd,J＝10.1,4.8,1.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),8.01(dddd,J＝11.2,8.1,2.5,1.5Hz,1H),7.92(ddd,J＝9.6,8.5,1.0Hz,1H),7.64-7.50(m,1H),6.85-6.71(m,1H),6.55(br.s,2H),6.23(br.s,2H),4.63-4.46(m,1H),1.92-1.61(m,2H),0.68(td,J＝7.3,5.4Hz,3H)。ES/MS457.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物36).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74-8.43(m,2H),8.08-7.82(m,2H),7.71(ddd,J＝9.1,5.0,3.2Hz,1H),7.51(dddd,J＝28.0,8.1,4.8,0.8Hz,1H),6.85(dd,J＝14.4,7.0Hz,1H),6.52(s,2H),6.20(d,J＝25.5Hz,2H),4.67(h,J＝6.7Hz,1H),1.29(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS452.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((5-氯-6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物37).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74-8.32(m,2H),8.04-7.86(m,1H),7.82-7.58(m,1H),7.44(dddd,J＝60.7,8.1,4.8,0.8Hz,1H),6.72-6.46(m,4H),6.16(s,2H),4.44(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),1.52-1.19(m,1H),0.39(dddd,J＝16.8,9.7,7.4,4.2Hz,3H),0.12--0.19(m,1H)。ES/MS478.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物38).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.31(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),7.94(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.82(t,8.11Hz,1H),7.72(dd,J＝8.11,1.16Hz,1H),7.61(dd,J＝7.94,1.04Hz,1H),7.34(dd,J＝7.85,4.85Hz,1H),5.18(m,1H),2.23(s,3H),1.38(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS448.8(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物39).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.4(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.81(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.80(t,8.03Hz,1H),7.66(dd,J＝8.21,1.17Hz,1H),7.59(dd,J＝7.8,1.17Hz,1H),7.27(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),4.68(m,1H),2.25(s,3H),1.26(d,J＝6.67Hz,3H)。ES/MS448.8(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物40).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.68(s,1H),8.37(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(bs,1H),7.90(bs,1H),7.83(t,8.09Hz,1H),7.74(dd,J＝8.09,1.22Hz,1H),7.62(dd,J＝7.75,1.22Hz,1H),7.30(d,J＝5.25Hz,1H),5.25(m,1H),2.13(s,3H),1.40(d,J＝6.4Hz,3H)。ES/MS448.8(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物41).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.4(s,1H),8.38(d,J＝5.0Hz,1H),8.11(bs,1H),7.90(bs,1H),7.83(t,7.86Hz,1H),7.71(dd,J＝7.9,1.25Hz,1H),7.63(dd,J＝7.9,1.25Hz,1H),7.44(d,J＝5.0Hz,1H),4.75(m,1H),2.12(s,3H),1.34(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS448.8(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物42).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.41-8.26(m,1H),7.93(t,J＝9.0Hz,1H),7.84-7.66(m,1H),7.19(dt,J＝5.0,0.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(s,2H),5.73(s,2H),5.25-4.90(m,1H),2.09(s,3H),1.46-1.22(m,3H)。ES/MS466.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物43).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.30(m,2H),7.93(td,J＝9.0,1.3Hz,1H),7.75(ddd,J＝9.0,5.0,1.4Hz,1H),7.41(d,J＝5.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),6.53(s,2H),6.23(s,2H),4.69(qd,J＝7.3,5.8Hz,1H),2.11(d,J＝1.5Hz,3H),1.26(dd,J＝6.6,1.5Hz,3H)。ES/MS466.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物44).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.3(d,J＝2.5Hz,2H),8.16(bs,1H),8.04(dd,8.8,2.6Hz,1H),7.83(t,J＝8.24Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),5.25(m,1H),2.20(s,3H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS466.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物45).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.5(d,J＝2.8Hz,2H),7.83(t,J＝8.15Hz,1H),7.7(dd,J＝8.15,1.3Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.38(m,1H),7.2(ddt,J＝8.1,6.7,1.13Hz,1H),7.16(ddd,J＝6.4,2.0,1.2Hz,1H),6.90(bs,1H),4.77(m,1H),2.25(s,3H),1.36(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS466.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物46).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.60(s,1H),8.45(s,1H),8.33(bs,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.67(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.31(bs,1H),5.30(m,1H),2.08(s,3H),1.44(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS466.8(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物47).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.32(s,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,2H),7.76(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,1.25Hz,1H),4.86(m,1H),2.14(s,3H),1.39(d,J＝6.67Hz,3H)。ES/MS466.8(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物48).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.36(m,2H),7.94-7.38(m,3H),6.94-6.63(m,1H),6.53(d,J＝8.1Hz,2H),6.16(s,2H),4.62(t,J＝7.8Hz,1H),2.10-1.42(m,2H),1.04-0.64(m,3H)。ES/MS484.1(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(甲基磺?；?-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物49)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.79-8.73(m,1H),8.69-8.63(m,1H),8.35-8.26(m,1H),8.13-7.99(m,3H),7.66-7.53(m,1H),6.34-6.28(m,1H),5.99(brs,2H),5.54(brs,1H),5.48(brs,1H),4.71-4.60(m,1H),3.48(s,3H),1.36-1.32(m,3H)。ES/MS487.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物50).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(dd,J＝27.8,8.2Hz,1H),8.20-7.86(m,1H),7.76-7.42(m,2H),7.02(d,J＝23.4Hz,1H),6.27(d,J＝7.8Hz,1H),5.96-5.52(m,1H),4.57(dd,J＝7.5,6.7Hz,1H),4.08(d,J＝5.2Hz,1H),3.13(d,J＝4.4Hz,2H),1.34-1.03(m,3H)。ES/MS482.1(M+H+)；(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3h)-酮(化合物51).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81-8.44(m,2H),7.78-7.47(m,3H),6.27(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),5.98-5.84(m,1H),5.47(s,1H),4.87-4.36(m,1H),1.56-1.17(m,3H)。ES/MS462.2(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物52).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.34(m,2H),8.10-7.62(m,2H),7.66-7.42(m,1H),7.29(dd,J＝11.0,8.2Hz,1H),6.18(d,J＝110.3Hz,2H),5.59(s,1H),4.72-4.21(m,1H),1.39-1.12(m,3H)。ES/MS426.9(M+H+)；(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物53).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83-8.51(m,2H),8.25-7.88(m,1H),7.86-7.37(m,3H),6.25(t,J＝8.2Hz,1H),5.97(s,2H),5.50(d,J＝18.3Hz,2H),4.65-4.45(m,1H),1.27(dd,J＝6.7,1.8Hz,3H)。ES/MS444.1(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物54)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.78(d,J＝2.4Hz,0.5H),8.59(m,1H),8.57(t,J＝2.8Hz,0.5H),8.51(dd,J＝4.8,1.6Hz,0.5H),8.48(d,J＝2.4Hz,0.5H),8.22(m,1H),8.06(m,0.5H),7.88(bm,4H),7.79(m,0.5H),7.58(dd,J＝8.0,4.8Hz,0.5H),7.47(dd,J＝8.0,4.8Hz,0.5H),5.02(m,1H),1.46(d,J＝6.4Hz,3H)。ES/MS443.1(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物55)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.71(s,1H),8.64(d,J＝2.8Hz,1H),8.58(m,3H),8.34(s,1H),8.23(m,2H),8.18(m,1H),7.84(bs,1H),7.71(m,1H),4.92(m,1H),2.08(m,1H),1.88(m,1H),0.90(m,3H)。ES/MS475.1(M+H+)；(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-甲腈(化合物56)：1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,0.5H),8.60(m,1.5H),8.49(d,J＝2.4Hz,0.5H),8.23(m,1.5H),8.17(m,0.5H),7.95(bs,1H),7.78(bs,1H),7.71(bs,1H),7.59(m,0.5H),4.60(m,1H),1.64(m,1H),0.60(m,1H),0.50(m,2H),0.29(m,1H)。ES/MS487.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物57).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.83-8.58(m,2H),8.24(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),8.09(m,1H),7.83-7.70(m,1H),7.70-7.49(m,2H),4.70(m,1H),4.01-3.29(brm,5H)1.81(m,1H),1.50(m,2H),0.78(m,3H),0.48-0.33(m,3H)。ES/MS494.2(M+H+)；(R)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物110).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.75-8.51(m,2H),8.05-7.89(m,1H),7.84-7.75(m,1H),7.67-7.45(m,2H),4.83(m,1H)4.42-3.27(brm,5H)1.36(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS452.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物58).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.82-8.75(m,1H),8.67(ddd,J＝13.2,4.8,1.5Hz,1H),8.09(ddd,J＝8.3,5.3,3.3Hz,1H),7.78(td,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.69-7.55(m,3H),7.51-6.88(brm,5H)4.70(m,1H),1.83(d,J＝9.8Hz,1H),1.50-1.37(m,2H),0.76(dd,J＝9.3,5.9Hz,3H),0.37-0.25(m,3H)。ES/MS476.1(M+H+)；(R)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物113).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.68(m,1H),8.58-8.42(m,1H),8.15-7.81(m,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.56-7.37(brm,2H),7.26-7.00(brm,2H),6.83-6.67(m,1H)4.92(m,1H),1.39(m,3H)。ES/MS470.1(M+H+)；(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3h)-酮；(R)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物111).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.82-8.50(m,2H),8.15-7.93(m,1H),7.91-7.74(m,2H),7.71-7.48(m,3H),7.41(ddd,J＝8.6,7.4,1.4Hz,1H),7.28-7.12(m,2H),6.79-6.69(m,1H),4.71(m,1H),2.05-1.90(m,1H),1.90-1.74(m,1H),0.82-0.68(m,3H)。ES/MS466.1(M+H+)；(R)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物112).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.78-8.32(m,2H),8.12-7.88(m,5H),7.82(m,1H),7.74-7.62(m,2H),7.39(m,1H),6.77-6.70(m,1H),4.54-4.42(m,1H),1.63-1.47(m,1H),0.62-0.08(m,4H)。ES/MS478.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-溴-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物60).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.43(m,2H),8.15-8.06(m,1H),7.84-7.76(m,1H),7.68(t,J＝9.2Hz,1H),6.95-6.81(m,1H),6.51(d,J＝10.8Hz,2H),6.22(s,2H),4.88-4.71(m,1H),1.39-1.27(m,3H)。ES/MS514.0(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-溴-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物61).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81-8.61(m,1H),8.60-8.48(m,1H),8.11-7.64(m,3H),7.64-7.48(m,2H),7.33(br.s,4H),4.76-4.58(m,1H),2.05-1.69(m,2H),0.84-0.66(m,3H)。ES/MS510.1(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(化合物62).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73-8.45(m,2H),8.24-7.83(m,3H),7.83-7.01(br.m,5H),5.03-4.87(m,1H),1.42(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS461.1(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(化合物63).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82-8.75(m,1H),8.72-8.62(m,1H),8.15-7.92(m,4H),7.67-7.52(m,1H),6.32-6.24(m,1H),6.00(s,2H),5.53(d,J＝17.8Hz,2H),4.67-4.51(m,1H),1.40-1.25(m,3H)。ES/MS434.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-溴-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物64).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77-8.64(m,1H),8.64-8.51(m,1H),8.08-7.89(m,1H),7.85-7.76(m,1H),7.69(t,J＝9.2Hz,1H),7.61-7.45(m,1H),6.97-6.82(m,1H),6.55(d,J＝5.4Hz,2H),6.25(br.d,J＝16.7Hz,2H),4.80-4.65(m,1H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS496.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物65)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(m,1H),8.38(m,1H),7.82(dd,J＝9.6,8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),4.63(t,J＝8.7Hz,1H),2.01(s,3H),1.63(m,1H),0.61(m,1H),0.41(m,2H),0.30(m,1H)。ES/MS510.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物66)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.15(s,1H),7.80(dd,J＝9.6,8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),4.24(t,J＝8.34Hz,1H),2.09(s,3H),1.59(m,1H),0.55(m,1H),0.44(m,2H),0.07(m,1H)。ES/MS510.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物67)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.39(s,1H),7.90(td,J＝8.2,8.2,5.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H)7.37(ddd,J＝10.9,8.2,1.0Hz,1H),5.28(dd,J＝8.6,6.5Hz,1H),2.05(s,3H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS450.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物68)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.31(s,1H),7.90(td,J＝8.2,8.2,5.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H)7.37(ddd,J＝11.0,8.3,1.1Hz,1H),4.82(p,J＝6.8,6.7Hz,1H),2.08(s,3H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS450.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物69)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.38(s,1H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),4.60(t,J＝8.8Hz,1H),2.00(s,3H),1.62(m,1H),0.61(m,1H),0.41(m,2H),0.30(m,1H)。ES/MS492.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物70)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.16(s,1H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.65(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),4.21(t,J＝8.4Hz,1H),2.07(s,3H),1.59(m,1H),0.57(m,1H),0.43(m,2H),0.02(m,1H)。ES/MS492.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物71)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.42(s,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.73(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),5.09(q,J＝7.8Hz,1H),2.13(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.00(s,3H),1.79(dt,J＝14.5,7.5Hz,1H),0.82(t,J＝7.4Hz,1H)。ES/MS480.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物72)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.23(s,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.63(q,J＝7.1Hz,1H),2.1(s,3H),2.04(dq,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.67(dp,J＝14.3,7.4,7.2Hz,1H),0.80(t,J＝7.3Hz,1H)。ES/MS480.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物73)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.42(s,1H),7.82(dd,J＝9.6,8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),5.28(m,1H),2.05(s,3H),1.42(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS484.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物74)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.81(dd,J＝9.6,8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),4.83(m,1H),2.12(s,3H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS484.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物75)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.41(s,1H),7.9-7.8(m,3H),5.32(m,1H),2.03(s,3H),1.42(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS450.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物76)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.29(s,1H),7.9-7.8(m,3H),4.86(m,1H),2.08(s,3H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS450.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物77)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.29(s,1H),7.83(t,J＝8.2Hz,1H),7.74(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H)7.62(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),5.28(m,1H),2.12(s,3H),2.03(s,3H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS462.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物78)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.21(s,1H),7.82(t,J＝8.2Hz,1H),7.71(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H)7.62(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),4.83(m,1H),2.30(s,3H),2.05(s,3H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS462.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物79).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝4.9,1.0Hz,1H),8.17-7.90(m,3H),7.36-7.07(m,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.46(s,2H),5.31-4.94(m,1H),2.07(s,3H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)。ES/MS482.2(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物80).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.41(d,J＝5.0Hz,1H),7.42(dt,J＝5.1,0.7Hz,1H),6.98(d,J＝7.1Hz,1H),6.52(s,2H),4.74(p,J＝6.7Hz,1H),2.08(s,3H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS482.2(M+H+)；(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物81).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(dt,J＝9.6,3.2Hz,1H),8.06-7.96(m,1H),7.80(dd,J＝8.0,2.9Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.6,5.3,2.8Hz,1H),6.59(dd,J＝8.7,6.1Hz,1H),6.39(d,J＝9.0Hz,2H),6.03(d,J＝7.2Hz,2H),5.62(d,J＝12.1Hz,2H),4.79(dt,J＝30.2,7.2Hz,1H),1.36-1.21(m,3H)。ES/MS476.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物82).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(dt,J＝8.7,2.3Hz,1H),8.01(dd,J＝21.8,2.6Hz,1H),7.81(dd,J＝8.3,3.0Hz,1H),7.51(ddd,J＝9.0,6.3,2.7Hz,1H),6.89(dd,J＝42.5,6.9Hz,2H),6.62-6.52(m,2H),6.37(d,J＝6.6Hz,3H),4.86(dt,J＝23.9,6.6Hz,1H),1.38-1.21(m,3H)。ES/MS467.1(M+H+)；(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物83).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.92(m,1H),7.54(ddt,J＝11.5,8.0,3.4Hz,1H),6.69-6.47(m,1H),6.39(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),6.02(d,J＝6.5Hz,1H),5.62(d,J＝10.2Hz,1H),4.74(dt,J＝33.1,7.0Hz,1H),2.54(s,2H),1.35-1.21(m,3H)。ES/MS492.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物84).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06-7.90(m,2H),7.60-7.47(m,2H),6.88(dd,J＝44.9,6.9Hz,2H),6.63-6.52(m,2H),6.37(d,J＝8.0Hz,3H),4.83(dq,J＝26.5,6.7Hz,1H),1.38-1.21(m,3H)。ES/MS483.1(M+H+)；(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物85).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(dt,J＝39.3,2.5Hz,2H),7.79-7.67(m,1H),7.64-7.47(m,4H),6.58(ddd,J＝11.5,8.8,2.0Hz,1H),6.38-6.21(m,3H),6.02(d,J＝8.8Hz,1H),5.56(d,J＝13.9Hz,1H),4.81-4.49(m,1H),1.31(ddd,J＝12.4,7.1,2.2Hz,3H)。ES/MS458.1(M+H+)；(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物86).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-7.89(m,1H),7.73(td,J＝8.0,2.7Hz,1H),7.62-7.47(m,4H),6.61(ddd,J＝19.4,8.8,0.8Hz,1H),6.35(d,J＝11.5Hz,1H),6.18-6.01(m,3H),5.56(d,J＝15.9Hz,1H),4.59(dtd,J＝35.7,8.3,3.6Hz,1H),1.86-1.58(m,2H),0.76-0.68(m,3H)。ES/MS472.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物87).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-7.89(m,1H),7.76(td,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.65-7.45(m,2H),6.91-6.50(m,3H),6.37(s,3H),4.66(dtd,J＝30.1,7.7,3.9Hz,1H),1.93-1.59(m,2H),0.71(td,J＝7.3,4.8Hz,3H)。ES/MS463.1(M+H+)；(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物88).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝37.3Hz,1H),7.70(t,J＝9.3Hz,1H),7.68-7.35(m,1H),6.58(t,J＝8.4Hz,2H),6.49-6.20(m,1H),6.01(s,1H),5.57(d,J＝12.7Hz,2H),4.73(s,1H),1.42-1.11(m,3H)。ES/MS476.1(M+H+)；(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物89).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-7.88(m,1H),7.83-7.68(m,1H),7.69-7.40(m,2H),6.59(dd,J＝8.6,3.1Hz,1H),6.46-6.27(m,1H),6.16-5.86(m,2H),5.57(d,J＝6.6Hz,1H),4.67(q,J＝8.1Hz,1H),1.21(d,J＝22.0Hz,2H),0.54-0.34(m,2H),0.34-0.19(m,1H)。ES/MS484.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(((3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物90).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.91(m,1H),7.78(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.48(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.66(d,J＝9.5Hz,2H),6.56(dd,J＝12.7,8.7Hz,2H),6.35(s,2H),4.70(dt,J＝10.0,7.3Hz,1H),1.22(d,J＝11.5Hz,1H),0.45-0.37(m,2H),0.18-0.02(m,2H)。ES/MS475.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物91):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(s,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(ddd,J＝17.6,7.9,1.3Hz,1H),6.67(s,1H),6.49-6.41(m,2H),6.21(s,1H),4.82(td,J＝8.2,4.2Hz,1H),1.90(s,3H),1.67(dp,J＝14.4,7.2Hz,1H),1.25(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),0.74(t,J＝7.3Hz,3H)。ES/MS477.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物92)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(ddd,J＝16.0,8.0,1.2Hz,2H),6.86(d,J＝7.0Hz,1H),6.63(s,2H),6.45(s,1H),6.35(s,2H),6.27(s,2H),4.78(td,J＝6.8,4.8Hz,1H),1.94(s,3H),1.84-1.69(m,1H),1.60(dp,J＝13.7,7.0Hz,1H),0.73(t,J＝7.3Hz,3H)。ES/MS477.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物93)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(ddd,J＝13.9,8.1,1.2Hz,2H),6.99(d,J＝6.6Hz,1H),6.62(s,2H),6.43(s,1H),6.37(s,2H),6.22(s,2H),4.83(p,J＝6.6Hz,1H),1.93(s,3H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS463.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物94)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.80(dd,J＝7.8Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),6.98(d,J＝6.6Hz,1H),6.61(s,2H),6.43(t,J＝0.8Hz,1H),6.37(s,2H),6.22(s,2H),4.83(p,J＝6.6Hz,1H),1.93(d,J＝0.7Hz,3H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS463.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物95)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(s,1H),6.83(s,1H),6.58(s,1H),6.5(s,1H),5.39(q,J＝7.1,6.6Hz,1H),2.05(s,3H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS498.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物96)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(s,1H),4.98(p,J＝6.7Hz,1H),2.12(s,3H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS498.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物97)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09-8.03(m,0.5H),7.98-7.92(m,0.5H),7.77(td,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.58(ddt,J＝12.1,7.9,1.3Hz,1H),6.89(d,J＝6.8Hz,0.5H),6.81(d,J＝6.9Hz,0.5H),6.64-6.52(m,2H),6.33(d,J＝7.1Hz,2H),4.73(dp,J＝30.3,6.7Hz,1H),1.32(dd,J＝14.1,6.7Hz,3H)。ES/MS449.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(((3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物98)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(s,2H),6.43(ddd,J＝8.4,1.9,1.2Hz,1H),6.22(s,2H),4.95(dd,J＝8.6,6.2Hz,1H),1.86(d,J＝0.8Hz,3H),1.36-1.21(m,1H),0.47-0.32(m,3H),0.18-0.06(m,1H)。ES/MS524.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(((3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物99)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(s,1H),6.88(s,1H),4.49(t,J＝8.1Hz,1H),2.11(s,3H),1.56(tq,J＝8.3,5.2,4.3Hz,1H),0.63-0.40(m,3H),0.14-0.03(m,1H)。ES/MS524.1(M+H+)；(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物100).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(m,1H),7.93-7.82(m,1H),7.72-7.46(m,2H),6.58(m,1H),6.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.25(dd,J＝21.7,7.5Hz,2H),6.02(d,J＝7.5Hz,2H),5.56(d,J＝14.0Hz,2H),4.81-4.55(m,1H),1.30(m,3H)。ES/MS536.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物101).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42-7.84(m,3H),7.84-7.46(m,3H),7.75-7.50(m,4H),7.01-6.63(m,1H),5.00(m,1H),1.38(dd,J＝19.7,6.6Hz,3H)。ES/MS467.1(M+H+)；(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物102).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(ddd,J＝52.2,2.7,0.7Hz,1H),7.87-7.41(m,3H),6.61(ddd,J＝27.6,8.7,0.7Hz,1H),6.49-5.85(m,4H),5.53(d,J＝21.9Hz,1H),4.69(dtd,J＝45.0,8.8,3.3Hz,1H),2.01-1.55(m,2H),1.35-0.77(m,2H),0.61(dt,J＝20.1,7.4Hz,3H)。ES/MS486.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物103).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21-7.87(m,1H),7.82-7.19(m,3H),6.95-6.46(m,3H),6.32(d,J＝6.8Hz,4H),5.08-4.39(m,1H),1.71(dd,J＝40.5,13.9Hz,2H),1.40-0.94(m,2H),0.80-0.38(m,3H)。ES/MS477.1(M+H+)；(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物104).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(dd,J＝2.7,0.7Hz,1H),7.85(td,J＝9.0,3.2Hz,1H),7.72-7.37(m,3H),6.62(ddd,J＝27.1,8.7,0.7Hz,1H),6.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.16-5.84(m,4H),5.53(d,J＝21.7Hz,2H),4.69(dtd,J＝44.3,9.0,3.2Hz,1H),1.68(m,2H),1.43-0.87(m,2H),0.61(dt,J＝20.1,7.4Hz,3H)。ES/MS504.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物105).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(dd,J＝57.4,2.5Hz,1H),7.93-7.34(m,3H),6.88-6.42(m,3H),6.33(d,J＝23.6Hz,3H),4.74(m,1H),1.82-1.54(m,2H),1.43-0.87(m,2H),0.74-0.45(m,3H)。ES/MS495.1(M+H+)；(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物106).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.89-7.57(m,2H),7.60-7.12(m,3H),6.61(s,1H),4.57(s,1H),1.49(d,J＝22.8Hz,1H),1.37-1.01(m,3H),0.45(s,2H),0.18(d,J＝21.1Hz,1H)。ES/MS502.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-(((3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-8-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環(huán)丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物107).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(dd,J＝20.6,2.6Hz,1H),7.80-7.64(m,1H),7.67-7.36(m,2H),6.65(d,J＝7.5Hz,2H),6.62-6.24(m,6H),4.72(dt,J＝10.3,7.2Hz,1H),1.24(tt,J＝12.5,5.8Hz,1H),0.50-0.25(m,3H),0.15-0.03(m,1H)。ES/MS493.1(M+H+)；(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(5-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物108).作為約11種非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式存在。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.90(m,1.5H),7.85(d,J＝2.0Hz,0.5H),7.78(td,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),7.24(s,0.5H),7.11(s,0.5H),4.91(p,J＝7.3Hz,0.5H),4.80(p,J＝6.8Hz,0.5H),1.34(dd,J＝6.7,1.4Hz,3H)。ES/MS449.1(M+H+)；以及(S)-4-氨基-6-((1-(3-(5-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物109).作為約11種非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式存在。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,0.5H),8.00(d,J＝2.5Hz,0.5H),7.94(s,0.5H),7.89(d,J＝2.4Hz,0.5H),7.87(s,0.5H),7.77(td,J＝8.0,2.5Hz,1H),7.72(d,J＝6.9Hz,0.5H),7.67-7.55(m,2.5H),7.44(s,0.5H),7.32(d,J＝14.0Hz,2.5H),4.87(p,J＝7.1Hz,0.5H),4.81(p,J＝6.7Hz,0.5H),1.37(dd,J＝6.7,3.1Hz,3H)。ES/MS434.1(M+H+)。C.制備式(I)化合物，其中n為2，R1為氰基，R1為氟，m為0，R3為環(huán)丙基且R4為氯將(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(141mg，0.3mmol)、Zn(CN)2(40mg，0.35mmol)以及Pd(PPh3)4(34mg，0.03mmol)溶解于NMP(3mL)中。使氬氣鼓泡通過(1分鐘)且接著使用微波加熱到120℃持續(xù)1小時(shí)。通過HPLC純化反應(yīng)混合物獲得(S)-2-(環(huán)丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(化合物59)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.54(m,1H),8.51-8.31(m,1H),8.19(ddd,J＝8.5,4.5,1.5Hz,1H),8.09-7.89(m,2H),7.83-7.50(m,5H),7.46-7.26(m,2H),4.48(dt,J＝14.0,8.2Hz,1H),1.66-1.48(m,1H),0.63-0.38(m,3H),0.16(ddt,J＝15.4,9.2,4.4Hz,1H)。ES/MS478.1(M+H+)。實(shí)例5式(I)化合物的表征本實(shí)例表征式(I)化合物的生物活性并且進(jìn)一步比較具有以下結(jié)構(gòu)的化合物X、Y和Z：測(cè)量PI3K同工型的酶活性來(lái)判斷對(duì)所測(cè)試化合物的PI3K同工型選擇性的抑制活性，包括針對(duì)PI3Kδ的活性。使用測(cè)量嗜堿性血球活化的抑制的細(xì)胞分析法來(lái)評(píng)定化合物在細(xì)胞分析法中的效能。還測(cè)量在人類肝細(xì)胞中的穩(wěn)定性來(lái)評(píng)定測(cè)試化合物在人類受試者體內(nèi)的半衰期。i.PI3K同工型的酶活性使用時(shí)間解析熒光共振能量傳遞法(TR-FRET)分析法測(cè)量I類PI3K同工型在表1化合物和化合物X、Y和Z存在下的酶活性。使用TR-FRET分析法監(jiān)測(cè)產(chǎn)物3,4,5-肌醇三磷酸分子(PIP3)形成，其與熒光標(biāo)記的PIP3競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于GRP-1普列克底物蛋白同源結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)。磷脂酰肌醇3-磷酸產(chǎn)物的增加導(dǎo)致TR-FRET信號(hào)減少，因?yàn)榻?jīng)標(biāo)記的螢光團(tuán)從GRP-1蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)轉(zhuǎn)移。I類PI3K同工型經(jīng)表達(dá)并且純化為雜二聚重組蛋白。用于TR-FRET分析的所有分析試劑和緩沖液都購(gòu)自密理博(Millipore)。在初始速率條件下，在存在25mMHepes(pH7.4)和2×KmATP(75-500μM)、2μMPIP2、5％甘油、5mMMgCl2、50mMNaCl、0.05％(v/v)Chaps、1mM二硫蘇糖醇、1％(v/v)DMSO的情況下分析PI3K同工型，各同工型的濃度如下：PI3Kα、PI3Kβ以及PI3Kδ介于25與50pM之間，且PI3Kγ為2nM。在25℃下30分鐘的分析反應(yīng)時(shí)間后，使用最終濃度10mMEDTA、10nM經(jīng)標(biāo)記PIP3以及35nM銪標(biāo)記的GRP-1檢測(cè)器蛋白質(zhì)結(jié)束反應(yīng)，隨后在Envision盤讀取器(Ex：340nm；Em：615/665nm；100μs延遲和500μs讀取窗)上讀取TR-FRET?；陉?yáng)性(1μM渥曼青霉素(wortmanin))以及陰性(DMSO)對(duì)照物將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化。從劑量反應(yīng)曲線與四參數(shù)等式的擬合計(jì)算α、β、δ以及γIC50值。如果獲得一個(gè)以上值，那么全部IC50值都表示幾何平均值。IC50值以nM單位報(bào)告。下表2概述針對(duì)實(shí)例中的化合物的PI3Kδ收集的IC50值(nM)。表2a概述冷凍保存的人類肝細(xì)胞中的PI3Kβ的IC50(nM)和半衰期(小時(shí))值。表2.代表性化合物的PI3KδIC50值表2a.代表性化合物的PI3KβIC50和半衰期值ND:未測(cè)得.ii.對(duì)嗜堿細(xì)胞的活性在人類全血中使用Flow2試劑盒(布爾曼實(shí)驗(yàn)室集團(tuán)(BuhlmannLaboratoriesAG),巴塞爾(Baselstrasse),瑞士(Switzerland))遵照制造商提供的方案使用少量修改測(cè)量對(duì)嗜堿細(xì)胞活化的作用。將人類全血收集到K2-EDTA靜脈穿刺試管中。在37℃下用DMSO(0.3％最終)或化合物于DMSO中的連續(xù)稀釋液處理全血樣品60分鐘。接著使用抗FcεRImAb或fMLP活化嗜堿細(xì)胞。為了使用抗FcεRImAb活化嗜堿細(xì)胞，將50μL全血與110μL刺激緩沖液(B-BAT-STB)和20μl抗FcεRI(B-BAT-STCON)混合。為了用fMLP活化嗜堿細(xì)胞；將50μL全血與80μL刺激緩沖液混合(B-BAT-STB)和50μLfMLP(B-CCR-FMLP)混合。使用刺激緩沖液作為陰性對(duì)照。接著向各試管中添加20μL染色試劑(抗人類CD63-FITC與抗人類CCR3-PEmAb的組合)。將試管輕緩地混合并且在37℃下培育25分鐘。隨后，溶解紅細(xì)胞并且通過在室溫下添加2mL溶解溶液(B-BAT-LYR)固定10分鐘。通過在室溫下在外旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)頭中在1200rpm下離心10分鐘使細(xì)胞球?；３槲逡簩硬⑶覍⒓?xì)胞團(tuán)再懸浮于400μL洗滌緩沖液中。在FC500MPL流式細(xì)胞儀(貝克曼庫(kù)爾特公司(BeckmanCoulterInc.),富勒頓(Fullerton),加利福尼亞州(CA))上進(jìn)行嗜堿細(xì)胞活化的流式細(xì)胞分析。施加CCR3染色和側(cè)向散射來(lái)閘控至少200個(gè)表達(dá)高密度CCR3的嗜堿細(xì)胞。在不同處理組中測(cè)定閘控嗜堿細(xì)胞群體內(nèi)CD63陽(yáng)性細(xì)胞百分比并且使用fMLP刺激物的抗FcεRImAb作為100％根據(jù)媒劑對(duì)照物(0.3％DMSO)標(biāo)準(zhǔn)化。調(diào)整最終化合物濃度以矯正添加試劑的稀釋作用。從劑量反應(yīng)曲線與四參數(shù)等式的分析計(jì)算EC50值。全部EC50值都表示幾何平均值并且以nM單位報(bào)告。下表3概述實(shí)例中收集的EC50數(shù)據(jù)。iii.肝細(xì)胞穩(wěn)定性使用這一分析法在冷凍保存的肝細(xì)胞中培育之后，通過經(jīng)LC/MC監(jiān)測(cè)母體藥物消失來(lái)評(píng)估測(cè)試物品(TA)的代謝穩(wěn)定性。在2μM底物下，使用1百萬(wàn)個(gè)肝細(xì)胞/mL一式兩份地培育TA。在37℃下使用5％CO2和飽和濕度進(jìn)行培育。在0、1、2和4小時(shí)取樣來(lái)監(jiān)測(cè)TA消失并且確定半衰期(t1/2)。下表3概述實(shí)例中收集的人類肝細(xì)胞t1/2值(小時(shí))。下表3中所用的符號(hào)如下：表3.代表性化合物的EC50和半衰期值ND:未測(cè)得.上述實(shí)例的結(jié)果指示某些式(I)化合物相較于化合物X、Y和Z具有較大人類肝細(xì)胞中的穩(wěn)定性和較長(zhǎng)半衰期。舉例來(lái)說，下表4概述化合物1、X、Y以及Z的t1/2和EC50值。表4.EC50和半衰期值的比較.化合物1化合物X化合物Y化合物Zt1/2>10小時(shí)<2小時(shí)<2小時(shí)<5小時(shí)EC50<1nM>5nM>10nM<1nM