本發(fā)明涉及一種抗細(xì)胞增殖性疾病的鉑類化合物，特別涉及一類離去基團含有氨基、烷氨基的丙二酸衍生物的鉑類化合物、制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：
癌癥(惡性腫瘤)是目前威脅人類生命的最主要的疾病之一。近年來腫瘤的發(fā)病率和死亡率急劇上升，世界衛(wèi)生組織曾披露的腫瘤發(fā)展趨勢表明，從1996年以來全球每年新確診的腫瘤患者均在1000萬以上，到1999年底全球腫瘤患者總數(shù)已逾4000萬人，全世界每年約有700萬人死于各種腫瘤，2001年世界腫瘤發(fā)病率和死亡率比1990年上升了22％，是僅次于心腦血管疾病的第2大死因，最常見的癌癥是肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、宮頸癌、食道癌和膀胱癌。第十屆全國臨床腫瘤學(xué)大會公布2006年我國各項腫瘤的發(fā)病情況及死亡率等權(quán)威調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2006年中國癌癥死亡人數(shù)300萬，每年約有212萬名新增腫瘤患者。在惡性腫瘤死亡率中，肺癌列惡性腫瘤第一位。專家預(yù)計，到2020年，死亡人數(shù)將超過400萬；到2025年，腫瘤將成為全球死亡人數(shù)的第一大病因。臨床上治療腫瘤主要有手術(shù)、放療和藥物化療三種途徑，抗腫瘤藥物是應(yīng)用最普遍的治療方式，2008年全球抗腫瘤藥物市場銷售額為480億美元。目前臨床上抗腫瘤藥物主要分為烷化劑、抗代謝藥、金屬鉑類、植物生物堿和其它天然藥、細(xì)胞毒素類抗生素等幾大類。鉑類抗腫瘤藥是一類最重要的抗腫瘤藥物，是20世紀(jì)60年代首先開發(fā)的抗腫瘤藥。與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物的重要區(qū)別是，其作用機制獨特，抗腫瘤的選擇性好。其主要作用靶點為DNA，交鏈于DNA鏈間及鏈內(nèi)，形成鉑絡(luò)合物～DNA復(fù)合物，干擾DNA復(fù)制，或與核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合，屬周期非特異性藥?，F(xiàn)已相繼成功開發(fā)了順式-二氯二氨合鉑即順鉑(Cisplatin)、順式-1，1-環(huán)丁二羧酸二氨合鉑即卡鉑(Carboplatin)、順式-乙醇酸-二氨合鉑即奈達(dá)鉑(Nedaplatin)、草酸-(反式-L-1，2-環(huán)己二胺)合鉑即奧沙利鉑(Oxaliplatin)、順式-[(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基1，3-二惡烷](雙齒)鉑即舒鉑(Sunpla)和1，2二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑即洛鉑(Lobaplatin)等，鉑類抗腫瘤藥具有抗腫瘤譜廣、作用強等特點，而且鉑類抗腫瘤藥還與其它抗腫瘤藥物有很好的協(xié)同作用，不但提高了對已有腫瘤的抑制率，而且擴大了抗腫瘤譜，由此鞏固了鉑類抗腫瘤藥在臨床治療中的地位。1995年WHO對上百種抗腫瘤藥物進行排名，順鉑在療效及市場等方面的綜合評價位于第二位。有統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，我國所有的化療方案中有70％～80％以鉑為主或有鉑類藥物參加配伍。但目前鉑類抗腫瘤藥物存在毒性較大，如骨髓抑制、腎臟毒性、神經(jīng)損傷等，溶解度不好、抗癌譜相對較窄、以及耐藥性等缺點。因此，設(shè)計和合成新型的鉑類抗腫瘤藥物仍是現(xiàn)在抗癌藥研究的主要方向之一(MAJakuper，M.Galanski，B.K.Keppler.Tumour-inhibitingplatinumcomplexes-stateofartandfutureperspectives，Rev.PhysiolBiochemPharmacol，2003，146，1-53)。近兩年為減少鉑類化療藥物的毒副作用、提高療效、減少腫瘤復(fù)發(fā)和避免抗藥性的產(chǎn)生，以及提高鉑類化合物的水溶性，人們進行了大量的研究。例如順鉑的溶解度為2.65mg/ml，后來的奧沙利鉑的溶解度為7.9mg/ml，卡鉑的的溶解度為17.8mg/ml，銘鉑的溶解度為27mg/ml，而且奧沙利鉑和卡鉑等的毒副作用與順鉑比較有所降低，不足的是以上所謂水溶性鉑類化合物的溶解度仍然處于微溶或略溶之間。MurrayA.Plan等制備了鉑類化合物的醇鈉鹽，體外有效地提高了溶解度(US4322362A)，但其化合物必須在pH10以上的條件下才能溶解，而且毒性問題也未得到有效解決。GiuliaC等也制備了一系列鉑化合物，然而這些化合物的溶解度還是未能得到明顯改善(ChemMedChem，2009，4(10)，1677-1685)。WO2006091790A1也公開了具有特定結(jié)構(gòu)的一系列鉑化合物，但同樣未能成功解決溶解度問題和毒性問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一類用于治療增殖性疾病，特別是化合物結(jié)構(gòu)中的離去基團含有氨基、烷氨基的丙二酸衍生物的鉑化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或其前體藥物，與現(xiàn)有技術(shù)的抗腫瘤鉑化合物相比，其溶解度有了極大的改善，毒副作用明顯降低，產(chǎn)生了良好的技術(shù)效果。該類化合物的結(jié)構(gòu)如式A所示：其中：R0可以存在或者是不存在，R0存在時選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、雜環(huán)、鏈烯基、鏈炔基，以上基團可以是未取代的，也可以任選地被鹵素、羥基、烷氧基、烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基取代，條件是R0中如含有不飽和鍵，該不飽和鍵的原子不能與氮原子直接相連此時所得式A為季銨堿基，R0不存在時所得式A為叔胺堿基；R1和R2可以相同或不同，選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、雜環(huán)、鏈烯基、鏈炔基，以上基團可以是未取代的，也可以任選地被鹵素、羥基、烷氧基、烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基取代，條件是R1或R2中如含有不飽和鍵，該不飽和鍵的原子不能與氮原子直接相連；R1和R2及其所連接的氮原子還可以一起形成閉合的飽和或不飽和雜環(huán)，例如可以是三元、四元、五元、六元、七元或八元環(huán)，以上環(huán)還可以任選地與其它的環(huán)稠合，并且可以任選地被鹵素、羥基、烷氧基、烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基取代，條件是與所述氮原子相連的必為飽和的碳原子；R3為C4的直鏈烷基或C4的環(huán)烷基，并且可以任選地被1個或多個烷氧基、羥基、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基烷基、雜環(huán)取代；其中，所述烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，所述烷基包括但不限于甲基、乙基、異丙基。R4和R5可以相同或不同，可以是但不限于：氫、羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基、雜環(huán)、鏈烯基、鏈炔基，以上烷基、鏈烯基、鏈炔基環(huán)烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基和雜環(huán)可以是未取代的，也可以任選地被取代，優(yōu)選被鹵素、羥基、烷氧基、直鏈或支鏈烷基，烷氧基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)取代；R4和R5及其所連接的原子還可以一起形成閉合的環(huán)，例如可以是四元、五元、六元、七元或八元環(huán)，以上環(huán)還可以任選地與其它的環(huán)稠合，并且可以任選地被取代。優(yōu)選地，R0是不存在的或者R0選自C1-8烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、雜環(huán)；R1和R2選自氫、C1-8烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、雜環(huán)；R3可以是但不限于：C4烷基或C4環(huán)烷基；R4和R5選自氫、羥基、C1-8烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧基烷基、雜環(huán)。更優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式B化合物及其藥學(xué)可接受的鹽：其中R0、R1、R2、R3如上所述。最優(yōu)選地，R0不存在，R1和R2為氫、甲基、乙基、丙基或者R1、R2與N一起形成雜環(huán)，例如四元、五元、六元或七元的飽合或含不飽合鍵的含N雜環(huán)，R3為丁基或環(huán)丁基。本發(fā)明還進一步提供了式C鉑化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體或前體，即R4和R5及其所連接的原子一起形成閉合的環(huán)時得到的化合物，結(jié)構(gòu)式如下：其中，R1、R2、R3選自的基團如上所述，優(yōu)選但不限于：并且以上結(jié)構(gòu)還可以任選地被各種合適的取代基相連。式(C)的鉑化合物，R6可以是但不限于(CH2)n，其中n＝1-6，優(yōu)選是3-5，最優(yōu)選是4，其中的一些-CH2-可以被-O-取代n。(CH2)n的一個或多個氫可以被鹵素、烷基、羥基或烷氧基等所取代。優(yōu)選的化合物是(±)反式1，2-己、戊、丁和丙二胺合鉑(II)；R7可以是但不限于(CH2)n，其中n＝0-3，優(yōu)選n＝0-2。其中的一些-CH2-可以被-O-取代。(CH2)n的一個或多個氫可以被鹵素、烷基、羥基、羥烷基或烷氧基等所取代；R8和R9可以是但不限于：氫、鹵素、羥基、羥烷基、烷烴基、烷氧基、雜環(huán)等，R8和R9可以相同或不同，優(yōu)選羥甲基(F)；R10和R11可以是但不限于：氫、鹵素、羥烷基、烷烴基、烷氧基、雜環(huán)等，R10和R11可以相同或不同，優(yōu)選羥甲基。R12可以是但不限于(CH2)n，其中n＝2-4，其中的一些-CH2-可以被-O-取代。(CH2)n的一個或多個氫可以被鹵素、烷基、羥基或烷氧基等所取代；R13可以是-CH2-或-O-，優(yōu)選-CH2-；R14可以是氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥烷基或羥基，R14優(yōu)選氫；R15可以是但不限于(CH2)n，其中n＝1-3、-CH2-O-或-O-，(CH2)n的一個或多個氫可以被烷基、烷氧基、羥基、或羥烷基等所取代，優(yōu)選-CH2-O-CH2-。優(yōu)選的化合物堿基結(jié)構(gòu)如下：本發(fā)明的最優(yōu)選化合物包括：化合物1：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)乙酸鹽；化合物2：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-乙二胺)合鉑(II)對甲苯磺酸鹽；化合物3：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)對甲苯磺酸鹽；化合物4：2-(4-(1-哌啶基)-丁基)-丙二酸·順式二氨基合鉑(II)磷酸鹽；化合物5：2-(4-(1-四氫吡咯烷基)-丁烷)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)磷酸鹽；化合物6：2-(3-二甲氨基環(huán)丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)甲磺酸鹽；化合物7：2-(4-二正丙氨基丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)磷酸鹽；化合物8：2-(3-甲基-4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)乙酸鹽；化合物9：2-(4-(1-哌啶基)-丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)對甲苯磺酸鹽；化合物10：2-(4-(2-甲基-1-四氫吡咯烷基)-丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)磷酸鹽；化合物11：2-(4-氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)磷酸鹽；化合物12：2-(4-乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)磷酸鹽；化合物13：2-(4-N-甲基異丙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)乙酸鹽；化合物14：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)戊二胺)合鉑(II)磷酸鹽；化合物15：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)丁二胺)合鉑(II)琥珀酸鹽；化合物16：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)丙二胺)合鉑(II)磷酸鹽；化合物17：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-乙二胺)合鉑(II)對甲苯磺酸鹽；化合物18：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，3-丙二胺)合鉑(II)磷酸鹽；化合物19：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，4-丁二胺)合鉑(II)磷酸鹽；化合物20：2-(2-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-1，2-(1，2-二羥甲基)-乙二胺合鉑(II)磷酸鹽；化合物21：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-1，3-(2，2-羥甲基)-丙二胺合鉑(II)磷酸鹽；化合物22：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-1，4-(反式-2，3-環(huán)丁基)-丁二胺合鉑(II)磷酸鹽；化合物23：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，4-環(huán)己基二胺)合鉑(II)磷酸鹽；化合物24：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-1，3-(2，2-(4-氧雜環(huán)己基))-丙二胺合鉑(II)磷酸鹽；化合物25：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式二環(huán)戊氨合鉑(II)乙酸鹽；化合物26：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式·氨·環(huán)戊胺合鉑(II)乙酸鹽；化合物27：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式(2-氨甲基-環(huán)戊胺)合鉑(II)乙酸鹽；化合物28：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式·氨·哌啶合鉑(II)乙酸鹽；化合物29：2-(4-三甲氨基丁烷基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)對甲苯磺酸鹽。下述所列為用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的定義。除在特別限定外，以下術(shù)語適用在整個說明書和權(quán)利要求中使用(單獨或作為大的基團的一部分)。術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈的飽和單價烴基，具體的，烷基是具有1-20(C1-20)、1-15(C1-15)、1-10(C1-10)、1-7(C1-7)或1-4(C1-4)個碳原子的直鏈的飽和單價烴基，或3-20(C3-20)、3-15(C3-15)，3-10(C3-10)、3-7(C3-7)或3-4(C3-4)個碳原子的支鏈的飽和單價烴基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有異構(gòu)體形式)、己基(包括所有異構(gòu)體形式)、庚基(包括所有異構(gòu)體形式)、辛基(包括所有異構(gòu)體形式)、壬基(包括所有異構(gòu)體形式)、癸基(包括所有異構(gòu)體形式)、十一烷基(包括所有異構(gòu)體形式)、十二烷基(包括所有異構(gòu)體形式)、十三烷基(包括所有異構(gòu)體形式)、十四烷基(包括所有異構(gòu)體形式)、十五烷基(包括所有異構(gòu)體形式)、十六烷基(包括所有異構(gòu)體形式)、十七烷基(包括所有異構(gòu)體形式)、十八烷基(包括所有異構(gòu)體形式)、十九烷基(包括所有異構(gòu)體形式)和二十烷基(包括所有異構(gòu)體形式)。例如，C1-7烷基指1-7個碳原子的直鏈的飽和單價烴基或3-7個碳原子的支鏈的飽和單價烴基。“烷基”可以任選地被一、二、三或四個下列取代基取代：如鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、氧代、鏈烷?；⒎佳趸?、鏈烷?；趸?、氨基、烷基胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、環(huán)烷基胺基、雜環(huán)胺基、取代叔胺(其中2個氮取代基選自烷基、芳基或芳烷基)、鏈烷?；坊?、芳酰基胺基、芳鏈烷酰基胺基、取代鏈烷?；坊?、取代芳胺基、取代芳鏈烷?；?、硫羥基、烷基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、環(huán)烷基硫基、雜環(huán)硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；⒎纪榛酋；喕酋０被?例如SO2NH2)、取代的亞磺酰胺基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰(例如CONH2)、取代的氨基甲酰(例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或在氮上存在兩個取代基的情況下選自烷基、芳基或芳烷基)、烷氧基羰基、芳基、取代芳基、胍基和雜環(huán)基(例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等)。上述的取代基可以進一步被鹵素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。術(shù)語“烷氧基”指具有1-20(C1-20)、1-15(C1-15)、1-10(C1-10)、1-7(C1-7)或1-4(C1-4)個碳原子的直鏈的飽和單價烴基或3-20(C3-20)、3-15(C3-15)，3-10(C3-10)、3-7(C3-7)或3-4(C3-4)個碳原子的支鏈的飽和單價烴基與氧原子連結(jié)后的生成基團。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(包括所有異構(gòu)體形式)、己氧基(包括所有異構(gòu)體形式)、庚氧基(包括所有異構(gòu)體形式)、辛氧基(包括所有異構(gòu)體形式)、壬氧基(包括所有異構(gòu)體形式)、癸氧基(包括所有異構(gòu)體形式)、十一烷氧基(包括所有異構(gòu)體形式)、十二烷氧基(包括所有異構(gòu)體形式)、十三烷氧基(包括所有異構(gòu)體形式)、十四烷氧基(包括所有異構(gòu)體形式)、十五烷氧基(包括所有異構(gòu)體形式)、十六烷氧基(包括所有異構(gòu)體形式)、十七烷氧基(包括所有異構(gòu)體形式)、十八烷氧基(包括所有異構(gòu)體形式)、十九烷氧基(包括所有異構(gòu)體形式)和二十烷氧基(包括所有異構(gòu)體形式)。術(shù)語“烷胺基”是指-NH2的1個或2個H分別被具有1-10(C1-10)、1-6(C1-6)或1-4(C1-4)個碳原子的直鏈烷基或3-10(C3-10)、3-6(C3-6)或3-4(C3-4)個碳原子的支鏈烷基取代的基團；當(dāng)上述2個H同時被取代時，取代基可以相同或不同。烷胺基的例子包括但不限于甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丙胺基、異丙胺基、二異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、叔丁胺基、二正丁胺基、二異丁胺基、二叔丁胺基、戊胺基、二戊胺基、己胺基、二己胺基、庚胺基、二庚胺基、辛胺基、二辛胺基、壬胺基、二壬胺基、癸胺基、二癸胺基、N-甲基-N-乙基胺基、N-甲基-N-丙基胺基、N-甲基-N-異丙基胺基、N-甲基-N-丁基胺基、N-甲基-N-異丁基胺基、N-甲基-N-叔丁基胺基、N-甲基-N-戊基胺基、N-甲基-N-己基胺基、N-甲基-N-庚基胺基、N-甲基-N-辛基胺基、N-甲基-N-壬基胺基、N-甲基-N-癸基胺基、N-乙基-N-丙基胺基、N-乙基-N-異丙基胺基、N-乙基-N-丁基胺基、N-乙基-N-異丁基胺基、N-乙基-N-叔丁基胺基、N-乙基-N-戊基胺基、N-乙基-N-己基胺基、N-乙基-N-庚基胺基、N-乙基-N-辛基胺基、N-乙基-N-壬基胺基、N-乙基-N-癸基胺基、N-丙基-N-異丙基胺基、N-丙基-N-丁基胺基、N-丙基-N-異丁基胺基、N-丙基-N-叔丁基胺基、N-丙基-N-戊基胺基、N-丙基-N-己基胺基、N-丙基-N-庚基胺基、N-丙基-N-辛基胺基、N-丙基-N-壬基胺基、N-丙基-N-癸基胺基、N-異丙基-N-丁基胺基、N-異丙基-N-異丁基胺基、N-異丙基-N-叔丁基胺基、N-異丙基-N-戊基胺基、N-異丙基-N-己基胺基、N-異丙基-N-庚基胺基、N-異丙基-N-辛基胺基、N-異丙基-N-壬基胺基、N-異丙基-N-癸基胺基、N-丁基-N-異丁基胺基、N-丁基-N-叔丁基胺基、N-丁基-N-戊基胺基、N-丁基-N-己基胺基、N-丁基-N-庚基胺基、N-丁基-N-辛基胺基、N-丁基-N-壬基胺基、N-丁基-N-癸基胺基、N-異丁基-N-叔丁基胺基、N-異丁基-N-戊基胺基、N-異丁基-N-己基胺基、N-異丁基-N-庚基胺基、N-異丁基-N-辛基胺基、N-異丁基-N-壬基胺基、N-異丁基-N-癸基胺基、N-叔丁基-N-戊基胺基、N-叔丁基-N-己基胺基、N-叔丁基-N-庚基胺基、N-叔丁基-N-辛基胺基、N-叔丁基-N-壬基胺基、N-叔丁基-N-癸基胺基、N-戊基-N-己基胺基、N-戊基-N-庚基胺基、N-戊基-N-辛基胺基、N-戊基-N-壬基胺基、N-戊基-N-癸基胺基、N-己基-N-庚基胺基、N-己基-N-辛基胺基、N-己基-N-壬基胺基、N-己基-N-癸基胺基、N-庚基-N-辛基胺基、N-庚基-N-壬基胺基、N-庚基-N-癸基胺基、N-辛基-N-壬基胺基、N-辛基-N-癸基胺基、N-壬基-N-癸基胺基，以及上述胺基的所有的異構(gòu)體形式等。術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指氟、氯、溴和碘。術(shù)語“芳基”指在環(huán)部分具有6-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，例如苯基、萘基、聯(lián)苯基和二苯基，每個可以被取代?！胺蓟笨梢匀芜x地被下列取代基取代：例如烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、鏈烷?；?、鏈烷?；趸?、氨基、烷基胺基、芳烷基胺基、環(huán)烷基胺基、雜環(huán)胺基、二烷基胺基、鏈烷?；坊⒘蛄u基、烷基硫代、環(huán)烷基硫代、雜環(huán)硫代、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲?；?、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷基磺酰基、亞磺酰胺基、芳氧基等。所述取代基可以進一步被鹵素、羥基、烷基、烷氧基或芳基取代。術(shù)語“芳烷基”指芳基直接與烷基相連的基團，例如芐基、苯乙基、苯丙基。術(shù)語“鏈烯基”指含有2-20個碳原子，優(yōu)選2-15個碳原子，最優(yōu)選2-8個碳原子，具有一、二、三或四個雙鍵的直鏈或支鏈烴基基團，包括但不限于乙烯基、正丙烯基，異丙烯基，正丁-2-烯基，正己-3-烯基，術(shù)語“烯基”還包括具有“順式”和“反式”構(gòu)型的基團，或者，“E”和“Z”構(gòu)型，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解?！版溝┗笨梢匀芜x地被下列取代基取代：例如鹵素、羥基、烷氧基、鏈烷?；㈡溚轷；趸被?、烷氨基、二烷基氨基、鏈烷酰基氨基、硫羥基、烷基硫代、烷基硫羰基、烷基磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、取代的氨基甲?；?、胍基和雜環(huán)基團，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。術(shù)語“炔基”或“鏈炔基”指含有2-20個碳原子，優(yōu)選2-15個碳原子，最優(yōu)選2-8個碳原子，具有一至四個三鍵的直鏈或支鏈烴基基團，包括但不限于乙炔基、正丙炔基，正丁-2-炔基，正己-3-炔基等?！叭不笨梢匀芜x地被下列取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、鏈烷酰基、鏈烷?；趸被?、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烷酰基氨基、硫羥基、烷基硫代、烷基硫羰基、烷基磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、取代的氨基甲?；㈦一碗s環(huán)基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。術(shù)語“環(huán)烷基”指優(yōu)選含有1-3個環(huán)并且每個環(huán)(可以進一步與不飽和的C3-C7碳環(huán)稠合)含有3-7個碳的可任選取代的、飽和的環(huán)烴環(huán)系。實例性基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基。實例性取代基包括一或多個如上所述的烷基基團，或一個或多個如上所述的烷基取代基。術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”指任選取代、完全飽和或不飽和的、芳香或非芳香環(huán)基團，例如，所述環(huán)為4-7元單環(huán)，7-11元雙環(huán)或10-15元三環(huán)系統(tǒng)，在至少含一個碳原子的環(huán)上含有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團的每個環(huán)上可以具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中所述氮和硫雜原子也可任選被氧化且氮雜原子也可任選季胺化。所述雜環(huán)基團可以在任何的雜原子或碳原子上連接。實例性單環(huán)雜環(huán)基團包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜丁環(huán)基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫硫代吡喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞砜、四氫硫代吡喃基砜、噻嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)基和四氫-1，1-二氧代噻吩基、二氧六環(huán)基、異噻唑烷基、硫雜丁環(huán)基、硫雜丙環(huán)基、三嗪基和三唑基等。實例性雙環(huán)雜環(huán)基團包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、1，2-二氮雜萘基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、1，5-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、3，4-亞甲二氧芐基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。較小的雜環(huán)，例如環(huán)氧化物和氮丙啶也包括在內(nèi)。術(shù)語“雜原子”包括氧、硫和氮。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括根據(jù)本文中所述化合物上存在的特定取代基采用相對無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含相對酸性的官能團時，可通過使中性形式的這種化合物與足量的需要的堿單獨或在合適的惰性溶劑中接觸得到堿加成鹽。由藥學(xué)上可接受的無機堿衍生的鹽的實例包括鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、二價錳、鉀、鈉、鋅等。由藥學(xué)上可接受的有機堿衍生的鹽包括伯、仲和叔胺的鹽，它們包括取代的胺、環(huán)胺、天然胺等，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。當(dāng)本發(fā)明化合物含相對堿性的官能團時，可通過使中性形式的這種化合物與足量的需要的酸單獨或在合適的惰性溶劑中接觸得到酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實例包括由無機酸衍生的那些鹽，無機酸鹽例如硝酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等；由相對無毒的有機酸衍生的鹽，所述有機酸為例如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等，還包括氨基酸例如精氨酸等的鹽以及有機酸例如葡糖醛酸或半乳糖酸等的鹽。優(yōu)選硝酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、精氨酸鹽、葡糖醛酸鹽或半乳糖酸鹽。在本發(fā)明所提供的一些實施方案中，本發(fā)明的化合物離去基團含有堿性基團，可與酸成鹽，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法可以制備鉑(II)絡(luò)合物的鹽。例如，與低級烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸等可形成甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽；與芳基磺酸，如苯磺酸或?qū)妆交撬岬瓤尚纬蓪妆交撬猁}、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽；與有機羧酸，如乙酸，富馬酸，酒石酸，草酸，馬來酸，蘋果酸，琥珀酸、乳酸或檸檬酸等可形成相應(yīng)的鹽；與氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽。與無機酸，如硝酸，碳酸，硫酸或磷酸等也可形成相應(yīng)的鹽?？刹捎玫乃岚ㄓ袡C酸、無機酸等。本發(fā)明的化合物與其鹽的形式可以通過本領(lǐng)域常規(guī)的方法相互轉(zhuǎn)換，例如可通過使鹽與堿或酸接觸再按常規(guī)方式分離得到游離形式的化合物，還可以通過將化合物加入酸或堿再采用常規(guī)方法分離得到其鹽的形式?；衔镉坞x形式的某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解度與各種鹽形式的不同，但對于本發(fā)明目的，鹽與母體形式的化合物具有同樣抗腫瘤的效果。除鹽形式外，本發(fā)明提供前藥酯形式的化合物。本文中所述化合物的“前藥”是在生理環(huán)境下容易發(fā)生化學(xué)變化得到本發(fā)明化合物的那些化合物。另外，可通過在離體環(huán)境中用化學(xué)或生物化學(xué)方法將前藥轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。例如，當(dāng)置于含合適的酶或化學(xué)試劑的透皮貼劑儲庫時，可將前藥緩慢轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。前藥經(jīng)常在轉(zhuǎn)化為活性藥物前是藥理學(xué)惰性化合物，但這種情況并非必須。通常通過將藥物中可能是活性部分需要的官能團用“前體基團”(以下定義的)掩蓋，形成可以經(jīng)過轉(zhuǎn)化(例如在特定使用條件下裂解)釋放官能團從而得到活性藥物的“前體部分”，獲得前藥?？蓪η绑w部分例如通過水解反應(yīng)，或通過另一種作用物(例如酶、光、酸或堿)或物理或環(huán)境參數(shù)改變(例如溫度改變)或暴露于物理或環(huán)境參數(shù)將其催化或誘導(dǎo)，進行自發(fā)性裂解。作用物相對于使用環(huán)境可以是內(nèi)源性的，例如存在于給予前藥的細(xì)胞內(nèi)的酶或胃的酸性環(huán)境，或可由外源提供?！扒绑w”是指當(dāng)用于掩蓋活性藥物中的官能團形成“前體部分”時能夠?qū)⑺幬镛D(zhuǎn)化為前藥的一類保護基團。前體基團通常通過鍵與藥物的官能團連接，所述鍵在特定使用條件下可裂解。因此，前體基團為前體部分的一部分，該前體部分在特定使用條件下裂解，釋放官能團。作為特定實例，式-NH-C(O)CH3的酰胺前體部分包含前體基團-C(O)CH3。適合掩蓋活性化合物中官能團以得到前藥的很多種前體基團和得到的前體部分在本領(lǐng)域中熟知。例如，可將羥基官能團掩蓋變?yōu)榛撬狨?、?例如乙酸酯或馬來酸酯)或碳酸酯前體部分，該前體部分可在體內(nèi)水解，得到羥基。可將氨基官能團掩蓋變?yōu)轷０?、氨基甲酸酯、亞胺、脲、苯膦基、磷酰基或氧硫基前體部分，它們可在體內(nèi)水解，得到氨基?？蓪Ⅳ然谏w成為酯(包括甲基、乙基、新戊酰氧基甲基、甲硅烷基酯和硫代酸酯)、酰胺或酰肼前體部分，它們可在體內(nèi)水解得到羧基。本發(fā)明包括本領(lǐng)域中已知的用于改變?nèi)芙舛然蛩馓匦缘哪切ズ王；?，以用作緩釋或前藥制劑。合適的前體基團和它們的相應(yīng)前體部分的特定實例對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。本發(fā)明某些化合物可以非溶劑化形式和包括水合形式在內(nèi)的溶劑化形式存在?！叭軇┗铩笔侵赣扇軇┓肿优c溶質(zhì)的分子或離子結(jié)合形成的復(fù)合物。溶劑可為有機化合物、無機化合物或二者的混合物。溶劑的某些實例包括但不限于甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜和水。一般而言，溶劑化形式等同于非溶劑化形式，并包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明某些化合物可以多晶形或無定形形式存在。一般而言，對于本發(fā)明設(shè)想的用途，所有物理形式均相同并在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明某些化合物具有不對稱碳原子(旋光中心)或其它手性中心；其外消旋體、非對映體、幾何異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體和單個異構(gòu)體(例如分離的對映體)均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。可用常規(guī)方法將這些異構(gòu)體拆分或不對稱合成，以使異構(gòu)體“旋光純”，即基本上不含它的其它異構(gòu)體。例如，如果需要本發(fā)明化合物的特定對映體，可通過不對稱合成制備，或通過用手性助劑衍生化，其中將得到的非對映異構(gòu)的混合物分離，再將助劑基團裂解得到純的需要的對映體?；蛘撸?dāng)分子含堿性官能團例如氨基或酸性官能團例如羧基時，用適當(dāng)?shù)男饣钚运峄驂A形成不對稱異構(gòu)的鹽，然后通過本領(lǐng)域中熟知的分級結(jié)晶或色譜方法將由此形成的非對映體拆分，然后回收純對映體。本發(fā)明化合物也可在構(gòu)成該化合物的一個或多個原子中含非正常比例的原子同位素。例如，可將化合物用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)標(biāo)記。無論是否具有放射性，本發(fā)明化合物的所有同位素形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明另一目的為提供一種前述化合物的制備方法。一、式(A)和(B)(當(dāng)R4＝R5＝NH3時，即為B，其余為A)的制備方法如下：(1)取氯亞鉑酸鉀加水，室溫下攪拌溶解，取碘化鉀加水溶解后投入到上述氯亞鉑酸鉀溶液中，充氮下避光水浴條件進行反應(yīng)；(2)取R4NH2加水溶解后滴加到(1)的反應(yīng)液中，水浴條件下進行反應(yīng)；(3)將反應(yīng)液冷卻室溫以下，取R5NH2加水溶解后滴加到(2)的反應(yīng)液中，水浴反應(yīng)，有大量黃色沉淀生成，將反應(yīng)液內(nèi)溫度冷卻到室溫以下抽濾，洗滌，得二碘二胺合鉑(II)；(4)取Ag2SO4加入水中攪拌，取上述二碘二胺合鉑(II)投入反應(yīng)液中，再加入水，充氮下避光水浴條件下反應(yīng)，抽濾得二水二胺合鉑(II)·硫酸鹽；(5)取丙二酸二乙酯，和Br-R3-Br置于燒瓶中，加入K2CO3，四丁基溴化銨攪拌，加熱反應(yīng)，抽濾，除去固體并洗滌，合并濾液，洗滌有機層，干燥，減壓蒸餾溶劑，收集餾出物；(6)取2-Br-R3-丙二酸二乙酯置于燒瓶中，加入無水K2CO3，和乙腈攪拌。另取R1-NH-R2或R1-N(R0)-R2加入反應(yīng)液中，加熱反應(yīng)，濾除不溶物，將濾液抽干后加入有機溶劑溶解，水溶液洗滌，有機層干燥，減壓抽除溶劑，得產(chǎn)物，純化；(7)取(6)的產(chǎn)物置于燒瓶中，加入NaOH溶液，室溫下攪拌；(8)取(7)產(chǎn)物，用酸溶液調(diào)，再加入上述(4)的產(chǎn)物，加熱反應(yīng)，得本發(fā)明的鉑化合物。優(yōu)選的制備方法如下：(1)取氯亞鉑酸鉀加水，室溫下攪拌溶解，取碘化鉀加水溶解后投入到上述氯亞鉑酸鉀溶液中，N2保護，注意避光，水浴40～60℃下反應(yīng)30～60min；(2)取R4NH2加水溶解后滴加到(1)的反應(yīng)液中，水浴40～60℃下反應(yīng)30～60min；(3)將反應(yīng)液冷卻到20℃以下，取R5NH2加水溶解后滴加到(2)的反應(yīng)液中，水浴40～60℃下反應(yīng)30～60min，有大量黃色沉淀生成，將反應(yīng)液內(nèi)溫度冷卻到20℃以下抽濾，依次用水、無水乙醇、乙醚洗滌，得二碘二胺合鉑(II)；(4)取Ag2SO4加入水中攪拌，取上述二碘二胺合鉑(II)投入反應(yīng)液中，再加入水，N2保護，避光下于40～60℃反應(yīng)4～8h，抽濾得二水二胺合鉑(II)·硫酸鹽；(5)取丙二酸二乙酯，和Br-R3-Br置于燒瓶中，加入K2CO3，四丁基溴化銨攪拌，油浴加熱反應(yīng)，抽濾，除去固體并用乙醚洗滌，合并濾液，用水洗滌有機層，干燥，減壓蒸餾溶劑，收集一定真空度的餾出物；(6)取Br-R3-丙二酸二乙酯置于三口燒瓶中，加入無水K2CO3，和乙腈攪拌。另取R1-NH-R2或R1-N(R0)-R2加入反應(yīng)液中，油浴加熱反應(yīng)，濾除不溶物，將濾液抽干后加入乙酸乙酯溶解，用飽和NaCl水溶液洗滌，有機層干燥，水泵減壓抽除溶劑，純化；(7)取(6)的產(chǎn)物置于燒瓶中，加入上述NaOH溶液，室溫下攪拌；(8)取(7)產(chǎn)物，用酸溶液調(diào)，再加入上述(4)的產(chǎn)物，加熱反應(yīng)，得本發(fā)明化合物。二、式(C)的制備方法如下：(1)取氯亞鉑酸鉀加水，室溫下攪拌溶解，取碘化鉀加水溶解后投入到上述氯亞鉑酸鉀溶液中，充氮下避光水浴條件進行反應(yīng)；(2)取雙齒氨NH2-X-NH2加水溶解后滴加到(1)的反應(yīng)液中，水浴反應(yīng)，有大量黃色沉淀生成，將反應(yīng)液內(nèi)溫度冷卻到室溫以下抽濾，洗滌，得雙齒二碘二胺合鉑(II)；(3)取Ag2SO4加入水中攪拌，取上述二碘二胺合鉑(II)投入反應(yīng)液中，再加入水，充氮下避光水浴條件下反應(yīng)，抽濾得二水二胺合鉑(II)·硫酸鹽；(4)取丙二酸二乙酯，和Br-R3-Br置于燒瓶中，加入K2CO3，四丁基溴化銨攪拌，加熱反應(yīng)，抽濾，除去固體并洗滌，合并濾液，洗滌有機層，干燥，減壓蒸餾溶劑，收集餾出物；(5)取Br-R3-丙二酸二乙酯置于燒瓶中，加入無水K2CO3，和乙腈攪拌。另取R1-NH-R2或R1-N(R0)-R2加入反應(yīng)液中，加熱反應(yīng)，濾除不溶物，將濾液抽干后加入有機溶劑溶解，水溶液洗滌，有機層干燥，減壓抽除溶劑，得產(chǎn)物，純化；(6)取(5)的產(chǎn)物置于燒瓶中，加入NaOH溶液，室溫下攪拌；(7)取(6)產(chǎn)物，用酸溶液調(diào)，再加入上述(3)的產(chǎn)物，加熱反應(yīng)，得本發(fā)明的鉑化合物。優(yōu)選的制備方法如下：(1)取氯亞鉑酸鉀加水，室溫下攪拌溶解，取碘化鉀加水溶解后投入到上述氯亞鉑酸鉀溶液中，N2保護，注意避光，水浴40～60℃下反應(yīng)30～60min；(2)取雙齒氨NH2-X-NH2加水溶解后滴加到(1)的反應(yīng)液中，水浴40～60℃下反應(yīng)30～60min，有大量黃色沉淀生成，將反應(yīng)液內(nèi)溫度冷卻到20℃以下抽濾，依次用水、無水乙醇、乙醚洗滌，得雙齒二碘二胺合鉑(II)；(3)取Ag2SO4加入水中攪拌，取上述二碘二胺合鉑(II)投入反應(yīng)液中，再加入水，N2保護，避光下于40～60℃反應(yīng)4～8h，抽濾得二水二胺合鉑(II)·硫酸鹽；(4)取丙二酸二乙酯，和Br-R3-Br置于燒瓶中，加入K2CO3，四丁基溴化銨攪拌，油浴加熱反應(yīng)，抽濾，除去固體并用乙醚洗滌，合并濾液，用水洗滌有機層，干燥，減壓蒸餾溶劑，收集一定真空度的餾出物；(5)取Br-R3-丙二酸二乙酯置于三口燒瓶中，加入無水K2CO3，和乙腈攪拌。另取R1-NH-R2或R1-N(R0)-R2加入反應(yīng)液中，油浴加熱反應(yīng)，濾除不溶物，將濾液抽干后加入乙酸乙酯溶解，用飽和NaCl水溶液洗滌，有機層干燥，水泵減壓抽除溶劑，純化；(6)取(5)的產(chǎn)物置于燒瓶中，加入上述NaOH溶液，室溫下攪拌；(7)取(6)產(chǎn)物，用酸溶液調(diào)，再加入上述(3)的產(chǎn)物，加熱反應(yīng)，得本發(fā)明化合物。本發(fā)明還提供了含有以上化合物、其藥學(xué)可接受鹽、立體異構(gòu)體、前藥或其溶劑化物和藥學(xué)可接受載體和/或賦形劑的藥物組合物。組合物含0.01％-100％，優(yōu)選0.1％-100％，更優(yōu)選1％-100％，還更優(yōu)選20％-100％(重量)的一種或多種本發(fā)明化合物，其余部分由合適的藥物載體和/或賦形劑組成?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中熟知的方法，使用合適的載體和/或賦形劑與本發(fā)明化合物組成組合物以和給藥途徑相匹配。單位劑量制劑中活性化合物的量可以在0.001mg至1000mg之間，優(yōu)選0.01mg至500mg之間，更優(yōu)選約1mg至100mg之間，最優(yōu)選10mg至50mg之間變化。給藥可以是例如口服、局部、靜脈內(nèi)、皮下、經(jīng)皮、透皮、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、腸胃外、動脈內(nèi)、皮內(nèi)、心室內(nèi)、顱內(nèi)、腹膜內(nèi)、損害內(nèi)、鼻內(nèi)、直腸、陰道、吸入或通過植入儲庫。本文中使用的術(shù)語“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑液內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、損害部位內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選靜脈內(nèi)給予組合物?？蓪⒈景l(fā)明制劑設(shè)計為速效、速釋或長效。再另外，可通過局部而非全身方式給予化合物，例如給予(例如注射)緩釋制劑。按照代表性實施方案，本發(fā)明組合物可配制為給予哺乳動物，優(yōu)選人的藥物。可重復(fù)給予含一種或多種本發(fā)明組合物，例如至少2、3、4、5、6、7、8或更多次，或可通過連續(xù)輸注給予組合物。給藥的合適部位包括但不限于血管、肌肉、皮膚、支氣管、腸胃、肛門、陰道、眼睛和耳朵。制劑可采用液體劑型、凍干粉末形式、固體或半固體，例如溶液、混懸液、乳液、片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、栓劑、滯留型灌腸劑、霜劑、軟膏劑、洗劑、凝膠劑、氣霧劑等，優(yōu)選適合簡單給予準(zhǔn)確劑量的單位劑型。對于腸胃外給藥，組合物可為無菌注射液和無菌包裝粉末形式。優(yōu)選，在pH4.5-8.0中配制注射液。無菌注射形式的本發(fā)明組合物為水或油混懸液。可按本領(lǐng)域中已知技術(shù)，用合適的分散或濕潤劑和懸浮劑配制這些混懸液。無菌注射制劑也可為溶于或懸浮于無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑的無菌注射溶液或混懸液，例如溶于1，3-丁二醇的溶液?？墒褂玫目山邮艿娜苊胶腿軇┌ㄋ?、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發(fā)性油通常還用作溶劑或懸浮基質(zhì)。為此，可使用包括合成的甘油單酯或二酯在內(nèi)的任何品牌的非揮發(fā)油。與天然藥學(xué)上可接受的油例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化形式相同，脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射制劑。這些油溶液或混懸液也可含長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或通常用于包括乳液和混懸液在內(nèi)的藥學(xué)上可接受的劑型的制劑中的類似分散劑。其它常用的表面活性劑例如吐溫、司盤和通常用于制備藥學(xué)上可接受的固體、液體或其它劑型的其它乳化劑或生物利用度促進劑也可用于制劑目的。可配制通過注射例如大劑量注射或連續(xù)輸注用于腸胃外給藥的化合物。注射用單位劑型可以在安瓿或多劑量容器中。也可提供凍干形式的本發(fā)明組合物。此類組合物可包含給藥前用于復(fù)溶的緩沖劑例如碳酸氫鹽，或凍干組合物中可包含緩沖劑，用于例如水復(fù)溶。凍干組合物還可含合適的血管收縮藥，例如腎上腺素?？赏ㄟ^注射器提供凍干組合物，任選與用于復(fù)溶的緩沖劑包裝在一起，以便可立即給予患者該復(fù)溶組合物。本發(fā)明藥用組合物還可以為任何口服可接受的劑型，它們包括片劑、膠囊劑、扁囊劑、乳液、混懸液、溶液、糖漿、酏劑、噴霧劑、丸劑、錠劑、散劑、顆粒劑和緩釋制劑。用于口服給藥的合適的賦形劑包括藥用級甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等。在用于口服的片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還加入潤滑劑例如硬脂酸鎂。對于膠囊劑，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。當(dāng)口服用藥需要水混懸液時，將活性成分與乳化和懸浮劑混合。也可酌情加入一些甜味劑、矯味劑或著色劑?？赏ㄟ^將一種或多種本發(fā)明化合物和任選一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料溶于或分散在載體例如鹽水溶液、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中，形成例如用于口服、局部或靜脈內(nèi)給藥的溶液或混懸液，制備液體組合物。可用無菌液體例如油、水、乙醇及其組合制備液體混懸液或溶液形式的藥物制劑。對于口服或腸胃外給藥，可加入藥劑上合適的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑?；鞈乙嚎珊?，例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄欖油。混懸液制劑也可含脂肪酸的酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯；脂肪酸甘油酯和乙酰脂肪酸甘油酯?；鞈乙褐苿┛砂?，例如乙醇、異丙醇、十六醇、甘油和丙二醇。醚例如聚(乙二醇)；石油烴例如礦物油和凡士林，水也可用于混懸液制劑。組合物可采用丸劑、片劑或膠囊劑形式，因此，組合物可含有一種或多種稀釋劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸氫二鈣等；崩解劑，例如淀粉或其衍生物；潤滑劑，例如硬脂酸鎂等；和/或粘合劑，例如淀粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、纖維素及其衍生物?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何壓制或模塑方法制備片劑?？赏ㄟ^在合適的機器中壓制任選與輔助成分(例如粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑或分散劑)混合的自由流動形式(例如粉末或顆粒)的本發(fā)明化合物，制備壓制片劑?？赏ㄟ^在合適的機器中塑造本發(fā)明化合物與任何合適的載體的粉末混合物制備模塑片劑。或者本發(fā)明藥用組合物可以為用于直腸給藥的栓劑形式。可通過使藥物與合適的在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體并從而在直腸中釋放藥物的合適的非刺激性賦形劑混合，制備這些栓劑。此類材料包括可可豆脂、蜂蠟、聚乙二醇、硬脂肪和/或氫化椰油甘油酯。適合直腸給藥的組合物也可含直腸灌腸劑單位，該單位含一種或多種本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的溶媒(例如50％乙醇水溶液或鹽水溶液)，此類溶媒與直腸和/或結(jié)腸在生理上相容。直腸灌腸劑單位含被惰性蓋保護的涂藥器尖端，該尖端優(yōu)選由聚乙烯組成，用潤滑劑例如白凡士林潤滑，優(yōu)選由單向閥保護，以阻止發(fā)出的藥物回流。直腸灌腸劑單位還具有足夠長度，優(yōu)選2英寸，將其通過肛門插入結(jié)腸。本發(fā)明藥用組合物也可為局部給藥形式，尤其是當(dāng)治療靶標(biāo)包括通過局部施用容易進入的區(qū)域或器官時，這些器官的疾病包括眼睛、皮膚或下腸道的疾病。容易制備用于這些區(qū)域或器官中各區(qū)域或器官的合適的局部制劑。對于局部給藥，含一種或多種本發(fā)明化合物的組合物可為乳液、洗劑、凝膠劑、泡沫、霜劑、膠凍、溶液、混懸液、軟膏劑和透皮貼劑形式?？赏ㄟ^直腸栓劑制劑或合適的灌腸劑制劑實現(xiàn)在下腸道局部施用。也可使用局部透皮貼劑。對于局部施用，可配制合適的軟膏劑形式的藥用組合物，該軟膏劑含懸浮于或溶于一種或多種載體的活性成分。用于局部給予本發(fā)明化合物的載體包括但不限于礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘撸膳渲坪线m的洗劑或霜劑形式的藥用組合物，這些洗劑或霜劑含懸浮于或溶于一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的活性成分。合適的載體包括礦物油、司盤-60、吐溫-60、鯨蠟酯、蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。也可通過鼻氣霧劑或吸入給予本發(fā)明藥用組合物。對于通過吸入遞藥，可通過噴霧器遞送干燥粉末或液體形式的組合物。按照藥物制劑領(lǐng)域中已知技術(shù)制備此類組合物，且可在鹽水中，用苯甲醇或其它合適的防腐劑、加強生物利用度的吸收促進劑、氟碳化合物和/或其它常規(guī)增溶劑或分散劑制備溶液形式的組合物?？捎糜谶@些組合物的藥學(xué)上可接受的載體包括離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂；血清蛋白例如人血清白蛋白；緩沖物質(zhì)例如磷酸鹽；甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛酯。合適的賦形劑的實例包括但不限于水、鹽水、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、糖漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚丙烯酸，例如卡波普。組合物還可含潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤劑；乳化劑；懸浮劑；防腐劑例如甲基-、乙基-和丙基-羥基-苯甲酸酯；pH調(diào)節(jié)劑例如無機和有機酸和堿；甜味劑；和矯味劑。除上述那些代表性劑型外，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常還已知其他的藥學(xué)上可接受的賦形劑和載體和劑型，均包括在本發(fā)明中。應(yīng)理解，任何具體患者的特定劑量和治療方案要取決于多種因素，它們包括使用的具體化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食狀況、給藥時間、排泄速度、聯(lián)合藥物、治療醫(yī)師的判斷和所治療的具體疾病的嚴(yán)重性?；钚猿煞值牧窟€取決于具體化合物和(如果存在的話)組合物中的其它治療藥物。以上藥物組合物還可以進一步包括其他治療或輔助治療增殖性疾病的活性成份，或者與其他治療或輔助治療增殖性疾病的藥物組合使用。例如，本發(fā)明之外的抗增生劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗癌藥、細(xì)胞毒劑、抗腫瘤輔助用藥組合使用。其它這些治療劑的實例包括：抗增生劑，如甲氨蝶呤、FK506(藤霉素，Prograf)，霉酚酸莫菲替克；細(xì)胞毒素藥物，例如硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺；TNF-α抑制劑，例如替尼達(dá)普；抗TNF抗體或可溶性TNF受體，例如etanercept(Enbrel)；雷帕霉素，Ieflunimide，和環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，如celecoxib和rofecoxib，或它們的衍生物；以及現(xiàn)有技術(shù)已公開的PTK抑制劑。典型的各類抗癌藥和細(xì)胞毒性劑包括但不限于：烷基化試劑，例如氮芥、烷基磺酸酯、硝基脲、氮丙啶和三氮烯；抗代謝物，例如葉酸鹽拮抗劑、嘌呤類似物和嘧啶類似物；抗生素類，例如蒽環(huán)素、博來霉素、絲裂霉素、更生霉素和褶皺霉素；酶，例如L-天冬酰胺酶；法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；激素藥劑，例如，糖皮質(zhì)激素、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕酮、促黃體素釋放激素拮抗劑、乙酸善得定；微管破壞劑，例如海鞘素或其類似物及衍生物；微管穩(wěn)定劑，例如紫杉醇、多西紫杉醇和epothilone或其類似物或衍生物；源自植物的產(chǎn)物，例如長春花生物堿、表鬼臼毒素、紫杉烷；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；異戊二烯基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；雜類試劑，例如，羥基脲、甲基芐肼、氯苯二氯乙烷、六甲基密胺、鉑配位絡(luò)合物如順鉑和卡鉑；以及用于抗癌的其它藥劑和細(xì)胞毒性劑，例如生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑，生長因子；免疫調(diào)節(jié)劑和單克隆抗體。本發(fā)明化合物還可與輻射療法聯(lián)合使用。這些類別的抗癌藥和細(xì)胞毒性劑的實例包括但不限于：鹽酸氮芥、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、抗瘤氨酸、異環(huán)磷酰胺、白消安、卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、甲環(huán)亞硝脲、鏈脲霉素、塞替哌、達(dá)卡巴嗪、甲氨蝶呤、硫鳥蝶呤、巰基嘌呤、氟達(dá)拉濱、Pentastatin、克拉立平、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、鹽酸阿霉素、柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、硫酸博來霉素、絲裂霉素C、放線霉素D、safracins、小諾米星、quinocarcins、discodermolides、長春新堿、長春堿、維諾利賓酒石酸鹽、依托泊苷、鬼臼噻吩苷、紫杉醇、三苯氧胺、雌氮芥、磷酸雌二醇氮芥鈉鹽、氟利坦、布舍瑞林、利普安、蝶啶、二炔類、左旋咪唑、aflacon、干擾素、白細(xì)胞間介素、阿地白介素、菲爾司啶、骨髓生長因子、美羅華、BCG、維生素A酸、伊立替康鹽酸鹽、倍他米松、吉西他濱鹽酸鹽、六甲嘧胺和托泊替堪，以及它們的任何類似物或衍生物。這些類別中的優(yōu)選成員包括但不限于：紫杉醇、順鉑、卡鉑、阿霉素、去甲柔紅霉素、柔紅霉素、氨基喋呤、甲氨喋呤、甲基喋呤、絲裂霉素C、ecteinascidin、波福霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、吉西他濱、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或鬼臼噻吩苷，抗瘤氨酸、長春堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛和環(huán)氧長春堿。抗腫瘤藥和其它細(xì)胞毒性劑的實例包括：2000年2月17日提交的美國專利申請09/506,481、德國專利41380428、WO97/19086、WO98/22461、WO98/25929、WO98/38192、WO99/01124、WO99/02224、WO99/02514、WO99/03848、WO99/07692、WO99/27890、WO99/28324、WO99/43653、WO99/54330、WO99/54318、WO99/54319、WO99/65913、WO99/67252、WO99/67253，和WO00/00485中的epothilone衍生物；WO99/24416中的依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑；以及如WO97/30992和WO98/54966中的異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑。以上的其它治療劑，當(dāng)與本發(fā)明化合物一起使用時，可以用例如在臨床用藥手冊中所指出的劑量，或者按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所確定的劑量使用。最后，本發(fā)明還提供了一種治療細(xì)胞增殖性疾病的方法，包括給予有需要的患者治療有效量的式A化合物?！凹?xì)胞增殖性疾病”是指特征在于細(xì)胞異常增殖的病癥。增殖病不表示對細(xì)胞生長速度的任何限制，而是僅表示喪失對影響生長和細(xì)胞分裂的正常控制。因此，增殖病的細(xì)胞可具有與正常細(xì)胞相同的細(xì)胞分裂速度，但不響應(yīng)限制這種生長的信號?！凹?xì)胞增殖病”在贅生物或腫瘤范圍內(nèi)，贅生物或腫瘤為組織的異常生長。“癌癥”是指特征在于細(xì)胞增殖的各種惡性腫瘤中任意一種，這些腫瘤具有侵入周圍組織和/或轉(zhuǎn)移到新的定居部位的能力。通常而言，可用本文中公開的化合物治療的細(xì)胞增殖病涉及特征在于異常細(xì)胞增殖的任何病癥。這些包括各種良性或惡性、轉(zhuǎn)移或非轉(zhuǎn)移的腫瘤和癌癥?？捎帽疚闹兴龇椒▽拱┌Y的特殊性質(zhì)，例如組織侵襲性或轉(zhuǎn)移性。細(xì)胞增殖病包括多種癌癥，它們包括但不限于：癌：包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝臟癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、膽囊癌、宮頸癌、甲狀腺癌、皮膚癌和鱗狀細(xì)胞癌；淋巴系統(tǒng)的造血性腫瘤：包括白血病、急性淋巴系統(tǒng)白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、β-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、Hodgkins氏淋巴瘤、非-Hodgkins氏淋巴瘤、絨毛細(xì)胞淋巴瘤和Burketts氏淋巴瘤；骨髓系統(tǒng)的造血性腫瘤：包括急性和慢性骨髓白血病、骨髓發(fā)育不良綜合征和早幼粒細(xì)胞白血病；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤：包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；間質(zhì)來源的瘤：包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤；其它腫瘤：包括黑素瘤、xenodermapigmentosum、胺化棘皮瘤、精原細(xì)胞瘤、甲狀腺濾泡癌和畸胎癌?？捎盟龌衔镏委煹募?xì)胞增殖病包括血液腫瘤等，該腫瘤為造血系統(tǒng)的細(xì)胞畸形生長。血液腫瘤包括淋巴細(xì)胞瘤，其中異常細(xì)胞源自淋巴樣細(xì)胞譜系細(xì)胞和/或顯示淋巴樣細(xì)胞譜系細(xì)胞的特征表型。淋巴樣細(xì)胞瘤可細(xì)分為B細(xì)胞瘤、T和NK細(xì)胞瘤，以及霍奇金淋巴瘤。B細(xì)胞瘤可再細(xì)分為始祖B細(xì)胞瘤和成熟/外周B細(xì)胞瘤。B細(xì)胞瘤包括前體B淋巴性白血病/淋巴瘤(前體B細(xì)胞急性淋巴性白血病)，而成熟/外周B細(xì)胞瘤包括B細(xì)胞慢性淋巴性白血病/小淋巴性淋巴瘤、B細(xì)胞幼淋巴性白血病、淋巴漿性淋巴瘤、脾緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、多毛細(xì)胞白血病、血漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤、MALT型的泛域緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、節(jié)緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤、縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性滲透性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤/伯基特細(xì)胞白血病。T細(xì)胞和Nk細(xì)胞瘤再細(xì)分為前體T細(xì)胞癌和成熟(外周)T細(xì)胞瘤。前體T細(xì)胞瘤包括前體T-淋巴細(xì)胞淋巴瘤/白血病(前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病)，而成熟(外周)T細(xì)胞瘤包括T細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病T細(xì)胞顆粒淋巴細(xì)胞白血病、攻擊性NK細(xì)胞白血病、成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病(HTLV-1)、結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤；鼻型、致病型T細(xì)胞淋巴瘤、肝脾γ-δT細(xì)胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤、早樣肉芽腫/賽塞利綜合征、退行性大細(xì)胞淋巴瘤；T/無效細(xì)胞，初級皮膚型外周T細(xì)胞淋巴瘤、未另外表征的血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、退行性大細(xì)胞淋巴瘤、T/無效細(xì)胞，初級全身型。淋巴樣細(xì)胞瘤中的第三種是霍奇金淋巴瘤，又稱為霍奇金病?？捎盟龌衔镏委煹脑擃惣膊“ǖ幌抻诠?jié)狀淋巴細(xì)胞超優(yōu)勢霍奇金淋巴瘤以及各種經(jīng)典形式的霍奇金病、節(jié)狀硬化霍奇金淋巴瘤(1級和2級)、富集淋巴細(xì)胞的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、混合型細(xì)胞構(gòu)成霍奇金淋巴瘤和淋巴細(xì)胞耗竭霍奇金淋巴瘤。血液腫瘤還包括髓細(xì)胞瘤。該類瘤包括涉及或顯示髓細(xì)胞譜系細(xì)胞的特征表型的一大類細(xì)胞增殖病。髓細(xì)胞瘤可細(xì)分為骨髓增生病、骨髓增生異常/骨髓增生疾病、骨髓增生異常綜合征和急性髓細(xì)胞白血病。骨髓增生疾病包括慢性骨髓粒細(xì)胞白血病、慢性嗜中性粒細(xì)胞白血病、慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病/嗜酸細(xì)胞增多綜合征、慢性自發(fā)性骨髓纖維變性、紅細(xì)胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥。骨髓增生異常/骨髓增生疾病包括慢性單核髓細(xì)胞白血病、非典型性慢性骨髓粒細(xì)胞白血病和青少年單核髓細(xì)胞白血病。骨髓增生異常綜合征包括有環(huán)紋成高鐵紅細(xì)胞和無環(huán)紋成高鐵紅細(xì)胞的頑固性貧血病、伴多系發(fā)育不良的頑固性血細(xì)胞減少癥(骨髓增生異常綜合征)、伴過量胚細(xì)胞的頑固性貧血病(骨髓增生異常綜合征)、5q-綜合征和骨髓增生異常綜合征。可用所述本發(fā)明化合物治療與相關(guān)的任何髓細(xì)胞瘤。可用所述化合物治療急性髓細(xì)胞白血病(AML)，該白血病代表具有可再細(xì)分病癥的一大類髓細(xì)胞瘤。這些分支包括但不限于伴復(fù)發(fā)性細(xì)胞遺傳易位的AML、伴多系發(fā)育不良的AML和其它未分類的AML。伴輪回細(xì)胞遺傳易位的AML包括但不限于具有t(8；21)(q22；q22)的AML，AML1(CBF-α)/ETO、急性早幼粒細(xì)胞白血病(具有t(15；17)(q22；q11-12)的AML和變型，PML/RAR-α)、伴異常骨髓嗜酸性粒細(xì)胞(inv(16)(p13q22)或t(16；16)(p13；q11)、CBFb/MYH11X)的AML以及和11q23(MLL)異常的AML。未劃分在任何可定義類的其它急性髓細(xì)胞白血病包括最小分化的AML、未成熟的AML、成熟AML、急性單核髓細(xì)胞白血病、急性單核型白血病、急性類紅細(xì)胞型白血病、急性巨核細(xì)胞型白血病、急性嗜堿細(xì)胞白血病以及和伴骨髓纖維變性的急性全髓白血病。優(yōu)選治療的腫瘤為乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、骨肉瘤、宮頸癌、肝癌、腦瘤、前列腺癌、黑色素瘤。本發(fā)明文中的“治療”表示緩解與病癥或疾病有關(guān)的癥狀，或終止那些癥狀進一步發(fā)展或惡化，或阻止或預(yù)防疾病或病癥。術(shù)語“藥學(xué)有效量”、“治療有效量”或“治療有效劑量”是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床技師正在尋找的引起組織、系統(tǒng)、動物或人的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的主題化合物的量。術(shù)語“治療有效量”包括給予后足以阻止正在治療的疾病或病癥的一種或多種癥狀發(fā)展或緩解至某種程度的化合物的量。治療有效量須隨化合物、病癥或狀態(tài)及其嚴(yán)重性以及所治療的哺乳動物的年齡、體重等而變。本文中定義的“患者”包括動物，例如哺乳動物，哺乳動物包括但不限于靈長類(例如人)、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在優(yōu)選的實施方案中，患者為人。本發(fā)明化合物的有效量可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員決定，對于成人的劑量為每kg體重每天約0.001-1000mg活性化合物，可以以單劑量給藥，或者以各個分劑量的形式用藥，例如每天1-4次。應(yīng)該清楚，對于任何特定的對象，具體的劑量水平和給藥次數(shù)可以變化，這取決于多種因素，包括所用的具體化合物的活性，該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間長短，用藥對象的物種、年齡、體重、健康概況、性別和飲食習(xí)慣、用藥的方式和時間、排泄速度、藥物的組合以及具體病癥的嚴(yán)重程度。本發(fā)明的游離化合物相對于現(xiàn)有技術(shù)的抗腫瘤鉑化合物，溶解度明顯提高，在水中具有80mg/ml以上的溶解度，特別是本發(fā)明優(yōu)選的那些實施例的化合物，均具有100mg/ml以上的溶解度。而且，現(xiàn)有技術(shù)的鉑化合物不能成鹽，本發(fā)明的化合物可以形成鹽的形式，更有利于其制成穩(wěn)定的制劑形式。任何含有效量的化合物的以上劑型均在常規(guī)實驗范圍和本發(fā)明范圍內(nèi)。可根據(jù)給藥通路和劑型調(diào)整治療有效劑量。本發(fā)明代表性化合物為顯示高治療指數(shù)的制劑。治療指數(shù)是毒性與療效的劑量比例，可按LD50與體內(nèi)抗腫瘤活性(ED50)或體外細(xì)胞毒性(IC50)的比例表示該指數(shù)。LD50為使50％種群致死的劑量，ED50為在50％種群中達(dá)到治療有效的劑量。通過標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法，在動物細(xì)胞培養(yǎng)基或?qū)嶒瀯游镏袦y定LD50和ED50。由于本發(fā)明化合物代表毒性的LD50(引起半數(shù)動物死亡的劑量mg/kg)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于現(xiàn)在技術(shù)的鉑化合物順鉑和卡鉑等，而且體內(nèi)抗腫瘤活性的有效劑量和體外抑制細(xì)胞毒性濃度IC50值與卡鉑相當(dāng)或更低，因此可用于不能耐受卡鉑、順鉑等現(xiàn)有鉑化合物治療的患者，并取得良好的技術(shù)效果。本發(fā)明化合物可以單獨使用，或彼此組合使用，和/或與可用于治療增生性疾病的其它合適的治療劑聯(lián)合使用。具體實施方式：下面的實施例、試驗例可更詳細(xì)地說明本發(fā)明的可實施性，但不以任何形式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)，對相應(yīng)的技術(shù)特征進行修改或替換，仍然屬于本發(fā)明要求保護的范圍。本發(fā)明所用原料的純度只要達(dá)到化學(xué)純以上即可，來源均可從市場上購得。下例實施例中所得到的化合物均為鹽的形式，這些鹽形式的化合物均可以通過加入堿調(diào)節(jié)pH得到游離化合物，并且可以采用加入相應(yīng)的酸的方法很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硝酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、精氨酸鹽、葡糖醛酸鹽或半乳糖酸鹽等，以下實施例中不再一一進行說明。另外，對于具有手性中心的化合物，一般先采用常規(guī)方法合成得到其外消旋體，其光學(xué)異構(gòu)體可采用本領(lǐng)域常規(guī)的折分方法或在合成時采用不對稱合成的方法得到，這均是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)。[實施例1]：2-(4-二乙氨丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)乙酸鹽；步驟1：2-(4-溴丁基)-丙二酸二乙酯取丙二酸二乙酯16.06g(0.1mol)，和1，4-二溴丁烷21.6g(0.1mol)置于150ml三口燒瓶中，加入K2CO315.12g(0.11mol)，四丁基溴化銨156mg攪拌，油浴加熱到65～85℃反應(yīng)16～24h，抽濾，除去固體并用乙醚(30ml×3次)洗滌，合并濾液，用水(40ml×3次)洗滌有機層，用MgSO4干燥4～8h，減壓蒸餾溶劑，再用油泵減壓蒸餾，收集真空度7mmHg、140℃-151℃餾份9.35g，收率31.69％。步驟2：2-(4-二乙氨丁基)-丙二酸二乙酯取4-溴丁基-丙二酸二乙酯117.9g(0.4mol)置于三口燒瓶中，加入55.5g(0.4mol)無水K2CO3，和乙腈500ml攪拌。另取二乙胺73.2g(1.0mol)加入反應(yīng)液中，油浴加熱到45～60℃下反應(yīng)2-6h，濾除不溶物，將濾液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用飽和NaCl水溶液洗滌(250ml×3次)，有機層用無水MgSO4干燥過夜，水泵減壓抽除溶劑，得淺黃偏紅色透明狀物103.5g，柱層析方法純化得純品48.55g，收率42.29％。步驟3：2-(4-二乙氨丁基)-丙二酸二鈉鹽取NaOH212.1mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2MNaOH溶液，另取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二乙酯575mg(2mmol)置于20mL三口燒瓶中，加入上述NaOH溶液，室溫下攪拌45～60h，即得2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液。步驟4：二氨·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.075g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.640g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取氨水(含氨5mmol)50ml加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得淡黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物2.29g，收率95.1％。元素分析：H1.24％(理論1.21％)；N5.56％(理論5.797％)。步驟5：二氨·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取二氨·二碘合鉑(II)0.96g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟6：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)乙酸鹽；取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用HAC(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將順式-二氨·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～75℃反應(yīng)4-6h，將反應(yīng)液抽濾后濃縮到一定體積，靜止，得結(jié)晶型產(chǎn)物130mg。實施例1化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C28.72％(理論28.82％)；H5.61％(理論5.46％)；N8.98％(理論9.17％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.52(m，1H)，δ2.79-2.67(b，4H)，δ2.57-2.67(b，2H)，δ1.80(m，2H)，δ1.45(m，2H)，δ1.24(m，2H)，δ1.05(t，6H)。[實施例2]2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-乙二胺)合鉑(II)對甲苯磺酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例]步驟1、2、3。步驟4：1，2-乙二胺·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.076g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.64g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取冷凍保存的1，2-乙二胺(市售)301mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物2.254g，收率89.8％。元素分析：C4.77％(理論4.72％)；H1.41％(理論1.57％)；N5.41％(理論5.50％)。步驟5：1，2-乙二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取1，2-乙二胺·二碘合鉑(II)1.020g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟6：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-乙二胺)合鉑(II)對甲苯磺酸鹽取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用對甲苯磺酸C7H8O3S(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將1，2-乙二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物138mg。實施例2化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C32.31％(理論32.23％)；H5.65％(理論5.58％)；N8.82％(理論8.68％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.51(m，1H)，δ2.77-2.67(br，4H)，δ2.65-2.57(br，2H)，δ2.25(br，4H)，δ1.79(m，2H)，δ1.44(m，2H)，δ1.23(m，2H)，δ1.05(t，6H)。[實施例3]2-(4-二乙氨丁烷基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)對甲苯磺酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例1]步驟1、2、3。步驟4：反式-環(huán)己二胺·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.075g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.640g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取反式-環(huán)己二胺571mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物2.709g，收率96.2％。元素分析：C12.68％(理論12.80％)；H2.61％(理論2.51％)；N4.99％(理論4.98％)。步驟5：反式-1，2-環(huán)己二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取反式-環(huán)己二胺·二碘合鉑(II)1.126g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟6：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)對甲苯磺酸鹽取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用對甲苯磺酸(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將反式-環(huán)己二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物157mg。實施例3化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C37.76％(理論37.92％)；H6.25％(理論6.13％)；N7.70％(理論7.81％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.52(m，1H)，δ2.78-2.65(br，4H)，δ2.67-2.56(br，2H)，δ2.05(br，2H)，δ1.80(m，4H)，δ1.46(m，4H)，δ1.25(m，4H)，δ1.05(t，6H)，δ1.01(m，2H)。[實施例4]2-(4-(1-哌啶基)-丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)磷酸鹽；步驟1：同[實施例1]步驟1。步驟2：2-(4-(1-哌啶基)-丁基)-丙二酸二乙酯取4-溴丁基-丙二酸二乙酯117.7g(0.4mol)置于三口燒瓶中，加入55.6g(0.4mol)無水K2CO3，和乙腈500ml攪拌。另取哌啶溶液85.0g(1.0mol)加入反應(yīng)液中，油浴加熱到40～60℃下反應(yīng)2-6h，濾除不溶物，將濾液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用飽和NaCl水溶液洗滌(250ml×3次)，有機層用無水MgSO4干燥過夜，水泵減壓抽除溶劑，得淺黃偏紅色透明狀物101.2g，柱層析方法純化得純品36.71g，收率30.69％。步驟3：2-(4-(1-哌啶基)-丁基)-丙二酸二乙酯二鈉鹽取NaOH212.3mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2MNaOH溶液，另取2-(4-(1-哌啶基)-丁烷基)-丙二酸二乙酯599mg(2mmol)置于20mL三口燒瓶中，加入上述NaOH溶液，室溫下攪拌45～60h，即得2-(4-(1-哌啶基)-丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液。步驟4、5：同[實施例1]步驟4、5。步驟6：2-(4-(1-哌啶基)-丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)磷酸鹽；取2-(4-(1-哌啶基)-丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用H3PO4(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將順式-二氨·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～75℃反應(yīng)4-6h，將反應(yīng)液抽濾后濃縮到一定體積，靜止得結(jié)晶型產(chǎn)物138mg。實施例4化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C30.47％(理論30.64％)；H5.13％(理論5.32％)；N9.00％(理論8.94％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(t，1H)，δ2.83(t，4H)，δ2.71(t，2H)，δ1.84(m，2H)，δ1.76(m，4H)，δ1.54(m，2H)，δ1.42(m，2H)，δ1.33(m，2H)。[實施例5]2-(4-(1-四氫吡咯烷基)-丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)磷酸鹽；步驟1：同[實施例1]步驟1。步驟2：2-(4-(1-四氫吡咯烷基)-丁基)-丙二酸二乙酯取4-溴丁基-丙二酸二乙酯118.1g(0.4mol)置于三口燒瓶中，加入55.53g(0.4mol)無水K2CO3，和乙腈500ml攪拌。另取四氫吡咯烷溶液71.2g(1.0mol)加入反應(yīng)液中，油浴加熱到40～60℃下反應(yīng)2-6h，濾除不溶物，將濾液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用飽和NaCl水溶液洗滌(250ml×3次)，有機層用無水MgSO4干燥過夜，水泵減壓抽除溶劑，得淺黃偏紅色透明狀物96.4g，柱層析方法純化得純品31.23g，收率27.39％。步驟3：2-(4-(1-四氫吡咯烷基)-丁基)-丙二酸二乙酯二鈉鹽取NaOH212.4mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2MNaOH溶液，另取2-(4-(1-四氫吡咯烷基)-丁烷基)-丙二酸二乙酯545mg(2mmol)置于20mL三口燒瓶中，加入上述NaOH溶液，室溫下攪拌45～60h，即得2-(4-(1-四氫吡咯烷基)-丁烷基)-丙二酸二鈉鹽溶液。步驟4、5：同[實施例1]步驟4、5。步驟6：2-(4-(1-四氫吡咯烷基)-丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)磷酸鹽；取2-(4-(1-四氫吡咯烷基)-丁烷基)-丙二酸二鈉鹽溶液用H3PO4(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將順式-二氨·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～75℃反應(yīng)4-6h，將反應(yīng)液抽濾后濃縮到一定體積，靜止，得結(jié)晶型產(chǎn)物128mg。實施例5化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C28.71％(理論28.95％)；H4.97％(理論5.04％)；N9.37％(理論9.21％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(t，1H)，δ2.83(t，4H)，δ2.72(t，2H)，δ1.85(m，2H)，δ1.78(m，4H)，δ1.51(m，2H)，δ1.33(m，2H)。[實施例6]2-(3-二甲氨基環(huán)丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)甲磺酸鹽；步驟1：2-(3-溴環(huán)丁基)-丙二酸二乙酯取丙二酸二乙酯16.02g(0.1mol)，和1，3-二溴環(huán)丁烷21.5(0.1mol)置于150ml三口燒瓶中，加入K2CO315.13g(0.11mol)，四丁基溴化銨154mg攪拌，油浴加熱到65～85℃反應(yīng)16～24h，抽濾，除去固體并用乙醚(30ml×3次)洗滌，合并濾液，用水(40ml×3次)洗滌有機層，用MgSO4干燥4～8h，減壓蒸餾溶劑，再用油泵減壓蒸餾，收集真空度7mmHg、141℃-150℃餾份9.21g，收率31.43％。步驟2：2-(3-二甲氨基環(huán)丁基)-丙二酸二乙酯取3-溴環(huán)丁基-丙二酸二乙酯117.21g(0.4mol)置于三口燒瓶中，加入55.820g(0.4mol)無水K2CO3，和乙腈500ml攪拌。另取冷凍保存的二甲胺溶液45.2g(1.0mol)加入反應(yīng)液中，油浴加熱到40～60℃下反應(yīng)2-6h，濾除不溶物，將濾液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用飽和NaCl水溶液洗滌(250ml×3次)，有機層用無水MgSO4干燥過夜，水泵減壓抽除溶劑，得淺黃偏紅色透明狀物90.5g，柱層析方法純化得純品41.3g，收率40.18％。步驟3：2-(3-二甲氨基環(huán)丁基)-丙二酸二鈉鹽取NaOH213mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2MNaOH溶液，另取2-(3-二甲胺環(huán)丁烷基)-丙二酸二乙酯514mg(2mmol)置于20mL三口燒瓶中，加入上述NaOH溶液，室溫下攪拌45～60h，即得2-(3-二甲氨基環(huán)丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液。步驟4、5：同[實施例1]步驟4、5。步驟6：2-(3-二甲氨基環(huán)丁基)-丙二酸·順式-二氨合鉑(II)甲磺酸鹽取含2mmol的2-(3-二甲氨基環(huán)丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用甲磺酸(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將順式-二氨·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～75℃反應(yīng)4-6h，將反應(yīng)液抽濾后濃縮到一定體積，靜止，得結(jié)晶型2-(3-二甲氨基環(huán)丁基)-丙二酸·順式二氨基絡(luò)鉑(II)磷酸鹽143mg。實施例6化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過加入堿調(diào)節(jié)pH可得到游離化合物2-(3-二甲氨基環(huán)丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)。游離堿元素分析：C25.09％(理論25.23％)；H4.56％(理論4.44％)；N9.77％(理論9.81％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(d，1H)，δ2.87(s，6H)，δ2.63(m，1H)，δ1.73(dd，4H)，δ1.45(m，1H)。[實施例7]2-(4-二正丙氨基丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)磷酸鹽；步驟1同[實施例1]步驟1：步驟2：2-(4-二正丙氨基丁烷基)-丙二酸二乙酯取4-溴丁基-丙二酸二乙酯118g(0.4mol)置于三口燒瓶中，加入55.2g(0.4mol)無水K2CO3，和乙腈500ml攪拌。另取二正丙胺101.2g(1.0mol)加入反應(yīng)液中，油浴加熱到45～60℃下反應(yīng)2-6h，濾除不溶物，將濾液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用飽和NaCl水溶液洗滌(250ml×3次)，有機層用無水MgSO4干燥過夜，水泵減壓抽除溶劑，得淺黃偏紅色透明狀物117.5g，柱層析方法純化得純品49.51g，收率39.29％。步驟3：2-(4-二正丙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽取NaOH213mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2MNaOH溶液，另取2-(4-二正丙氨基丁基)-丙二酸二乙酯630mg(2mmol)置于20mL三口燒瓶中，加入上述NaOH溶液，室溫下攪拌45～60h，即得2-(4-二正丙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液。步驟4、5：同[實施例1]步驟4、5。步驟6：2-(4-二正丙氨基丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)磷酸鹽；取2-(4-二正丙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用H3PO4(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將順式-二氨·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到45～75℃反應(yīng)4-6h，將反應(yīng)液抽濾后濃縮到一定體積，靜止，得結(jié)晶型產(chǎn)物133mg。實施例7化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C32.29％(理論32.10％)；H5.72％(理論5.97％)；N8.59％(理論8.64％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.60(t，1H)，δ2.77(t，4H)，δ2.70(t，2H)，δ1.78(m，2H)，δ1.44(m，2H)，δ1.31(m，2H)，δ1.25(m，4H)，δ1.05(t，6H)。[實施例8]2-(3-甲基-4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)乙酸鹽；步驟1：2-(3-甲基-4-溴丁基)-丙二酸二乙酯取丙二酸二乙酯16.1g(0.1mol)，和2-甲基-1，4-二溴丁烷23.0g(0.1mol)置于150ml三口燒瓶中，加入K2CO315.3g(0.11mol)，四丁基溴化銨155mg攪拌，油浴加熱到65～85℃反應(yīng)16～24h，抽濾，除去固體并用乙醚(30ml×3次)洗滌，合并濾液，用水(40ml×3次)洗滌有機層，用MgSO4干燥4～8h，減壓蒸餾溶劑，再用油泵減壓蒸餾，收集真空度7mmHg、145℃-156℃餾份9.65g，收率31.23％。步驟2：2-(3-甲基-4-二乙氨基丁基)-丙二酸二乙酯取3-甲基-4-溴丁基-丙二酸二乙酯123.6g(0.4mol)置于三口燒瓶中，加入55.6g(0.4mol)無水K2CO3，和乙腈500ml攪拌。另取二乙胺73.3g(1.0mol)加入反應(yīng)液中，油浴加熱到45～60℃下反應(yīng)2-6h，濾除不溶物，將濾液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用飽和NaCl水溶液洗滌(250ml×3次)，有機層用無水MgSO4干燥過夜，水泵減壓抽除溶劑，得淺黃偏紅色透明狀物105.7g，柱層析方法純化得純品49.75g，收率41.32％。步驟3：2-(3-甲基-4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽取NaOH212.1mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2MNaOH溶液，另取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二乙酯602mg(2mmol)置于20mL三口燒瓶中，加入上述NaOH溶液，室溫下攪拌45～60h，即得2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液。步驟4、5同[實施例1]4、5。步驟6：2-(3-甲基-4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)乙酸鹽；取2-(3-甲基-4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用HAC(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將順式-二氨·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～75℃反應(yīng)4-6h，將反應(yīng)液抽濾后濃縮到一定體積，靜止，得結(jié)晶型產(chǎn)物137mg。實施例8化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C30.71％(理論30.51％)；H5.63％(理論5.72％)；N8.99％(理論8.90％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.52(m，1H)，δ2.79-2.67(b，4H)，δ2.57-2.67(b，2H)，δ1.80(m，1H)，δ1.45(m，2H)，δ1.25(m，2H)，δ1.15(d，3H)，δ1.05(t，6H)。[實施例9]2-(4-(1-哌啶基)-丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)對甲苯磺酸鹽；步驟1：同[實施例1]步驟1。步驟2、3：同[實施例4]步驟2、3。步驟4、5：同[實施例3]步驟4、5。步驟6：2-(4-(1-哌啶基)-丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)對甲苯磺酸鹽取2-(4-(1-哌啶基)-丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用對甲苯磺酸(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將反式-環(huán)己二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物168mg。實施例9化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C39.46％(理論39.27％)；H6.22％(理論6.0％)；N7.73％(理論7.64％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.52(m，1H)，δ2.78-2.65(br，4H)，δ2.67-2.56(br，2H)，δ2.51(m，2H)，δ2.02(m，4H)，δ1.86(m，2H)，δ1.75(m，4H)，δ1.45(m，2H)，δ1.32(m，2H)，δ1.21(m，4H)，δ1.11(t，2H)。[實施例10]2-(4-(2-甲基-1-四氫吡咯烷基)-丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)磷酸鹽；步驟1：同[實施例3]步驟1。步驟2：2-(4-(2-甲基-1-四氫吡咯烷基)-丁基)-丙二酸二乙酯取4-溴丁基-丙二酸二乙酯118g(0.4mol)置于三口燒瓶中，加入55.6g(0.4mol)無水K2CO3，和乙腈500ml攪拌。另取2-甲基四氫吡咯溶液85.1g(1.0mol)加入反應(yīng)液中(2-甲基四氫吡咯可以是消旋的，也可以是R-型或S-型)，油浴加熱到40～60℃下反應(yīng)2-6h，濾除不溶物，將濾液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用飽和NaCl水溶液洗滌(250ml×3次)，有機層用無水MgSO4干燥過夜，水泵減壓抽除溶劑，得淺黃偏紅色透明狀物110.5g，柱層析方法純化得純品39.1g，收率32.69％。步驟3：2-(4-(2-甲基-1-四氫吡咯烷基)-丁基)-丙二酸二乙酯二鈉鹽取NaOH212.3mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2MNaOH溶液，另取2-(4-(2-甲基-1-四氫吡咯烷基)-丁基)-丙二酸二乙酯598mg(2mmol)置于20mL三口燒瓶中，加入上述NaOH溶液，室溫下攪拌45～60h，即得2-(4-(2-甲基-1-四氫吡咯烷基)-丁烷基)-丙二酸二鈉鹽溶液。步驟4、5：同[實施例1]步驟4、5。步驟6：2-(4-(2甲基-1-四氫吡咯烷基)-丁基)-丙二酸·順式二氨合鉑(II)磷酸鹽；取2-(4-(2-甲基-1-四氫吡咯烷基)-丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用H3PO4(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將順式-二氨·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～75℃反應(yīng)4-6h，將反應(yīng)液抽濾后濃縮到一定體積，靜止，得結(jié)晶型產(chǎn)物128mg(消旋型，也可以是R-型或S-型溶解度也與消旋型相當(dāng))。實施例10化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C35.62％(理論35.47％)；H6.26％(理論6.16％)；N10.39％(理論10.34％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(t，1H)，δ2.85(t，2H)，δ2.72(m，1H)，δ2.61(t，2H)，δ1.84(m，2H)，δ1.78(m，2H)，δ1.67(m，2H)，δ1.45(m，2H)，δ1.27(d，3H)，δ1.12(m，2H)。[實施例11]2-(4-氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)磷酸鹽；步驟1：同[實施例1]步驟1。步驟2：2-(4-氨基丁基)-丙二酸二乙酯取2-溴丁基-丙二酸二乙酯118g(0.4mol)置于三口燒瓶中，加入55g(0.4mol)無水K2CO3，和乙腈500ml攪拌。通過量氨氣入反應(yīng)液中，油浴加熱到40～50℃下反應(yīng)2-6h，濾除不溶物，將濾液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用飽和NaCl水溶液洗滌(250ml×3次)，有機層用無水MgSO4干燥過夜，水泵減壓抽除溶劑，得淺黃偏紅色透明狀物80.5g，柱層析方法純化得純品36.5g，收率39.5％。步驟3：2-(4-氨基丁烷基)-丙二酸二鈉鹽取NaOH215mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2MNaOH溶液，另取2-(4-氨基丁烷基)-丙二酸二乙酯462mg(2mmol)置于20mL三口燒瓶中，加入上述NaOH溶液，室溫下攪拌45～60h，即得2-(4-氨基丁烷基)-丙二酸二鈉鹽溶液。步驟4、5：同[實施例3]步驟4、5步驟6：2-(4-氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)磷酸鹽取2-(4-氨基丁烷基)-丙二酸二鈉鹽溶液用H3PO4(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將反式-環(huán)己二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物151mg。實施例11化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C32.32％(理論32.37％)；H4.95％(理論5.19％)；N8.97％(理論8.71％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(t，1H)，δ2.78(t，2H)，δ2.06(br，2H)，δ1.81(m，2H)，δ1.74(m，2H)，δ1.46(m，2H)，δ1.33(m，2H)，δ1.21(br，2H)，δ1.11(m，2H)，δ1.01(m，2H)。[實施例12]2-(4-乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)磷酸鹽；步驟1：同[實施例1]步驟1。步驟2：2-(4-乙氨基丁基)-丙二酸二乙酯取4-溴丁基-丙二酸二乙酯118g(0.4mol)置于三口燒瓶中，加入55.2g(0.4mol)無水K2CO3，和乙腈500ml攪拌。加冷凍保存的乙胺45g(1.0mol)入反應(yīng)液中，油浴加熱到40～60℃下反應(yīng)2-6h，濾除不溶物，將濾液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用飽和NaCl水溶液洗滌(250ml×3次)，有機層用無水MgSO4干燥過夜，水泵減壓抽除溶劑，得淺黃偏紅色透明狀物87.7g，柱層析方法純化得純品38.6g，收率37.26％。步驟3：2-(4-乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽取NaOH214mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2MNaOH溶液，另取2-(4-氨基丁烷基)-丙二酸二乙酯518mg(2mmol)置于20mL三口燒瓶中，加入上述NaOH溶液，室溫下攪拌45～60h，即得2-(4-乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液。步驟4、5：同[實施例3]步驟4、5。步驟6：2-(4-乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)磷酸鹽取2-(4-乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用H3PO4(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將反式-環(huán)己二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物151mg。實施例12化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C35.55％(理論35.29％)；H5.71％(理論5.69％)；N8.46％(理論8.24％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(t，1H)，δ2.77(q，2H)，δ2.71(m，2H)，2.07(br，2H)，1.81(m，2H)，δ1.71(m，2H)，1.46(m，2H)，1.35(m，2H)，1.26(m，2H)，1.17(br，2H)，δ1.07(t，3H)1.01(m，2H)。[實施例13]2-[4-(N-甲基-N-異丙氨基)丁基]-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)乙酸鹽；步驟1：同[實施例1]步驟1。步驟2：2-[4-(N-甲基-N-異丙氨基)丁基]-丙二酸二乙酯取4-溴丁基-丙二酸二乙酯118.1g(0.4mol)置于三口燒瓶中，加入55.5g(0.4mol)無水K2CO3，和乙腈500ml攪拌。另取N-甲基異丙胺73.1g(1.0mol)加入反應(yīng)液中，油浴加熱到45～60℃下反應(yīng)2-6h，濾除不溶物，將濾液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用飽和NaCl水溶液洗滌(250ml×3次)，有機層用無水MgSO4干燥過夜，水泵減壓抽除溶劑，得淺黃偏紅色透明狀物105.3g，柱層析方法純化得純品48.54g，收率42.28％。步驟3：2-[4-(N-甲基-N-異丙氨基)丁基]-丙二酸二鈉鹽取NaOH212mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2MNaOH溶液，另取2-[4-(N-甲基-N-異丙氨基)丁基]-丙二酸二乙酯576mg(2mmol)置于20mL三口燒瓶中，加入上述NaOH溶液，室溫下攪拌45～60h，即得2-([4-(N-甲基-N-異丙氨基)丁基]-丙二酸二鈉鹽溶液。步驟4、5：同[實施例1]步驟4、5。步驟6：2-[4-(N-甲基-N-異丙氨基)丁基]-丙二酸·順式二氨合鉑(II)乙酸鹽；取2-[4-(N-甲基-N-異丙氨基)丁基]-丙二酸二鈉鹽溶液用HAC(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將順式-二氨·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～75℃反應(yīng)4-6h，將反應(yīng)液抽濾后濃縮到一定體積，靜止，得結(jié)晶型產(chǎn)物145mg實施例13化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C28.63％(理論28.82％)；H5.64％(理論5.46％)；N9.06％(理論9.17％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.51(m，1H)，δ2.76-2.65(b，4H)，δ2.65-2.57(b，2H)，δ1.80(m，2H)，δ1.45(m，2H)，δ1.24(m，2H)，δ1.05(d，6H)。[實施例14]2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)戊二胺)合鉑(II)磷酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例1]步驟1、2、3。合成步驟4：1，2-反式-環(huán)戊二胺取環(huán)戊烯6.81g(100mmol)置于100ml三口燒瓶中，加二氯甲烷30ml攪拌溶解，在-5～10℃條件下緩慢滴加Br216.5g(103mmol)，攪拌1～3h，用飽和碳酸氫鈉溶液(10ml×3次)洗滌，有機層用無水MgSO4干燥2～3h，水泵減壓抽除溶劑，得淺黃色透明狀物1，2-反式-二溴環(huán)戊烷20.56g，收率90.18％。元素分析：C26.51％(理論26.32％)；H3.62％(理論3.51％)。取1，2-反式-二溴環(huán)戊烷11.5g(50mmol)，置于100ml壓力釜中，加30％氨的乙醇溶液30ml，加熱至40～60℃，反應(yīng)6～8小時，蒸除溶劑，得淺黃色透明狀物1，2-反式-環(huán)戊胺4.015g，收率79.6％。元素分析：C60.21％(理論60％)；H12.12％(理論12％)；N28.21％(理論28％)。步驟5：1，2-反式-環(huán)戊二胺·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.073g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.63g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取1，2-反式-環(huán)戊二胺501mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物2.561g，收率93.3％。元素分析：C10.78％(理論10.93％)；H2.31％(理論2.19％)；N4.98％(理論5.10％)。步驟6：1，2-反式--環(huán)戊二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取1，2-反式-環(huán)戊二胺·二碘合鉑(II)1.10g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟7：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)戊二胺)合鉑(II)磷酸鹽取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用H3PO4(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將1，2-反式-環(huán)己二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物153mg。實施例14化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C36.57％(理論36.64％)；H5.73％(理論5.92％)；N8.17％(理論8.02％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(t，1H)，δ2.77(q，4H)，δ2.68(t，2H)，δ2.07(br，2H)，δ1.83(m，2H)，δ1.72(m，2H)，δ1.48(m，2H)，δ1.40(m，2H)，δ1.17(m，2H)，δ1.08(t，6H)，δ1.02(m，2H)。[實施例15]2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)丁二胺)合鉑(II)琥珀酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例1]步驟1、2、3。步驟4：1，2-反式-環(huán)丁二胺取環(huán)丁烯5.39g(100mmol)置于100ml三口燒瓶中，加二氯甲烷30ml攪拌溶解，在-5～10℃條件下緩慢滴加Br216.5g(103mmol)，攪拌1～3h，用飽和碳酸氫鈉溶液(10ml×3次)洗滌，有機層用無水MgSO4干燥2～3h，水泵減壓抽除溶劑，得淺黃色透明狀物1，2-反式-二溴環(huán)丁烷20.37g，收率95.19％。元素分析：C22.53％(理論22.43％)；H2.61％(理論2.80％)。取1，2-反式-二溴環(huán)丁烷10.65g(50mmol)，置于100ml壓力釜中，加30％氨的乙醇溶液30ml，加熱至40～60℃，反應(yīng)6～8小時，蒸除溶劑，得淺黃色透明狀物1，2-反式-環(huán)丁二胺3.723g，收率86.58％。元素分析：C55.57％(理論55.81％)；H11.90％(理論11.63％)；N32.17％(理論32.56％)。步驟5：1，2-反式-環(huán)丁二胺·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.075g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.63g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取1，2-反式-環(huán)丁二胺431mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物2.429g，收率90.8％。元素分析：C8.75％(理論8.97％)；H1.91％(理論1.87％)；N5.98％(理論5.23％)。步驟6：1，2-反式--環(huán)丁二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4627mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取1，2-反式-環(huán)丁二胺·二碘合鉑(II)1.07g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟7：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)丁二胺)合鉑(II)琥珀酸鹽取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用琥珀酸C4H6O4(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將1，2-反式-環(huán)丁二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物148mg。實施例15化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C35.57％(理論35.29％)；H5.65％(理論5.69％)；N8.38％(理論8.24％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(t，1H)，δ2.78(q，4H)，δ2.67(t，2H)，δ2.09(br，2H)，δ1.82(m，2H)，δ1.72(m，2H)，δ1.45(m，2H)，δ1.38(m，2H)，δ1.15(m，2H)，δ1.06(t，6H)。[實施例16]2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)丙二胺)合鉑(II)磷酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例1]步驟1、2、3。步驟4：1，2-反式-環(huán)丙二胺·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.075g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.63g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取1，2-反式-環(huán)丙二胺(市售)361mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物2.391g，收率91.8％。元素分析：C6.97％(理論6.91％)；H1.41％(理論1.54％)；N5.47％(理論5.37％)。步驟5：1，2-反式--環(huán)丙二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4624mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取1，2-反式-環(huán)丙二胺·二碘合鉑(II)1.04g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟6：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)丙二胺)合鉑(II)磷酸鹽取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用H3PO4(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將1，2-反式-環(huán)丙二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物135mg。實施例16化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C33.63％(理論33.87％)；H5.32％(理論5.44％)；N8.59％(理論8.47％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(t，1H)，δ2.79(q，4H)，δ2.66(t，2H)，δ2.08(br，2H)，δ1.82(m，2H)，δ1.45(m，2H)，δ1.38(m，2H)，δ1.15(m，2H)，δ1.07(t，6H)。[實施例17]2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-乙二胺)合鉑(II)對甲苯磺酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例1]步驟1、2、3。步驟4：1，2-乙二胺·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.076g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.64g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取冷凍保存的1，2-乙二胺(市售)301mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物2.254g，收率89.8％。元素分析：C4.77％(理論4.72％)；H1.41％(理論1.57％)；N5.41％(理論5.50％)。步驟5：1，2-乙二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取1，2-乙二胺·二碘合鉑(II)1.020g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟6：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-乙二胺)合鉑(II)對甲苯磺酸鹽取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用對甲苯磺酸C7H8O3S(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將1，2-乙二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物148mg。實施例17化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C32.35％(理論32.23％)；H5.33％(理論5.58％)；N8.90％(理論8.68％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.63(t，1H)，δ2.68(q，4H)，δ2.55(t，2H)，δ2.31(t，4H)，δ2.25(m，2H)，δ1.86(m，2H)，δ1.12(m，2H)，δ1.06(t，6H)。[實施例18]2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，3-丙二胺)合鉑(II)磷酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例1]步驟1、2、3。步驟4：1，3-丙二胺·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.073g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.63g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取冷凍保存的1，3-丙二胺(市售)372mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物2.281g，收率87.6％。元素分析：C6.77％(理論6.88％)；H1.79％(理論1.91％)；N5.43％(理論5.35％)。步驟5：1，3-丙二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取1，2-乙二胺·二碘合鉑(II)1.043g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟6：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，3-丙二胺)合鉑(II)磷酸鹽取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用H3PO4(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將1，2-乙二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物158mg。實施例18化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C33.94％(理論33.73％)；H5.66％(理論5.82％)；N8.58％(理論8.43％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(t，1H)，δ2.67(q，4H)，δ2.56(t，2H)，δ2.29(t，4H)，δ2.21(m，2H)，δ1.82(m，2H)，δ1.42(m，2H)，δ1.21(m，2H)，δ1.04(t，6H)。[實施例19]2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，4-丁二胺)合鉑(II)磷酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例1]步驟1、2、3。步驟4：1，4-丁二胺·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.071g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.635g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取冷凍保存的1，3-丙二胺(市售)431mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物2.365g，收率88.1％。元素分析：C8.69％(理論8.94％)；H2.39％(理論2.23％)；N5.44％(理論5.21％)。步驟5：1，4-丁二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4624mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取1，2-乙二胺·二碘合鉑(II)1.072g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟6：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，4-丁二胺)合鉑(II)磷酸鹽取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用H3PO4(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將1，2-乙二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物157mg。實施例19化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C34.95％(理論35.16％)；H6.02％(理論6.05％)；N8.13％(理論8.20％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(t，1H)，δ2.66(q，4H)，δ2.54(t，2H)，δ2.30(t，4H)，δ2.20(m，2H)，δ1.82(m，2H)，δ1.41(m，2H)，δ1.23(m，4H)，δ1.05(t，6H)。[實施例20]2-(2-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-1，2-(1，2-二羥甲基)-乙二胺合鉑(II)磷酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例1]步驟1、2、3。步驟4：1，2-(1，2-二羥甲基)-乙二胺·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.073g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.637g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取1，2-(1，2-二羥甲基)-乙二胺601mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物2.163g，收率79.96％。元素分析：C8.65％(理論8.44％)；H2.39％(理論2.11％)；N5.03％(理論4.92％)。步驟5：1，2-(1，2-二羥甲基)-乙二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4624mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取1，2-(1，2-二羥甲基)-乙二胺·二碘合鉑(II)1.138g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟6：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-1，2-(1，2-二羥甲基)-乙二胺合鉑(II)磷酸鹽取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用H3PO4(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將1，2-(1，2-二羥甲基)-乙二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物138mg。實施例20化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C30.15％(理論30.09％)；H5.42％(理論5.70％)；N7.56％(理論7.72％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.88(d，4H)，δ3.61(t，1H)，δ3.03(m，2H)，δ2.77(q，4H)，δ2.57(t，2H)，δ2.01(m，2H)，δ1.45(m，2H)，δ1.21(m，2H)，δ1.06(t，6H)。[實施例21]2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-1，3-(2，2-羥甲基)-丙二胺合鉑(II)磷酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例1]步驟1、2、3。步驟4：1，3-(2，2-羥甲基)-丙二胺·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.074g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.636g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取1，3-(2，2-羥甲基)-丙二胺671mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物2.163g，收率79.96％。元素分析：C10.37％(理論10.29％)；H2.49％(理論2.40％)；N5.01％(理論4.80％)。步驟5：1，3-(2，2-羥甲基)-丙二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4624mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取1，3-(2，2-羥甲基)-丙二胺·二碘合鉑(II)1.162g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟6：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-1，3-(2，2-羥甲基)-丙二胺合鉑(II)磷酸鹽取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用H3PO4(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將1，3-(2，2-羥甲基)-丙二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物148mg。實施例21化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C34.48％(理論34.41％)；H5.80％(理論5.91％)；N7.49％(理論7.53％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.78(s，4H)，δ3.61(t，1H)，δ2.76(s，4H)，δ2.69(t，2H)，δ2.56(q，4H)，δ1.71(m，2H)，δ1.44(m，2H)，δ1.22(m，2H)，δ1.03(t，6H)。[實施例22]2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-1，4-(反式-2，3-環(huán)丁基)-丁二胺合鉑(II)磷酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例1]步驟1、2、3。步驟4：2，3-二氨甲基環(huán)丁烷·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.075g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.64g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取1，4-(反式-2，3-環(huán)丁基)-丁二胺571mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物2.251g，收率79.96％。元素分析：C12.61％(理論12.79％)；H2.45％(理論2.49％)；N5.11％(理論4.97％)。步驟5：2，3-二氨甲基環(huán)丁烷·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取1，3-(2，2-羥甲基)-丙二胺·二碘合鉑(II)1.122g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟6：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-2，3-二氨甲基環(huán)丁烷合鉑(II)磷酸鹽取2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸二鈉鹽溶液用H3PO4(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將1，4-(反式-2，3-環(huán)丁基)-丁二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物147mg。實施例22化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C37.79％(理論37.92％)；H6.36％(理論6.13％)；N7.76％(理論7.81％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(t，1H)，δ2.76(q，4H)，δ2.71(t，2H)，δ2.23(d，4H)，δ1.96(m，2H)，δ1.71(m，2H)，δ1.45(m，4H)，δ1.25(m，2H)，δ1.13(m，2H)，δ1.04(t，6H)[實施例23]2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-1，4-環(huán)己基二胺合鉑(II)磷酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例1]步驟1、2、3。步驟4：1，4-環(huán)己基二胺·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.071g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.64g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取1，4-環(huán)己二胺572mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物2.163g，收率76.84％。元素分析：C12.74％(理論12.79％)；H2.45％(理論2.49％)；N5.17％(理論4.97％)。步驟5：1，4-環(huán)己二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4623mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取1，4-環(huán)己二胺·二碘合鉑(II)1.125g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟6：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-1，4-環(huán)己基二胺合鉑(II)磷酸鹽取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用H3PO4(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將1，4-環(huán)己二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物151mg。實施例23化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C37.81％(理論37.92％)；H5.97％(理論6.13％)；N8.02％(理論7.81％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(t，1H)，δ2.79(q，4H)，δ2.69(t，2H)，2.05(m，2H)，δ1.81(m，2H)，δ1.78-1.51(m，8H)，δ1.41(m，2H)，δ1.23(m，2H)，δ1.08(t，6H)。[實施例24]2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-1，3-(2，2-(4-氧雜環(huán)己基))-丙二胺合鉑(II)磷酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例1]步驟1、2、3。步驟4：1，3-(2，2-(4-氧雜環(huán)己基))-丙二胺·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.071g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.64g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取1，3-(2，2-(4-氧雜環(huán)己基))-丙二胺722mg(5mmol)用50ml水溶解，后加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物2.547g，收率85.91％。元素分析：C14.35％(理論14.17％)；H2.75％(理論2.70％)；N4.72％(理論4.72％)。步驟5：1，3-(2，2-(4-氧雜環(huán)己基))-丙二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4623mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取1，3-(2，2-(4-氧雜環(huán)己基))-丙二胺·二碘合鉑(II)1.185g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟6：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式-1，3-(2，2-(4-氧雜環(huán)己基))-丙二胺合鉑(II)磷酸鹽取2-(2-二乙氨基乙基)-丙二酸二鈉鹽溶液用H3PO4(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將1，3-(2，2-(4-氧雜環(huán)己基))-丙二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物167g。實施例24化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C38.22％(理論38.03％)；H6.35％(理論6.16％)；N7.42％(理論7.39％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.71(t，4H)，δ3.61(t，1H)，δ2.77(q，4H)，δ2.69(t，2H)，δ2.11(s，4H)，δ1.88(m，2H)，δ1.51(t，4H)，δ1.40(m，2H)，δ1.21(m，2H)，δ1.03(t，6H)。[實施例25]2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式二環(huán)戊胺合鉑(II)乙酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例1]步驟1、2、3。步驟4：二環(huán)戊胺·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.075g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.640g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取環(huán)戊胺溶液(含氨5mmol)50ml加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得淡黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物2.903g，收率93.8％。元素分析：C19.24％(理論19.39％)；H3.37％(理論3.55％)；N6.58％(理論6.79％)。步驟5：二環(huán)戊胺·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取二環(huán)戊胺·二碘合鉑(II)1.238g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟6：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式二環(huán)戊胺合鉑(II)乙酸鹽；取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用HAC(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將順式-二氨·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～75℃反應(yīng)4-6h，將反應(yīng)液抽濾后濃縮到一定體積，靜止，得結(jié)晶型產(chǎn)物165mg。實施例25化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C42.42％(理論42.42％)；H6.67％(理論6.90％)；N7.08％(理論7.07％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.52(m，1H)，δ2.79(q，4H)，δ2.67(m，2H)，δ2.57(t，2H)，δ2.22(m，8H)，δ1.80(m，2H)，δ1.45(m，2H)，δ1.36(m，8H)，δ1.24(m，2H)，δ1.05(t，6H)。[實施例26]2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式·氨·環(huán)戊胺合鉑(II)乙酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例1]步驟1、2、3。步驟4：氨·環(huán)戊胺·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.076g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.65g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取環(huán)戊胺溶液(含氨2.5mmol)25ml加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h，再取氨水(含氨2.5mmol)25ml加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得淡黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物氨·環(huán)戊胺·二碘合鉑(II)2.43g，收率88.2％。元素分析：C10.76％(理論10.89％)；H2.31％(理論2.54％)；N5.18％(理論5.08％)。步驟5：氨·環(huán)戊胺·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取氨·環(huán)戊胺·二碘合鉑(II)1.1g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟6：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式·氨·環(huán)戊胺合鉑(II)乙酸鹽；取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用HAC(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將順式-氨·環(huán)戊胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～75℃反應(yīng)4-6h，將反應(yīng)液抽濾后濃縮到一定體積，靜止，得結(jié)晶型產(chǎn)物156mg。實施例26化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C36.43％(理論36.50％)；H6.28％(理論6.27％)；N7.87％(理論7.99％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(m，1H)，δ2.80(q，4H)，δ2.67(m，1H)，δ2.58(t，2H)，δ2.21(m，4H)，δ1.80(m，2H)，δ1.45(m，2H)，δ1.36(m，4H)，δ1.24(m，2H)，δ1.05(t，6H)。[實施例27]2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式(2-氨甲基-環(huán)戊胺)合鉑(II)乙酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例1]步驟1、2、3。步驟4：2-氨甲基-環(huán)戊胺·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.075g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.65g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取2-氨甲基-環(huán)戊胺溶液(含氨5mmol)50ml加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得淡黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物2.58g，收率92.31％。元素分析：C12.71％(理論12.88％)；H1.72％(理論1.79％)；N5.11％(理論5.01％)。步驟5：2-氨甲基-環(huán)戊胺·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取2-氨甲基-環(huán)戊胺·二碘合鉑(II)1.12g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟6：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式(2-氨甲基-環(huán)戊胺)合鉑(II)乙酸鹽；取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用HAC(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將順式-2-氨甲基-環(huán)戊胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～75℃反應(yīng)4-6h，將反應(yīng)液抽濾后濃縮到一定體積，靜止，得結(jié)晶型產(chǎn)物147mg。實施例27化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C37.81％(理論37.92％)；H6.25％(理論6.13％)；N7.85％(理論7.81％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(m，1H)，δ2.81(q，4H)，δ2.69(m，1H)，δ2.60(d，2H)，δ2.53(t，2H)，δ2.31(m，1H)，δ2.18(m，2H)，δ1.79(m，2H)，δ1.45(m，2H)，δ1.35(m，4H)，δ1.22(m，2H)，δ1.03(t，6H)。[實施例28]2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式·氨·哌啶合鉑(II)乙酸鹽；步驟1、2、3：同[實施例1]步驟1、2、3。步驟4：氨·哌啶·二碘合鉑(II)取四氯鉑酸鉀(K2PtCl4)2.075g(5mmol)，加水50ml，室溫下攪拌溶解，取KI6.65g(40mmol)用水50ml溶解后加入反應(yīng)液中，N2保護，避光，水浴加熱到40～60℃下反應(yīng)0.5～2h。再取哌啶溶液(含氨2.5mmol)25ml加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h，再取氨水(含氨2.5mmol)25ml加入反應(yīng)液中，繼續(xù)保持此條件下反應(yīng)0.5～2h。抽濾得淡黃色固體產(chǎn)物，用水(10ml×3次)、乙醚(10ml×3次)洗滌，得產(chǎn)物氨·哌啶·二碘合鉑(II)2.40g，收率87.1％。元素分析：C10.71％(理論10.89％)；H2.42％(理論2.54％)；N5.23％(理論5.08％)。步驟5：氨基·哌啶·二水合鉑(II)硫酸鹽取Ag2SO4625mg(2mmol)置于100ml三口燒瓶中，加水30ml攪拌，取氨·哌啶·二碘合鉑(II)1.09g(2mmol)投入反應(yīng)液中，并再加入40ml水反應(yīng)，N2保護，避光，水浴40～60℃下反應(yīng)4～8h。抽濾除去AgI沉淀，得濾液，即為產(chǎn)物的水溶液。步驟6：2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸·順式·氨基·哌啶合鉑(II)乙酸鹽；取2-(4-二乙氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用HAC(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將順式-氨·環(huán)戊胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～75℃反應(yīng)4-6h，將反應(yīng)液抽濾后濃縮到一定體積，靜止，得結(jié)晶型產(chǎn)物160mg。實施例28化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過游離可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿元素分析：C36.37％(理論36.50％)；H6.36％(理論6.27％)；N7.95％(理論7.99％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.61(m，1H)，δ2.79(q，4H)，δ2.67(t，4H)，δ2.58(t，2H)，δ2.19(m，4H)，δ1.81(m，2H)，δ1.40(m，2H)，δ1.29(m，2H)，δ1.21(m，2H)，δ1.03(t，6H)。[實施例29]2-(4-三甲氨基丁烷基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)對甲苯磺酸鹽；步驟1：同[實施例1]步驟1。步驟2：2-(4-三甲氨基丁基)-丙二酸二乙酯取4-溴丁基-丙二酸二乙酯117.9g(0.4mol)置于三口燒瓶中，加入55.5g(0.4mol)無水K2CO3，和乙腈500ml攪拌。另取三甲胺59g(1.0mol)加入反應(yīng)液中，油浴加熱到45～60℃下反應(yīng)2-6h，濾除不溶物，將濾液抽干后加入乙酸乙酯1000ml溶解，用飽和NaCl水溶液洗滌(250ml×3次)，有機層用無水MgSO4干燥過夜，水泵減壓抽除溶劑，得淺黃偏紅色透明狀物99.0g，加水50ml使溶解，加入Ag2O50g，離心，上清液分別用300ml乙酸乙酯提取三次，合并提取液，旋蒸除去乙酸乙酯得產(chǎn)物45.6g，收率39.18％。步驟3：2-(4-三甲氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽取NaOH212mg(5mmol)加水2.5mL溶解，即得2MNaOH溶液，另取2-(4-三甲氨基丁基)-丙二酸二乙酯582mg(2mmol)置于20mL三口燒瓶中，加入上述NaOH溶液，室溫下攪拌45～60h，即得2-(4-三甲氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液。步驟4、5：同[實施例3]步驟4、5。步驟6：2-(4-三甲氨基丁基)-丙二酸·順式-(1，2-反式-環(huán)己二胺)合鉑(II)對甲苯磺酸鹽取2-(4-三甲氨基丁基)-丙二酸二鈉鹽溶液用對甲苯磺酸(1M)調(diào)節(jié)pH至5～7，再將反式-環(huán)己二胺·二水合鉑(II)硫酸鹽水溶液倒入反應(yīng)液中，N2保護，水浴加熱到40～60℃反應(yīng)4～8h，將反應(yīng)液加入2.5g柱層析硅膠(200-300目)攪拌15min后抽干，柱層析處理，得產(chǎn)物150mg。實施例29化合物易溶于水，溶解度大于300mg/ml，通過其游離堿可以很容易轉(zhuǎn)成其它種類的有機或無機鹽，可以是但不限于硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽等。游離堿氫氧化物元素分析：C35.70％(理論35.42％)；H6.21％(理論6.09％)；N7.79％(理論7.75％)。1HNMR(D2O)(ppm)：δ3.62(m，1H)，δ2.79(s，9H)，δ2.65(m，2H)，δ2.45(t，2H)，δ1.80(m，4H)，δ1.46(m，4H)，δ1.25(m，4H)，δ1.01(m，2H)。[實施例30-65]參照以上合成步驟，還獲得了以下表1及表2化合物，并按測定實驗例1和實驗例2的方法測定了LD50及對抗肺癌A549的IC50值。將以上式I結(jié)構(gòu)式圖中的-NH2-R4和NH2-R5修改為-Ra和-Rb(見表1)表1：合成的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物、其LD50值、質(zhì)譜和抗肺癌A549的IC50值將以上式II結(jié)構(gòu)式圖中的-NH2-R4和NH2-R5修改為-Ra和-Rb(見表2)表2合成的具有式II結(jié)構(gòu)的化合物、其LD50值、質(zhì)譜和抗肺癌A549的IC50值以上實施例化合物30-68堿基和磷酸構(gòu)成分子數(shù)為1∶1的磷酸鹽均易溶于水，溶解度均大于300mg/ml，其水溶液pH為5～7之間。[實驗例1]：鉑類絡(luò)合物對正常小鼠的急性毒性作用取體重18～22g、4～6周齡昆明小鼠，雌雄各半，實施例鉑類化合物用5％葡萄糖溶液溶解，靜脈單次給藥(對照藥為卡鉑和順鉑)不同劑量，給藥后觀察死亡率及毒性情況，共觀察14天，根據(jù)死亡率應(yīng)用Bliss方法計算LD50值。見表3：表3：小鼠靜脈注射順鉑、卡鉑和實施例鉑類化合物L(fēng)D50結(jié)果：結(jié)論：實施例1-60化合物摩爾濃度急性毒性遠(yuǎn)小于順鉑和卡鉑。[實驗例2]：鉑類化合物對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用通過應(yīng)用MTT比色法，觀察實施例鉑類化合物對腫瘤細(xì)胞的毒作用。取指數(shù)生長期的幾種腫瘤細(xì)胞制成單細(xì)胞懸液，以4×104/孔的密度接種于96孔板上，用含10％胎牛血清的1640培養(yǎng)基(完全培養(yǎng)基)37℃培養(yǎng)24小時讓細(xì)胞貼壁，培養(yǎng)終體積為100μl。培養(yǎng)24小時后觀察細(xì)胞形態(tài)，對于鉑類化合物用量，由于各種細(xì)胞的IC50不同，通過預(yù)試驗確定以下濃度：給予順鉑200、60、20、6、2、0.6μg/ml，卡鉑200、60、20、6、2、0.6μg/ml，實施例鉑類化合物按照其對每種細(xì)胞的敏感性不同給予適當(dāng)調(diào)整，結(jié)果見下表4-9：表4.不同受試鉑類藥物化合物對不同細(xì)胞的細(xì)胞毒IC50表5.不同受試鉑類藥物化合物對不同細(xì)胞的細(xì)胞毒IC50表6.不同受試鉑類藥物化合物對不同細(xì)胞的細(xì)胞毒IC50表7.不同受試鉑類藥物化合物對不同細(xì)胞的細(xì)胞毒IC50表8.不同受試鉑類藥物化合物對不同細(xì)胞的細(xì)胞毒IC50表9.不同受試鉑類藥物化合物對不同細(xì)胞的細(xì)胞毒IC50從表1-2、4-9可見，實施例1-29化合物具有與順鉑相當(dāng)或更強的體外細(xì)胞毒作用，作用遠(yuǎn)強于卡鉑。[制劑例1]：注射液的制備處方1實施例2化合物磷酸鹽10g葡萄糖50g注射用水加至1000ml制成1000支工藝：將實施例2化合物對甲苯磺酸鹽10g和葡萄糖50g，加入2000ml玻璃器皿中，在常溫下加入注射用水1000ml使溶解，用0.22μm微孔濾膜過濾后，分裝入1ml安瓿中，即得，規(guī)格為10mg/ml。處方2實施例6化合物甲磺酸鹽10g葡萄糖50g注射用水加至1000ml制成1000支工藝：將實施例6化合物甲磺酸鹽10g和葡萄糖50g，加入1000ml玻璃器皿中，在常溫下加入注射用水1000ml使溶解，用0.22μm微孔濾膜過濾后，分裝入2ml西林瓶中，即得，規(guī)格為10mg/瓶。[制劑例2]：注射用凍干粉針的制備處方1實施例9化合物對甲苯磺酸鹽10g甘露醇50g注射用水加至1000ml制成1000支工藝：將實施例9化合物10g和甘露醇50g，加入1000ml玻璃器皿中，在常溫下加入注射用水1000ml使溶解，用0.22μm微孔濾膜過濾后，分裝入2ml西林瓶中，每瓶灌裝1ml溶液，冷凍干燥，即得，規(guī)格為10mg/瓶。處方2實施例11化合物磷酸鹽20g甘露醇50g注射用水加至1000ml制成1000支工藝：將實施例11化合物磷酸鹽20g和甘露醇50g，加入1000ml玻璃器皿中，在常溫下加入注射用水1000ml使溶解，用0.22μm微孔濾膜過濾后，分裝入2ml西林瓶中，每瓶灌裝1ml溶液，冷凍干燥，即得，規(guī)格為20mg/瓶。處方3實施例13化合物乙酸鹽50g注射用水加至1000ml制成1000支工藝：將實施例20化合物乙酸鹽50g，加入1000ml玻璃器皿中，在常溫下加入注射用水1000ml使溶解，用0.22μm微孔濾膜過濾后，分裝入2ml西林瓶中，每瓶灌裝1ml溶液，冷凍干燥，即得，規(guī)格為50mg/瓶。