本發(fā)明涉及3-烷氧基噻吩衍生物的新制備方法，具體涉及一種能夠有效地高產(chǎn)制備3-烷氧基噻吩衍生物的方法，以及由該方法制備得到的3-烷氧基噻吩衍生物。
背景技術(shù)：
下述化學(xué)式I的3-烷氧基噻吩是前列腺素合成中重要的中間體，被認(rèn)為是合成難度大的中間體。而且，3-烷氧基噻吩在制藥中有重要的地位。
[化學(xué)式I]
對此，至今有很多針對3-烷氧基噻吩衍生物的制備方法的研究(Synthetic Metals 2014,188,156-160；New J.Chem.2010,34,2558-2563等)。然而，所述已公開的合成方法存在收率低、雜質(zhì)多或成本高的問題。
現(xiàn)有技術(shù)文件
非專利文件：
(非專利文件1)Synthetic Metals 2014,188,156-160
(非專利文件2)New J.Chem.2010,34,2558-2563
(非專利文件3)J.Med.Chem.,1997,40(25),4053-4068
(非專利文件4)J.Het.Chem.2003,40(1)1-23
(非專利文件5)Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11(11),1407-1410
(非專利文件6)J.Med.Chem.,2003,46(23),4910-4925
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
解決的技術(shù)問題：
本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供一種能夠有效制備3-烷氧基噻吩衍生物的方法。
同時，本發(fā)明解決的另一個問題是提供一種由本發(fā)明的制備方法獲得的3-烷氧基噻吩衍生物。
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題不僅限于上述問題，亦包括本領(lǐng)域技術(shù)人員可明確理解的其他未提及的問題。
問題解決方案：
本發(fā)明提供了一種下述化學(xué)式1的3-烷氧基噻吩衍生物的制備方法，該方法包括以下步驟：(A)將下述化學(xué)式2的化合物與下述化學(xué)式3的化合物進(jìn)行反應(yīng)獲得反應(yīng)產(chǎn)物后，將所述反應(yīng)產(chǎn)物水解制得下述化學(xué)式4的化合物；(B)將制得的化學(xué)式4的化合物在溶劑中進(jìn)行單烷基化反應(yīng)(monoalkylation)，制得下述化學(xué)式5的化合物；以及(C)將制得的化學(xué)式5的化合物在沒有溶劑的條件下加熱至80℃～300℃進(jìn)行脫羧反應(yīng)(decarboxylation)。
[化學(xué)式1]
[化學(xué)式2]
[化學(xué)式3]
[化學(xué)式4]
[化學(xué)式5]
在化學(xué)式中，R1和R2各自獨(dú)立地為烷基，X為鹵素。優(yōu)選地，所述R1和R2各自獨(dú)立地為C1-C4烷基；更優(yōu)選地為甲基(methyl)。同樣優(yōu)選地，所述X為溴。
所述步驟(A)中的反應(yīng)產(chǎn)物可以是化學(xué)式2-1的化合物。
[化學(xué)式2-1]
在化學(xué)式中，R1和R2各自獨(dú)立地為烷基。優(yōu)選地，所述R1和R2各自獨(dú)立地為C1-C4烷基；更優(yōu)選地，所述R1和R2為甲基(methyl)。
所述步驟(A)的特征在于包括以下步驟：(A-1)將所述化學(xué)式2的化合物在溶劑和堿中與所述化學(xué)式3的化合物進(jìn)行反應(yīng)獲得反應(yīng)產(chǎn)物；以及(A-2)將步驟(A-1)中獲得的反應(yīng)產(chǎn)物在水溶液態(tài)的堿中進(jìn)行水解，制得化學(xué)式4的化合物。
所述步驟(A-1)的特征在于包括以下步驟：(A-1a)在15℃～30℃下，將溶劑與所述化學(xué)式2的化合物進(jìn)行接觸，以獲得接觸產(chǎn)物的接觸步驟；(A-1b)在15℃～30℃下，將堿添加至步驟(A-1a)中獲得的接觸產(chǎn)物中，以獲得添加產(chǎn)物的第一次添加步驟；(A-1c)在35℃～45℃下，將步驟(A-1b)中獲得的添加產(chǎn)物進(jìn)行攪拌，以獲得第一攪拌產(chǎn)物的第一次攪拌步驟；(A-1d)在所述第一攪拌產(chǎn)物中添加所述化學(xué)式3的化合物，以獲得添加產(chǎn)物的第二次添加步驟；(A-1e)在80℃～100℃下，將步驟(A-1d)的第二次添加步驟獲得的添加產(chǎn)物進(jìn)行攪拌，以獲得第二攪拌產(chǎn)物的第二次攪拌步驟；以及(A-1f)將步驟(A-1e)中第二攪拌產(chǎn)物用非極性溶劑進(jìn)行萃取獲得萃取產(chǎn)物后，將所述萃取產(chǎn)物進(jìn)行濃縮，以獲得濃縮產(chǎn)物的精制步驟。
所述步驟(A-1)中的溶劑可選自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氯化甲烷、乙醚、異丙醚以及二甲基亞砜中的一種或多種非極性溶劑(nonpolar solvent)。
所述步驟(A-1)中的堿可選自K2CO3、Na2CO3、KOH以及NaOH中的一種或多種。
所述步驟(A-1f)中的非極性溶劑可選自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氯化甲烷、乙醚、異丙醚以及二甲基亞砜中的中的一種或多種。
所述步驟(A-2)可包括以下步驟：(A-2a)在15℃～30℃下，在步驟(A-1)的反應(yīng)產(chǎn)物中添加水溶液態(tài)的堿(base)，以獲得添加產(chǎn)物的添加步驟；(A-2b)在70℃～90℃下，將步驟(A-2a)獲得的添加產(chǎn)物進(jìn)行攪拌，以獲得攪拌產(chǎn)物的攪拌步驟；以及(A-2c)在步驟(A-2b)的攪拌產(chǎn)物中添加酸的步驟。
所述步驟(A-2)中的堿可以是K2CO3、Na2CO3、KOH以及NaOH中的一種或多種。
所述步驟(A-2c)可以是將步驟(A-2b)的攪拌產(chǎn)物的溫度下調(diào)至-10℃～0℃后添加所述酸至pH值為1。
所述步驟(A-2c)中的酸可以是鹽酸、硝酸、硫酸或醋酸。
所述步驟(B)可包括以下步驟：(Ba)在0℃～10℃下，將溶劑與化學(xué)式4的化合物進(jìn)行接觸，以獲得接觸產(chǎn)物的接觸步驟；(Bb)在0℃～10℃下，在步驟(Ba)的接觸產(chǎn)物中滴加硫酸，以獲得滴加產(chǎn)物的滴加步驟；(Bc)在10℃～30℃下，將步驟(Bb)的滴加產(chǎn)物攪拌2小時～6小時，以獲得攪拌產(chǎn)物的攪拌步驟；以及(Bd)將所述攪拌產(chǎn)物進(jìn)行精制的精制步驟。
所述步驟(Ba)中的溶劑可以是選自甲醇、異丙醇以及丁醇中的一種或多種極性溶劑。
所述步驟(Bd)中的精制可以包括過濾步驟、萃取步驟、濃縮步驟以及干燥步驟。
所述精制可以使用選自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氯化甲烷、乙醚、異丙醚以及二甲基亞砜中的一種或多種非極性溶劑。
所述步驟(C)可在160℃～240℃下進(jìn)行。
所述步驟(C)可進(jìn)行6小時～48小時。
所述化學(xué)式2的化合物可以是市售產(chǎn)品或已制得的產(chǎn)品。
如果所述化學(xué)式2的化合物為已制得的產(chǎn)品，所述制備方法進(jìn)一步可以包括以下步驟：(a)在-10℃～5℃下，將溶劑與金屬鈉進(jìn)行接觸，以獲得接觸產(chǎn)物的接觸步驟；(b)在-10℃～10℃下，將下述化學(xué)式6的化合物滴加至步驟(a)的接觸產(chǎn)物中，以獲得第一滴加產(chǎn)物的第一次滴加步驟；(c)在-10℃～10℃下，將下述化學(xué)式7的化合物滴加至步驟(b)中獲得的第一滴加產(chǎn)物中，以獲得第二滴加產(chǎn)物的第二次滴加步驟；(d)在15℃～30℃下，將步驟(c)中獲得的第二滴加產(chǎn)物進(jìn)行攪拌，以獲得最終攪拌產(chǎn)物的攪拌步驟；(e)往所述最終攪拌產(chǎn)物中添加酸，以獲得添加產(chǎn)物的步驟；以及(f)將步驟(e)中獲得的添加產(chǎn)物進(jìn)行萃取和濃縮的精制步驟，從而制得所述化學(xué)式2的化合物。
[化學(xué)式6]
[化學(xué)式7]
在化學(xué)式中，R2為烷基。優(yōu)選地，所述R2為C1-C4烷基；進(jìn)一步優(yōu)選地可以是甲基(methyl)。
所述步驟(e)可以使用酸進(jìn)行酸化至pH值為2。
所述步驟(f)中的萃取可以使用選自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氯化甲烷、乙醚、異丙醚以及二甲基亞砜中的一種或多種非極性溶劑。
同時，本發(fā)明提供了一種通過本發(fā)明的制備方法得到的化學(xué)式1的3-烷氧基噻吩衍生物。
發(fā)明的有益效果：
通過本發(fā)明，可高效、高產(chǎn)地制備3-烷氧基噻吩衍生物。
附圖說明
圖1為本發(fā)明的一個實(shí)施方式的流程圖。
具體實(shí)施方式
在下述實(shí)施方式中，通過參考以下詳述的實(shí)施例，能夠清楚地理解本發(fā)明的優(yōu)勢及特征還有其完成方法。但本發(fā)明并不被限制為以下所描述的實(shí)施方式，可以對這些實(shí)施方式進(jìn)行任何變通和改進(jìn)，下述實(shí)施例僅作為解釋并實(shí)施本發(fā)明之用，使其向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供并知曉本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求及其等同所確定。
在說明書全文中，相同構(gòu)成要素以相同的附圖標(biāo)記來表示。另外，“和/ 或”包括所提及的相應(yīng)構(gòu)成要素的分別和同時的所有情形。
本說明書中使用的用語用于說明實(shí)施方式，并不意味著對本發(fā)明進(jìn)行任何限制。除了特別說明之外，本說明書中的單數(shù)形式亦包括復(fù)數(shù)形式。在說明書中使用的“包括(comprises)”和/或“包括(comprising)”表示所提及的構(gòu)成要素、步驟、動作和/或組分并不排除至少一個其他構(gòu)成要素、步驟、動作和/或組分的存在或追加。
本發(fā)明提供了一種制備化學(xué)式1的化合物的方法。
[化學(xué)式1]
在化學(xué)式1中，R1為烷基；優(yōu)選地可以是C1至C4的烷基；進(jìn)一步優(yōu)選地為甲基。所述化學(xué)式1的化合物為3-烷氧基噻吩衍生物，是前列腺素合成中重要的中間體，被認(rèn)為是合成難度大的中間體，在制藥中起著重要的作用(參考J.Med.Chem.,1997,40(25),pp 4053-4068；J.Het.Chem.2003,40(1)1-23；Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11(11),1407-1410；J.Med.Chem.,2003,46(23),pp 4910-4925.等)。進(jìn)而，在所述化學(xué)式1中3-烷氧基噻吩衍生物，R1為烷基；優(yōu)選地可以是C1至C4的烷基；進(jìn)一步優(yōu)選地為甲基，可用于前列腺素的合成，用于制藥領(lǐng)域。
在下文中，通過以下附圖和反應(yīng)式，進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明的3-烷氧基噻吩衍生物的新的制備方法。
如圖1，本發(fā)明的一個實(shí)施方式包括以下步驟：(A)化學(xué)式4的化合物的制備，(B)化學(xué)式5的化合物的制備，以及(C)脫羧反應(yīng)。
所述步驟(A)為將下述化學(xué)式2的化合物與下述化學(xué)式3的化合物進(jìn)行反應(yīng)獲得反應(yīng)產(chǎn)物后，將所述反應(yīng)產(chǎn)物水解制得下述化學(xué)式4的化合物。
[化學(xué)式2]
[化學(xué)式3]
[化學(xué)式4]
在化學(xué)式中，R1和R2各自獨(dú)立地為烷基；優(yōu)選地，所述R1和R2可以為C1-C4烷基；更優(yōu)選地為甲基。同時，化學(xué)式中的X為鹵素；優(yōu)選地為溴。化學(xué)式2的化合物的合物名稱為3-羥基噻吩-2-羧酸烷基酯(alkyl 3-hydroxythiophene-2-carboxylate)。
同時，所述步驟(B)為將制得的化學(xué)式4的化合物在溶劑中進(jìn)行單烷基化反應(yīng)(monoalkylation)，制得下述化學(xué)式5中化合物。
[化學(xué)式5]
在化學(xué)式中，R1為烷基；優(yōu)選地為C1-C4的烷基；更優(yōu)選地為甲基。
同時，所述步驟(C)為將制得的化學(xué)式5的化合物在沒有溶劑的條件下加熱至80℃～300℃進(jìn)行脫羧反應(yīng)(decarboxylation)。
化學(xué)式2的化合物為本制備方法的初始物質(zhì)，可以是通過下述反應(yīng)式1生成或是市售產(chǎn)品。此方式為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，并非限于此，亦可通 過本領(lǐng)域公知的其他制備方法獲得本發(fā)明中化學(xué)式2的化合物，或購自市售產(chǎn)品。
[反應(yīng)式1]
具體地，可通過以下步驟制得化學(xué)式2的3-羥基噻吩-2-羧酸烷基酯：(a)接觸步驟，(b)第一次滴加步驟，(c)第二次滴加步驟，(d)攪拌步驟，(e)添加步驟，以及(f)精制步驟。
接觸步驟(a)可以是在-10℃～5℃下將溶劑和金屬鈉進(jìn)行接觸獲得接觸產(chǎn)物。溶劑可以是但并不限于極性溶劑，例如，甲醇、異丙醇、和/或丁醇。優(yōu)選地，在-4℃～4℃下進(jìn)行接觸步驟。
第一次滴加步驟(b)可以是將化學(xué)式6的化合物溶于與接觸步驟中溶劑相同的溶劑中，在-10℃～10℃下將其滴加至步驟(a)中的接觸產(chǎn)物中獲得第一滴加產(chǎn)物。優(yōu)選地，在-4℃～4℃下進(jìn)行第一次滴加步驟。
第二次滴加步驟(c)可以是將化學(xué)式7的化合物溶于與接觸步驟中溶劑相同的溶劑中，在-10℃～10℃下將其滴加至步驟(b)中的滴加產(chǎn)物中獲得第二滴加產(chǎn)物。優(yōu)選地，在-4℃～4℃下進(jìn)行第二次滴加步驟。
攪拌步驟(d)可以是完成第二次滴加步驟后，在15℃～30℃下將第二滴加產(chǎn)物進(jìn)行攪拌獲得最終攪拌產(chǎn)物。這時，生成化學(xué)式2的化合物。最終攪拌產(chǎn)物處于不包括初始物質(zhì)的狀態(tài)。攪拌步驟(d)中的攪拌可進(jìn)行1.5小時～4小時，優(yōu)選地，可進(jìn)行1.5小時～2小時。優(yōu)選地，在18℃～26℃下進(jìn)行攪拌。
添加步驟(e)可以是在所述最終攪拌產(chǎn)物中添加酸獲得添加產(chǎn)物，為酸化步驟。在一種實(shí)施方式中，在所述添加步驟可將最終攪拌產(chǎn)物進(jìn)行濃縮后，用酸酸化至pH值為2。本發(fā)明中的酸可以是調(diào)節(jié)pH值所用的物質(zhì)，但并不 限于例如，鹽酸、硝酸、硫酸和/或醋酸等。
經(jīng)添加步驟后，通過精制步驟將所述化學(xué)式2的化合物進(jìn)行精制。精制步驟可以是將添加產(chǎn)物進(jìn)行萃取和濃縮的步驟，具體地，可包括將添加產(chǎn)物用溶劑進(jìn)行萃取獲得萃取產(chǎn)物的萃取步驟；以及將萃取步驟中的萃取產(chǎn)物進(jìn)行濃縮獲得濃縮產(chǎn)物的濃縮步驟?？赏ㄟ^所述精制步驟制得進(jìn)一步提純后的化學(xué)式2的化合物。
在一種實(shí)施方式中，所述萃取步驟可以是用溶劑對添加產(chǎn)物進(jìn)行萃取獲得萃取產(chǎn)物的步驟。具體地，可用溶劑對添加產(chǎn)物進(jìn)行萃取獲得溶劑層，將溶劑層用水進(jìn)行洗滌等方法。溶劑可以為但并不限于非極性溶劑，例如，二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氯化甲烷、乙醚、異丙醚和/或二甲基亞砜等。同時，所述濃縮步驟可以為用無水MgSO4等將萃取產(chǎn)物中含有的水去除，用旋轉(zhuǎn)濃縮器等將溶劑去除，將其濃縮獲得濃縮產(chǎn)物的步驟。
通過上述方式可一次性制得200～500g的化學(xué)式2的化合物。
將化學(xué)式2的化合物作為初始物質(zhì)，可通過下述反應(yīng)式2的合成路徑制得化學(xué)式1的化合物。
[反應(yīng)式2]
在下文中，將詳細(xì)說明各個步驟的合成條件和順序。
步驟(A)
將化學(xué)式2的化合物與化學(xué)式3的化合物進(jìn)行反應(yīng)獲得反應(yīng)產(chǎn)物后，將反應(yīng)產(chǎn)物水解制得化學(xué)式4的化合物。
此時，反應(yīng)產(chǎn)物可以是下述化學(xué)式2-1的化合物。
[化學(xué)式2-1]
在化學(xué)式中，R1和R2各自獨(dú)立地為烷基；優(yōu)選地，所述R1和R2各自獨(dú)立地為C1-C4烷基；更優(yōu)選地，所述R1和R2可為甲基(methyl)。所述化學(xué)式2-1的化合物名稱為3-(2-烷氧基-2-氧代乙氧基)噻吩-2-羧酸烷基酯(alkyl 3-(2-alkoxy-2-oxoethoxy)thiophene-2-carboxylate)。
步驟(A)可包括以下步驟：(A-1)將化學(xué)式2的化合物在溶劑和堿中與化學(xué)式3的化合物進(jìn)行反應(yīng)獲得反應(yīng)產(chǎn)物；以及(A-2)將步驟(A-1)中獲得的反應(yīng)產(chǎn)物在水溶液態(tài)的堿中進(jìn)行水解，制得化學(xué)式4的化合物。水溶液態(tài)的堿為堿在水中分散或溶解，水溶液態(tài)的堿已處于含有水的狀態(tài)，因而反應(yīng)產(chǎn)物可進(jìn)行水解。
同時，本發(fā)明的具體實(shí)施例中，所述步驟(A-1)可包括接觸步驟(A-1a)、第一次添加步驟(A-1b)、第一次攪拌步驟(A-1c)、第二次添加步驟(A-1d)、第二次攪拌(A-1e)以及精制步驟(A-1f)。
接觸步驟可以是將溶劑和化學(xué)式2的化合物在15℃～30℃下、優(yōu)選地在18℃～25℃下進(jìn)行接觸以獲得接觸產(chǎn)物的步驟。溶劑可以是但并不限于非極性溶劑，例如，二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氯化甲烷、乙醚、異丙醚和/或二甲基亞砜等。
第一次添加步驟可以是在15℃～30℃下、優(yōu)選地在18℃～25℃下，將堿 添加至接觸步驟中獲得的接觸產(chǎn)物中以獲得添加產(chǎn)物的步驟。堿可以是但并不限于，例如，K2CO3、Na2CO3、KOH和/或NaOH等。
第一次攪拌步驟可以是在35℃～45℃下、優(yōu)選地在38℃～42℃下，將第一次添加步驟中獲得的添加產(chǎn)物進(jìn)行攪拌以獲得第一攪拌產(chǎn)物的步驟。第一次攪拌步驟中的攪拌可進(jìn)行20分鐘～50分鐘。
第二次添加步驟可以是進(jìn)行第一次攪拌步驟后，將化學(xué)式3的化合物添加至第一攪拌產(chǎn)物中以獲得添加產(chǎn)物的步驟。
第二次攪拌步驟可以是進(jìn)行第二次添加步驟后，在80℃～100℃下、優(yōu)選地在88℃～93℃下，將第二攪拌產(chǎn)物進(jìn)行攪拌以獲得最終攪拌產(chǎn)物的步驟，使得由化學(xué)式2的化合物即初始物質(zhì)生成化學(xué)式2-1的化合物。完成攪拌后，添加水獲得白色固體。第二次攪拌步驟中的攪拌可進(jìn)行1.5小時～4小時，優(yōu)選地可進(jìn)行1.5小時～2小時。
所述最終攪拌產(chǎn)物經(jīng)精制步驟可精制化學(xué)式2-1的化合物。精制步驟可包括用溶劑將最終攪拌產(chǎn)物進(jìn)行萃取獲得萃取產(chǎn)物的萃取步驟；以及將萃取步驟中的萃取產(chǎn)物進(jìn)行濃縮獲得濃縮產(chǎn)物的濃縮步驟。通過所述精制步驟可制得更高純度的化學(xué)式2-1的化合物。
萃取步驟為用溶劑對攪拌產(chǎn)物進(jìn)行萃取獲得萃取產(chǎn)物的步驟。具體地，可用溶劑將攪拌產(chǎn)物進(jìn)行萃取獲得溶劑層，用水洗滌溶劑層等方法。溶劑可以是但并不限于非極性溶劑，例如，二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氯化甲烷、乙醚、異丙醚和/或二甲基亞砜等。濃縮步驟為用無水MgSO4去除萃取產(chǎn)物中含有的水，用旋轉(zhuǎn)濃縮器去除溶劑，經(jīng)濃縮獲得濃縮產(chǎn)物的步驟。
同時，在本發(fā)明的具體實(shí)施例中，所述步驟(A-2)可包括添加步驟(A-2a)、攪拌步驟(A-2b)以及酸添加步驟(A-2c)。
添加步驟可以是在15℃～30℃下、優(yōu)選地在18℃～25℃下，將水溶液態(tài) 的堿添加至步驟(A-1)的反應(yīng)產(chǎn)物中以獲得添加產(chǎn)物的步驟。堿可以是但并不限于，例如，NaOH、Na2CO3、KOH和/或K2CO3等。
攪拌步驟可以是在70℃～90℃下、優(yōu)選地在75℃～80℃下，將添加步驟中的添加產(chǎn)物進(jìn)行攪拌以獲得攪拌產(chǎn)物的步驟。攪拌步驟可進(jìn)行30分鐘～2小時。
酸添加步驟可以是將酸添加至攪拌產(chǎn)物中進(jìn)行酸化的步驟。例如，酸添加步驟可以是將攪拌產(chǎn)物的溫度降至-10℃～0℃后，添加酸至pH值為1的步驟。所述酸可以是調(diào)節(jié)pH值的物質(zhì)，但并不限于，例如，鹽酸、硝酸、硫酸和/或醋酸等。
通過上述方式可一次性高產(chǎn)制得500g～5000g的化學(xué)式4的化合物。
步驟(B)
步驟(B)為將化學(xué)式4的化合物在溶劑中進(jìn)行單烷基化反應(yīng)(monoalkylation)制得化學(xué)式5中化合物的步驟。例如，通過接觸步驟(Ba)、滴加步驟(Bb)、攪拌步驟(Bc)以及精制步驟(Bd)，由化學(xué)式4的化合物制得化學(xué)式5的化合物。
接觸步驟可以是在0℃～10℃下、選地在0℃～5℃下，將溶劑和化學(xué)式4的化合物進(jìn)行接觸以獲得接觸產(chǎn)物的步驟。溶劑可以為但并不限于極性溶劑，例如，甲醇、異丙醇和/或丁醇等。
滴加步驟可以是在0℃～10℃下、優(yōu)選地在4℃～8℃下，將硫酸(H2SO4)滴加至接觸步驟中的接觸產(chǎn)物中以獲得滴加產(chǎn)物的步驟。
攪拌步驟可以是在10℃～30℃下，將滴加步驟中的滴加產(chǎn)物進(jìn)行攪拌的步驟，攪拌時間為2小時～6小時，優(yōu)選地為2小時～3小時。此步驟為獲得最終攪拌產(chǎn)物的步驟，由化學(xué)式4的化合物即初始物質(zhì)生成化學(xué)式5的化合物。
精制步驟可以包括過濾攪拌產(chǎn)物的過濾步驟、萃取步驟、濃縮步驟以及 干燥步驟。通過所述精制步驟可制得更高純度的化學(xué)式5的化合物。
具體地，所述過濾步驟中可通過過濾攪拌產(chǎn)物獲得過濾產(chǎn)物。詳細(xì)地，可用濾紙將攪拌產(chǎn)物進(jìn)行過濾獲得過濾產(chǎn)物，過濾后的固體用水洗滌等方法。
洗滌后的水可用于用溶劑萃取的萃取步驟。溶劑可以是但并不限于非極性溶劑，例如，二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氯化甲烷、乙醚、異丙醚和/或二甲基亞砜等。
濃縮步驟中可以用旋轉(zhuǎn)濃縮器去除溶劑，經(jīng)濃縮獲得濃縮產(chǎn)物。
同時，通過將所述過濾步驟中的過濾產(chǎn)物和濃縮產(chǎn)物可合并后進(jìn)行干燥。
通過上述方式可一次性高產(chǎn)制得500g～5000g的化學(xué)式5的化合物。
步驟(C)
步驟(C)為將化學(xué)式5的化合物在沒有溶劑的條件下加熱至80℃～300℃進(jìn)行脫羧反應(yīng)(decarboxylation)的步驟。
在一種具體實(shí)施方式中，步驟(C)通過加熱步驟由化學(xué)式5的化合物制得化學(xué)式1的化合物。
在加熱步驟中，在沒有特定溶劑的條件下，僅將化學(xué)式5的化合物加熱至80℃～300℃、優(yōu)選地至160℃～240℃，進(jìn)行6小時～48小時。但并非限于此。此步驟為獲得最終生成物的步驟，由化學(xué)式5的化合物生成化學(xué)式1的化合物。
通過所述方式可一次性高產(chǎn)制得500g～5000g的化學(xué)式1的化合物。
進(jìn)而，通過本發(fā)明的一種實(shí)施方式，可提供生成的本發(fā)明一種實(shí)施方式的化學(xué)式1的3-烷氧基噻吩衍生物。
在下文中，通過一種實(shí)施方式說明包括各個步驟的制備方法的實(shí)施例1至實(shí)施例4。其中，實(shí)施例1為制備實(shí)施例2的初始物質(zhì)的一種實(shí)施方式。 通過具體實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施方式及其制得的本發(fā)明的化學(xué)式1的3-烷氧基噻吩衍生物。
<實(shí)施例1>制備3-羥基噻吩-2-羧酸甲酯(methyl 3-hydroxythiophene-2-carboxylate)
通過參考反應(yīng)式1-1進(jìn)一步詳細(xì)說明實(shí)施例1。
[反應(yīng)式1-1]
在250ml兩口燒瓶上設(shè)置溫度計和滴加漏斗，用冰水進(jìn)行冷卻(-10℃～0℃)。將30ml無水甲醇和切成小塊的0.8g金屬鈉放進(jìn)燒瓶，通入氮?dú)鈱⑵涿芊狻?/p>
當(dāng)內(nèi)部溫度到0℃時，將完全溶于20ml甲醇的2.4g 2-巰基乙酸甲酯(methyl 2-mercaptoacetate，美國Sigma-Aldrich公司)放入滴加漏斗中緩慢地進(jìn)行滴加。
完成滴加后，將完全溶于20ml甲醇的3.5g 2-氯丙烯酸乙酯(ethyl 2-chloroacrylate，美國Sigma-Aldrich公司)放入滴加漏斗中緩慢地進(jìn)行滴加。
完成滴加后，撤掉冷卻水，在室溫下(18℃～26℃)攪拌2小時。此時形成黃色固體。
揮發(fā)攪拌產(chǎn)物中的甲醇，濃縮，用4N鹽酸酸化至pH值為2。將酸化后的反應(yīng)產(chǎn)物用二氯甲烷稀釋，每次用30ml，萃取3次，收集有機(jī)溶劑層后洗滌三次。將有機(jī)溶劑層分離，放入無水硫酸鎂，放置20分鐘進(jìn)行干燥。之后，過濾除去無水硫酸鎂，然后用旋轉(zhuǎn)濃縮器從殘余物中去除有機(jī)溶劑進(jìn)行濃縮。以此獲得黃色油狀產(chǎn)物。將通過此方法獲得的油狀產(chǎn)物在正己烷和乙酸乙酯混合物(正己烷:乙酸乙酯＝20:1)中晶化獲得淺黃色晶體。收率為 68％。
<實(shí)施例2>制備3-(羧基甲氧基)噻吩-2-羧酸(3-(carboxymethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)
通過參考反應(yīng)式2-A進(jìn)一步詳細(xì)說明實(shí)施例2。
[反應(yīng)式2-A]
在250ml三口燒瓶上設(shè)置溫度計和冷卻器。在室溫下(18℃～25℃)，將1.38g 3-羥基噻吩-2-羧酸甲酯(methyl 3-hydroxythiophene-2-carboxylate)放入燒瓶溶于20ml二甲基甲酰胺中。
在溶解物中放入1.2g的K2CO3在室溫下(18℃～25℃)攪拌10分鐘。進(jìn)行攪拌時留有固體K2CO3。
設(shè)置油浴后在40℃下攪拌30分鐘。之后，一次性放入1.4g的2-溴乙酸甲酯(methyl 2-bromoacetate)，將溫度升至90℃后進(jìn)行攪拌。將其反應(yīng)約2小時后，將水加入燒瓶獲得白色固體。
通過TLC確認(rèn)反應(yīng)進(jìn)行完全，用二氯甲烷萃取3次，每次用50ml，收集有機(jī)溶劑層。將有機(jī)溶劑層用水洗滌3次，每次用50ml。將有機(jī)溶劑層分離，放入無水硫酸鎂，放置20分鐘進(jìn)行干燥。而后，過濾除去無水硫酸鎂后，用旋轉(zhuǎn)濃縮器從殘余物中去除有機(jī)溶劑進(jìn)行濃縮。
以此獲得2.3g 3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(methyl 3-(2-methoxy-2-oxoethoxy)thiophene-2-carboxylate)，收率為87％。NMR數(shù)據(jù)如下：
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.92(s,3H),6.78(d,1H),7.28(d,1H)
而后，在室溫下(18℃～25℃)將2.3g的3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基) 噻吩-2-羧酸甲酯放入250ml燒瓶中，放入40ml的1M NaOH溶液，將溫度升至90℃，回流攪拌1小時。反應(yīng)液體用冰水冷卻(-10℃～0℃)，用鹽酸酸化至pH＝1。
結(jié)果獲得白色固體狀的3-(羧基甲氧基)噻吩-2-羧酸，收率為93％。NMR數(shù)據(jù)如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ4.75(s,2H),6.90(d,1H),7.67(d,1H)
<實(shí)施例3>制備3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)噻吩-2-羧酸(3-(2-methoxy-2-oxoethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)
通過參考反應(yīng)式2-B進(jìn)一步詳細(xì)說明實(shí)施例3。
[反應(yīng)式2-B]
在2000ml三口燒瓶上設(shè)置攪拌器、溫度計和滴加漏斗，用冰水進(jìn)行冷卻。將1500ml甲醇和100g的3-(羧基甲氧基)噻吩-2-羧酸(3-(carboxymethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)放進(jìn)燒瓶中。此時溫度保持在4℃。
將37.5ml硫酸放入滴加漏斗中緩慢地進(jìn)行滴加。此時溫度保持在4℃～8℃。
完成滴加后，撤掉冷卻水，在室溫下(15℃～25℃)進(jìn)行攪拌。約3小時后用TLC確認(rèn)作為初始物質(zhì)的3-(羧基甲氧基)噻吩-2-羧酸是否反應(yīng)完全。
用TLC確認(rèn)反應(yīng)完全后，用濾紙進(jìn)行過濾。
過濾的固體用水洗滌5次，每次約用20～30ml，用紅外線干燥1天。
將殘余液放入2000ml燒瓶中，濃縮溶劑后，將其固體用水洗滌5次， 每次約用100ml，用紅外線干燥1天。
將洗滌后的水收集，用二氯甲烷萃取、濃縮后，將其固體用水洗滌5次，每次約用100ml，用紅外線干燥1天。
將干燥后的固體收集后稱重。結(jié)果獲得約97g褐色固體，收率為90％。NMR數(shù)據(jù)如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ3.65(s,3H),4.88(s,2H),6.93(d,1H),7.68(d,1H)
<實(shí)施例4>制備2-(噻吩-3-氧基)乙酸甲酯(methyl 2-(thiophene-3-yloxy)acetate)
通過參考反應(yīng)式2-C進(jìn)一步詳細(xì)說明實(shí)施例4。
[反應(yīng)式2-C]
將244g的3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)噻吩-2-羧酸(3-(2-methoxy-2-oxoethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)放入2000ml三口燒瓶中，設(shè)置攪拌器、溫度計、冷卻器和油浴，將其加熱至230℃。
在溫度約180℃～200℃之間時固體開始變成液體，在溫度約210℃～230℃之間時開始生成氣體。
反應(yīng)溫度升至230℃后下降至約165℃～168℃。
約6小時后，用TLC確認(rèn)作為初始物質(zhì)的3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)噻吩-2-羧酸(3-(2-methoxy-2-oxoethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)是否反應(yīng)完全。
如確認(rèn)初始物質(zhì)仍有殘留，則進(jìn)一步攪拌約3小時。
用TLC確認(rèn)反應(yīng)完全后，撤出油浴，緩慢冷卻后回收生成產(chǎn)物。
結(jié)果獲得177g褐色液體。收率為91％。NMR數(shù)據(jù)如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(s,3H),4.53(s,2H),6.21(s,1H),6.77(d,1H),7.13(d,1H)。