本發(fā)明涉及環(huán)丙烷類化合物，特別涉及一種單氟代環(huán)丙烷類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：
由于其特殊的成鍵，環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)是很多生物活性分子的重要結(jié)構(gòu)單元。很多上市的藥物分子具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)，例如Odanacatib(組織蛋白酶K抑制劑)，Singulair(抗哮喘藥物)和Ciprofloxacin(廣譜抗生素)(H.W.Liu，C.T.Walsh，BiochemistryoftheCyclopropylGroup.InTheChemistryoftheCyclopropylGroup；Rappoport，Z.，Ed.；Wiley：NewYork，1987，p959；J.Salaün，Top.Curr.Chem.2000，207，1.等)。氟原子作為電負(fù)性最大的元素，具有較小的原子半徑(接近氫原子的原子半徑)。像藥物分子中引入氟原子可以在最小的改變空間影響的條件下，提高其新陳代謝穩(wěn)定性，膜滲透性(H.J.D.Banner，S.Bendels，M.Kansy，B.Kuhn，K.Müller，U.Obst-Sander，M.Stahl，ChemBioChem.2004，5，637；M.Sani，A.Volonterio，M.Zanda，ChemMedChem2007，2，1693；S.Purser，P.R.Moore，S.Swallow，V.Gouverneur，Chem.Soc.Rev.2008，37，320；C.，R.Mathys，L.A.Hardegger，S.Meyer，D.Bur，F(xiàn).Diederich，Eur.J.Org.Chem.2010，24，4617.等)。目前合成單氟代環(huán)丙烷類化合物的方法主要有以下幾種：(1)使用含氟重氮環(huán)丙烷類化合物與普通烯烴的反應(yīng)(Dailey，W.P.TetrahedronLett.1987，25，580)；(2)重氮羧酸酯與單氟烯烴的反應(yīng)(Meyer，O.G.J.；Frohlich，R.；Haufe，G.Synthesis.2000，10，1497)；(3)利用CHFI2與烯烴在Et2Zn(或者Cu/I2)作用下的反應(yīng)(Tamura，O.；Hashimoto，M.；Kobayashi，Y.；Katoh，T.；Nakatani，K.；Kamada，M.；Hayakawa，I.；Akiba，T.；Terashima，S.TetrahedronLett.1992，33，3483；Kamada，M.；Hayakawa，I.；Akiba，T.；Tera-jima，A.；Tamura，O.；Kobayashi，J.；Hashimoto，M.；Katoh，T.；Nakatani，K.JapanesePatent04327568，1992)；(4)含氟汞試劑與普通烯烴的反應(yīng)(Seyferth，D.；Woodruff，R，A.J.Org.Chem.1973，38，4031)；(5)其他含氟環(huán)丙烷化合物之間相互轉(zhuǎn)換的反應(yīng)(Johnson，W.M.P.；Holan，G.；Tarvis，K，EAust.J.Chem.1986，39，271)。上述合成單氟代環(huán)丙烷類化合物的方法適用范圍較窄，且部分方法產(chǎn)率較低，使用的試劑毒性較大，不易工業(yè)化生產(chǎn)。目前，合成光學(xué)活性的單氟代環(huán)丙烷了化合物的方法有：(1)單氟類卡賓對(duì)含手性輔基的烯烴的環(huán)丙烷化(O.Tamura，M.Hashimoto，Y.Kobayashi，T.Katoh，K.Nakatani，M.Kamada，I.Hayakawa，T.Akiba，S.Terashima，TetrahedronLett.1992，33，3487)；(2)對(duì)氟代環(huán)丙烷取代羧酸的酶拆分。其中，方法(1)的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性較差，方法(2)轉(zhuǎn)化率低，底物普適性差。因此，本領(lǐng)域尚需提供一種新型的合成單氟代環(huán)丙烷類化合物的方法，原料毒性低，底物普適性好，且不僅能制備得到消旋化合物，且能得到非消旋的化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種新型的單氟代環(huán)丙烷類化合物及其制備方法，原料毒性低，底物普適性好，且不僅能制備得到消旋化合物，且能得到非消旋的化合物。本發(fā)明的第一方面，提供一種式I化合物，式中，Ra為取代或未取代的C1-30烷基、取代或未取代的C1-30烷氧基、取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的C4-14雜芳基、或胺基；所述取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(較佳地，1～6個(gè)；更佳地，1-3個(gè))選自下組的取代基：鹵素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、或胺基；R1和R2獨(dú)立地選自：氫、C1-30烷基、C6-14芳基、C4-14雜芳基、C2-30烯基、C3-30炔基或鹵素；表示R構(gòu)型或者S構(gòu)型。在另一優(yōu)選例中，所述胺基為-NR10R11或-NR10OR11，式中，R10和R11獨(dú)立地選自C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。在另一優(yōu)選例中，Ra為取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C6-14芳基、、取代或未取代的C4-14雜芳基或胺基；較佳地，Ra為取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C6-14芳基、或胺基。在另一優(yōu)選例中，所述取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(較佳地，1～6個(gè)；更佳地，1-3個(gè))選自下組的取代基：鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或胺基。在另一優(yōu)選例中，Ra為取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C6-14芳基、、取代或未取代的C4-14雜芳基或胺基；且所述取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(較佳地，1～6個(gè)；更佳地，1-3個(gè))選自下組的取代基：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或胺基。在另一優(yōu)選例中，R1和R2獨(dú)立地選自：氫、C1-10烷基、C6-14芳基、C4-14雜芳基、C2-10烯基、C3-10炔基；較佳地，R1和R2獨(dú)立地選自：氫、C1-6烷基、C6-14芳基、C4-14雜芳基、C2-10烯基、C3-10炔基。在另一優(yōu)選例中，所述化合物為式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物、式Id化合物、式Ie化合物、式If化合物、式Ig化合物、或式Ih化合物，結(jié)構(gòu)如下：各式中，Ra、R1和R2的定義如上所述。在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物為式I-1化合物：式中，R1、R2和的定義如上所述。在另一優(yōu)選例中，所述化合物為式Ia-1化合物：式中，R1和R2的定義如上所述。本發(fā)明的第二方面，提供第一方面所述的式I化合物的制備方法，包括步驟：(a1)式IV化合物與氟化試劑反應(yīng)，得到式II化合物；或(a2)式VI化合物與烷基化試劑反應(yīng)，得到式II化合物；(b)在有機(jī)溶劑中以及堿存在下，式III化合物與式II化合物反應(yīng)，形成所述式I化合物，各式中，R1、R2、Ra、的定義如第一方面所述；Rb選自取代或未取代的C1-30烷基、取代或未取代的C1-30烷氧基、取代或未取代的C3-10環(huán)烷基、取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的C4-14雜芳基，其中所述取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(較佳地，1～6個(gè)；更佳地，1-3個(gè))選自下組的取代基：鹵素、C1-4烷基、硝基、氰基；R4為硝基、氰基、脂基、取代或未取代的苯甲?；?、取代或未取代的C1-10的烷基磺?；⑷〈蛭慈〈谋交酋；?，所述取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(較佳地，1～6個(gè)；更佳地，1-3個(gè))選自下組的取代基：C1-10烷基、鹵素、C1-4烷氧基。在另一優(yōu)選例中，所述Rb選自取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的C3-10環(huán)烷基、取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的C4-14雜芳基。較佳地，所述Rb選自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-6環(huán)烷基、取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的C4-14雜芳基。在另一優(yōu)選例中，R4為硝基、氰基、脂基、取代或未取代的苯甲酰基、三氟甲磺基、苯磺?；〈谋交酋；?，所述取代是指苯環(huán)上具有一個(gè)或多個(gè)(較佳地，1～6個(gè)；更佳地，1-3個(gè))選自下組的取代基：C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基。在另一優(yōu)選例中，所述氟化試劑包括但不限于：NFSI氟化劑、Selectfluor氟試劑、NFTh氟化劑、NFOBS氟化劑、氮-氟代吡啶鹽類氟化劑、或F2。在另一優(yōu)選例中，所述烷基化試劑為C1-30的鹵代烷烴、C1-30的磺酸酯、C1-30的碳酸酯或C1-30的磷酸酯；較佳地，所述烷基化試劑為C1-10的鹵代烷烴、C1-10的磺酸酯、C1-10的碳酸酯或C1-10的磷酸酯，更佳地，為C1-6的鹵代烷烴、C1-6的磺酸酯、C1-6的碳酸酯或C1-6的磷酸酯。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a1)中，式IV化合物與氟化試劑在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，于-78℃～60℃(較佳地，-78℃～25℃)反應(yīng)1-96小時(shí)(較佳地1-12小時(shí))，從而制得式II化合物。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a2)中，式VI化合物與烷基化試劑在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，于-78℃～60℃(較佳地，-78℃～25℃)反應(yīng)1-96小時(shí)(較佳地1-12小時(shí))，從而制得式II化合物。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a1)或所述步驟(a2)使用的堿為C1-C4的烷基鋰、胺基鋰、NaH、KH、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a1)或所述步驟(a2)使用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙二醇二甲醚、乙醚、或其混合物。在另一優(yōu)選例中，所述式IV化合物為R構(gòu)型(基于S原子)式IV化合物或S構(gòu)型(基于S原子)式IV化合物。在另一優(yōu)選例中，所述式VI化合物為R構(gòu)型(基于S原子)式VI化合物或S構(gòu)型(基于S原子)式VI化合物。在另一優(yōu)選例中，所述式IV化合物、所述堿、所述氟化試劑的摩爾比為1∶0.1～5∶0.1～5，較佳地為1∶0.5～2.5∶0.5～2.5，更佳地為1∶1～1.2∶1～1.2。在另一優(yōu)選例中，所述式VI化合物、所述堿、所述烷基化試劑的摩爾比為1∶0.1～5∶0.1～10，較佳地為1∶0.5～2.5∶0.5～5，更佳地為1∶1～1.2∶1～3。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(b)中，式III化合物與式II化合物于-78℃～60℃(較佳地，-78℃～25℃)反應(yīng)0.5-72小時(shí)(較佳地0.5-5小時(shí))，得到所述式I化合物。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(b)中，所述有機(jī)溶劑選自：四氫呋喃THF、甲苯PhCH3、二氯甲烷CH2Cl2、六甲基磷酸三胺HMPA、乙二醇二甲醚DME、乙醚Et2O、二甲基甲酰胺DMF、二甲基亞砜DMSO、乙腈CH3CN或其混合物；和/或所述堿為C1-C4的烷基鋰，胺基鋰，胺基鈉，胺基鉀，C1-C4的醇鉀，C1-C4的醇鈉，C1-C4的醇鋰，氫化鈉或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(b)中，所述式II化合物、所述堿、所述式III化合物的摩爾比為1∶0.1～5∶0.1～5。在另一優(yōu)選例中，所述式II化合物、所述堿、所述式III化合物的摩爾比為1∶0.5～3∶0.5～2.5，較佳地，所述式II化合物、所述堿、所述式III化合物的摩爾比為1∶1～1.8～1～1.5。本發(fā)明的第三方面，提供一種式II化合物，式中，R2選自：氫、C1-30烷基、C6-14芳基、C4-14雜芳基、C2-30烯基、C3-30炔基；Rb選自取代或未取代的C1-30烷基、取代或未取代的C1-30烷氧基、取代或未取代的C3-10環(huán)烷基、取代或未取代的C6-14芳基，其中所述取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(較佳地，1～6個(gè)；更佳地，1-3個(gè))選自下組的取代基：鹵素、C1-4烷基、硝基、氰基；R4為硝基、氰基、脂基、取代或未取代的苯甲?；?、取代或未取代的C1-10的烷基磺?；?、取代或未取代的苯磺酰基，所述取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(較佳地，1～6個(gè)；更佳地，1-3個(gè))選自下組的取代基：C1-10烷基、鹵素、C1-4烷氧基。在另一優(yōu)選例中，所述式II化合物為R構(gòu)型(基于S原子)式II化合物或S構(gòu)型(基于S原子)式II化合物。在另一優(yōu)選例中，R2選自：氫、C1-10烷基、C6-14芳基、C4-14雜芳基、C2-10烯基、C3-10炔基；較佳地，R2選自：氫、C1-6烷基、C6-14芳基、C4-14雜芳基、C2-10烯基、C3-10炔基。在另一優(yōu)選例中，所述Rb選自取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的C3-10環(huán)烷基、取代或未取代的C6-14芳基；較佳地，所述Rb選自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-6環(huán)烷基、取代或未取代的C6-14芳基。在另一優(yōu)選例中，R4為硝基、氰基、脂基、苯甲酰基、三氟甲磺基、苯磺酰基，取代的苯磺?；鋈〈侵副江h(huán)上具有一個(gè)或多個(gè)(較佳地，1～6個(gè)；更佳地，1-3個(gè))選自下組的取代基：C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基。本發(fā)明的第四方面，提供第三方面所述的式II化合物的制備方法，包括步驟：(a1)式IV化合物與氟化試劑反應(yīng)，得到式II化合物；或(a2)式VI化合物與烷基化試劑反應(yīng)，得到式II化合物；各式中，R2、R4、Rb的定義如上所述。在另一優(yōu)選例中，所述氟化試劑選自下組：NFSI氟化劑、Selectfluor氟試劑、NFTh氟化劑、NFOBS氟化劑、氮-氟代吡啶鹽類氟化劑、或F2；和/或所述烷基化試劑為C1-30的鹵代烷烴、C1-30的磺酸酯、C1-30的碳酸酯或C1-30的磷酸酯。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a1)中，式IV化合物與氟化試劑在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，于-78℃～60℃(較佳地，-78℃～25℃)反應(yīng)1-96小時(shí)(較佳地1-12小時(shí))，從而制得式II化合物。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a2)中，式VI化合物與烷基化試劑在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，于-78℃～60℃(較佳地，-78℃～25℃)反應(yīng)1-96小時(shí)(較佳地1-12小時(shí))，從而制得式II化合物。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a1)或所述步驟(a2)使用的堿為C1-C4的烷基鋰，胺基鋰，胺基鈉，胺基鉀，C1-C4的醇鉀，C1-C4的醇鈉，C1-C4的醇鋰，氫化鈉或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a1)或所述步驟(a2)使用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃THF、甲苯PhCH3、二氯甲烷CH2Cl2、六甲基磷酸三胺HMPA、乙二醇二甲醚DME、乙醚Et2O、二甲基甲酰胺DMF、二甲基亞砜DMSO、乙腈CH3CN或其混合物在另一優(yōu)選例中，所述式IV化合物為R構(gòu)型(基于S原子)式IV化合物或S構(gòu)型(基于S原子)式IV化合物。在另一優(yōu)選例中，所述式VI化合物為R構(gòu)型(基于S原子)式VI化合物或S構(gòu)型(基于S原子)式VI化合物。在另一優(yōu)選例中，所述式IV化合物、所述堿、所述氟化試劑的摩爾比為1∶0.1～5∶0.1～5，較佳地為1∶0.5～2.5∶0.5～2.5，更佳地為1∶1～1.2∶1～1.2。在另一優(yōu)選例中，所述式VI化合物、所述堿、所述烷基化試劑的摩爾比為1∶0.1～5∶0.1～10，較佳地為1∶0.5～2.5∶0.5～5，更佳地為1∶1～1.2∶1～3。本發(fā)明的第五方面，提供式I化合物的用途，用于制備式VIII單氟化環(huán)丙烷衍生物，所述單氟化環(huán)丙烷衍生物的結(jié)構(gòu)為：式中，R1和R2獨(dú)立地選自：氫、C1-30烷基、C6-14芳基、C4-14雜芳基、C2-30烯基、C3-30炔基；Rd為氫、取代或未取代的C1-30烷基、取代或未取代的C1-30烷氧基、取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的C4-14雜芳基或胺基；所述取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(較佳地，1～6個(gè)；更佳地，1-3個(gè))選自下組的取代基：鹵素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、或胺基；為雙鍵或單鍵，而Rc為H或無；表示R構(gòu)型或者S構(gòu)型；附加條件是Rd與Ra不同。在另一優(yōu)選例中，R1和R2獨(dú)立地選自：氫、C1-10烷基、C6-14芳基、C4-14雜芳基、C2-10烯基、C3-10炔基；較佳地，R1和R2獨(dú)立地選自：氫、C1-6烷基、C6-14芳基、C4-14雜芳基、C2-10烯基、C3-10炔基。在另一優(yōu)選例中，Rd為氫、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的C6-14芳基、或胺基。在另一優(yōu)選例中，所述取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(較佳地，1～6個(gè)；更佳地，1-3個(gè))選自下組的取代基：鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或胺基。在另一優(yōu)選例中，Rd為取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C6-14芳基、取代或未取代的C4-14雜芳基或胺基；且所述取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(較佳地，1～6個(gè)；更佳地，1-3個(gè))選自下組的取代基：鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或胺基。本發(fā)明的第六方面，提供一種單氟化環(huán)丙烷衍生物，所述單氟化環(huán)丙烷衍生物的結(jié)構(gòu)為：式中，R1和R2獨(dú)立地選自：氫、C1-30烷基、C6-14芳基、C4-14雜芳基、C2-30烯基、C3-30炔基；為雙鍵或單鍵；Rc為H或無；Rd為H；表示R構(gòu)型或者S構(gòu)型。本發(fā)明的第七方面，提供一種單氟化環(huán)丙烷衍生物的制備方法，包括步驟：式中，R1、R2、Ra、的定義如上所述。在還原劑的作用下，在有機(jī)溶劑中，還原式I化合物(消旋化合物或非消旋(包括光學(xué)純)化合物)，從而得到式XI所示的單氟代環(huán)丙烷衍生物(消旋化合物或非消旋(包括光學(xué)純)化合物)。在另一優(yōu)選例中，反應(yīng)條件是-78℃～60℃(較佳地，-78℃～25℃)的條件下，反應(yīng)1-72小時(shí)(較佳地0.5～5小時(shí))。所述的還原劑包含但不限于：氫化鋁鋰LiAlH4、二異丁基鋁氫DIBAL-H、硼氫化鈉、三乙氧基硼氫化鈉或其混合物。所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃THF、甲苯PhCH3、二氯甲烷CH2Cl2、六甲基磷酸三胺HMPA、乙二醇二甲醚DME、乙醚Et2O、二甲基甲酰胺DMF、二甲基亞砜DMSO、乙腈CH3CN或其混合物。式I化合物與還原劑的摩爾比為1∶1～10，較佳地為1∶1.5～8，更佳地為1∶2～5。在另一優(yōu)選例中，所述單氟化環(huán)丙烷衍生物的制備方法還包括步驟：式中，R1、R2、的定義如上所述。在還原劑的作用下，在有機(jī)溶劑中，還原式XI化合物(消旋化合物或非消旋(包括光學(xué)純)化合物)，形成式XII所示的單氟化環(huán)丙烷類化合物(消旋化合物或非消旋(包括光學(xué)純)化合物)。在另一優(yōu)選例中，反應(yīng)條件是-78℃～60℃(較佳地，-78℃～25℃)的條件下，反應(yīng)1-72小時(shí)(較佳地0.5～5小時(shí))。所述的還原劑包含但不限于：氫化鋁鋰LiAlH4、二異丁基鋁氫DIBAL-H、硼氫化鈉、三乙氧基硼氫化鈉或其混合物。所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃THF、甲苯PhCH3、二氯甲烷CH2Cl2、六甲基磷酸三胺HMPA、乙二醇二甲醚DME、乙醚Et2O、二甲基甲酰胺DMF、二甲基亞砜DMSO、乙腈CH3CN或其混合物。醛基取代的單氟代環(huán)丙烷衍生物(消旋化合物或非消旋(包括光學(xué)純)化合物)與還原劑的摩爾比為1∶1～10，較佳地為1∶1.5～8，更佳地為1∶2～5。在另一優(yōu)選例中，所述單氟化環(huán)丙烷衍生物的制備方法包括步驟：式中，R1、R2、Ra、Rd、Rc、的定義如上所述。在有機(jī)溶劑中，式I化合物產(chǎn)物(消旋化合物或非消旋(包括光學(xué)純)化合物)與RdLi、RdMgBr，Rd2Mg，Rd2CuLi，或RdSiR11R12R13反應(yīng)，從而得到酮羰基取代的單氟化環(huán)丙烷類化合物(消旋化合物或非消旋(包括光學(xué)純)化合物)；Rd為取代或未取代的C1-30烷基、取代或未取代的C6-14芳基、或胺基；所述取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(較佳地，1～6個(gè)；更佳地，1-3個(gè))選自下組的取代基：鹵素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、或胺基；附加條件是Rd與Ra不同。在另一優(yōu)選例中，反應(yīng)條件為-78℃～60℃(較佳地-78℃～25℃)的條件下，反應(yīng)反應(yīng)1-72小時(shí)(較佳地0.5～5小時(shí))。在另一優(yōu)選例中，R11、R12、R13獨(dú)立地選自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6-14芳基、或胺基；所述取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(較佳地，1～6個(gè)；更佳地，1-3個(gè))選自下組的取代基：鹵素、C1-4烷基、C1-6烷氧基、或胺基；所述的溶劑為四氫呋喃THF、甲苯PhCH3、二氯甲烷CH2Cl2、六甲基磷酸三胺HMPA、乙二醇二甲醚DME、乙醚Et2O、二甲基甲酰胺DMF，二甲基亞砜DMSO，乙腈CH3CN或其混合物。式I化合物與RdLi、RdMgBr，Rd2Mg，Rd2CuLi，或RdSiR11R12R13的摩爾比為1∶0.05～10，較佳地為1∶0.1～5，更佳地為1∶0.5～2。以上各方面中所述C6-14芳基優(yōu)選為苯基、奈基、芘基、蒽基或菲基。所述C4-14雜芳基優(yōu)選為呋喃基、亞呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基或吲哚基。本發(fā)明提供了一種新型結(jié)構(gòu)的單氟代環(huán)丙烷類化合物及其制備方法。本發(fā)明的合成方法簡(jiǎn)單有效；原料毒性低，底物普適性好，易于合成制備；得到的目標(biāo)化合物純度高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。且本發(fā)明不僅能制備消旋的產(chǎn)物，也可以制備非消旋(包括光學(xué)純)的化合物。應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附圖說明圖1為化合物[(R)-N-對(duì)甲苯磺酰基]單氟甲基苯基亞砜亞胺((R)-N-Tosyl-S-monofluoromethyl-S-phenylsulfoximine)的X-ray單晶衍射結(jié)構(gòu)。圖2為化合物(1S，2S，3S)-2-(4-溴苯基)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-2-(4-bromophenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methylcyclopropanecarboxamide的X-ray單晶衍射結(jié)構(gòu)。具體實(shí)施方式本申請(qǐng)的發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入地研究，發(fā)現(xiàn)采用非消旋(包括光學(xué)純)的亞砜亞胺試劑可制備得到非消旋(包括光學(xué)純)的單氟化亞砜亞胺試劑，且采用單氟化亞砜亞胺試劑可進(jìn)一步合成單氟代環(huán)丙烷類化合物，且不僅能夠得到非消旋(包括光學(xué)純)的單氟代環(huán)丙烷類化合物，而且能夠得到消旋的單氟代環(huán)丙烷類化合物，且操作簡(jiǎn)便，原料毒性低，易于合成制備，底物普適性好，得到的目標(biāo)化合物純度高。在此基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。術(shù)語氟化試劑(氟化劑)如本文所用，氟化試劑(氟化劑)與式IV化合物反應(yīng)，生成相應(yīng)的含氟的式II化合物。本發(fā)明中，氟化試劑(氟化劑)可以采用本領(lǐng)域慣常使用的氟化試劑(氟化劑)，包括但不限于：NFSI氟化劑(N-氟代雙苯磺酰亞胺)、Selectfluor氟試劑(1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮雙環(huán)[2.2.2.]辛烷雙氟硼酸鹽)、NFTh氟化劑(1-氟-4-羥基-1，4-重氮化二環(huán)2.2.2辛烷雙(四氟硼酸鹽))、NFOBS氟化劑(鄰苯磺酰氟化胺)、氮-氟代吡啶鹽類氟化劑(參見化學(xué)試劑，2004，26(4)，211-213)、或氟氣F2。式I化合物本發(fā)明的式I化合物，結(jié)構(gòu)為：式中，Ra、R1和R2以及的定義如前所述。在另一優(yōu)選例中，所述化合物為式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物、式Id化合物、式Ie化合物、式If化合物、式Ig化合物、或式Ih化合物，結(jié)構(gòu)如下：各式中，Ra、R1和R2的定義如上所述。在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物為式I-1化合物：式中，R1和R2以及的定義如上所述。在另一優(yōu)選例中，所述化合物為式Ia-1化合物：式中，R1和R2的定義如上所述。式I化合物的制備方法本發(fā)明提供的式I化合物的制備方法，包括步驟：(a1)式IV化合物與氟化試劑反應(yīng)，得到式II化合物；或(a2)式VI化合物與烷基化試劑反應(yīng)，得到式II化合物；(b)在有機(jī)溶劑中以及堿存在下，式III化合物與式II化合物反應(yīng)，形成所述式I化合物，各式中，R1、R2、Ra、Rb、R4的定義如前所述；在另一優(yōu)選例中，所述氟化試劑可以采用本領(lǐng)域慣常使用的氟化試劑，例如所述氟化試劑包括但不限于：NFSI氟化劑、Selectfluor氟試劑、NFTh氟化劑、NFOBS氟化劑、氮-氟代吡啶鹽類氟化劑、或氟氣(F2)。在另一優(yōu)選例中，所述烷基化試劑為C1-30的鹵代烷烴、C1-30的磺酸酯、C1-30的碳酸酯或C1-30的磷酸酯。式I化合物的用途本發(fā)明的式I化合物，可以作為原料，用于制備單氟化環(huán)丙烷衍生物(式VIII化合物)，所述單氟化環(huán)丙烷衍生物的結(jié)構(gòu)為：式中，R1和R2獨(dú)立地選自：氫、C1-30烷基、C6-14芳基、C4-14雜芳基、C2-30烯基、C3-30炔基；Rd為氫、取代或未取代的C1-30烷基、取代或未取代的C1-30烷氧基、取代或未取代的C6-14芳基、或胺基；所述取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(較佳地，1～6個(gè)；更佳地，1-3個(gè))選自下組的取代基：鹵素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、或胺基；為雙鍵或單鍵，而Rc為H或無；表示R構(gòu)型或者S構(gòu)型；附加條件是Rd與Ra不同。在另一優(yōu)選例中，當(dāng)為雙鍵時(shí)；Rc為無；Rd為氫。在另一優(yōu)選例中，當(dāng)為單鍵時(shí)；Rc為氫；Rd為氫。式II化合物如本文所用，“式II化合物”“如式II所示的化合物”具有相同的含義，均是指具有如下式II所述結(jié)構(gòu)的化合物：式中，R1、R4、Rb、的定義如上所述。式II化合物為S構(gòu)型(基于S原子)化合物或R構(gòu)型(基于S原子)化合物。式II化合物的制備方法本發(fā)明提供的式II化合物的制備方法，包括步驟：(a1)式IV化合物與氟化試劑反應(yīng)，得到式II化合物；或(a2)式VI化合物與烷基化試劑反應(yīng)，得到式II化合物；各式中，R2、R4、Rb的定義如上所述。所述氟化試劑選自下組：NFSI氟化劑、Selectfluor氟試劑、NFTh氟化劑、NFOBS氟化劑、氮-氟代吡啶鹽類氟化劑、或F2。所述烷基化試劑為C1-30的鹵代烷烴、C1-30的磺酸酯、C1-30的碳酸酯或C1-30的磷酸酯。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a1)中，式IV化合物與氟化試劑在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，于-78℃～60℃(較佳地，-78℃～25℃)反應(yīng)1-96小時(shí)(較佳地1-12小時(shí))，從而制得式II化合物。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a2)中，式VI化合物與烷基化試劑在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，于-78℃～60℃(較佳地，-78℃～25℃)反應(yīng)1-96小時(shí)(較佳地1-12小時(shí))，從而制得式II化合物。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a1)或所述步驟(a2)使用的堿為C1-C4的烷基鋰，胺基鋰，胺基鈉，胺基鉀，C1-C4的醇鉀，C1-C4的醇鈉，C1-C4的醇鋰，氫化鈉或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a1)或所述步驟(a2)使用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃THF、甲苯PhCH3、二氯甲烷CH2Cl2、六甲基磷酸三胺HMPA、乙二醇二甲醚DME、乙醚Et2O、二甲基甲酰胺DMF、二甲基亞砜DMSO、乙腈CH3CN或其混合物在另一優(yōu)選例中，所述式IV化合物為R構(gòu)型(基于S原子)式IV化合物或S構(gòu)型(基于S原子)式IV化合物。在另一優(yōu)選例中，所述式VI化合物為R構(gòu)型(基于S原子)式VI化合物或S構(gòu)型(基于S原子)式VI化合物。在另一優(yōu)選例中，所述式IV化合物、所述堿、所述氟化試劑的摩爾比為1∶0.1～5∶0.1～5，較佳地為1∶0.5～2.5∶0.5～2.5，更佳地為1∶1～1.2∶1～1.2。在另一優(yōu)選例中，所述式VI化合物、所述堿、所述烷基化試劑的摩爾比為1∶0.1～5∶0.1～10，較佳地為1∶0.5～2.5∶0.5～5，更佳地為1∶1～1.2∶1～3。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：1.本發(fā)明提供一種新型結(jié)構(gòu)的單氟代環(huán)丙烷類化合物。2.本發(fā)明提供一種新型的單氟代環(huán)丙烷類化合物的制備方法。3.本發(fā)明的合成方法簡(jiǎn)單有效；原料毒性低，底物普適性好，易于合成制備；得到的目標(biāo)化合物純度高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。4.本發(fā)明不僅能制備消旋的產(chǎn)物，也可以制備非消旋(包括光學(xué)純)的化合物。本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說明書所揭示的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個(gè)特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特征僅為均等或相似特征的一般性例子。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。實(shí)施例1[(R)-N-對(duì)甲苯磺?；鵠單氟甲基苯基亞砜亞胺((R)-N-Tosyl-S-monofluoromethyl-S-phenylsulfoximine)的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，250毫升三頸瓶中加入[(S)-N-對(duì)甲苯磺?；鵠甲基苯基亞砜亞胺9.3克(30mmol)和150毫升干燥的THF，冷卻至-78℃，然后滴加正丁基鋰nBuLi(1.6M，33mmol，1.1當(dāng)量equiv)，保持-78℃反應(yīng)半小時(shí)后，加入NFSI(12g，1.2equiv)。自然升溫至25℃攪拌過夜，后加入H2O淬滅反應(yīng)，乙醚萃取得到有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，加入MgSO4干燥后蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物(6.4g，產(chǎn)率65％)。白色固體。熔點(diǎn)：89～91℃。旋光：[α]D24＝+49.8°(c＝1.00，CHCl3).對(duì)映體過量通過手性柱Lux5uAmylose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，條件是正己烷/異丙醇＝70/30(體積比)，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝46.33min，tR(minor)＝50.60min。X-ray單晶衍射結(jié)構(gòu)如圖1所示。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝7.8Hz，2H)，7.90(d，J＝8.3Hz，2H)，7.77(t，J＝7.4Hz，1H)，7.64(t，J＝7.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，5.74(dd，J＝59.1，9.3Hz，1H)，5.58(dd，J＝59.6，9.3Hz，1H)，2.41(s，3H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-205.84(t，J＝46.7Hz)。13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ143.42(s)，140.12(s)，135.40(s)，133.10(s)，129.81(s)，129.46(s)，129.10(s)，126.74(s)，92.79(d，J＝227.6Hz)，21.54(s).紅外表征(膜)：3089，3027，2958，1915，1596，1451，1320，1252，1151，1062，947，814，760，655，543，447cm-1。質(zhì)譜表征(ESI，m/z)：345.0(M+NH4+).。元素分析表征：理論值C14H14FNO3S2：C，51.36；H，4.31；N，4.28；實(shí)驗(yàn)值：C，51.65；H，4.53；N，3.88。實(shí)施例2[(R)-N-對(duì)甲苯磺酰基]-1-氟乙基苯基亞砜亞胺((R)-N-Tosyl-S-1-fluoroethy-S-phenylsulfoximine)的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，50毫升三頸瓶中加入[(R)-N-對(duì)甲苯磺酰基]氟甲基苯基亞砜亞胺1.96克(6mmol)和30毫升干燥的THF，冷卻至-78℃，然后滴加nBuLi(1.6M，6.6mmol，1.1equiv)，保持-78℃反應(yīng)半小時(shí)后，加入MeI(2.13g，2.5equiv)。-78℃反應(yīng)1小時(shí)后自然升溫至25℃攪拌過夜，后加入H2O淬滅反應(yīng)，乙醚萃取得到有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，加入MgSO4干燥后蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物(1.54g，產(chǎn)率75％)。其中一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體數(shù)據(jù)：白色固體。熔點(diǎn)：117-118℃.旋光：[α]D28＝+141.7°(c＝0.52，CHCl3)。1H核磁共振(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝7.9Hz，2H)，7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，7.76(t，J＝7.4Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，2H)，7.27(d，J＝7.4Hz，2H)，5.97(dq，J＝46.7Hz，6.1Hz，1H)，2.41(s，3H)，1.64(dd，J＝23.0，6.3Hz，3H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-170.22(dt，J＝46.1，23.1Hz)。13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ143.14(s)，140.48(s)，135.21(s)，131.57(s)，129.90(s)，129.61(s)，129.37(s)，126.64(s)，100.83(d，J＝224.2Hz)，21.53(s)，14.32(d，J＝20.0Hz)。質(zhì)譜表征(ESI，m/z)：705.2(2M+Na+)。實(shí)施例3(1S，2S，3S)-2-苯基-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-2-phenyl-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[(R)-N-對(duì)甲苯磺?；鵠單氟甲基苯基亞砜亞胺(196mg，0.6mmol)，氮-甲基-氮-甲氧基基肉桂酰胺(76mg，0.4mmol)和4mL干燥的THF，冷卻至-78℃，緩慢滴加LHMDS(六甲基硅基胺基鋰0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至室溫25℃攪拌3h，加水2mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(80mg，產(chǎn)率90％)。無色液體。旋光：[α]D25＝+134.3°(c＝0.54，CH2Cl2).對(duì)映體過量通過手性柱Lux5uAmylose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，條件是正己烷/異丙醇＝70/30，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝13.75min，tR(minor)＝15.59min。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ7.27(m，3H)，7.13(d，J＝7.8Hz，2H)，4.91(ddd，J＝64.3，7.0，3.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.39(ddd，J＝22.0，6.9，3.0Hz，1H)，3.29(s，3H)，(m，1H).19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-213.2(ddd，J＝64.2，21.7，4.7Hz)。13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ166.9(s)，136.9(s)，128.7(s)，127.0(s)，126.9(s)，76.8(d，J＝237.8Hz)，61.7(s)，32.7(s)，27.9(d，J＝10.9Hz)，27.5(d，J＝11.0Hz).紅外表征(膜)：3035，2971，2939，1663，1501，1433，1387，1193，1104，1011，978，749，699，588，473cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：443.0(M+).高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC12H14FNO2+(M+)223.1009，found223.1007。實(shí)施例4(1S，2S，3S)-2-(4-氟苯基)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-2-(4-fluorophenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[(R)-N-對(duì)甲苯磺?；鵠單氟甲基苯基亞砜亞胺(196mg，0.6mmol)，(84mg，0.4mmol)和4mL干燥的THF，冷卻至-78℃，緩慢滴加LHMDS(0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至20℃攪拌3h，加水5mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(68mg，產(chǎn)率81％)。白色固體.熔點(diǎn)：75-76℃.[α]D29＝+113.7°(c＝1.0，CH2Cl2).對(duì)映體過量通過手性柱Lux5uAmylose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，條件是正己烷/異丙醇＝70/30(體積比)，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝10.88min，tR(minor)＝13.93min。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ7.15-7.06(m，2H)，7.05-6.85(m，2H)，4.87(ddd，J＝10.8，7.0，3.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.38(ddd，J＝10.9，6.9，3.0Hz，1H)，3.30(s，3H)，2.79-2.59(m，1H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-115.71～-115.95(m，1F)，-213.90(ddd，J＝64.3，21.5，4.7Hz，1F).13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ166.64(s)，161.86(d，J＝245.6Hz)，132.54(d，J＝3.0Hz)，128.49(d，J＝8.0Hz)，115.53(d，J＝21.7Hz)，76.65(d，J＝237.8Hz)，61.72(s)，32.64(s)，27.48(d，J＝11.6Hz)，27.18(d，J＝11.1Hz).紅外表征(膜)：3503，3017，2942，1660，1518，1462，1423，1390，1225，1150，1009，980，823，786，607，533，433cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：241(M+).高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC12H13F2NO2+(M+)241.0914，found241.0916。實(shí)施例5(1S，2S，3S)-2-(4-氯苯基)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-2-(4-chlorophenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[(R)-N-對(duì)甲苯磺?；鵠單氟甲基苯基亞砜亞胺(196mg，0.6mmol)，(90mg，0.4mmol)和4mL干燥的THF，冷卻至-78℃，緩慢滴加LHMDS(0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至25℃攪拌3h，加水5mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(93mg，產(chǎn)率90％)。白色固體.熔點(diǎn)：106-107℃.[α]D28＝+122.3°(c＝1.0，CH2Cl2).對(duì)映體過量通過手性柱Lux5uAmylose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，條件是正己烷/異丙醇＝70/30，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝12.63min，tR(minor)＝17.63min。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，4.87(ddd，J＝64.1，7.1，3.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.36(ddd，J＝19.9，7.0，3.2Hz，1H)，3.29(s，3H)，2.75-2.68(m，1H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-213.64(ddd，J＝64.2，21.4，4.3Hz).13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ166.49(s)，135.39(s)，132.80(s)，128.79(s)，128.24(s)，76.58(d，J＝238.2Hz)，61.75(s)，32.68(s)，27.61(d，J＝10.7Hz)，27.28(d，J＝11.1Hz).紅外表征(膜)：3445，2986，2947，1661，1497，1445，1422，1386，1264，1173，1112，1073，1012，975，811，783，677，503，478，407cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：257(M+).高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC12H13ClFNO2+(M+)257.0619，found257.0617。實(shí)施例6(1S，2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-2-(3-chlorophenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[(R)-N-對(duì)甲苯磺酰基]單氟甲基苯基亞砜亞胺(196mg，0.6mmol)，(90mg，0.4mmol)和4mL干燥的THF，冷卻至-78℃，緩慢滴加LHMDS(0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至室溫25℃攪拌3h，加水5mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(91mg，產(chǎn)率88％)。白色固體.熔點(diǎn).51-52℃.[α]D28＝+110.0°(c＝1.0，CH2Cl2).對(duì)映體過量通過手性柱Lux5uAmylose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，條件是正己烷/異丙醇＝70/30，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝12.13min，tR(minor)＝13.98min。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ7.29-7.19(m，2H)，7.08(s，1H)，7.07-7.01(m，1H)，4.88(ddd，J＝64.0，7.1，3.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.36(ddd，J＝21.3，7.0，3.2Hz，1H)，3.29(s，3H)，(m，1H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-213.51(ddd，J＝64.1，21.3，4.8Hz).紅外表征(膜)：2945，1661，1599，1472，1386，1290，1199，1100，1015，977，881，781，687，597，439cm-1。13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ166.36(s)，138.95(s)，134.58(s)，129.92(s)，127.21(s)，126.85(s)，125.33(s)，76.46(d，J＝238.8Hz)，61.78(s)，32.71(s)，27.64(d，J＝10.7Hz)，27.43(d，J＝11.4Hz)。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：257(M+)。高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC12H13ClFNO2+(M+)257.0619，found257.0618。實(shí)施例7(1S，2S，3S)-2-(4-溴苯基)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-2-(4-bromophenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[(R)-N-對(duì)甲苯磺?；鵠單氟甲基苯基亞砜亞胺(196mg，0.6mmol)，(108mg，0.4mmol)和4mL干燥的THF，冷卻至-78℃，緩慢滴加LHMDS(六甲基硅基胺基鋰，0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至室溫?cái)嚢?h，加水5mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(108mg，產(chǎn)率90％)。白色固體.熔點(diǎn).124-125℃.[α]D28＝+105.5°(c＝1.0，CH2Cl2).對(duì)映體過量通過手性柱Lux5uAmylose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，條件是正己烷/異丙醇＝70/30，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝16.78min，tR(minor)＝20.53min。X-ray單晶衍射結(jié)構(gòu)如圖2所示。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.01(d，J＝8.2Hz，2H)，4.87(ddd，J＝64.1，7.1，3.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.38(dd，J＝6.7，3.1Hz，0.5H)，3.27(m，3.5H)，2.74-2.69(m，1H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-213.61(dd，J＝64.1，21.2Hz)。13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ166.42(s)，135.93(s)，131.75(s)，128.59(s)，120.82(s)，76.51(d，J＝238.6Hz)，61.76(s)，32.70(s)，27.59(d，J＝11.1Hz)，27.35(d，J＝11.2Hz)。紅外表征(膜)：3445，2943，1660，1493，1442，1386，1264，1175，1073，1008，965，808，655，500，474，431cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：301(M+)。高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC12H13BrFNO2+(M+)301.0114，found301.0111。實(shí)施例8(1S，2S，3S)-2-(4-甲基苯基)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-2-(4-methylphenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[(R)-N-對(duì)甲苯磺?；鵠單氟甲基苯基亞砜亞胺(196mg，0.6mmol)，(82mg，0.4mmol)和4mL干燥的THF，冷卻至-78℃，緩慢滴加LHMDS(0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至室溫?cái)嚢?h，加水5mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(85mg，產(chǎn)率90％)。白色固體.熔點(diǎn).105-106℃.[α]D29＝+110.7°(c＝1.0，CH2Cl2).對(duì)映體過量通過手性柱Lux5uAmylose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，條件是正己烷/異丙醇＝70/30，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝12.83min，tR(minor)＝15.83min。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，7.02(d，J＝7.8Hz，2H)，4.88(ddd，J＝64.4，7.1，3.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.40(dd，J＝6.6，3.1Hz，0.5H)，3.34-3.28(m，3.5H)，2.75-2.66(m，1H)，2.33(s，3H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-214.07(ddd，J＝64.3，21.7，4.3Hz)。13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ166.98(s)，136.67(s)，133.81(s)，129.35(s)，126.76(s)，76.93(d，J＝237.8Hz)，61.72(s)，32.68(s)，27.69(d，J＝10.9Hz)，27.42(d，J＝10.9Hz)，21.01(s)。紅外表征(膜)：3445，2919，2850，1662，1522，1471，1418，1383，1174，1073，1015，968，805，782，613，501，469，420cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：237(M+).高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC12H13ClFNO2+(M+)237.1165，found237.1166。實(shí)施例9(1S，2S，3S)-2-(4-叔丁基苯基)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-2-(4-tert-butylphenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[(R)-N-對(duì)甲苯磺?；鵠單氟甲基苯基亞砜亞胺(196mg，0.6mmol)，(99mg，0.4mmol)和4mL干燥的THF，冷卻至-78℃，緩慢滴加LHMDS(0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至室溫?cái)嚢?h，加水5mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(78mg，產(chǎn)率70％)。白色固體.熔點(diǎn)：60-61℃.[α]D26＝+118.5°(c＝1.0，CH2Cl2).對(duì)映體過量通過chirapakAD-H(4.6mm×250mm)測(cè)定，方法為：正己烷/異丙醇＝70/30，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝7.18min，tR(minor)＝9.97minDionexUtimate3000.1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，4.91(ddd，J＝64.4，7.1，3.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.37(ddd，J＝10.7，6.8，3.1Hz，1H)，3.29(s，3H)，2.83-2.64(m，1H)，1.30(s，9H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-214.22(ddd，J＝64.2，21.8，4.7Hz)。13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ167.02(s)，150.04(s)，133.86(s)，126.59(s)，125.59(s)，76.93(d，J＝238.0Hz)，61.72(s)，34.48(s)，32.70(s)，31.33(s)，27.64(d，J＝10.9Hz)，27.45(d，J＝11.4Hz)。紅外表征(膜)：3345，3054，2964，2867，1660，1524，1388，1322，1266，1185，1090，1011，984，819，565，440cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：279(M+)。高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC16H22FNO2+(M+)279.1635，found237.1636。實(shí)施例10(1S，2S，3S)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-2-(4-methoxylpenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[(R)-N-對(duì)甲苯磺酰基]單氟甲基苯基亞砜亞胺(196mg，0.6mmol)，(88mg，0.4mmol)和4mL干燥的甲苯，冷卻至-78℃，緩慢滴加LHMDS(0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至室溫?cái)嚢?h，加水5mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(74mg，產(chǎn)率73％)。黃色固體。熔點(diǎn)：52～53℃。[α]D26＝+124.6°(c＝11，CH2Cl2).對(duì)映體過量通過手性柱Lux5uAmylose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，條件是正己烷/異丙醇＝70/30，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝18.58min，tR(minor)＝23.53min。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，4.87(ddd，J＝64.4，7.1，3.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.39(dd，J＝7.0，3.3Hz，0.5H)，3.35-3.25(m，3.5H)，2.72-2.62(m，1H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-214.27(ddd，J＝64.5，21.8，4.5Hz).13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ167.02(s)，158.71(s)，128.76(s)，128.01(s)，114.13(s)，76.89(d，J＝237.7Hz)，61.71(s)，55.29(s)，32.65(s)，27.34(d，J＝10.9Hz)，27.31(d，J＝10.8Hz)。紅外表征(膜)：3503，2936，2849，1662，1518，1464，1386，1249，1179，1034，979，822，771，563，479cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：253(M+).高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC13H16FNO3+(M+)253.1114，found253.1111。實(shí)施例11(1S，2S，3S)-2-(3-甲氧基苯基)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-2-(3-methoxylpenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[(R)-N-對(duì)甲苯磺酰基]單氟甲基苯基亞砜亞胺(196mg，0.6mmol)，(88mg，0.4mmol)和4mL干燥的甲苯，冷卻至-78℃，緩慢滴加LHMDS(0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至室溫?cái)嚢?h，加水5mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(75mg，產(chǎn)率74％)。黃色液體.[α]D28＝+122.6°(c＝1.0，CH2Cl2).對(duì)映體過量通過手性柱Lux5uAmylose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，條件是正己烷/異丙醇＝70/30，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝17.40min，tR(minor)＝23.13min。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74-6.60(m，2H)，4.90(ddd，J＝64.3，7.1，3.3Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.37(ddd，J＝21.9，6.9，3.3Hz，1H)，3.29(s，3H)，2.83-2.61(m，1H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-213.77(ddd，J＝64.3，21.7，4.6Hz)。13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ166.92(s)，159.86(s)，138.49(s)，129.70(s)，118.97(s)，112.92(s)，112.32(s)，76.78(d，J＝238.1Hz)，61.73(s)，55.25(s)，32.69(s)，27.95(d，J＝10.9Hz)，27.58(d，J＝10.8Hz).紅外表征(膜)：3500，2940，2837，1663，1604，1584，1495，1431，1386，1293，1158，1011，778，694，456cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：253(M+).高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC10H12FNO3+(M+)253.1114，found253.1112。實(shí)施例12(1S，2S，3S)-2-(2-甲氧基苯基)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-2-(2-methoxylpenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[(R)-N-對(duì)甲苯磺?；鵠單氟甲基苯基亞砜亞胺(196mg，0.6mmol)，(88mg，0.4mmol)和4mL干燥的THF，冷卻至-78℃，緩慢滴加LHMDS(0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至室溫?cái)嚢?h，加水5mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(77mg，產(chǎn)率75％)。無色液體.[α]D28＝+94.7°(c＝1.0，CHCl3).對(duì)映體過量通過手性柱Lux5uAmylose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，條件是正己烷/異丙醇＝70/30，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝13.78min，tR(minor)＝23.93min。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ7.23(m，1H)，7.01-6.81(m，3H)，4.96(ddd，J＝64.9，7.0，3.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，3.50(ddd，J＝15.0，7.4，3.3Hz，1H)，3.30(s，3H)，2.86-2.59(m，1H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-214.64(ddd，J＝65.1，22.7，4.6Hz).13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ167.53(s)，158.27(s)，128.13(s)，127.40(s)，124.99(s)，120.41(s)，110.61(s)，76.85(d，J＝236.9Hz)，61.66(s)，55.47(s)，32.72(s)，26.07(d，J＝11.0Hz)，24.18(d，J＝11.5Hz)。紅外表征(膜)：3500，3003，2939，2838，1660，1602，1499，1437，1385，1248，1123，1012，980，755，597，462cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：253(M+)。高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC13H16FNO3+(M+)253.1114，found253.1115。實(shí)施例13(1S，2S，3S)-2-(2-噻吩基)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙基碳酰胺(1S，2R，3R)-2-fluoro-N-methoxy-N-methyl-3-(thiophen-2-yl)cyclopropanecarboxamide的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[(R)-N-對(duì)甲苯磺?；鵠單氟甲基苯基亞砜亞胺(196mg，0.6mmol)，(79mg，0.4mmol)和4mL干燥的THF，冷卻至-78℃，緩慢滴加LHMDS(0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至室溫?cái)嚢?h，加水5mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(73mg，產(chǎn)率80％)。黃色液體.[α]D28＝+124.3°(c＝0.09，CH2Cl2).對(duì)映體過量通過手性柱Lux5uAmylose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，條件是正己烷/異丙醇＝70/30，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝16.23min，tR(minor)＝18.93min。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，6.96-6.89(m，1H)，6.84(d，J＝3.1Hz，1H)，4.90(ddd，J＝63.8，7.1，3.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.53(ddd，J＝20.2，6.6，3.1Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.85-2.62(m，1H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-213.17(ddd，J＝64.1，20.2，4.7Hz)。13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ166.31(s)，140.08(s)，127.05(s)，124.61(s)，123.93(s)，77.06(d，J＝239.8Hz)，61.76(s)，32.70(s)，28.88(d，J＝11.3Hz)，23.37(d，J＝12.4Hz).紅外表征(膜)：3073，2968，2938，1663，1429，1387，1316，1177，1100，1010，968，851，703，599，473cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：229(M+)。高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC10H12FNO2S+(M+)229.0573，found229.0568。實(shí)施例14(1S，2S，3S)-2-(1-萘基)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-2-fluoro-N-methoxy-N-methyl-3-(naphthalen-2-yl)cyclopropanecarboxamide的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[(R)-N-對(duì)甲苯磺?；鵠單氟甲基苯基亞砜亞胺(196mg，0.6mmol)，(96mg，0.4mmol)和4mL干燥的甲苯，冷卻至-78℃，緩慢滴加LHMDS(0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至室溫?cái)嚢?h，加水5mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(82mg，產(chǎn)率75％)。無色液體.[α]D26＝+34.2°(c＝0.9，CH2Cl2).對(duì)映體過量通過手性柱Lux5uAmylose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，條件是正己烷/異丙醇＝70/30，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝15.17min，tR(minor)＝13.06min。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(d，J＝7.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64-7.49(m，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.23(m，1H)，5.05(ddd，J＝64.7，7.1，3.5Hz，1H)，3.90(dd，J＝7.2，3.4Hz，0.5H)，3.86-3.77(m，3.5H)，3.37(s，3H)，2.86-2.58(m，1H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-215.44(ddd，J＝64.7，21.5，4.8Hz).13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ167.07(s)，133.74(s)，132.72(s)，132.38(s)，128.59(s)，128.00(s)，126.64(s)，126.19(s)，125.19(s)，124.19(s)，76.34(d，J＝235.1Hz)，61.75(s)，32.80(s)，26.82(d，J＝12.2Hz)，26.09(d，J＝11.2Hz)。紅外表征(膜)：3048，2936，1660，1597，1510，14177，1386，1195，1175，1108，1011，970，801，779，619，504，423cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：237(M+).高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC16H16FNO2+(M+)273.1165，found237.1167。實(shí)施例15(1S，2S，3S)-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-丙基環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3R)-2-fluoro-N-methoxy-N-methyl-3-propylcyclopropanecarboxamide的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[(R)-N-對(duì)甲苯磺酰基]單氟甲基苯基亞砜亞胺(196mg，0.6mmol)，(63mg，0.4mmol)和4mL干燥的甲苯，冷卻至-78℃，緩慢滴加LHMDS(0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至室溫?cái)嚢?h，加水5mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(45mg，產(chǎn)率60％)。無色液體.[α]D26＝+85.4°(c＝0.6，CHCl3).對(duì)映體過量通過手性柱Lux5uAmylose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，條件是正己烷/異丙醇＝98/2，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝27.38min，tR(minor)＝29.08min。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ4.64(ddd，J＝65.1，6.9，3.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.25(s，3H)，2.29-2.06(m，2H)，1.53-1.18(m，4H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-216.04(dd，J＝65.4，21.0Hz)。13C核磁表征(126MHz，CDCl3)δ167.87(s)，76.95(d，J＝232.7Hz)，61.42(s)，32.46(s)，31.18(s)，24.52(d，J＝11.8Hz)，23.47(d，J＝9.0Hz)，21.24(s)，13.49(s)。紅外表征(膜)：3500，2962，2934，2875，1663，1465，1416，1385，1318，1200，1110，971，878，723，616，434cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：189(M+)。高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC9H16FNO2+(M+)189.1165，found189.1169。實(shí)施例16(1S，2S，3S)-2-氟-N-甲氧基-N，2-二甲基-3-苯基環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-2-fluoro-N-methoxy-N，2-dimethyl-3-phenylcyclopropanecarboxamide的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[(R)-N-對(duì)甲苯磺?；鵠-1-氟乙基苯基亞砜亞胺(205mg，0.6mmol)，(76mg，0.4mmol)和4mL干燥的THF，冷卻至-78℃，緩慢滴加LHMDS(0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至室溫?cái)嚢?h，加水5mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(66mg，產(chǎn)率70％)。白色固體.熔點(diǎn)：54-55℃.[α]D28＝+42.1°(c＝0.64，CHCl3).對(duì)映體過量通過手性柱Lux5uAmylose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，條件是正己烷/異丙醇＝70/30，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝44.98min，tR(minor)＝42.98min。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.23(m，3H)，7.20(d，J＝7.7Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.53(dd，J＝22.1，7.7Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.85-2.51(m，1H)，1.48(d，J＝19.6Hz，2H).19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-164.57--181.84(m)。13C核磁表征(126MHz，CDCl3)δ167.48(s)，135.07(s)，128.42(s)，128.18(s)，126.89(s)，81.80(d，J＝229.3Hz)，61.67(s)，32.66(s)，32.27(d，J＝12.3Hz)，29.54(d，J＝11.1Hz)，17.96(d，J＝23.3Hz)。紅外表征(膜)：3479，2969，2936，1667，1500，1440，1379，1259，1174，1105，990，874，731，700，594，419cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：237(M+)。高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC13H16FNO2+(M+)237.1165，found237.1162。實(shí)施例17(1S，2S，3S)-2-氟-N-甲氧基-N，2-二甲基-3-苯基環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-3-(4-bromophenyl)-2-fluoro-N-methoxy-N，2-dimethylcyclopropanecarboxamide的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[(R)-N-對(duì)甲苯磺?；鵠-1-氟乙基苯基亞砜亞胺(205mg，0.6mmol)，(108mg，0.4mmol)和4mL干燥的THF，冷卻至-78℃，緩慢滴加LHMDS(0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至室溫?cái)嚢?h，加水5mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(91mg，產(chǎn)率72％)。白色固體。熔點(diǎn)：76-77℃.[α]D28＝+36.3°(c＝0.52，CHCl3).76％ee.對(duì)映體過量通過Lux5uCellulose-1(4.6mm×250mm)測(cè)定，方法是正己烷/異丙醇＝70/30，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝13.58min，tR(minor)＝11.93min。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.41(dd，J＝21.8，7.6Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.61(b，1H)，1.41(d，J＝19.5Hz，3H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-17114--171.74(m)。13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ167.15(s)，134.25(s)，131.65(s)，130.01(d，J＝1.3Hz)，120.91(s)，81.53(d，J＝230.1Hz)，61.79(s)，32.71(s)，31.69(d，J＝12.8Hz)，29.77(d，J＝11.4Hz)，18.00(d，J＝23.2Hz)。紅外表征(膜)：3286，3026，2990，2948，1651，1492，1385，1259，1175，1013，935，830，748，598，485，434cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：315(M+)。高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC13H15BrFNO2+(M+)315.0270，found315.0272。實(shí)施例18(1S，2S，3S)-2-氟-N-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-環(huán)丙基甲醛(1S，2S，3S)-2-fluoro-3-(4-methoxyphenyl)cyclopropanecarbaldehyde的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入(1S，2S，3S)-2-氟-N-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-N-N-甲基環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-2-fluoro-N-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-N-methylcyclopropanecarboxamide(76mg，0.3mmol)和3mL干燥的THF，冷至0℃，緩慢加LiAlH4(34mg，0.9mmol)0℃反應(yīng)1小時(shí)后依次加15μLH2O，15μL20％NaOH(aq)，45μLH2O，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加5mL飽和氯化銨水溶液，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(10∶1)得到產(chǎn)物(46mg，產(chǎn)率80％)。黃色液體.[α]D27＝+170.6°(c＝1.0007，CHCl3).對(duì)映體過量通過手性柱Lux5uAmylose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，條件是正己烷/異丙醇＝98/2，0.5mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝11.52min，tR(minor)＝11.89min。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ9.34(d，J＝5.7Hz，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，5.03(ddd，J＝62.2，6.4，3.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.33(ddd，J＝22.7，6.2，3.3Hz，1H)，2.35-2.22(m，1H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-211011(ddd，J＝62.2，22.7，4.3Hz)。13C核磁表征(101MHz，cdcl3)δ195.03(d，J＝7.9Hz)，159.01(s)，127.88(s)，126.63(s)，114.22(s)，77.85(d，J＝235.5Hz)，55.24(s)，38.68(d，J＝11.1Hz)，30.17(d，J＝11.3Hz)。紅外表征(膜)：3445，3027，2958，2838，1900，1698，1611，1460，1356，1272，1250，1212，1027，906，838，751，556，491cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：194(M+)。高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC11H11FO2+(M+)194.0743，found194.0742。實(shí)施例19(1S，2S，3S)-2-氟-N-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-環(huán)丙基甲醇((1S，2S，3S)-2-fluoro-3-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl)methanol的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入(1S，2S，3S)-2-氟-N-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-N-N-甲基環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-2-fluoro-N-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-cyclopropanecarboxamide(76mg，0.3mmol)和3mL干燥的THF，冷至0℃，緩慢加LiAlH4(34mg，0.9mmol)，0℃反應(yīng)1小時(shí)后依次加15μLH2O，15μL20％NaOH(aq)，45μLH2O，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加5mL飽和氯化銨水溶液，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，粗產(chǎn)物溶入3mL干燥的THF，N2保護(hù)下，冷至0℃，緩慢加LiAlH4(34mg，0.9mmol)，0℃反應(yīng)1小時(shí)后依次加15μLH2O，15μL20％NaOH(aq)，45μLH2O，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加5mL飽和氯化銨水溶液，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(41mg，產(chǎn)率70％)。黃色液體.[α]D29＝+58.6°(c＝0.94，CHCl3).對(duì)映體過量通過手性柱Lux5uCellulose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，方法是正己烷/異丙醇＝80/20，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝10.13min，tR(minor)＝10.83min。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ6.97(d，J＝8.6Hz，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，4.74(ddd，J＝64.0，6.2，2.2Hz，1H)，4.06(dd，J＝11.4，5.7Hz，1H)，3.85-3.73(m，4H)，2.36-2.16(m，1H)，1.94(s，1H)，1.72-1.52(m，1H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-218.80(ddd，J＝64.1，21.9，5.1Hz)。13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ158.38(s)，130.12(s)，127.56(s)，114.08(s)，78.02(d，J＝228.7Hz)，60.45(d，J＝9.7Hz)，55.33(s)，28.49(d，J＝10.3Hz)，26.59(d，J＝10.8Hz)。紅外表征(膜)：3383，3006，2937，2837，1614，1518，1443，1290，1249，1179，1070，1038，967，818，756，566，528cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：196(M+)。高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC11H13FO2+(M+)196.0900，found：196.0903。實(shí)施例20(1S，2S，3S)-2-氟-N-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-環(huán)丙基苯基酮((1S，2S，3S)-2-fluoro-3-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl)(phenyl)methanone的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入(1S，2S，3S)-2-氟-N-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-N-N-甲基環(huán)丙基碳酰胺(1S，2S，3S)-2-fluoro-N-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-N-methylcyclopropanecarboxamide(76mg，0.3mmol)和3mL干燥的THF，冷至0℃，緩慢滴加PhMgBr(1MinTHF，0.45mL，0.45mmol)，0℃反應(yīng)1.5小時(shí)后加5mL飽和氯化銨水溶液，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(10∶1)得到產(chǎn)物(61mg，產(chǎn)率75％)。白色固體。Mp：108-109℃。[α]D29＝+192.2°(c＝1.0，CHCl3)。對(duì)映體過量通過Lux5uCellulose-2(4.6mm×250mm)測(cè)定，條件是正己烷/異丙醇＝80/20，0.7mL/min，λ＝214nm，tR(major)＝12.78min，tR(minor)＝10.78min。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝7.2Hz，2H)，7.60(t，J＝7.3Hz，1H)，7.51(t，J＝7.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，5.05(ddd，J＝64.3，7.0，3.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.62(ddd，J＝21.4，6.8，3.6Hz，1H)，3.17-3.05(m，1H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)213.11(ddd，J＝64.4，21.3，4.8Hz)。13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ191.85(s)，158.88(s)，138.01(s)，133.24(s)，128.71(s)，128.55(s)，128.33(s)，128.11(s)，114.27(s)，78.25(d，J＝239.8Hz)，55.35(s)，33.83(d，J＝11.8Hz)，28.90(d，J＝10.5Hz)。紅外表征(膜)：3052，2953，2835，1669，1613，1519，1449，1353，1246，1179，1073，969，874，722，694，646，536，456cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：271(M+H+).高分辨質(zhì)譜表征(ESI，m/z)：calcd.ForC17H15FNaO2+(M+)293.0954，found293.0961。實(shí)施例212-氟-N-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-環(huán)丙基苯基酮(2-fluoro-3-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl)(phenyl)methanone的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[N-對(duì)甲苯磺酰基]單氟甲基苯基亞砜亞胺(196mg，0.6mmol)，(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮(E)-3-(4-methoxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one(95mg，0.4mmol)和4mL干燥的THF，冷至-78℃，緩慢滴加LHMDS(0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至室溫?cái)嚢?h，加水2mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(34mg，產(chǎn)率35％)。白色固體.Mp：108-109℃。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝7.2Hz，2H)，7.60(t，J＝7.3Hz，1H)，7.51(t，J＝7.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，5.05(ddd，J＝64.3，7.0，3.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.62(ddd，J＝21.4，6.8，3.6Hz，1H)，3.17-3.05(m，1H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-213.11(ddd，J＝64.4，21.3，4.8Hz)。13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ191.85(s)，158.88(s)，138.01(s)，133.24(s)，128.71(s)，128.55(s)，128.33(s)，128.11(s)，114.27(s)，78.25(d，J＝239.8Hz)，55.35(s)，33.83(d，J＝11.8Hz)，28.90(d，J＝10.5Hz)。紅外表征(膜)：3052，2953，2835，1669，1613，1519，1449，1353，1246，1179，1073，969，874，722，694，646，536，456cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：271(M+H+)。高分辨質(zhì)譜表征(ESI，m/z)：calcd.ForC17H15FNaO2+(M+)293.0954，found293.0961。實(shí)施例222-(2-甲氧基苯基)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙基碳酰胺2-(2-methoxylpenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制備N2保護(hù)下，向25mLSchlenk反應(yīng)管中加入[N-對(duì)甲苯磺?；鵠單氟甲基苯基亞砜亞胺(196mg，0.6mmol)，(88mg，0.4mmol)和4mL干燥的THF，冷卻至-78℃，緩慢滴加LHMDS(0.52mmol)，攪拌20min后，撤去冷浴，自然升至室溫?cái)嚢?h，加水5mL淬滅反應(yīng)，無水乙醚萃取(15mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(5mL)，無水硫酸鎂干燥。減壓旋蒸除去溶劑，快速柱層析(5∶1)得到產(chǎn)物(77mg，產(chǎn)率75％)。無色液體。1H核磁表征(300MHz，CDCl3)δ7.23(m，1H)，7.01-6.81(m，3H)，4.96(ddd，J＝64.9，7.0，3.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，3.50(ddd，J＝15.0，7.4，3.3Hz，1H)，3.30(s，3H)，2.86-2.59(m，1H)。19F核磁表征(282MHz，CDCl3)δ-214.64(ddd，J＝65.1，22.7，4.6Hz).13C核磁表征(101MHz，CDCl3)δ167.53(s)，158.27(s)，128.13(s)，127.40(s)，124.99(s)，120.41(s)，110.61(s)，76.85(d，J＝236.9Hz)，61.66(s)，55.47(s)，32.72(s)，26.07(d，J＝11.0Hz)，24.18(d，J＝11.5Hz)。紅外表征(膜)：3500，3003，2939，2838，1660，1602，1499，1437，1385，1248，1123，1012，980，755，597，462cm-1。質(zhì)譜表征(EI，m/z)：253(M+)。高分辨質(zhì)譜表征(EI，m/z)：calcd.ForC13H16FNO3+(M+)253.1114，found253.1115。應(yīng)理解，本發(fā)明不限于所披露的實(shí)例化合物，本發(fā)明的保護(hù)范圍以所附權(quán)利要求書限定為準(zhǔn)。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。