專利名稱：具有聯(lián)苯基磺酰基取代基的咪唑衍生物、其制備方法及其作為藥物或診斷劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了式Ⅰ化合物或其生理耐受的鹽 其中各符號具有以下含義R(1)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；a是0、1或2；或者R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的-CbH2b-雜芳基，其中雜芳基部分是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(10)R(11)的基團取代；R(10)和R(11)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；b是0、1或2；或者R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的-CdH2d-環(huán)烷基；d是0、1或2；R(2)和R(3)彼此獨立地為氫、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、NO2、CH2OR(17)、CO-R(6)、O-R(7)、O-(具有2、3或4個碳原子的亞烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)；R(17)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(6)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基、OR(30)或苯基，該苯基是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(31)R(32)的基團取代；R(31)和R(32)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(30)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(50)和R(51)彼此獨立地為-(具有2、3或4個碳原子的亞烷基)-O-R(52)；R(52)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(7)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的基團取代；R(12)和R(13)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，它是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(14)R(15)的基團取代；R(14)和R(15)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CgH2g-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的基團取代；R(18)和R(19)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；g是0、1或2；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的-C1H21-雜芳基，其中雜芳基部分是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(20)R(21)的基團取代；R(20)和R(21)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；l是0、1或2；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為SOn-R(22)；n是0、1或2；R(22)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CsH2s-苯基，其中苯基是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(34)R(35)的基團取代；R(34)和R(35)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；s是0、1或2；R(4)和R(5)彼此獨立地為氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、-NO2、SOp-R(16)、CO-R(23)、OR(24)
或O-(具有2、3或4個碳原子的亞烷基)-O-R(33)；p是0、1或2；R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的基團取代；R(26)和R(27)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(23)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或OR(25)；R(25)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(24)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(28)R(29)的基團取代；R(28)和R(29)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(33)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；條件是R(2)或R(3)中至少一個是O-(具有2、3或4個碳原子的亞烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)。
優(yōu)選的是如下所述式Ⅰ化合物或其生理耐受的鹽，其中R(1)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地為氫或甲基；a是0或1；或者R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(10)R(11)
的一個基團取代；R(10)和R(11)彼此獨立地為氫或甲基；或者R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的-CdH2d-環(huán)烷基；d是0或1；R(2)和R(3)彼此獨立地為氫、F、Cl、Br、CF3、-CN、NO2、CH2OR(17)、CO-R(6)、O-R(7)、O-(具有2或3個碳原子的亞烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)；R(17)是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；R(6)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、OR(30)或苯基，該苯基是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(31)R(32)的基團取代；R(31)和R(32)彼此獨立地為氫或甲基；R(30)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(7)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的基團取代；R(12)和R(13)彼此獨立地為氫或甲基；或者R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(14)R(15)的基團取代；R(14)和R(15)彼此獨立地為氫或甲基；R(50)和R(51)彼此獨立地為-(具有2或3個碳原子的亞烷基)-O-R(52)；R(52)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CgH2g-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的取代基取代；R(18)和R(19)彼此獨立地為氫或甲基；g是0或1；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(20)R(21)取代；R(20)和R(21)彼此獨立地為氫或甲基；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為SOn-R(22)；n是0、1或2；R(22)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CsH2s-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(34)R(35)的基團取代；R(34)和R(35)彼此獨立地為氫或甲基；s是0或1；R(4)和R(5)彼此獨立地為氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、Br、CF3、CN、-NO2、SOp-R(16)、CO-R(23)、OR(24)或O-(具有2或3個碳原子的亞烷基)-O-R(33)；p是0、1或2；R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的基團取代；
R(26)和R(27)彼此獨立地為氫或甲基；R(23)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或OR(25)；R(25)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(24)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(28)R(29)的基團取代；R(28)和R(29)彼此獨立地為氫或甲基；R(33)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；條件是R(2)或R(3)中至少一個是O-(具有2或3個碳原子的亞烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)。
特別優(yōu)選的是如下所述式Ⅰ化合物或其生理耐受的鹽，其中R(1)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的一個基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地為氫或甲基；或者R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(10)R(11)的一個基團取代；R(10)和R(11)彼此獨立地為氫或甲基；或者R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(2)和R(3)彼此獨立地為氫、F、Cl、Br、CF3、-CN、NO2、CO-R(6)、O-R(7)、O-CH2CH2-OR(17)或NR(50)R(51)；R(6)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、OR(30)或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(31)R(32)的一個基團取代；R(31)和R(32)彼此獨立地為氫或甲基；R(30)是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；R(7)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的一個基團取代；R(12)和R(13)彼此獨立地為氫或甲基；或者R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(14)R(15)的一個基團取代；R(14)和R(15)彼此獨立地為氫或甲基；R(17)是甲基或乙基；R(50)和R(51)彼此獨立地為-CH2-CH2-O-R(52)；R(52)是甲基或乙基；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的一個基團取代；R(18)和R(19)彼此獨立地為氫或甲基；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(20)R(21)的一個基團取代；R(20)和R(21)彼此獨立地為氫或甲基；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為SOn-R(22)；
n是0或2；R(22)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(34)R(35)的基團取代；R(34)和R(35)彼此獨立地為氫或甲基；R(4)和R(5)彼此獨立地為氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、CF3、CN、-NO2、SOp-R(16)、CO-R(23)、OR(24)或O-CH2-CH2-O-R(33)；p是0或2；R(23)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或OR(25)；R(25)是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；R(24)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(28)R(29)的一個基團取代；R(28)和R(29)彼此獨立地為氫或甲基；R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的一個基團取代；R(26)和R(27)彼此獨立地為氫或甲基；R(33)是氫或乙基；條件是R(2)或R(3)中至少一個是O-CH2-CH2-O-R(17)或NR(50)R(51)。
尤其特別優(yōu)選的是如下所述式Ⅰ化合物或其生理耐受的鹽，其中R(1)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；或者R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；或者R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(2)和R(3)彼此獨立地為氫、F、Cl、CF3、-CN、CO-R(6)、O-R(7)、O-CH2CH2-O-CH3或NR(50)R(51)；R(6)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、OR(30)或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；R(30)是氫、甲基或乙基；R(7)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；或者R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；R(50)和R(51)是-CH2-CH2-O-CH3；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為SOn-R(22)；n是0或2；
R(22)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(4)和R(5)彼此獨立地為氫、甲基、F、Cl、CF3、CN、SO2-R(16)、CO-R(23)、OR(24)或O-CH2-CH2-O-CH3；R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；R(23)是氫、甲基或OR(25)；R(25)是氫、甲基或乙基；R(24)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；條件是R(2)或R(3)中至少一個基團是O-CH2-CH2-O-CH3或NR(50)R(51)。
其他優(yōu)選的是如下所述化合物或其生理耐受的鹽，其中R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基、其中d是0、1或2的具有3、4、5、6或7個碳原子的-CdH2d-環(huán)烷基或-CaH2a-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；a是0、1或2；R(2)是O-(具有2、3或4個碳原子的亞烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)；R(17)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(50)和R(51)彼此獨立地為-(具有2、3或4個碳原子的亞烷基)-O-R(52)；R(52)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(3)是氫、-CN或CO-R(6)；
R(6)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或OR(30)；R(30)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(4)是氫、Cl、F、Br、I、SOp-R(16)或O-CH2-CH2-O-R(33)；p是0、1或2；R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的基團取代；R(26)和R(27)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(33)是甲基或乙基；R(5)是氫。
優(yōu)選的還有如下所述化合物或其生理耐受的鹽，其中R(1)是-CaH2a-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地為氫或甲基；a是0或1；R(2)是O-(具有2、3或4個碳原子的亞烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)；R(17)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，特別是甲基；R(50)和R(51)彼此獨立地為-(具有2、3或4個碳原子的亞烷基)-O-R(52)；R(52)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基，特別是甲基；R(3)是CO-R(6)；R(6)是氫；R(4)是SO2R(16)，其中R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、特別是甲基或者O-CH2-CH2-O-CH3；R(5)是氫。
特別優(yōu)選的是如下的式Ⅰ化合物及其生理耐受的鹽，其中R(2)是O-CH2-CH2-O-R(17)或NR(50)R(51)，其中R(17)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、特別是甲基，并且R(50)和R(51)是-CH2-CH2-O-R(52)，其中R(52)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、特別是甲基；R(1)、R(3)、R(4)和R(5)如上所定義。
此外，優(yōu)選的還有如下的式Ⅰ化合物及其生理耐受的鹽，其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)和R(5)如上所定義，并且聯(lián)苯基取代基如式Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd、Ⅰe、Ⅰf、Ⅰg、Ⅰh或Ⅰi所連接，優(yōu)選如式Ⅰi所連接，
此外，優(yōu)選的還有如下的式Ⅰ化合物及其生理耐受的鹽，其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)和R(5)如上所定義，并且R(4)和R(5)如式Ⅰj所示與聯(lián)苯基取代基相連接， 烷基和亞烷基可以是直鏈或支鏈的。該定義還適用于式CaH2a、CbH2b、CdH2d、CgH2g、C1H2l中的亞烷基。當(dāng)烷基或亞烷基被取代或者包含在其他基團(例如烷氧基或烷基巰基或是氟化烷基)中時，它們也可以是直鏈或支鏈的。
環(huán)烷基也可以理解為烷基取代的環(huán)。
具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、正丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、異丁基、異戊基、新戊基、異己基、3-甲基戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。由這些基團產(chǎn)生的二價基團，例如亞甲基、1,1-亞乙基、1,2-亞乙基、1,1-亞丙基、1,2-亞丙基、2,2-亞丙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基、1,5-亞戊基、2,2-二甲基-1,3-亞丙基、1,6-亞己基等是亞烷基的實例。
具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基尤其是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，當(dāng)然這些基團還可以被取代，例如被具有1、2、3或4個碳原子的烷基取代?？梢蕴峒暗娜〈h(huán)烷基的實例是4-甲基環(huán)己基和2,3-二甲基環(huán)戊基。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基可以理解為特別是由苯基或萘基衍生的基團，其中一個或多個CH基團被N置換和/或其中至少兩個毗鄰的CH基團被S、NH或O置換(形成五元芳環(huán))。此外，雙環(huán)(例如中氮茚基)的一個或兩個稠合位點還可以是氮原子。
雜芳基尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環(huán)尤其是芳香環(huán)系1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、1,2,3-三唑-1-、-4-或5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-,4-或5-異噁唑基、1,2,3-噁二唑-4-或5-基、1,2,4-噁二唑-3-或5-基、1,3,4-噁二唑-2-基或-5-基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或5-基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮雜萘基。
優(yōu)選的含N雜環(huán)是吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。噻吩基是2-和3-噻吩基。呋喃基是2-和3-呋喃基。
一取代的苯基可以是在2-、3-或4-位取代的,二取代的苯基可以是在2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-位取代的,三取代的苯基可以是在2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,5-、2,4,6-或3,4,5-位取代的。這也適用于相應(yīng)的含N雜環(huán)或噻吩基。對于二取代或三取代的基團，取代基可以相同或不同。
如果式Ⅰ化合物含有一個或多個酸性或堿性基團或者含有一個或多個堿性雜環(huán)，本發(fā)明還涉及相應(yīng)的生理或毒理耐受的鹽，特別是可藥用鹽。因此可以使用帶有酸性基團、例如一個或多個COOH基團的式Ⅰ化合物，例如這些化合物的堿金屬鹽(優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽)、或者堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)或者銨鹽(例如與氨或有機胺或氨基酸的鹽)。還可以使用帶有一個或多個堿性、即可形成質(zhì)子的基團或者含有一個或多個堿性雜環(huán)的式Ⅰ化合物，這些化合物可以是與無機酸或有機酸的生理耐受的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡萄糖酸鹽等。
如果式Ⅰ化合物在分子中同時含有酸性和堿性基團，則除了上面所述的鹽之外，本發(fā)明還包括內(nèi)鹽，所謂的甜菜堿?？梢杂沙Ｒ?guī)方法得到式Ⅰ化合物的鹽，例如將式Ⅰ化合物與酸或堿在溶劑或分散劑中混合或者通過陰離子交換法由另一種鹽獲得。式(Ⅰ)化合物的生理耐受鹽還可以理解為是例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(17版，第1418頁(1985))中所述的有機鹽或無機鹽?？紤]物理化學(xué)穩(wěn)定性和溶解性，對于酸性基團來說優(yōu)選的特別是鈉、鉀、鈣和銨鹽；對于堿性基團來說，優(yōu)選的特別是鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或羧酸鹽或磺酸鹽，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
如果進行適當(dāng)?shù)娜〈?，式Ⅰ化合物可以以立體異構(gòu)形式存在。如果式Ⅰ化合物含有一個或多個不對稱中心，它們可以彼此獨立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體，例如對映體或非對映體以及兩種或多種立體異構(gòu)形式的混合物，例如任何比例的對映體和/或非對映體混合物。因此，本發(fā)明還涉及例如對映體純的對映體，可以是左旋和右旋對映體，也可以是兩種對映體的不同比例的混合物或是外消旋體。如果存在順式/反式異構(gòu)現(xiàn)象，則本發(fā)明既涉及順式異構(gòu)體，也涉及反式異構(gòu)體，還涉及它們的混合物。如果需要，可以采用常規(guī)方法通過拆分混合物、或者例如采用立體有擇合成，制備單個的異構(gòu)體。如果存在活動的氫原子，則本發(fā)明還包括式Ⅰ化合物的所有互變異構(gòu)體。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物及其生理耐受鹽的制備方法，該方法包括將式Ⅱ化合物與溴化氰反應(yīng) 其中各基團如上所定義，并且可以按照與J.Med.Chem.1995,38,2357所述類似的方法、采用本身已知的方法進行制備。該反應(yīng)可以在對溴化氰穩(wěn)定的偶極非質(zhì)子傳遞溶劑(例如乙腈、DMA、TMU或NMP)中，使用不是非常具有親核性的強堿助劑(例如K2CO3或Cs2CO3)進行。適合的反應(yīng)溫度是0℃至所用溶劑的沸點；優(yōu)選60℃至120℃。
通過在其中R(2)是離核的離去基團(優(yōu)選F、Cl或Br)并且R(3)是甲?；氖舰蚧衔锷线M行親核芳族取代，或者在其中R(3)是離核的離去基團(優(yōu)選F、Cl或Br)并且R(2)是甲酰基的式Ⅱ化合物上進行親核芳族取代，可以引入R(2)或R(3)烷氧基烷氧基取代基。所用親核試劑優(yōu)選為在醇溶劑中的醇的堿金屬鹽，優(yōu)選鈉、鉀或銫鹽。反應(yīng)溫度為0℃至醇的沸點溫度；優(yōu)選為40℃至醇的沸點溫度。
通過在其中R(2)是離核的離去基團(優(yōu)選F、Cl或Br)并且R(3)是甲?；氖舰蚧衔锷线M行親核芳族取代，或者在其中R(3)是離核的離去基團(優(yōu)選F、Cl或Br)并且R(2)是甲酰基的式Ⅱ化合物上進行親核芳族取代，可以引入R(2)或R(3)二(烷氧基烷基(alyl))氨基取代基。所用親核試劑是在偶極非質(zhì)子傳遞溶劑中的二(烷氧基烷基)胺或胺的堿金屬鹽，優(yōu)選鋰、鈉、鉀或銫鹽。因此，適合的溶劑是THF、DMF、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺。反應(yīng)溫度為0℃至溶劑的沸點溫度；優(yōu)選為40℃至溶劑的沸點溫度。
優(yōu)選在甲苯衍生物Ⅲ階段引入取代基R(4) 其中Hal是適合于Suzuki反應(yīng)的離去基團，優(yōu)選溴或碘。通過氯磺?；磻?yīng)引入SO2-烷基例如描述于J.Med.Chem.1997,40,2017或J.Org.Chem.(1991),56(16),4974-6中。
式Ⅰ化合物的所有合成反應(yīng)均是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的，并且可以在與例如下列文獻所述方法相同或類似的標(biāo)準(zhǔn)條件下進行Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有機化學(xué)方法]，Thieme-Verlag,Stuttgart，或Organic Reactions,John Wiley & Sons,New York.根據(jù)各種情況的條件，為了避免副反應(yīng)，在式Ⅰ化合物的合成中，通過引入保護基，對某些官能團進行臨時保護，然后再將其釋放，或者使用前體形式的官能團并在后面的步驟中形成所需官能團是有益的或者必須的。這些合成策略以及適用于各種情況的保護基和前體是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的。所得式Ⅰ化合物可以選擇性地經(jīng)常規(guī)純化方法進行純化，例如重結(jié)晶或色譜。制備式Ⅰ化合物的原料化合物可以購買到或者可以按照與文獻所述相同或類似的方法進行制備。
此外，本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽在制備治療或預(yù)防由局部缺血引起的疾病的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽在制備治療或預(yù)防心肌梗塞的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽在制備治療或預(yù)防心絞痛的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽在制備治療或預(yù)防心臟局部缺血的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽在制備治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血以及中風(fēng)的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽在制備治療或預(yù)防外周器官和四肢局部缺血的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽在制備治療休克的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽在制備用于外科手術(shù)和器官移植的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽在制備用于外科手術(shù)用移植物的防腐和貯藏的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽在制備治療或預(yù)防其中細(xì)胞增殖為原發(fā)或繼發(fā)起因的疾病的藥物中的應(yīng)用；因此它們可用于制備抗動脈粥樣硬化劑、治療糖尿病晚期并發(fā)癥、癌、纖維變性疾病(例如肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性)、或者前列腺增生的藥物；本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽在制備治療損害性呼吸推進的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明還涉及藥物制劑，其中含有有效量的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物還適于用作鈉依賴性碳酸氫根/氯交換器(NCBE)或鈉/碳酸氫根同向轉(zhuǎn)運器的抑制劑。
與本發(fā)明式Ⅰ化合物類似的化合物公開于US 5,482,957和5,604,251中。但是它們不具有本發(fā)明通常存在的磺?；被鑲?cè)鏈。作為血管緊張素Ⅱ拮抗劑的咪唑衍生物還描述于WO9523792、WO9523791、US5391732、EP-A648763中。這些已知化合物是AT1亞型的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，它們不具有本發(fā)明化合物Ⅰ的作用或者僅僅具有很小的作用。
在早期的歐洲專利申請EP-A855392中，提出將具有聯(lián)苯基磺?；被鑲?cè)鏈的咪唑衍生物用作NCBE抑制劑。
本發(fā)明所述具有聯(lián)苯基磺?；被鑲?cè)鏈的新的咪唑衍生物在咪唑環(huán)上具有特定的取代基R(2)和/或R(3)，并且在抑制細(xì)胞Na+-依賴性碳酸氫根/氯交換方面具有顯著高的功效以及改進的生物利用度。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物具有非常好的抗心律失常性質(zhì)，這對于例如治療氧缺乏癥狀下發(fā)生的疾病是重要的。由于其藥理學(xué)性質(zhì)，式(Ⅰ)化合物尤其適于用作具有心保護組分的抗心律失常藥，所述組分用于預(yù)防和治療梗塞，還用于治療心絞痛，它們還用于預(yù)防性地抑制或大大降低局部缺血所引起損傷形成中的病理生理學(xué)過程，尤其是局部缺血所引起心律失常的發(fā)生。
由于其對病理性氧不足和局部缺血的保護作用，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可用作治療因局部缺血或由其原發(fā)或繼發(fā)引起的所有急性或慢性損害的藥物，這是由于對細(xì)胞鈉依賴性Cl-/HCO3-交換機制(NCBE)或鈉/碳酸氫根同向轉(zhuǎn)運器的抑制作用。它們通過減少或阻止局部缺血引起的損傷，保護具有急性或慢性氧供給不足的器官，因此適于用作例如血栓形成、血管痙攣、動脈粥樣硬化或外科手術(shù)干預(yù)(例如腎和肝器官移植，在這些器官中，本發(fā)明的化合物可用于供者器官的取出前和取出過程中的保護，取出器官的保護，例如在用生理液體處理或者保存于其中的過程中，以及在器官轉(zhuǎn)移至受者體內(nèi)的過程中)或者急性或慢性腎衰的藥物。
在進行血管(例如心血管和外周血管)形成外科手術(shù)干預(yù)治療中，式(Ⅰ)化合物也是有價值的具有保護作用的藥物。相應(yīng)于其對抗局部缺血引起的損害的保護作用，該化合物還適于用作治療神經(jīng)系統(tǒng)、特別是CNS局部缺血的藥物，因而它們適用于例如治療中風(fēng)或腦水腫。此外，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物還適用于治療休克，例如變應(yīng)性、心原性、血容量減少性和細(xì)菌性休克。
此外，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物對于細(xì)胞增殖例如成纖維細(xì)胞增殖和血管平滑肌細(xì)胞增殖以及腎小球膜細(xì)胞增殖具有明顯強的抑制作用。因此，式(Ⅰ)化合物對于其中細(xì)胞增殖為原發(fā)或繼發(fā)起因的疾病是有價值的治療劑，因此可用作抗動脈粥樣硬化劑、抗糖尿病晚期并發(fā)癥、癌、纖維變性疾病(例如肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性)、器官肥大和/或增生(特別是前列腺增生或前列腺肥大)的藥物。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物及其生理耐受的鹽適用于治療和/或預(yù)防心梗、心絞痛、由局部缺血引起的疾病、呼吸推進混亂、心臟局部缺血、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血以及中風(fēng)、外周器官和四肢局部缺血、其中增殖為原發(fā)或繼發(fā)起因的疾病、或者用于外科手術(shù)和器官移植或外科手術(shù)移植物的防腐和貯藏。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，鈉依賴性Cl-/HCO3-交換器的抑制劑(NCBE抑制劑)或鈉/碳酸氫根同向轉(zhuǎn)運器的抑制劑可以通過增加呼吸化學(xué)受體的化學(xué)敏感性刺激呼吸。這些化學(xué)受體負(fù)責(zé)使有序的呼吸活動保持在相當(dāng)?shù)某潭取Ｋ鼈冇审w內(nèi)低氧、pH下降和CO2升高(血內(nèi)碳酸過多)激活，并導(dǎo)致調(diào)節(jié)呼吸的分鐘量。在睡眠中，呼吸特別容易受到干擾，并且很大程度地依賴于化學(xué)受體的激活。通過用抑制鈉依賴性Cl-/HCO3-交換的物質(zhì)刺激化學(xué)受體改善呼吸推進，導(dǎo)致在下列臨床癥狀和疾病中的呼吸改善紊亂的中樞型呼吸推進(例如中樞型睡眠呼吸暫停綜合征、小兒病床死亡、手術(shù)后缺氧)、與肌肉有關(guān)的呼吸疾病、長期通風(fēng)后發(fā)生的呼吸疾病、適應(yīng)高山地區(qū)過程中呼吸疾病、阻塞型和混合型睡眠呼吸暫停、伴有缺氧和血內(nèi)碳酸過多的急性和慢性肺病。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其生理耐受的鹽可用于動物優(yōu)選用于哺乳動物，特別是人，這些化合物可以以其自身的形式作為藥物使用，或者以其相互的混合物形式使用，或是以藥物制劑的形式使用。本發(fā)明還涉及作為藥物施用的式Ⅰ化合物及其生理耐受的鹽，它們在治療和預(yù)防上述綜合征中的應(yīng)用，以及它們的藥物的制備方法。本發(fā)明還涉及含有有效劑量的至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽作為活性成分、以及常規(guī)藥用無害載體和賦形劑的藥物制劑。該藥物制劑通常含有0.1-99％(重量)、優(yōu)選0.5-95％(重量)式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽。該藥物制劑可以采用本身已知的方法制備。為此，將式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽與一種或多種固體或液體藥物載體和/或賦形劑，以及如果需要，與其他的藥物活性化合物結(jié)合制成適宜的給藥形式或劑型，這些給藥形式或劑型可用作人用或獸用藥。
含有式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽的藥物可以經(jīng)口、非腸道、靜脈內(nèi)、直腸內(nèi)或通過吸入給藥，優(yōu)選的給藥方式取決于疾病的具體癥狀。式Ⅰ化合物可以以其自身或者與藥物助劑結(jié)合使用，無論是作為人用藥還是獸用藥。
適用于所需藥物制劑的助劑是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員根據(jù)其專業(yè)知識所熟悉的。除了溶劑、膠形成劑、栓劑、片劑助劑和其他載體之外，還可以使用，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、加溶劑或著色劑。
對于口服給藥形式，將活性化合物與適宜的添加劑例如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并按照常規(guī)方法將其制成合適的給藥形式，例如片劑、包衣片、硬膠囊、水溶液、醇溶液或油溶液?？梢允褂玫亩栊再x形劑是例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。在這種情況下，可以通過干法或濕法造粒制成所需制劑。合適的油性賦形劑或溶劑是例如植物油或動物油，例如葵花子油或魚肝油。
對于皮下或靜脈內(nèi)給藥，根據(jù)需要，將活性化合物與常規(guī)的物質(zhì)例如增溶劑、乳化劑或其他助劑結(jié)合制成溶液、懸浮液或乳液。可能的溶劑是例如水、生理鹽水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，此外還有糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖溶液，或者上述各種溶劑的混合物。
合適的以氣霧劑或噴霧劑給藥的藥物制劑是例如式Ⅰ的活性化合物在可藥用溶劑例如特別是乙醇或水或者它們的混合物中的溶液、懸浮液或乳液。
如果需要，該制劑還可以含有其他藥物助劑例如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及推進劑氣體．這樣的制劑所含活性化合物的濃度通常為約0.1-10、特別是約0.3-3％(重量)。
作為活性化合物的式(Ⅰ)化合物的給藥劑量和給藥頻率取決于所用化合物的效能和持續(xù)作用時間；還取決于所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及接受治療的哺乳動物的性別、年齡、體重和個體響應(yīng)能力。對于體重約75公斤的患者，式Ⅰ化合物的每日劑量平均為至少0.001mg/kg、優(yōu)選0.01mg/kg至最多10mg/kg、優(yōu)選最多1mg/kg體重。對于急性發(fā)作的疾病，例如環(huán)心肌梗塞后的立即治療，還需要以更高的劑量以及尤其是更頻繁地給藥，例如每天給藥多達(dá)4次。特別是當(dāng)靜脈內(nèi)給藥時，例如對于需要加強呵護的梗塞患者，需要每天給藥多達(dá)200mg。
為了達(dá)到有益的治療作用，還可以將式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽與其他藥物活性化合物結(jié)合治療或預(yù)防上述癥狀，特別是治療心血管疾病。優(yōu)選的是與鈉/氫交換器(NHE)抑制劑和/或與其他類型的心血管活性化合物結(jié)合使用。
本發(fā)明還涉及以下組合a)式Ⅰ化合物的NCBE抑制劑和/或其生理耐受的鹽與NHE抑制劑和/或其生理耐受的鹽；b)式Ⅰ化合物的NCBE抑制劑和/或其生理耐受的鹽與其他類型的心血管活性化合物和/或其生理耐受的鹽；以及c)式Ⅰ化合物的NCBE抑制劑和/或其生理耐受的鹽與NHE抑制劑和/或其生理耐受的鹽以及其他類型的心血管活性化合物和/或其生理耐受的鹽。
已知并且已經(jīng)確定為NHE抑制劑的活性化合物是胍衍生物，優(yōu)選?；?，特別是例如Edward J.Cragoe,Jr.在"DIURETICS,Chemistry,Pharmacology and Medicine"(J.WILEY & Sons(1983),303-341)中所述的或是在DE19737224.4中提及的NHE抑制劑。
合適的NHE抑制劑還有例如苯甲?；?，如在下列文獻中所述US5292755,US 5373024,US 5364868,US 5591754,US 5516805,US 5559153US 5571842,US 5641792,US 5631293,EP-A 577024,EP-A 602522,EP-A602523,EP-A 603650,EP-A 604852,EP-A 612723,EP-A 627413,EP-A628543,EP-A 640593,EP-A640588,EP-A 702001,EP-A 713864,EP-A723956,EP-A 754680,EP-A 765868,EP-A 774459,EP-A 794171,EP-A814077,EP-A 869116；鄰位取代的苯甲?；遥缭谙铝形墨I中所述EP-A 556673,EP-A 791577,EP-A 794172；鄰氨基取代的苯甲?；遥缭贓P-A 690048中所述；異喹啉，如在EP-A 590455中所述；苯并稠合的5-元雜環(huán)，如在EP-A 639573中所述；二?；〈碾遥缭贓P-A 640587中所述；?；遥缭赨S 5547953中所述；帶有全氟烷基的苯基取代的烷基-或烯基羧酸胍，如在US 5567734、EP-A 688766中所述；雜芳香烴?；遥缭贓P-A 676395中所述；雙環(huán)雜芳香烴酰基胍，如在EP-A 682017中所述；茚酰胍(indenoylguanidine)，如在EP-A 738712中所述；芐氧羰基胍，如在EP-A 748795中所述；帶有氟苯基的苯基取代的烯基羧酸胍，如在EP-A 744397中所述；取代的肉桂?；遥缭贓P-A 755919中所述；sulfonimidamides，如在EP-A 771788中所述；苯二甲酸二胍如在EP-A774458、EP-A 774457中所述；二芳基甲酸二胍，如在EP-A 787717中所述；取代的苯硫基烯基甲酸胍，如在EP-A 790245中所述；二-鄰位取代的苯甲酰基胍，如在EP-A 810207中所述；取代的1-或2-萘基胍，如在EP-A810205和EP-A 810206中所述；亞二氫化茚基乙?；?indanylideneacetylguanidine)，如在EP-A 837055中所述；苯基取代的烯基甲酸胍，如在EP-A 825178中所述；氨基哌啶基苯甲酰基胍，如在EP-A 667341中所述；雜環(huán)氧基芐基胍，如在EP-A 694537中所述；鄰位取代的苯甲?；?，如在EP-A 704431中所述；鄰位取代的烷基芐基胍，如在EP-A 699660中所述；鄰位取代的雜環(huán)基苯甲?；?，如在EP-A699666中所述；鄰位取代的5-甲磺?；郊柞；遥缭贓P-A 708088中所述；具有4-氨基取代基的鄰位取代的5-烷基磺酰基苯甲?；?，如在EP-A 723963中所述；具有4-巰基取代基的鄰位取代的5-烷基磺酰基苯甲?；?，如在EP-A 743301中所述；4-磺?；?-亞磺酰基芐基胍，如在EP-A 758644中所述；烯基苯甲?；遥缭贓P-A 760365中所述；具有稠合環(huán)砜的苯甲?；?，如在DE 19548708中所述；苯甲?；?、多環(huán)芳香烴?；?和雜芳香烴?；遥缭赪O 9426709中所述；3-芳基/雜芳基苯甲酰基胍，如在WO 9604241中所述；在5-位具有堿性酰胺的3-苯基苯甲?；遥缭赪O 9725310中所述；在5-位具有堿性取代基的3-二鹵代噻吩基-或3-二鹵代苯基苯甲酰基胍，如在WO 9727183中所述；在4-位具有某些氨基取代基的3-甲磺酰基苯甲?；?，如在WO 9512584中所述；阿米洛利衍生物，如在WO 9512592中所述；在4-位具有某些氨基取代基的3-甲磺酰基苯甲?；?，如在WO 9726253中所述；吲哚酰基胍(indoloylguanidine)，如在EP-A 622356和EP-A 708091中所述；具有稠合附加環(huán)系的吲哚?；?，如在EP 787728中所述；甲基胍衍生物，如在WO 9504052中所述；1,4-苯并噁嗪?；?benzoxazinoylguanidine)，如在EP-A 719766中所述；5-溴-2-萘?；?，如在JP 8225513中所述；在2-位具有苯基的喹啉-4-羰基胍，如在EP-A 726254中所述；肉桂?；?，如在JP 09059245中所述；具有萘取代基的丙烯酰胍，如在JP 9067332中所述；具有吲哚取代基的丙烯酰胍，如在JP 9067340中所所述；或者雜芳基取代的acroylguanidine，如在WO 9711055中所述，及其生理耐受的鹽。
優(yōu)選的NHE抑制劑是在所述出版物中優(yōu)選強調(diào)的化合物。特別優(yōu)選的化合物是cariporide(HOE642)、HOE 694、EMD 96785、FR 168888、FR183998、SM-20550、KBR-9032及其生理耐受的鹽。最優(yōu)選的是cariporide或者另一種N-(4-異丙基-3-甲磺酸苯甲?；?胍的生理耐受的鹽。
可有益地與NCBE抑制劑結(jié)合進行聯(lián)合治療、或者可以另外與NCBE抑制劑和NHE抑制劑結(jié)合進行聯(lián)合治療的、具有心血管活性的各類化合物的實例是β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、袢利尿劑、苯噻嗪類利尿藥、保鉀利尿劑、醛甾酮阻斷劑，例如用于降低血壓，還有強心苷或其他增加收縮力的活性物質(zhì)以治療心功能不全和充血性心衰，還有Ⅰ-Ⅳ類抗心率不齊藥、硝酸鹽、KATP開環(huán)劑(opener)、KATP阻滯劑、無定形藜蘆堿可激活的鈉通道抑制劑等。例如，下列藥物是適用的β-阻滯劑萘心安、阿替洛爾、美托洛爾；該拮抗劑地爾硫卓鹽酸鹽、維拉帕米鹽酸鹽、硝苯地平；ACE抑制劑卡托普利、依托普利、雷米普利、群多普利、喹那普利、螺拉普利，優(yōu)選雷米普利或群多普利；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑洛沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依普沙坦、他索沙坦、坎地沙坦、依貝沙坦；袢利尿劑呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米；苯噻嗪類利尿藥、氫氯噻嗪、美托拉宗、吲達(dá)帕胺；保鉀利尿劑阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯；強心苷地高辛、狄吉妥辛、毒毛花甙G；抗心率失常藥胺碘酮、索他洛爾、溴芐乙銨、氟卡尼；硝酸甘油三硝酸酯(nitrate glycerol trinitrate)；K+(ATP)開環(huán)劑克羅嗎寧、來嗎卡利、nocorandil、吡那地爾、米諾地爾；無定形藜蘆堿-可激活的Na+通道抑制劑。特別有利的與NCBE抑制劑組合的成分的實例是非滅活鈉通道(無定形藜蘆堿可激活的鈉通道)阻滯劑。NCBE抑制劑與非滅活鈉通道(無定形藜蘆堿可激活的鈉通道)阻滯劑的組合適用于梗塞和再梗塞的預(yù)防以及梗塞的治療，還適用于治療心絞痛和抑制局部缺血引起的心率失常、心動過速并保持心室顫動，NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻滯劑的組合還適用于預(yù)防性抑制或大大降低局部缺血引起的損傷形成中的病理生理學(xué)過程。由于其對病理學(xué)氧不足和局部出血狀況具有加強的保護作用，可以使用本發(fā)明NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻滯劑的組合物，由于它們加強對Na+流入細(xì)胞的抑制作用，因此可以作為藥物用于治療所有因局部缺血引起的急性或慢性損傷、以及由局部缺血原發(fā)或繼發(fā)引起的疾病。這涉及它們作為外科手術(shù)干預(yù)、例如器官移植用藥物的應(yīng)用，其中可以將NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻滯劑的組合物用于保護器官供者器官的取出前和取出過程中的保護，取出器官的保護，例如在用生理液體處理或者保存于其中的過程中，以及在器官轉(zhuǎn)移至受者體內(nèi)的過程中。NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻滯劑的組合物在進行血管(例如心血管和外周血管)形成外科手術(shù)干預(yù)治療中，也是有價值的具有保護作用的藥物。相應(yīng)于其對抗局部缺血引起的損害的保護作用，該NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻滯劑的組合物還適于用作治療神經(jīng)系統(tǒng)、特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血的藥物，因而它們適用于例如治療中風(fēng)或腦水腫。此外，本發(fā)明的NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻滯劑的組合物還適用于治療休克，例如變應(yīng)性、心原性、血容量減少性和細(xì)菌性休克。
除了以固定的組合給藥之外，本發(fā)明還涉及式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理耐受的鹽與NHE抑制劑和/或其他類型的心血管活性化合物同時、分別或順序給藥，用于治療上述疾病。
本發(fā)明還涉及藥物制劑，該制劑含有a)式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理耐受的鹽與NHE抑制劑和/或其生理耐受的鹽；或者b)式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理耐受的鹽與其他類型的心血管活性化合物和/或其生理耐受的鹽；或者c)式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理耐受的鹽、NHE抑制劑和其他類型的心血管活性化合物和/或其生理耐受的鹽。
通過聯(lián)合給藥，一種組合成分的作用可以被各個其他的組分加強，即本發(fā)明組合物或制劑的作用和/或作用時間比各個單一組分的作用和/或作用時間更強或持續(xù)時間更長(協(xié)同作用)。與單獨給藥相比，聯(lián)合給藥使得各個組合成分的劑量降低。本發(fā)明組合物和制劑的優(yōu)點在于活性化合物的給藥量可以顯著減少，并且不希望的副作用可以消除或大大降低。
本發(fā)明還涉及商品化的包裝，其中含有藥物活性化合物a)式Ⅰ的NCBE抑制劑與NHE抑制劑和/或其生理耐受的鹽；或者b)式Ⅰ的NCBE抑制劑與其他類型的心血管活性化合物和/或其生理耐受的鹽；或者c)式Ⅰ的NCBE抑制劑、NHE抑制劑和其他類型的心血管活性化合物和/或其生理耐受的鹽，在每一包裝盒中還附有將這些活性化合物同時、分別或順序聯(lián)合給藥以治療或預(yù)防上述綜合征、特別是治療心血管疾病的使用說明。
可以通過例如以下方法制備本發(fā)明的藥物制劑將每種成分充分混合成粉末，或者將每種成分溶于合適的溶劑例如低級醇中、然后除去溶劑。
NBCE抑制劑與NHE抑制劑或具有心血管活性的物質(zhì)在本發(fā)明組合物和制劑中的重量比可以是1∶0.01至1∶100、優(yōu)選1∶0.1至1∶10。
本發(fā)明的組合物和制劑優(yōu)選含有占總重0.5-99.5％(重量)、特別是4-99％(重量)的這些活性化合物。
當(dāng)給哺乳動物、優(yōu)選人使用時，本發(fā)明各種活性化合物的劑量例如在0.001至100mg/kg/天的范圍內(nèi)變化。縮寫列表BCECF 2′,7′-二(2-羧基乙基)-5,6-羧基熒光素CH2Cl2二氯甲烷DCI解吸-化學(xué)電離DMFN,N-二甲基甲酰胺EA 乙酸乙酯(EtOAc)EI 電子沖擊ES 電噴電離HEP正庚烷MeOH 甲醇mp 熔點NCBE 鈉依賴性氯/碳酸氫根交換器NHE鈉/氫交換器RT 室溫CNS中樞神經(jīng)由磺酰胺制備磺?；被璧囊话惴椒▽⒃匣酋０啡苡?0ml/mmol無水乙腈中，滴加3mol當(dāng)量的K2CO3和1mol當(dāng)量的5N BrCN在乙腈中的溶液，并將該混合物加熱回流直至完全轉(zhuǎn)化(通常反應(yīng)時間為10分鐘至6小時)。然后將反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠色譜純化，并無需進一步處理。
將37.6g亞硫酸鈉溶于500ml水中并加熱至70℃。在此溫度分批加入62g 2-溴-5-甲基苯磺酰氯。同時向其中滴加10N NaOH水溶液，以使溶液的pH值保持在pH=9和pH=10的范圍內(nèi)。在70℃攪拌該混合物1.5小時，將該溶液過濾，然后在冰浴中用飽和HCl水溶液調(diào)節(jié)至pH=0。攪拌該混合物30分鐘，濾出產(chǎn)物，然后用少量水洗滌并干燥。得到49.6g白色結(jié)晶，熔點120-122℃,MS(ES):236(M+H)+c)2-溴-5-甲基苯亞磺酸鈉將49.6g 2-溴-5-甲基苯亞磺酸溶于400ml甲醇中，并用在50ml水中的等克分子量NaOH處理。在室溫攪拌該混合物3小時，將溶液過濾并真空除去溶劑。最后，與50ml甲苯共沸除去殘留的水。將固體殘余物用P4O10真空干燥，得到54.0g產(chǎn)物，熔點288-290℃(分解)。d)1-溴-2-甲磺?；?4-甲基苯將54.0g 2-溴-5-甲基苯亞磺酸鈉懸浮在300ml無水DMF中，并用45.7ml碘甲烷處理。在此過程中溶液的溫度升至50℃。在50℃攪拌該混合物3小時，真空除去DMF。殘余物與500ml水一起攪拌，然后在0℃攪拌1小時并過濾。產(chǎn)物用水洗滌，干燥，并使用活性炭、從400ml HEP/250ml EA中重結(jié)晶。得到27.0 g無色結(jié)晶，熔點110-114℃。Rf(EA/HEP 1∶4)=0.09,MS(DCI):250(M+H)+e)1-溴-4-溴甲基-2-甲磺?；綄?.9g 1-溴-2-甲磺?；?4-甲基苯溶于100ml氯苯中，加入77mg過氧化苯甲酰和7.1g N-溴琥珀酰亞胺，并使該混合物回流1小時。真空除去溶劑，將殘余物溶于100ml CH2Cl2中，該混合物用50ml飽和碳酸鈉水溶液洗滌兩次，并用50ml水洗滌一次。用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。殘余物從80ml HEP/30ml EA中重結(jié)晶，得到6.9g淡黃色固體，熔點120-124℃。Rf(EA/HEP 1∶2)=0.38,MS(DCI):329(M+H)+f)3-(4-溴-3-甲磺?；S基)-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛將1.0g 5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛(Chem.Pharm.Bull.1976,24(5),960)、1.6g of 1-溴-4-溴甲基-2-甲磺?；胶?91mg K2CO3在25ml無水DMF中、于室溫攪拌18小時。將反應(yīng)混合物倒入300ml半飽和NaHCO3水溶液中，并用EA萃取3次，每次用150。提取液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。經(jīng)硅膠色譜純化，用EA/HEP 1∶2洗脫，得到1.2g無色油。Rf(EA/HEP 1∶2)=0.16,MS(FAB):454(M+H)+g)4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)-3′-甲磺酰基聯(lián)苯基-2-磺酸叔丁酰胺將970mg 3-(4-溴-3-甲磺?；S基)-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛、660mg N-叔丁基-2-二羥基硼烷-2-基苯磺酰胺(J.Med.Chem.1997,40,547)、24mg乙酸鈀(Ⅱ)和56mg三苯膦溶于13ml甲苯和3.5ml乙醇中，并加入2.1ml 2M Na2CO3水溶液。使反應(yīng)混合物回流105分鐘，然后冷卻至室溫，并溶解在200ml半飽和的碳酸氫鈉水溶液中。用EA萃取該混合物3次，每次使用150ml，用硫酸鈉干燥并真空除去溶劑。經(jīng)硅膠色譜純化，用EA/HEP 1∶2洗脫，得到660mg無色油。Rf(EA/HEP 1∶2)=0.12,MS(ES):587(M+H)+h)4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-甲磺?；?lián)苯基-2-磺酰胺將650mg 4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-甲磺?；?lián)苯基-2-磺酸叔丁酰胺溶于5.6ml三氟乙酸中，并注入133ml苯甲醚。在室溫攪拌該混合物8小時，然后真空除去揮發(fā)性成分。將殘余物溶于20ml水中3次，然后真空除去水。最后，將殘余物懸浮在甲苯中，每次使用30ml甲苯，再次真空除去揮發(fā)性成分。得到570mg淡黃色固體，由于其不適當(dāng)?shù)娜芙庑?，該產(chǎn)物無需進一步純化即用于下一步反應(yīng)。Rf(EA/HEP 2∶1)=0.24i)4′-[5-甲?；?4-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基咪唑-1-基甲基]-3’-甲磺?；?lián)苯基-2-磺酰胺將330mg 4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-甲磺酰基聯(lián)苯基-2-磺酰胺和250mg氫氧化鈉在12.5ml甲氧基乙醇中、于90℃攪拌2小時。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒入100ml半飽和碳酸氫鈉水溶液中，用EA萃取3次，每次用100ml EA，用硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。得到350mg無色油，由于其出人意料的不穩(wěn)定性，該產(chǎn)物無需進-步純化即立即使用。Rf(EA/HEP 2∶1)=0.18j)4′-[5-甲?；?4-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基咪唑-1-基甲基]-3’-甲磺?；?lián)苯基-2-磺酰基氨基氰按照由磺酰胺制備磺?；被璧囊话惴椒?，將340mg 4′-[5-甲?；?4-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基咪唑-1-基甲基]-3’-甲磺?；?lián)苯基-2-磺酰胺進行反應(yīng)(反應(yīng)時間為15分鐘)，經(jīng)硅膠色譜純化，用EA/MeOH1∶5洗脫，得到90mg白色結(jié)晶，熔點＞270℃。Rf(EA/MeOH 1∶5)=0.27,IR(C≡N):2178.1cm-1,MS(FAB):595(M+H)+
為了隨后用FLIPR(熒光成像平板讀數(shù)儀)進行熒光測量，在每種情況下，向96孔微滴板的每一孔中移入含有20,000個細(xì)胞的100μl該細(xì)胞懸浮液，并將該微滴板離心(100g,5分鐘)。
在FLIPR中，在每種情況下，從預(yù)先處理的微滴板中取出100μl緩沖溶液，并移入測量板96孔中的每一孔中。使用其中含有50μM HOE 642的含碳酸氫根和鈉的緩沖液(mmol/l:5 HEPES,93.8 NaCl,40 NaHCO3,4.7 KCl,1.25 CaCl2,1.25 MgCl2,0.97 Na2HPO4,0.23 NaH2PO4,5葡萄糖；pH 7.4)作為100％對照，即用NCBE恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)的pH(pHi)。對于0％對照，即根本不需要恢復(fù)pHi，使用無碳酸氫根、含鈉的緩沖溶液(mmol/l:5 HEPES,133.8 NaCl,4.7 KCl,1.25 CaCl2,1.25 MgCl2,0.97Na2HPO4,0.23 NaH2PO4,5葡萄糖；pH7.4)，同樣向其中加入50μM HOE 642。向不同濃度的含鈉和碳酸氫根的溶液中加入本發(fā)明化合物。
在向測量板中著色的酸化細(xì)胞中加入緩沖溶液后，測定微滴板每一孔中熒光強度的升高，這與pHI的升高是相對應(yīng)的。在35℃對此進行為期2分鐘的動力學(xué)記錄。
對于不同濃度的本發(fā)明化合物，熒光強度的增加與兩種對照有關(guān)，并且由此可以測定這些物質(zhì)的抑制作用。結(jié)果10μM抑制劑濃度的NCBE的殘余活性(以％計)
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物或其生理耐受的鹽 其中各符號具有以下含義R(1)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；a是0、1或2；或者R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的-CbH2b-雜芳基，其中雜芳基部分是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(10)R(11)的基團取代；R(10)和R(11)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；b是0、1或2；或者R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的-CdH2d-環(huán)烷基；d是0、1或2；R(2)和R(3)彼此獨立地為氫、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、NO2、CH2OR(17)、CO-R(6)、O-R(7)、O-(具有2、3或4個碳原子的亞烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)；R(17)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(6)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基、OR(30)或苯基，該苯基是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(31)R(32)的基團取代；R(31)和R(32)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(30)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(50)和R(51)彼此獨立地為-(具有2、3或4個碳原子的亞烷基)-O-R(52)；R(52)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(7)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的基團取代；R(12)和R(13)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，它是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(14)R(15)的基團取代；R(14)和R(15)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CgH2g-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的基團取代；R(18)和R(19)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；g是0、1或2；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的-C1H21-雜芳基，其中雜芳基部分是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(20)R(21)的基團取代；R(20)和R(21)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；l是0、1或2；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為SOn-R(22)；n是0、1或2；R(22)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CsH2s-苯基，其中苯基是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(34)R(35)的基團取代；R(34)和R(35)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；s是0、1或2；R(4)和R(5)彼此獨立地為氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、-NO2、SOp-R(16)、CO-R(23)、OR(24)或O-(具有2、3或4個碳原子的亞烷基)-O-R(33)；p是0、1或2；R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的基團取代；R(26)和R(27)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(23)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或OR(25)；R(25)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(24)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(28)R(29)的基團取代；R(28)和R(29)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(33)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；條件是R(2)或R(3)中至少一個是O-(具有2、3或4個碳原子的亞烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)。
2．權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其生理耐受的鹽，其中R(1)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地為氫或甲基；a是0或1；或者R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(10)R(11)的一個基團取代；R(10)和R(11)彼此獨立地為氫或甲基；或者R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的-CdH2d-環(huán)烷基；d是0或1；R(2)和R(3)彼此獨立地為氫、F、Cl、Br、CF3、-CN、NO2、CH2OR(17)、CO-R(6)、O-R(7)、O-(具有2或3個碳原子的亞烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)；R(17)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(6)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、OR(30)或苯基，該苯基是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(31)R(32)的基團取代；R(31)和R(32)彼此獨立地為氫或甲基；R(30)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(7)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的基團取代；R(12)和R(13)彼此獨立地為氫或甲基；或者R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(14)R(15)的基團取代；R(14)和R(15)彼此獨立地為氫或甲基；R(50)和R(51)彼此獨立地為-(具有2或3個碳原子的亞烷基)-O-R(52)；R(52)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CgH2g-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的基團取代；R(18)和R(19)彼此獨立地為氫或甲基；g是0或1；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(20)R(21)取代；R(20)和R(21)彼此獨立地為氫或甲基；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為SOn-R(22)；n是0、1或2；R(22)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或-CsH2s-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(34)R(35)的基團取代；R(34)和R(35)彼此獨立地為氫或甲基；s是0或1；R(4)和R(5)彼此獨立地為氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、Br、CF3、CN、-NO2、SOp-R(16)、CO-R(23)、OR(24)或O-(具有2或3個碳原子的亞烷基)-O-R(33)；p是0、1或2；R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的基團取代；R(26)和R(27)彼此獨立地為氫或甲基；R(23)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或OR(25)；R(25)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(24)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(28)R(29)的基團取代；R(28)和R(29)彼此獨立地為氫或甲基；R(33)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；條件是R(2)或R(3)中至少一個是O-(具有2或3個碳原子的亞烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)。
3．權(quán)利要求1和/或2的式Ⅰ化合物或其生理耐受的鹽，其中R(1)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的一個基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地為氫或甲基；或者R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(10)R(11)的一個基團取代；R(10)和R(11)彼此獨立地為氫或甲基；或者R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(2)和R(3)彼此獨立地為氫、F、Cl、Br、CF3、-CN、NO2、CO-R(6)、O-R(7)、O-CH2CH2-OR(17)或NR(50)R(51)；R(6)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、OR(30)或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(31)R(32)的一個基團取代；R(31)和R(32)彼此獨立地為氫或甲基；R(30)是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；R(7)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(12)R(13)的一個基團取代；R(12)和R(13)彼此獨立地為氫或甲基；或者R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(14)R(15)的一個基團取代；R(14)和R(15)彼此獨立地為氫或甲基；R(17)是甲基或乙基；R(50)和R(51)彼此獨立地為-CH2-CH2-O-R(52)；R(52)是甲基或乙基；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(18)R(19)的一個基團取代；R(18)和R(19)彼此獨立地為氫或甲基；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(20)R(21)的一個基團取代；R(20)和R(21)彼此獨立地為氫或甲基；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為SOn-R(22)；n是0或2；R(22)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(34)R(35)的基團取代；R(34)和R(35)彼此獨立地為氫或甲基；R(4)和R(5)彼此獨立地為氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、CF3、CN、-NO2、SOp-R(16)、CO-R(23)、OR(24)或O-CH2-CH2-O-R(33)；p是0或2；R(23)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或OR(25)；R(25)是氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；R(24)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(28)R(29)的一個基團取代；R(28)和R(29)彼此獨立地為氫或甲基；R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的一個基團取代；R(26)和R(27)彼此獨立地為氫或甲基；R(33)是氫或乙基；條件是R(2)或R(3)中至少一個是O-CH2-CH2-O-R(17)或NR(50)R(51)。
4．權(quán)利要求1-3一項或多項的式Ⅰ化合物或其生理耐受的鹽，其中R(1)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；或者R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；或者R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(2)和R(3)彼此獨立地為氫、F、Cl、CF3、-CN、CO-R(6)、O-R(7)、O-CH2CH2-O-CH3或NR(50)R(51)；R(6)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、OR(30)或苯基，該苯基是未取代的或者被被F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；R(30)是氫、甲基或乙基；R(7)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；或者R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被選自F、Cl、Br、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；R(50)和R(51)是-CH2-CH2-O-CH3；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，該雜芳基是未取代的或者被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；或者R(2)和R(3)彼此獨立地為SOn-R(22)；n是0或2；R(22)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(4)和R(5)彼此獨立地為氫、甲基、F、Cl、CF3、CN、SO2-R(16)、CO-R(23)、OR(24)或O-CH2-CH2-O-CH3；R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；R(23)是氫、甲基或OR(25)；R(25)是氫、甲基或乙基；R(24)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一個基團取代；條件是R(2)或R(3)中至少一個基團是-O-CH2-CH2-O-CH3或-NR(50)R(51)。
5．權(quán)利要求1-4中一項或多項的式Ⅰ化合物或其生理耐受的鹽，其中R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基、其中d是0、1或2的具有3、4、5、6或7個碳原子的-CdH2d-環(huán)烷基或-CaH2a-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；a是0、1或2；R(2)是O-(具有2、3或4個碳原子的亞烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)；R(17)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(50)和R(51)彼此獨立地為-(具有2、3或4個碳原子的亞烷基)-O-R(52)；R(52)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(3)是氫、-CN或CO-R(6)；R(6)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或OR(30)；R(30)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(4)是氫、Cl、F、Br、I、SOp-R(16)或O-CH2-CH2-O-R(33)；p是0、1或2；R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，該苯基是未取代的或者被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(26)R(27)的基團取代；R(26)和R(27)彼此獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(33)是甲基或乙基；R(5)是氫。
6．權(quán)利要求1-5中一項或多項的式Ⅰ化合物或其生理耐受的鹽，其中R(1)是-CaH2a-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1或2個相同或不同的選自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(8)R(9)的基團取代；R(8)和R(9)彼此獨立地為氫或甲基；a是0或1；R(2)是O-(具有2、3或4個碳原子的亞烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)；R(17)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(50)和R(51)彼此獨立地為-(具有2、3或4個碳原子的亞烷基)-O-R(52)；R(52)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(3)是CO-R(6)；R(6)是氫；R(4)是SO2R(16)，其中R(16)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或者O-CH2-CH2-O-CH3；R(5)是氫。
7．權(quán)利要求1-6中一項或多項的式Ⅰ化合物或其生理耐受的鹽，其中R(2)是O-CH2-CH2-O-R(17)或NR(50)R(51)，其中R(17)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，并且R(50)和R(51)是-CH2-CH2-O-R(52)，其中R(52)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
8．用作藥物的權(quán)利要求1-7中一項或多項的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽。
9．藥物制劑，其中含有有效量的權(quán)利要求1-7中一項或多項的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽。
10．權(quán)利要求9的藥物制劑，其中還含有有效量的NHE抑制劑和/或另一類心血管活性化合物，和/或其生理耐受的鹽。
11．用作鈉依賴性碳酸氫根/氯交換器抑制劑的權(quán)利要求1-7中一項或多項的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽。
12．用于下述目的的權(quán)利要求1-7中一項或多項的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽治療和/或預(yù)防心肌梗塞、心絞痛、由局部缺血引起的疾病、呼吸推進紊亂、心臟局部缺血、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血以及中風(fēng)、外周器官和四肢局部缺血、其中細(xì)胞增殖為原發(fā)或繼發(fā)起因的疾病、或者治療休克、或者用于外科手術(shù)和器官移植或外科手術(shù)移植物的防腐和貯藏。
13．用作抗動脈粥樣硬化劑、抗糖尿病晚期并發(fā)癥、癌、纖維變性疾病或器官肥大和/或增生藥物的權(quán)利要求1-7中一項或多項的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽。
14．權(quán)利要求9和/或10的藥物制劑，用于治療和/或預(yù)防心肌梗塞、心絞痛、由局部缺血引起的疾病、呼吸推進紊亂、心臟局部缺血、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血以及中風(fēng)、外周器官和四肢局部缺血、其中細(xì)胞增殖為原發(fā)或繼發(fā)起因的疾病、或者治療休克、或者用于外科手術(shù)和器官移植或外科手術(shù)移植物的防腐和貯藏。
15．權(quán)利要求9和/或10的藥物制劑，用作抗動脈粥樣硬化劑、抗糖尿病晚期并發(fā)癥、癌、纖維變性疾病或器官肥大和/或增生的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物,其中各符號如說明書中所定義。本發(fā)明的化合物具有顯著的抗心率失常性質(zhì),并包括心保護化合物。它們可以預(yù)防性地抑制或大大降低局部缺血損傷發(fā)生的病理生理學(xué)過程,尤其是局部缺血所引起心律失常的發(fā)生。所述化合物還對細(xì)胞增殖具有很強的抑制作用。
文檔編號C07D233/66GK1309645SQ99808741
公開日2001年8月22日 申請日期1999年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月18日
發(fā)明者H-W·克里曼, H·J·蘭格, J-R·施沃克, S·派特里, A·威切特 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司