專利名稱：12,13－修飾的依泊斯隆衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ和Ⅱ化合物、它們的任何鹽、溶劑化物或水合物， 其中Q選自下列各式的基團 G選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、 L是O、S、SO、SO2、NR13或CR14R15；W是O或NR16；X是O；S；CHR17或H,R18；Z是O；S；H,R19或R20,R21；Y選自O；H,H；H,OR22；OR23,OR23；NOR24；H,NOR25；H,NR26R27；NHNR28R29；H,NHNR30R31；或CHR32；其中OR23,OR23可以是環(huán)狀縮酮；B1和B2選自H、OR33、OCOR34、OCONR35R36、NR37R38或NR39CONR40R41；D選自NR42R43或雜環(huán)基；M選自S、C=O、S=O、SO2、NR44、或CR45R46；J、E、U和V選自碳、氧、氮或硫；或者V可以不存在；R1、R2、R3、和R4選自H、低級烷基；R5、R8、R9、R10和R11選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R6和R7選自H、烷基、取代的烷基、鹵素、硝基、氰基、OR47、NR48R49、R50C=O；R17、R18、R22和R23選自H、烷基、和取代的烷基；R20、R21、R24、R25、R26、R28、R30、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R47、R48、R50、R51、R52、R53、R54、R56、R57、R58、R59和R61選自H、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；R12、R13、R16、R27、R29、R31、R38、R43、R44、R49、R55和R60選自H、烷基、取代的烷基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R51C=O、R52OC=O、R53SO2、羥基、O-烷基、或O-取代的烷基；當X是O時，則R16不是R51C=O、R52OC=O、和R53SO2；其中R44還是氨基和 R14和R15選自H、鹵素、烷基、或取代的烷基；R19選自H、烷基、取代的烷基、O-烷基、O-取代的烷基、NR54R55、R56C=O；當L是O、S、或NR13時，則R19不是O-烷基、O-取代的烷基、NR54R55；R45和R46選自H、鹵素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R56C=O、R57OC=O、R58NHC=O、羥基、O-烷基、或O-取代的烷基、NR59R60；條件是當Q是 且M是CR45R46時，則W僅為NR16。
背景技術：
依泊斯隆(epothilone)是具有藥物用途的大環(huán)內(nèi)酯類化合物。例如，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有下述結構的依泊斯隆A和B 依泊斯隆AR=H依泊斯隆BR=Me能產(chǎn)生與紫杉醇相似的微管穩(wěn)定作用，并因此具有抗迅速增殖細胞例如腫瘤細胞或其它高增殖細胞疾病的細胞毒害活性，參見Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1996,35,No.13/14。
發(fā)明詳述下面列出用于描述本發(fā)明的各術語的定義。除非在具體實例中另外限定，否則在整個說明書中這些定義都適用于單獨或作為較大基團一部分而使用它們的術語。
術語“烷基”是指具有1-20個碳原子、優(yōu)選具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈未取代烴基。術語“低級烷基”是指具有1-4個碳原子的未取代烷基。
術語“取代的烷基”是指被例如1-4個取代基取代的烷基，所述取代基有例如鹵素，苯基，取代的苯基，雜環(huán)基，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)氧基，氧代，鏈烷?；?，芳氧基，鏈烷酰氧基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，環(huán)烷基氨基，雜環(huán)基氨基，其中2個氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基的二取代氨基，鏈烷?；被?，芳酰基氨基，芳烷酰基氨基，取代的鏈烷酰基氨基，取代的芳基氨基，取代的芳烷酰基氨基，巰基，烷硫基，芳硫基，芳烷硫基，環(huán)烷硫基，雜環(huán)硫基，烷基硫羰基，芳基硫羰基，芳烷基硫羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；纪榛酋；酋０被?例如SO2NH2)，取代的磺酰氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲?；?例如CONH2)，取代的氨基甲?；?例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基，或者在氮上有兩個選自烷基、芳基或芳烷基的取代基的氨基甲酰基)，烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，胍基和雜環(huán)基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。當提及上述取代基被進一步取代時，其可被鹵素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術語“芳基”是指在環(huán)部分具有6-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，例如苯基、萘基、聯(lián)苯基和二苯基，所述每個基團可分別被取代。
術語“芳烷基”是指直接通過烷基連接的芳基，例如芐基。
術語“取代的芳基”是指被例如1-4個取代基取代的芳基，所述取代基是例如烷基、取代的烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、鏈烷?；㈡溚轷Ｑ趸?、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、環(huán)烷基氨基、雜環(huán)基氨基、二烷基氨基、鏈烷?；被?、巰基、烷硫基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲?；⑼檠趸驶?、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷基磺?；?、磺酰氨基、芳氧基等。所述取代基還可被鹵素、羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
術語“環(huán)烷基”是指任選被取代的飽和環(huán)狀烴環(huán)系，其優(yōu)選包含1-3個環(huán)、每個環(huán)具有3-7個碳原子，并且還可以與不飽和C3-C7碳環(huán)稠合。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基、和金剛烷基。環(huán)烷基的取代基的實例包括一個或多個上述烷基、或一個或多個上述烷基的取代基。
術語“雜環(huán)”和“雜環(huán)基”是指任選被取代的全飽和或不飽和、芳香或非芳香環(huán)狀基團，例如4元-7元單環(huán)、7元-11元雙環(huán)、或10元-15元三環(huán)環(huán)系，其在至少一個含碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基的每個環(huán)可具有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可任選被氧化，并且氮雜原子還可任選被季銨化。雜環(huán)基可在任一雜原子或碳原子上連接。
單環(huán)雜環(huán)基的實例包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧雜氮雜基、氮雜基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫噻喃基砜、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1,3-二氧戊環(huán)、四氫-1,1-二氧代噻吩基、二噁烷基、異噻唑烷基、硫雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丙烷基、三嗪基、和三唑基等。
雙環(huán)雜環(huán)基的實例包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,1-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3,4-二氫-4-氧代喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、異色滿基、異二氫吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
取代基的實例包括一個或多個上述烷基、或一個或多個上述烷基的取代基。還包括較小的雜環(huán)基，例如環(huán)氧化物和氮雜環(huán)丙烷。
術語“雜原子”包括氧、硫和氮。
式Ⅰ和Ⅱ化合物可以與堿金屬例如鈉、鉀和鋰形成鹽，可以與堿土金屬例如鈣和鎂形成鹽，可以與有機堿例如二環(huán)己基胺、三丁基胺、吡啶和氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等形成鹽。這種鹽可這樣獲得，例如，如果式Ⅰ和Ⅱ化合物含有羧酸的話，在鹽能從其中沉淀出來的介質(zhì)中或在水介質(zhì)中將式Ⅰ和Ⅱ化合物上的羧酸質(zhì)子與所需離子交換，然后蒸發(fā)。其它鹽可通過本領域技術人員已知的方法制得。
式Ⅰ和Ⅱ化合物可以與多種有機酸和無機酸形成鹽。這種鹽包括與鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的鹽以及與各種其它酸形成的鹽(例如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等)。這種鹽是通過在鹽能從其中沉淀出來的介質(zhì)中或在水介質(zhì)中將式Ⅰ和Ⅱ化合物與等當量的酸反應、然后蒸發(fā)而形成的。
此外，也可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)。
式Ⅰ和Ⅱ化合物也可以具有前藥形式。能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供生物活性劑(即式Ⅰ和Ⅱ化合物)的所有化合物是在本發(fā)明范圍和精神實質(zhì)內(nèi)的前藥。
例如，式Ⅰ和Ⅱ化合物可形成羧酸酯部分。通過將本發(fā)明公開的環(huán)結構上的任意羧酸官能團酯化，可方便地形成羧酸酯。
各種類型的前藥是本領域眾所周知的。例如下述前藥衍生物，參見a)前藥設計，H.Bundgaard編輯(Elsevier,1985)，和酶學方法，Vol.42,p.309-396,K.Widder等人編輯(Acamedic Press,1985)；b)藥物設計和發(fā)展教科書，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard編寫，第5章，H.Bundgaard的“前藥設計和應用”，p.113-191(1991)；c ) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,1-38(1992)；d) H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；和e) N.Kakeya等人，Chem Phar Bull,32,692(1984)。
應當理解，式Ⅰ和Ⅱ化合物的溶劑化物(例如水合物)也在本發(fā)明范圍內(nèi)。溶劑化方法是本領域通常已知的。
應用和用途式Ⅰ和Ⅱ化合物是微管穩(wěn)定劑。因此式Ⅰ和Ⅱ化合物可用于治療各種癌癥。包括(但不限于)下述疾病-癌，包括膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌和皮膚癌；包括鱗狀上皮細胞癌；-淋巴系成血性腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞白血病、急性成淋巴細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛發(fā)細胞淋巴瘤、和伯基特淋巴瘤；-骨髓系成血性腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病和前髓細胞性白血病；-間質(zhì)瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；-其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、成神經(jīng)細胞瘤、和神經(jīng)膠質(zhì)瘤；-中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、和神經(jīng)鞘瘤；-間質(zhì)瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、和骨肉瘤；和-其它腫瘤，包括黑素瘤、皮膚外色素瘤、角化棘皮瘤、精原細胞瘤、甲狀腺濾泡性癌和畸胎瘤。
式Ⅰ和Ⅱ化合物還抑制腫瘤血管生成，因此影響腫瘤生長。式Ⅰ和Ⅱ化合物的這種抗血管生成特性可用于治療與視網(wǎng)膜血管形成有關的失明、關節(jié)炎尤其是炎性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、再狹窄和牛皮癬。
式Ⅰ和Ⅱ化合物可誘導或抑制細胞程序死亡-對于正常發(fā)展很關鍵的生理細胞死亡過程-和體內(nèi)平衡。細胞程序死亡的變化途徑是導致多種人體疾病發(fā)病的原因。作為細胞程序死亡調(diào)節(jié)劑的式Ⅰ和Ⅱ化合物可用于治療多種與細胞程序死亡失調(diào)有關的人體疾病，包括癌癥(尤其是但不限于濾泡性淋巴瘤，發(fā)生p53突變的癌，激素依賴性乳腺腫瘤、前列腺癌和卵巢癌，和癌前期損害例如家族性腺瘤息肉病)、病毒感染(包括但不限于皰疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、新培斯病毒和腺病毒感染)、自身免疫性疾病(包括但不限于全身性紅斑狼瘡、免疫介導的腎小球性腎炎、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、和自身免疫性糖尿病)、神經(jīng)變性疾病(包括但不限于阿爾茨海默氏病、與AIDS有關的癡呆、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、視網(wǎng)膜炎、色素沉著、脊柱性肌肉萎縮和小腦退化)、AIDS、脊髓發(fā)育不良綜合癥、再生障礙性貧血、與心肌梗塞有關的局部缺血性損傷、中風和再灌注損傷、心律失常、動脈粥樣硬化、毒素引起或酒精引起的肝病、血液疾病(包括但不限于慢性貧血和再生障礙性貧血)、肌肉骨骼系統(tǒng)變性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松和關節(jié)炎)、阿司匹林敏感性鼻竇炎、膽囊纖維變性、多發(fā)性硬化、腎病、和癌癥疼痛。
本發(fā)明化合物還可與已知的抗癌劑和細胞毒害劑以及包括放射治療在內(nèi)的治療聯(lián)合采用。如果配制成固定劑量，這種聯(lián)合產(chǎn)品采用下述劑量范圍的本發(fā)明化合物和批準劑量范圍的其它藥物活性劑。當不適于采用聯(lián)合制劑時，可將式Ⅰ和Ⅱ化合物與已知的抗癌劑和細胞毒害劑以及包括放射治療在內(nèi)的治療順序使用。其中所選第二種藥物作用于不同細胞周期相(與作用于G2-M相的本發(fā)明式Ⅰ和Ⅱ化合物作用于不同細胞周期相)例如S相的細胞毒害藥物組合是特別有用的。
本發(fā)明化合物可以以多種旋光異構體、幾何異構體、和立體異構體形式存在。所有這些異構體以及它們外消旋形式的混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
可將本發(fā)明化合物與藥物載體或稀釋劑配制以進行口服、靜脈內(nèi)或皮下給藥?？捎眠m于所需給藥方式的固體或液體載體、稀釋劑和添加劑以常規(guī)方式配制藥物組合物。對于口服，可將本發(fā)明化合物在片劑、膠囊劑、粒劑、粉劑等劑型中給藥?？蓪⒈景l(fā)明化合物以約0.05-200mg/kg/天的劑量、優(yōu)選低于100mg/kg/天的劑量、以單一劑量或分成2-4個均分劑量給藥。
制備方法式Ⅰ和Ⅱ化合物可通過下述反應方案制得。
反應方案1 其中X是O、W是O、且Q是氮雜環(huán)丙烷基(即M是NR44)的式Ⅰ化合物可如反應方案1所示制得。式1A化合物可通過發(fā)酵方法(參見Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1996,35,No.13/14)獲得。其中P1是氧保護基例如三乙基甲硅烷基的式1B化合物可由式1A化合物通過已知方法(參見例如Corey,E.J.；Venkateswatlu,A.,J.Am.Chem.Soc.,(1972)94,6190)制得。式1C和1D化合物是通過在極性溶劑例如DMF中用疊氮化物例如疊氮化鈉處理式1B化合物制得的。式1E化合物可通過Staudinger反應(參見例如Ittah,Y.,等人，J.Org.Chem.,(1978)43,4271)由式1C和1D化合物制得。其中R44不是H的式1F化合物可用本領域已知方法由式1E化合物制得。用(例如當P1是三乙基甲硅烷基時)氟化氫在乙腈中或氟化四正丁基銨在THF中將式1F化合物脫保護，以生成其中X是O、W是O、Q是氮雜環(huán)丙烷基(即M是NR44)、且R1、R2、R3、R4和R5定義同上的式Ⅰ(1G)化合物。反應方案2 或者，式1E化合物可如反應方案2所示制得。其中P1是氧保護基例如三乙基甲硅烷基的式2A化合物可通過在THF中用式1B化合物與氯化鎢(Ⅵ)和正丁基鋰反應而制得(參見例如Sharpless.K.B.,等人，J.Am.Chem.Soc.,(1972)94,6538)。式2B化合物可依據(jù)Evans的方法(即Evans,D.A.,等人，J.Org.Chem.,(1991)56,6744)通過加成上N-甲苯磺酰氨基由式2A化合物制得。在THF/1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮中用碘化釤將式2B化合物脫保護，以生成式1E化合物(參見例如Vedejs,E.,等人，J.Org.Chem.,(1994)59,1602)。此外，式1B化合物可通過將式2A化合物氧化(參見例如Balog,A.,等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1996)35,2801)而制得。反應方案3 其中X是O、W是O、且Q是硫雜環(huán)丙烷基(即M是S)的式Ⅰ化合物可如反應方案3所示制得?？稍诖既芤褐杏昧蚯杷徕浻墒?B化合物制得式4A化合物(參見例如Culvenor,C.C.J.,等人，J.Chem.Soc.,(1946)1050)。用(例如當P1是三乙基甲硅烷基時)氟化氫在乙腈中或氟化四正丁基銨在THF中將式4A化合物脫保護，以生成其中X是O、W是O、Q是硫雜環(huán)丙烷基(即M是S)、且R1、R2、R3、R4和R5定義同上的式Ⅰ化合物(4B)。用化學計量或過量的3-氯過苯甲酸將式4A化合物適度氧化，以分別生成M是S=O或SO2的式Ⅰ化合物。反應方案4 其中X是O、W是O、且Q是氧雜環(huán)丁烷基的式Ⅰ化合物可如反應方案4所示制得?？稍诒街杏?,2,6,6,-四甲基哌啶基鋰和氯化二乙基鋁由其中R5是甲基的式1B化合物制得式5A化合物(參見例如Paquette,L.A.,等人，J.Org.Chem.,(1990)55,1589)。式5B化合物可通過硼氫化和氧化由式5A化合物制得(參見例如Uzarewicz,A.,等人，Rocz.Chew.,(1977)51,723)。式5C化合物可通過在吡啶中用對甲苯磺酰氯(TsCl)處理式5B化合物而制得。式5D化合物可依據(jù)Moulines的方法(即Moulines,B.J.,Leclercq,D.,Picard,P.,Synthesis,(1981)550)通過分子內(nèi)Williamson反應由式5C化合物制得。用(例如當P1是三乙基甲硅烷基時)氟化氫在乙腈中或氟化四正丁基銨在THF中將式5D化合物脫保護，以生成其中X是O、W是O、Q是氧雜環(huán)丁烷基、且R1、R2、R3、R4和R5定義同上的式Ⅰ化合物(5E)。反應方案5 其中Q是氧雜環(huán)丁烷基的式Ⅰ化合物可如反應方案5所示制得。式6B和6C化合物可通過將式2A化合物與式6A羰基化合物進行Paterno-Buchi反應而制得(參見例如Arnold，D.R.,等人，Org.Photochem.Synth.(1971)1,51)。用(例如當P1是三乙基甲硅烷基時)氟化氫在乙腈中或氟化四正丁基銨在THF中將式6B和6C化合物脫保護，以生成其中X是O、W是O、Q是氧雜環(huán)丁烷基、且R1、R2、R3、R4和R5定義同上的式Ⅰ化合物(6D和6E)。反應方案6 其中X是O、W是O、且Q是環(huán)丁烷基(即L是CR14R15)的式Ⅰ化合物可如反應方案6所示制得。式7B和7C化合物可通過[2+2]環(huán)加成上式7A取代的乙烯酮化合物由式2A化合物制得(參見例如Krapcho,A.P.,J.Org.Chem.,(1966)31,2030)。用(例如當P1是三乙基甲硅烷基時)氟化氫在乙腈中或氟化四正丁基銨在THF中將式7B和7C化合物脫保護，以生成其中X是O、W是O、Q是環(huán)丁烷基、且R1、R2、R3、R4和R5定義同上的式Ⅰ化合物(7D和7E)。反應方案7 其中X是O、W是O、且Q是5元雜環(huán)的式Ⅰ化合物可如反應方案7所示制得。式8A和8B化合物可通過將其中R5是氫的式1B化合物與溴化鎂乙醚合物在二氯甲烷中反應而制得。式8C和8D化合物可通過在二氯甲烷中用氯鉻酸吡啶鎓氧化由式8A和8B化合物制得(參見例如White,J.D.,等人，J.Org.Chem.,(1995)12,3600)。式8F和8G化合物可通過加入式8E取代的硫代酰胺由式8C和8D化合物制得(參見例如Cauvin,P.Compt.Rend.,(1973)276C,1453)。用(例如當P1是三乙基甲硅烷基時)氟化氫在乙腈中或氟化四正丁基銨在THF中將式8F和8G化合物脫保護，以生成其中X是O、W是O、Q是5元雜環(huán)、且R1、R2、R3、R4和R5定義同上的式Ⅰ化合物(8H和8I)。反應方案8
其中X是O、W是O、且Q是6元雜環(huán)的式Ⅰ化合物可如反應方案8所示制得。式9B和9C化合物可依據(jù)Hansen的方法(即Hansen,M.M.,等人，Organometallics,(1987)6,2069)、通過將式8C和8D化合物與二乙基鋅和式9A Michael受體在THF中反應而制得。式9D和9E化合物可通過在乙醇中加入羥基胺由式9B和9C化合物制得(參見例如Chemistry of Heterocyclic Compounds,Wiley:NewYork,1974；Vol.14,Parts 1-5)。用(例如當P1是三乙基甲硅烷基時)氟化氫在乙腈中或氟化四正丁基銨在THF中將式9D和9E化合物脫保護，以生成其中X是O、W是O、Q是6元雜環(huán)、且R1、R2、R3、R4和R5定義同上的式Ⅰ化合物(9F和9G)。反應方案9 其中X是O、W是O、且G定義同上的用于制備式Ⅰ化合物的式10G化合物可如反應方案9所示制得。用(例如當P1是三乙基甲硅烷基時)氟化氫在乙腈中或氟化四正丁基銨在THF中將式2A化合物脫保護，以生成式10A化合物。式10B化合物可通過豬肝臟酯酶介導的水解由式10A化合物制得(參見例如Ohno,M.,等人，Tetrahedron,(1984)40,145)。式10C化合物可通過將式10B化合物與(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在甲醇和甲苯中反應而制得(參見例如Hashimoto,N.,等人，Chem.Pharm.Bull.,(1981)1397)。式10D化合物可通過在二氯甲烷中加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽(triflate)和2,6-二甲基吡啶由式10C化合物制得(參見例如Askin,D.,等人,J.Org.Chem.,(1987)52,622)。式10E化合物可依據(jù)Sharpless的方法(即Sharpless,K.B.,等人,J.Org.Chem.,(1992)57,2768)通過將式10D化合物與AD-mix-α反應而制得。式10F和10G化合物可通過在乙酸乙酯中用四乙酸鉛將式10E化合物氧化裂解來制得(參見例如C.A.Bunton in K.B.Wiberg,ed.,Oxidation in Organic Chemistry,Part A,Aeademic Press,New York,1965,p.367)。或者，式10G化合物可通過將式10D化合物進行臭氧分解來制得。反應方案10 其中X是O、W是O、且G是1,2-二取代烯烴的式Ⅰ化合物可如反應方案10所示制得?？捎帽绢I域已知的標準Wittig烯化反應(參見例如Meng,D.,等人，J.Org.Chem.,(1996)61,7999)由式11A和11B化合物制得式11C化合物。式11D化合物可通過加入烯丙基金屬試劑例如溴化烯丙基鎂由式11C化合物制得(Hoffmann,R.W.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1982)21,555)。其中P2是三乙基甲硅烷基的式11E化合物可依據(jù)Corey的方法(參見例如Corey,E.J.；Venkateswarlu,A.,J.Am.Chem.Soc.,(1972)94,6190)通過將式11D化合物與三乙基甲硅烷基氯在DMF中反應來制得。式11F化合物可依據(jù)Sharpless的方法(即Sharpless,K.B.,等人，J.Org.Chem.,(1992)57,2768)通過將式11E化合物與AD-mix-α反應而制得。式11G化合物可通過在乙酸乙酯中用四乙酸鉛將式11F化合物氧化裂解來制得(參見例如C.A.Bunton in K.B.Wiberg,ed.,Oxidation in Organic Chemistry,Part A,Academic Press,NewYork,1965,p.367)。式11H化合物可通過用還原劑例如硼氫化鈉在甲醇中將式11I還原而制得。式11I化合物可通過將式11H化合物與碘、咪唑和三苯基膦在甲苯中反應來制得。式11J化合物可通過將式11I化合物與三苯基膦在回流的乙腈中反應來制得。式11K化合物可用標準Wittig烯化反應(參見例如Bestmann,K.H.,等人，Chem.Ber.(1979)112,1923)由式11J和10G化合物制得。式11L化合物可通過在THF中用AcOH將式11K化合物選擇性地脫保護而制得。式11M化合物可通過將式11L化合物與LiOH在叔丁醇和水中反應來制得。式11P化合物可用常規(guī)大環(huán)內(nèi)酯化偶合劑例如2,4,6-三氯苯甲酰氯、三乙胺、和4-二甲基氨基吡啶由式11M化合物制得(參見例如Inanaga,J.,等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.,(1979)52,1989)。式11Q化合物可依據(jù)Yang的方法(Yang,D.,等人，J.Org.Chem.,(1995)60,3887)通過將式11P化合物與1,1,1-三氟丙酮反應來制得。其中X是O、W是O、G是1,2-二取代烯烴、且R1、R2、R3、R4和R5定義同上的式Ⅰ化合物(11R)可如反應方案1-9所述由式11P和11Q化合物制得。反應方案11 其中X是O、W是O、且G是上述N,N-取代胺的式Ⅰ化合物可如反應方案11所示制得。式12A化合物可這樣制得按照本領域已知方法將氧保護基(P1)例如叔丁基二甲基甲硅烷基加到式11R化合物上，然后在二氯甲烷中進行臭氧分解。在乙酸/二氯甲烷中用式12B化合物與標準試劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉將式12A化合物還原氨化，以生成式12C化合物。用(例如當P1是叔丁基二甲基甲硅烷基時)氟化氫在乙腈中或氟化四正丁基銨在THF中將式12C化合物脫保護，以生成其中X是O、W是O、G是N,N-二-取代胺(即D是NR42R43)、且R1、R2、R3、R4和R5定義同上的式Ⅰ(12D)化合物。反應方案12 其中X是O、W是O、且G是上述N,N-取代酰胺的式Ⅰ化合物可如反應方案12所示制得。式13A化合物可這樣制得通過本領域已知方法在DMF中用三乙基甲硅烷基氯(P1是三乙基甲硅烷基)將其中G是1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基的式Ⅰ化合物保護，然后在二氯甲烷中進行臭氧分解。式13B化合物可這樣制得將式13C化合物與二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉在THF中反應，然后加入氯三甲基硅烷以中止中間體烯醇鋰(參見例如House,H.o.,等人，J.Org.Chem.,(1971)36,2361)。式13C化合物可通過臭氧分解由式13B化合物制得。式13E化合物可用標準酰胺結合偶合劑(即DCC、BOP、EDC/HOBT、PyBrOP)由式13C和13D化合物制得。用(例如當P1是三乙基甲硅烷基時)氟化氫在乙腈中或氟化四正丁基銨在THF中將式13E化合物脫保護，以生成其中X是O、W是O、G是N,N-二取代酰胺、且R1、R2、R3、R4和R5定義同上的式Ⅰ(13F)化合物。反應方案13 如反應方案13所示，其中W是NR16的式Ⅰ化合物可由其中W是O的式Ⅰ化合物制得。式14A化合物可通過將式11R化合物與疊氮化鈉和四(三苯基膦)鈀在THF/水中反應來制得。用Adam's催化劑(PtO2)或三烷基膦在乙醇中將式14A化合物還原，以獲得式14B化合物。用二苯基磷?；B氮化物和碳酸氫鈉或1-羥基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺在DMF中將式14B化合物分子內(nèi)環(huán)化，以獲得其中W是NR16(R16是H)的式Ⅰ(14C)化合物。反應方案14 如反應方案14所示，式Ⅱ化合物可由其中B1和B2是羥基的式Ⅰ化合物制得。式15A化合物可通過用標準條件例如甲酸、三乙胺、乙酸酐在二氯甲烷中加上甲?；墒舰窕衔镏频谩Ｔ诙燃淄橹杏?,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯使式15A化合物發(fā)生消除反應，以生成式15B化合物。在甲醇中用氨將式15B化合物脫保護，以生成式Ⅱ(15C)化合物。反應方案15 參見反應方案1-14如反應方案15所示，其中X是S或兩個氫的式Ⅰ化合物可由其中W是O的式Ⅰ化合物制得。其中X是S的式16A化合物可這樣制得按照本領域已知方法，將其中X是O的式Ⅰ化合物與三乙基甲硅烷基氯(P1)反應，然后在甲苯中與Lawesson’s試劑反應(參見例如Nicolaou,K.C.,等人，J.Amer.Chem.Soc.,(1990)112.6263)。在苯中用氫化三苯基錫和2,2’-偶氮二異丁腈將式Ⅰ化合物(16A)還原，然后用標準方法例如在THF中用乙酸進行脫保護(參見例如Nicolaou,K.C.,等人，Chem.Comm.,(1995)1583)，以獲得其中X是兩個氫的式Ⅰ(16B)化合物。反應方案16 或者，如反應方案16所示，其中X是H,R18的式Ⅰ化合物可由其中X是O的式Ⅰ化合物制得?？捎帽绢I域已知標準方法，將式Ⅰ化合物與三乙基甲硅烷基氯在DMF中反應來制備式17A化合物。式17B化合物可這樣制得依據(jù)Dahanukar的方法(即Dahanukar,V.H.,等人，J.Org.Chem.(1996)61,8317)，將式17A化合物與氫化二異丁基鋁反應，然后與乙酸酐反應。依據(jù)Rychnovsky的方法(Rychnovsky,S.D.,等人，J.Org.Chem.(1997)62,6460),將式17B化合物與二烷基鋅(R18)2Zn在二氯甲烷中反應，以生成式17C化合物。用(例如當P1是三乙基甲硅烷基時)氟化氫在乙腈中或氟化四正丁基銨在THF中將式17C化合物脫保護，以生成其中X是H,R18且R1、R2、R3、R4和R5定義同上的式Ⅰ(17D)化合物。反應方案17 可任選用本領域已知方法將式Ⅰ化合物、例如式1A化合物(其中R1-4是甲基，且R6是2-甲基-4-噻唑基)上的羥基保護成例如三乙基甲硅烷基醚的形式。其中X是鹵素的式18B化合物可通過用一些金屬鹵化物鹽例如溴化鎂處理式18A化合物來制得。式18C化合物可通過用金屬疊氮化物鹽例如疊氮化鋰處理式18B化合物來制得。式18D化合物可用例如三苯基膦和羧酸例如4-硝基苯甲酸通過Mitsunobu反應由式18C化合物制得。式18E化合物可通過用例如氨的甲醇溶液將式18D化合物中酯基水解或氨解來制得?？扇芜x用三氟乙酸在二氯甲烷中或用本領域其它已知方法將其中P1是氧保護基例如三乙基甲硅烷基的式18E化合物脫保護。用還原劑例如三芳基膦或三烷基膦將式18E化合物的疊氮基還原、然后環(huán)化，以生成式Ⅰ化合物，例如式18F化合物(其中R1-4是甲基，且R6是2-甲基-4-噻唑基)。反應方案18 或者，可將其中P1是氧保護基的式18E化合物轉(zhuǎn)化成烷基或芳基磺酰氯。用還原劑例如三芳基膦或三烷基膦或用氫和Lindlar’s催化劑(Pd,CaCo3/Pb)將式19A化合物的疊氮基還原、然后環(huán)化，以生成式Ⅰ化合物，例如式18F化合物(其中R1-4是甲基，且R6是2-甲基-4-噻唑基)。反應方案19 或者，可通過用例如三苯基膦和四鹵化碳處理來將其中P1是氧保護基的式18C化合物轉(zhuǎn)化成其中X是鹵素的式20A化合物。用還原劑例如三芳基膦或三烷基膦或用氫和Lindlar’s催化劑(Pd,CaCO3/Pb)將式20A化合物的疊氮基還原、然后環(huán)化，以生成式Ⅰ化合物，例如式18F化合物(其中R1-4是甲基，且R6是2-甲基-4-噻唑基)。
如下所述進行式Ⅰ和Ⅱ化合物的體外生物活性評價體外微管蛋白聚合按照Williams和Lee的方法(參見Williams,R.C.,Jr.,和Lee,J.C.從腦中制備微管蛋白.Method in Enzymology 85,Pt.D:376-385,1982)制備2周期(2X)的小牛腦微管蛋白，并于使用前貯存在液氮中。通過改進的Swindell等人的方法(參見Swindell,C.S.,Krauss,N.E.,Horwitz,S.B.,和Ringel,I.具有被消除的A-環(huán)側鏈取代基和不同C-2’構型的生物活性紫杉醇類似物，J.Med.Chem.34:1176-1184,1991)進行微管蛋白聚合能力的定量測定。這些改進部分地使微管蛋白聚合能力以任何給定化合物的有效濃度表示。對于該方法，在37℃、在Beckman(Beckman Instruments)Model DU 7400 UV分光光度計的透明微孔中，將在聚合緩沖液(0.1M MES,1mM EGTA,0.5 mM MgCl2,pH6.6)中的不同濃度的化合物加到在聚合緩沖液內(nèi)的微管蛋白中。采用1.0mg/ml的微管蛋白終濃度，和通常為2.5、5.0和10μM的化合物濃度。人工規(guī)定包含至少3個時間點的線性區(qū)域的起始和最后時間后，用該儀器的程序計算每10秒測定一次的OD變化的起始斜率。在這些條件下，線性變異通常＜10-6，斜率范圍是0.03-0.002吸光度單位/分鐘，最大吸收度是0.15吸收度單位。有效濃度(EC0.01)定義為能誘導0.01 OD/分鐘的起始斜率的內(nèi)插濃度，并且是用公式EC0.01=濃度/斜率計算的。EC0.01表示為具有從3個不同濃度獲得的標準偏差的平均值。本發(fā)明化合物的EC0.01值為0.01-1000μM。
細胞毒性(體外)按照T.L.Riss，等人在“在體外增殖和化學敏感度分析中比較MTT、XTT、和新的四唑鎓化合物MTS”,Mol.Biol.Cell3(Suppl.):184a,1992中報道的方法，用MTS(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-亞磺酰基(sulphenyl))-2H-四唑鎓，內(nèi)鹽)測定法在HCT-116人克隆癌細胞中評價細胞毒性。將細胞以4000個細胞/孔鋪在96孔微量滴定板上，24小時后，加入藥物并進行系列稀釋。將細胞在37℃培養(yǎng)72小時，然后以333μg/ml(終濃度)的濃度加入四唑鎓染料MTS、以25μM(終濃度)的濃度加入電子耦合劑吩嗪硫酸甲酯(methosulfate)?；罴毎械拿摎涿笇TS還原成在492nM吸收光、并可用分光光度分析法定量測定的形式。吸收度越大，活細胞的數(shù)目就越大。結果以IC50表示，IC50是將細胞增殖(即在450nM的吸收度)抑制到未處理對照細胞的50％所需的藥物濃度。本發(fā)明化合物的IC50值為0.01-1000nM。
作為優(yōu)選的化合物是式Ⅰ和Ⅱ化合物，其中Q選自 G是 X是O或S，且Y是O。
其中Q是 G是 的式Ⅰ和Ⅱ化合物是最優(yōu)選的。
下述實施例舉例說明本發(fā)明。
實施例1 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。A．[1R-[1R*,3S*(E),7S*,10R*,11S*,12S*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4,17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮.[12,13-表依泊斯隆A]。
在0℃,向依泊斯隆C(100mg,0.21mmol)在CH3CN(2.5ml)和0.0004M Na2EDTA(1.5ml)中的溶液內(nèi)加入過量CF3COCH3(1ml)，然后加入2KHSO5·KHSO4·K2SO4(過一硫酸鉀)(325mg,0.53mmol)和NaHCO3(75mg,0.89mmol)。將該反應混合物攪拌35分鐘，然后用甲硫醚(0.50ml)和水(3.75ml)處理。將該反應混合物的溫度升至室溫，用EtOAc萃取(4×10ml)，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。將殘余物進行色譜法純化，用55％EtOAc/己烷洗脫，獲得了依泊斯隆A(59mg,57％)和化合物A(30mg,29％)，為白色固體。m/z:494(M+H)+。B．[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14S*,16R*(E)]]-13-疊氮基-4,8,14-三羥基-5,5,7,9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧雜環(huán)十六烷-2,6-二酮。
向化合物A(30mg,0.06mmol)的乙醇(2.5ml)溶液中加入NaN3(24mg,0.36mmol)和NH4Cl(2mg,0.04mmol)。將該反應混合物在60℃加熱2天。將該反應混合物濃縮，將殘余物進行色譜法純化，用60％EtOAc/己烷洗脫，獲得了化合物B(19mg,59％)，為無色油狀物。m/z:537(M+H)+。C．[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。
向化合物B(19mg,0.035mmol)的THF(1.5ml)溶液中加入PPh3(12mg,0.047mmol)，將該反應混合物在60℃加熱14小時。將該反應混合物濃縮，將殘余物進行色譜法純化，用MeOH/EtOAc/Et3N(1∶9∶0.3)洗脫，獲得了本標題化合物(11mg,62％)，為白色固體。m/z:493(M+H)+。
實施例2 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-甲酰基-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。
在0℃，向依泊斯隆1C(2mg,0.004mmol)的丙酮(0.2ml)溶液中加入4-甲?；?2-甲基-1,3,4-噻二唑啉-5-硫酮(1mg,0.006mmol)，將該反應混合物攪拌1小時(參見例如Yazawa,H.:Goto,S.Tetrahedron Lett.,(1985)26,3703-3706)。將該反應混合物濃縮，將殘余物進行色譜法純化，用65％EtOAc/己烷洗脫，獲得了本標題化合物(0.8mg,38％)，為白色膜狀物。m/z:521(M+H)+。
實施例3 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-硫雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。
將化合物1A(50mg,0.1mmol)和硫氰酸銨(25mg,0.33mmol)溶于乙腈(1.5ml)，并在密封瓶中于120℃加熱30分鐘。通過HPLC(C18,45％乙腈/55％50mM乙酸銨緩沖液，pH6.8，在254nM進行UV檢測)分離該反應混合物，獲得了本標題化合物(11mg,21％)。m/z:553(M+H)+。
實施例4 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-[二甲基氨基)乙?；鵠-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。
在0℃,向化合物1C(10mg,0.020mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(2.3mg,0.022mmol)在二氯甲烷(0.20ml)內(nèi)的溶液中加入催化量的DMAP，然后加入DCC(8.3mg,0.040mmol)。將該反應混合物的溫度升至室溫，并在氬氣氛下攪拌18小時。將該混合物通過快速色譜法(短SiO2填料柱，0-2％甲醇/氯仿梯度洗脫)直接純化，然后通過反相HPLC(YMC S-5 ODS 10×250mm柱，A-95％水、5％MeCN,B=95％MeCN、5％水，0-100％B/40分鐘/梯度，流速=3ml/分鐘，保留時間=29分鐘)進一步純化，獲得了為白色冷凍干燥物的3mg本標題化合物(26％)和4mg原料(40％)。FABHRMS m/z 578.3287(C30H47N3O6S，計算值為577.3186)。
實施例5 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-17-(3-甲基-1-氧代丁基)-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。
在0℃，向化合物1C(10mg,0.020mmol)和三乙胺(10μl,0.080mmol)在二氯甲烷(0.20ml)內(nèi)的溶液中加入異戊酰氯(3.0μl,0.024mmol)。將該反應混合物的溫度升至室溫，并在氬氣氛下攪拌1小時。將該混合物用二氯甲烷(5ml)稀釋，并在0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液(1ml)中止反應。收集有機層，用硫酸鈉干燥，并濃縮。將該油狀殘余物通過快速色譜法(SiO2,4.5×30cm,25-50％EtOAc-己烷梯度洗脫)純化，獲得了本標題化合物(6mg,51％),為白色固體。FABHRMS m/z 577.3343(C31H48N2O6S，計算值為576.3233)。
實施例6 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-17-(甲基磺酰基)-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。
在-15℃、氬氣氛下，向化合物1C(10mg,0.020mmol)和吡啶(8μl,0.10mmol)在二氯甲烷(0.20ml)內(nèi)的溶液中加入甲磺酰氯(1.6μl,0.021mmol)。將該反應混合物保持在-15℃，并攪拌30分鐘。將該混合物用二氯甲烷(5ml)稀釋，并在0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液(1ml)中止反應。收集有機層，用硫酸鈉干燥，并濃縮。將該油狀殘余物通過快速色譜法(SiO2,4.5×30cm,25-50％EtOAc-己烷梯度洗脫)純化，獲得了本標題化合物(6mg,52％)，為白色固體。FABHRMS m/z 571.2525(C27H42N2O7S2，計算值為570.2433)。
實施例7 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-乙基-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5,9-二氧代-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-17-甲酰胺。
在0℃、氬氣氛下，向化合物1C(10mg,0.020mmol)的EtOAc(0.20ml)溶液中加入異氰酸乙酯(1.9μl,0.024mmol)。將該反應混合物的溫度升至室溫，并攪拌30分鐘。將該混合物通過快速色譜法(SiO2,4.5×30cm,0-3％甲醇-氯仿梯度洗脫)直接純化，獲得了本標題化合物(5.5mg,66％)，為白色固體。FABHRMS m/z564.3367(C29H45N3O6S，計算值為563.3029)。
實施例8 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12,17-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。
在-10℃、氬氣氛下，向化合物1C(10mg,0.020mmol)的THF(0.20ml)溶液中加入質(zhì)子海綿(proton sponge)(0.05 M THF溶液，4.2μl,0.021mmol)，然后加入硫酸二甲酯(2.8μl,0.030mmol)。之后將該反應混合物在4℃攪拌過夜。將該混合物通過快速色譜法(SiO2,4.5×30cm,0-3％甲醇-氯仿梯度洗脫)直接純化，獲得了本標題化合物(5.0mg,40％)，為白色固體。FABHRMS m/z507.2888(C27H42N2O5S，計算值為506.2814)。
實施例9 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5,9-二氧代-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-17-甲酸，1,1-二甲基乙酯。
在室溫，向化合物1C(0.004mmol,2mg)和三乙胺(0.0048mmol,0.0007ml)在THF(0.15ml)內(nèi)的溶液中加入連二碳酸二叔丁酯(0.008mmol,1.8mg)。30分鐘后，將該反應混合物濃縮，并通過快速色譜法(50％EtOAc/己烷)純化，獲得了本標題化合物(1.8mg)，為澄清油狀物。(M+H)+593。
實施例10 [1S-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4,18-二氧雜二環(huán)[14.2.0]十八-6(E)-烯-5,9-二酮。A．[1S-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4,17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七-6(E)-烯-5,9-二酮。
在室溫,將HCO2H(22.7mmol,0.85ml)加到依泊斯隆B(4.5mmol,2.3g)、NEt3(45.3mmol,6.3ml)和N,N-二甲基氨基吡啶(10mmol,1.2g)在二氯甲烷(100ml)內(nèi)的溶液中。將該反應混合物冷卻至-15℃,滴加(CH3CO)2O(22.7mmol,2.1ml)。將該反應混合物在-15℃保持15分鐘，然后在室溫保持30分鐘。用pH7緩沖液(100mL)將該反應中止，并二氯甲烷萃取(3×100ml)。合并有機相，用1N鹽酸(100ml)和飽和NaHCO3(100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，獲得了依泊斯隆B二甲酸鹽，為白色固體，無需純化將其直接用于下一步反應。在室溫將1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(44.7mmol,6.7ml)滴加到該二甲酸鹽粗產(chǎn)物的二氯甲烷(125ml)溶液中。將該反應混合物攪拌1小時，用pH4緩沖液(200mL)將反應中止，并用二氯甲烷萃取(3×200ml)。合并有機相，用飽和NaHCO3(200ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，獲得了粘稠油狀物，將其置于甲醇(95ml)中，用NH3(2M甲醇溶液，21.9mmol,11ml)處理。將該反應混合物在室溫保持4小時，濃縮，通過快速色譜法(60％EtOAc/己烷-純EtOAc)純化，獲得了化合物A(2.05g，三步總產(chǎn)率為92％)，為白色固體。(M+H)+490。B．[1S-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-三乙基甲硅烷氧基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4,17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七-6(E)-烯-5,9-二酮。
在室溫,將Et3SiCl(10.8mmol,1.8ml)加到化合物A(1.08mmol,529mg)、N,N-二異丙基乙胺(16.2mmol,2.8ml)和N,N-二甲基氨基吡啶(1.08mmol,132mg)在二氯甲烷(10ml)內(nèi)的溶液中。然后將該反應混合物在45℃加熱12小時，用pH4緩沖液(50mL)將反應中止，用二氯甲烷萃取(3×25ml)，用硫酸鈉干燥，濃縮，通過快速色譜法(己烷-20％EtOAc/己烷)純化，獲得了化合物B(590mg)，為白色固體。(M+H)+604。C．[7R,8S,9S,14S,16S(E)]-14-羥基-13-羥基甲基-8-三乙基甲硅烷氧基-5,5,7,9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧雜-3(E)-環(huán)十六烯-2,6-二酮。
在0℃，用20分鐘將二乙基鋁-2,2,6,6-四甲基哌啶(piperidide)[1.5ml 0.28 M苯溶液，保持在0℃,0.42mmol；按照Paquette.L.A.等人，J.Org.Chem.1990,55,1589的方法制得的；在0℃,將n-BuLi(1.1mmol，或0.68ml 1.6M己烷溶液)和氯化二乙基鋁(1.1mmol,1.1ml 1.0M己烷溶液)逐步加到2,2,6,6-四甲基哌啶(1.1mmol,0.15ml)的苯(2.0ml)溶液中]滴加到化合物B(0.18mmol,109mg)的苯(2.0ml)溶液中。將該反應混合物用飽和NH4Cl(8mL)中止反應，用二氯甲烷萃取(3×10ml)，用硫酸鈉干燥，濃縮，通過快速色譜法(25％EtOAc/己烷)純化，獲得了13,14-烯丙基醇(70mg,64％)，為澄清油狀物。(M+H)+604。在-78℃將BH3·THF(0.35mmol,0.35ml 1.0M THF溶液)滴加到該13,14-烯丙基醇中間體的THF(4.0ml)溶液中。將該反應混合物在-78℃攪拌10分鐘，然后轉(zhuǎn)移到0℃浴中。4.6小時后，將該反應混合物在室溫攪拌10分鐘，用THF/EtOH(4.0ml)稀釋，分批加入pH7磷酸鹽緩沖液(4.0ml)和30％H2O2水溶液(4.0ml)來中止反應。將所得反應混合物在室溫攪拌17小時，用二氯甲烷萃取(3×10ml)，用硫酸鈉干燥，濃縮，通過快速色譜法(60-75％EtOAc/己烷)純化，獲得了化合物C(51.2mg,2∶1的13R/13S非對映異構體混合物)，為澄清油狀物。(M+H)+622。D．[7R,8S,9S,13R,14S,16S(E)]-14-羥基-13-對甲苯磺酰氧基甲基-8-三乙基甲硅烷氧基-5,5,7,9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧雜-3(E)-環(huán)十六烯-2,6-二酮。
在室溫，將對甲苯磺酰氯(0.1mmol,19mg)加到化合物C(31mg,2∶1(反式/順式)，0.05mmol)和吡啶(0.25mmol，0.02ml)在二氯甲烷(1.0ml)內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在35℃加熱16小時，然后再加入對甲苯磺酰氯(0.1mmol,19mg)和吡啶(0.25mmol,0.02ml)。4小時后，將該反應混合物用pH4緩沖液(20mL)中止反應，用二氯甲烷萃取(3×10ml)，用硫酸鈉干燥，濃縮，通過快速色譜法(30％-60％EtOAc/己烷)純化，獲得了為澄清油狀物的甲苯磺酸酯(22.3mg,13R/13S=2)和未反應原料(3.8mg)。通過快速色譜法(純Et2O)將該13S和13R(化合物D)異構體分離，兩種異構體的(M+H)+都是776。E．[1S-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-三乙基甲硅烷氧基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4,18-二氧雜二環(huán)[14.2.0]十八-6(E)-烯-5,9-二酮。
在室溫將NaH(60％，在液體石蠟中，少量，＞0.053mmol)加到化合物D(41mg,0.053mmol)的DMF(1.0ml)溶液中。20分鐘后，將該反應混合物用飽和NH4Cl(10mL)中止反應，用二氯甲烷萃取(3×50ml)，用硫酸鈉干燥，濃縮，通過快速色譜法(10％-30％EtOAc/己烷)純化，獲得了化合物E(11.3mg)，為澄清油狀物。(M+H)+604。F．[1S-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4,18-二氧雜二環(huán)[14.2.0]十八-6(E)-烯-5,9-二酮。
在-20℃，將三氟乙酸(1ml 20％二氯甲烷溶液)加到化合物E(0.011mmol,6.5mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中。20分鐘后，將該反應混合物用飽和NaHCO3(1mL)中止反應，用二氯甲烷萃取(3×10ml)，用硫酸鈉干燥，濃縮，通過快速色譜法(20％-60％EtOAc/己烷，含1％三乙胺)純化，獲得了本標題化合物(4.3mg)，為白色固體。(M+H)+490。
實施例11 [5S-[5R*(E),9R*,12S*,13R*,14R*]]-4,9,10,13,14,15,16,17-八氫-9,13-二羥基-2,10,10,12,14-五甲基-5-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5H-氧雜環(huán)十六烷并(cyclohexadecino)[5,4-d]噻唑-7,11(8H,12H)-二酮。A．[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二(三乙基甲硅烷氧基)-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4,17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。
在室溫，將Et3SiCl(4.15mmol,0.7ml)加到依泊斯隆A(4.22mmol,205mg)、N,N-二異丙基乙胺(6.2mmol,1.1ml)和咪唑(2.1mmol,141mg)在DMF(5ml)內(nèi)的溶液中。然后將該反應混合物在40℃加熱15.5小時。再加入N,N-二異丙基乙胺(4.2mmol,0.720ml)和Et3SiCl(2.1mmol,0.35ml)，將該反應混合物加熱到60℃。48小時后，將該反應混合物濃縮，通過快速色譜法(5-10％EtOAc/己烷)純化，獲得了化合物A(264mg)，為澄清油狀物。(M+H)+722。B．[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14S*,16R*(E)]-14-溴-13-羥基-4,8-二(三乙基甲硅烷氧基)-5,5,7,9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧雜環(huán)十六烷-2,6-二酮。
在-78℃，將MgBr2·OEt2(9.7mmol,2.5g)加到化合物A(6.45mmol,4.66g)的二氯甲烷(80ml)溶液中。2小時后，將該反應混合物溫熱至50℃，再加入MgBr2·OEt2(9.7mmol,2.5g)。將該反應混合物冷卻至-30℃并保持1小時；然后溫熱至-20℃，再加入MgBr2·OEt2(6.45mmol,1.7g)。1小時后，將該反應混合物用pH7磷酸鹽緩沖液(20mL)中止反應，用二氯甲烷萃取(3×100ml)，用硫酸鈉干燥，濃縮，通過快速色譜法(30％EtOAc/己烷)純化，獲得了化合物B(2.95g)，為白色固體。(M+H)+802。C．[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14S*,16R*(E)]-14-溴-4,8-二(三乙基甲硅烷氧基)-5,5,7,9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧雜環(huán)十六烷-2,6,13-三酮。
將氯鉻酸吡啶鎓(1.48mmol,320mg)加到化合物B(0.37mmol,300mg)、吡啶(3.7mmol,0.3ml)和少量粉碎的4A分子篩在二氯甲烷(3ml)內(nèi)的溶液中。5小時后，將該反應混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋，經(jīng)由短的硅膠墊過濾，濃縮，通過快速色譜法(5％EtOAc/己烷)純化，獲得了化合物C(273mg)，為白色固體。(M+H)+800。D．[5S-[5R*(E),9R*,12S*,13R*,14R*]]-4,9,10,13,14,15,16,17-八氫-9,13-二(三乙基甲硅烷氧基)-2,10,10,12,14-五甲基-5-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5H-氧雜環(huán)十六烷并[5,4-d]噻唑-7,11(8H,12H)-二酮.
將硫代乙酰胺(0.03mmol,2.3mg)加到化合物C(0.015mmol,12mg)和N,N-二異丙基乙胺(0.038mmol,0.006ml)在乙醇(0.3ml)內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在80℃加熱24小時。將該反應混合物濃縮，通過快速色譜法(50％-75％EtOAc/己烷)純化，獲得了羥基噻唑啉中間體(4.6mg，39％)。(M+H)+795。
在0℃，將甲磺酰氯(0.01mmol,0.0008ml)和三乙胺(0.04mmol,0.006ml)分批加到該羥基噻唑啉中間體(0.005mmol,4.2mg)的二氯甲烷(0.175ml)溶液中。然后將反應燒瓶從冰浴中取出，在室溫攪拌5小時，濃縮，通過快速色譜法(18％EtOAc/己烷)純化，獲得了化合物D(1.2mg)。(M+H)+777。E．[5S-[5R*(E),9R*,12S*,13R*,14R*]]-4,9,10,13,14,15,16,17-八氫-9,13-二羥基-2,10,10,12,14-五甲基-5-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5H-氧雜環(huán)十六烷并[5,4-d]噻唑-7,11(8H,12H)-二酮。
在0℃，將三氟乙酸(0.150ml 40％二氯甲烷溶液)加到化合物D(0.0036mmol,2.8mg)的二氯甲烷(0.150ml)溶液中。20分鐘后，將該反應混合物濃縮，通過快速色譜法(80％EtOAc/己烷)純化，獲得了本標題化合物(1.8mg)。(M+H)+549。
實施例12 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。A．[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11S*,12R*,16S*]]-7,11-二(三乙基甲硅烷氧基)-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4,17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。
在25℃，將Et3SiCl(25ml,149mmol)加到依泊斯隆A(10.39g,21mmol)、N,N-二異丙基乙胺(55ml,315mmol)和咪唑(7.15g,105mmol)在DMF(75ml)內(nèi)的溶液中。然后將該反應混合物在55℃加熱6.5小時，真空濃縮。將殘余物用二氯甲烷(100ml)稀釋，將該有機萃取液用NaCHO3(30ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將該殘余物通過快速色譜法(SiO2,5.0×30cm，己烷-15％EtOAc/己烷梯度洗脫)純化，獲得了化合物A(15.1g,＞95％)，為白色固體。MS(ESI+):(M+H)+722。B．[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14S*,16R*(E)]]-14-溴-13-羥基-4,8-二(三乙基甲硅烷氧基)-5,5,7,9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧雜環(huán)十六烷-2,6-二酮。
在-20℃和氬氣氛下，將MgBr2·OEt2(3×1.1g,總共12mmol)分3批(每2小時加-次)加到化合物A(2.0g,2.8mmol)的CH3Cl3(30ml)溶液中，同時將內(nèi)溫保持在-15℃--5℃。7小時后，將該反應混合物用pH7磷酸鹽緩沖液(40ml)和鹽水(40ml)中止反應，用EtOAc(3×10ml)小心地萃取，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將該殘余物通過快速色譜法(SiO2,4.5×25cm,10-20％EtOAc/己烷梯度洗脫)純化，獲得了化合物B(1.0g,45％(67％，基于0.6g回收的原料計；檢測到了＜2％的其它C13-OH/C12-Br區(qū)域異構體))，為白色固體。MS(ESI+)(M+H)+802。C．[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14R*,16R*(E)]]-14-疊氮基-4,8-二(三乙基甲硅烷氧基)-13-羥基-5,5,7,9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧雜環(huán)十六烷-2,6-二酮。
在氬氣氛下，將疊氮化鈉(0.14mg,2.1mmol)加到化合物B(0.17g,0.21mmol)的DMF(2ml)溶液中，將所得懸浮液加熱至43℃。36小時后，將溶劑真空除去，將殘余物通過快速色譜法(SiO2,2.5×15cm,10-20％EtOAc/己烷梯度洗脫)直接純化，獲得了化合物C(0.14g,88％)，為白色泡沫狀物。MS(ESI+):(M+H)+765。D．[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13R*,14R*,16R*(E)]]-14-疊氮基-4,8-二(三乙基甲硅烷氧基)-13-(4-硝基苯甲酰氧基)-5,5,7,9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧雜環(huán)十六烷-2,6-二酮。
在氬氣氛下，將4-硝基苯甲酸(55mg,0.33mmol)、三苯基膦(86mg,0.33mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(52ml,0.33mmol)依次加到化合物C(0.10mg,0.13mmol)的THF溶液中。將該反應混合物在25℃攪拌1.5小時，真空濃縮，將殘余物通過快速色譜法(SiO2,2.5×10cm,10-20％EtOAc/己烷梯度洗脫)純化，獲得了化合物D(0.10g,85％)，為白色泡沫狀物。MS(ESI)+914.6(M+H)+。E．[4S-[4R*,7S*,81R*,9R*,13R*,14R*,16R*(E)]]-14-疊氮基-4,8-二(三乙基甲硅烷氧基)-13-羥基-5,5,7,9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧雜環(huán)十六烷-2,6-二酮。
在25℃、氬氣氛下，用2.0M氨的甲醇(1ml)溶液將化合物D(0.10mg,0.11mmol)處理4小時。將溶劑真空除去，把殘余物通過快速色譜法(SiO2,1.5×10cm,10-30％EtOAc/己烷梯度洗脫)直接純化，獲得了化合物E(50mg,60％)，為白色泡沫狀物。MS(ESI)+:763.3(M-H)-。F．[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13R*,14R*,16R*(E)]]-14-疊氮基-4,8,13-三羥基-5,5,7,9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧雜環(huán)十六烷-2,6-二酮。
在0℃、氬氣氛下，用20％三氟乙酸的二氯甲烷(0.2ml)溶液將化合物E(15mg,0.20mmol)處理10分鐘。在0℃、恒定的氮氣流下將該反應混合物濃縮，把殘余物通過快速色譜法(SiO2,1×5cm,0-5％甲醇/CHCl3梯度洗脫)直接純化，獲得了化合物F(9mg,86％)，為膜狀物。MS(ESI)+:537.3(M-H)-。G．[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。
在氬氣氛下將三苯基膦(18mg,67μmol)加到化合物F(9mg,17μmol)的THF(0.2ml)溶液中。將該反應混合物溫熱到45℃達4小時，在恒定氮氣流下除去溶劑，通過徑向色譜法(1mm SiO2,GF轉(zhuǎn)軸，2-10％甲醇/CHCl3梯度洗脫)純化殘余物，獲得了本標題化合物(4mg,50％)，為膜狀物。
實施例13 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。A．[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,16R*(E)]]-4,8-二羥基-5,5,7,9,13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧雜-13(Z)-環(huán)十六碳烯-2,6-二酮。[依泊斯隆D]在-78℃、氬氣氛下，將WCl6(198mg,0.5mmol)加到無水THF(5ml)中，然后加入n-BuLi(0.625ml 1.6M己烷溶液，1.0mmol)。用20分鐘將該反應混合物的溫度升至室溫。取出等分試樣(0.50ml,0.05mmol)的該鎢試劑，在氬氣氛下加到依泊斯隆B(9.0mg,0.018mmol)中，將該反應混合物攪拌15分鐘，然后加入飽和NaHCO3(1ml)中止反應。用EtOAc(3×1ml)萃取該反應混合物。合并萃取液，用硫酸鈉干燥，并過濾。將揮發(fā)性物質(zhì)真空除去。通過色譜法純化殘余物，用35％EtOAc/己烷洗脫，獲得了化合物A(7.0mg,0.014mmol)，產(chǎn)率為80％。m/z:492.3(M+H)+。B．[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,16R*(E)]]-4,8-二(三乙基甲硅烷氧基)-5,5,7,9,13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧雜-13(Z)-環(huán)十六碳烯-2,6-二酮。[二(三乙基甲硅烷氧基)依泊斯隆D]在氬氣氛下,向化合物A(30mg,0.061mmol)的無水二氯甲烷(1.25ml)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(0.16ml,0.92mmol,15當量)，然后加入三乙基甲硅烷基氯(0.10ml,0.61ml,10當量)。將該反應混合物攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至0℃，然后依次加入2,6-二甲基吡啶(0.021ml,0.18mmol,3當量)和三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(0.056ml,0.24mmol,4當量)。將該反應混合物攪拌0.5小時，然后倒入1∶1的水/飽和NaHCO3(1ml)混合物中，用二氯甲烷(3×1ml)萃取。合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾，除去揮發(fā)性物質(zhì)。通過色譜法純化殘余物，用1％Et2O/CH2Cl2洗脫，獲得了35mg化合物B(產(chǎn)率為80％)，為澄清玻璃狀物。m/z:720.5(M+H)+。C.[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。
在-15℃、氬氣氛下，向二乙基鋅(0.24ml 1.0M庚烷溶液，0.24mmol,5當量)在1,2-二氯乙烷(1.5ml)中的溶液內(nèi)加入氯碘甲烷(0.035ml,0.48mmol,10當量)，將該混合物攪拌10分鐘。緩慢地加入化合物B(35mg,0.048mmol)的1,2-二氯乙烷(0.40ml)溶液，將該反應混合物攪拌1.5小時。加入飽和NH4Cl(1.5ml)來中止反應，用二氯甲烷萃取(3×2ml)。合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾，將揮發(fā)性物質(zhì)真空除去。向該殘余物中加入15％三氟乙酸/CH2Cl2(0.50ml)，將該反應混合物攪拌15分鐘。在空氣流下除去揮發(fā)性物質(zhì)，通過色譜法純化殘余物，用70％EtOAc/己烷洗脫，獲得了2.2mg化合物C(兩步的總產(chǎn)率為10％)，為白色膜狀物。m/z:506.3(M+H)+。
或者，將氫氧化鈉(0.3ml 50％水溶液)加到化合物1B(109mg,0.15mmol)、PhCH2(CH3CH2)3NCl(0.7mg,0.002mmol)、和EtOH(0.03ml)在CHBr3(1.0ml)中的溶液內(nèi)。將該反應混合物在40℃加熱2小時。將該棕色反應混合物用水(30ml)稀釋，用二氯甲烷萃取(3×30ml)，用硫酸鈉干燥，濃縮，通過快速色譜法(梯度洗脫5-25％ Et2O/己烷)純化，獲得了二溴環(huán)丙烷中間體，為淺棕色油狀物(40mg，產(chǎn)率為30％)。(M+H)+892.3。
將Bu3SnH(3.4mmol,0.91ml)加到該二溴環(huán)丙烷中間體(0.34mmol,305mg)和2,2-偶氮二異丁腈(0.034mmol,6mg)在己烷(7.0ml)中的溶液內(nèi)。將該反應混合物在70℃加熱5小時。將該反應混合物濃縮，通過快速色譜法(梯度洗脫己烷-20％Et2O/己烷)純化，獲得了還原的環(huán)丙烷中間體，為澄清膜狀物(228mg,91％)。(M+H)+734.7。
將上面所得環(huán)丙烷中間體(0.31mmol,228mg)溶于CF3CO2H/CH2Cl2(20％(體積比)溶液，10ml)中，并在-15℃攪拌1.5小時。將該反應混合物濃縮，通過快速色譜法(70％EtOAc/己烷)純化，獲得了化合物C，為澄清油狀物(111mg,71％)。(M+H)+506.3。
1H NMR(CDCl3,400MHz)d7.04(s,1H),6.64(s,1H),5.16(dd,J=8.0,3.4Hz,1H),4.17(dd,J=9.5,2.8Hz,1H),3.79-3.83(m,1H),3.23(dq,J=6.7,4.5Hz,1H),2.79(s,3H),2.52(dd,J=15.1,9.7Hz,1H),2.41(dd,J=15.2,2.9Hz,1H),1.98-2.02(m,1H),2.00(s,3H),1.63-1.73(m,1H),1.40-1.58(m,5H),1.36(s,3H),1.20-1.33(m,1H),1.11-1.17(m,1H),1.15(d,J=6.8Hz,3H),1.08(s,3H),0.96(d,J=7.0Hz,3H),0.94(s,3H),0.40-0.54(m,1H),0.37(dd,J=8.8,4.1Hz,1H),-0.14-(-0.10)(m.1H)。D．[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。
用氮氣將化合物C(26mg,51mmol)和疊氮化鈉(6.7mg,0.10mmol)在THF-H2O混合物(2∶1,1.0ml)中的懸浮液脫氣15分鐘。在氬氣氛下向該混合物中加入催化量(12mg,10mmol)的四(三苯基膦)鈀(O)。將該反應混合物溫熱到45℃達1小時，并冷卻至25℃。
在25℃，用1.0M三甲基膦的THF溶液(0.11ml,0.11mmol)直接處理所得黃色均勻溶液，將所得反應混合物在室溫攪拌1小時。
然后將含有氨基酸的該混合物用MeCN-DMF(12∶1,1.9ml)稀釋，冷卻至0℃，用1-羥基苯并三唑水合物(7.0mg,51mmol)處理，然后用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(25mg,0.13mmol)處理。將該反應混合物的溫度逐漸溫熱至25℃，攪拌3小時，用水(5ml)稀釋，用EtOAc萃取(3×5ml)。將有機萃取液依次用水(8ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×8ml)和飽和氯化鈉水溶液(8ml)洗滌。將該有機萃取液用硫酸鈉干燥，真空濃縮。通過徑向色譜法(1mm SiO2轉(zhuǎn)子，2％甲醇-CHCl3)純化殘余物，獲得了本標題化合物(膜狀物，3.0mg，總產(chǎn)率為12％)，和少量非對映異構體(比例為5∶1，通過1H NMR)。(M+H)+505.4。
實施例14 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-二氯-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。A．[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。
用氮氣將依泊斯隆B(5.06g,9.97mmol)和疊氮化鈉(0.777g,12.0mmol)在THF-H2O混合物(5∶1,96ml)中的懸浮液脫氣15-20分鐘，然后在氬氣氛下用催化量(1.2g,0.997mmol)的四(三苯基膦)鈀(O)處理。將該反應混合物溫熱到45℃達20分鐘，并冷卻至25℃。
在25℃，用1.0M三甲基膦的THF溶液(24.9ml,24.9mmol)直接處理所得淺黃色均勻溶液，將所得反應混合物在室溫攪拌1-2小時。
然后將含有氨基酸的該混合物用MeCN-DMF(20∶1,450ml)稀釋，冷卻至0℃，用1-羥基苯并三唑水合物(1.35g,9.97mmol)處理，然后用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.78g,24.9mmol)處理。將該反應混合物的溫度升至25℃，攪拌12小時，用EtOAc萃取(4×200ml)。將有機萃取液依次用水(400ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(400ml)和飽和氯化鈉水溶液(400ml)洗滌。將該有機萃取液用硫酸鈉干燥，真空濃縮。通過快速色譜法(SiO2,5.0×25cm,2％甲醇/CHCl3)純化殘余物，然后通過HPLC(YMC-S-15ODS50×500mm柱，38-95％MeCN/H2O，梯度洗脫(40分鐘)，流速為50ml/分鐘)純化。將適當收集部分真空濃縮，把殘余物在含水乙腈中冷凍干燥，獲得了化合物A(0.998g,20％)，為白色冷凍干燥物。MS(ESI+):507.2(M+H)+；MS(ESI-):505.4(M-H)-。B．[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,16R*(E)]]-4,8-二羥基-5,5,7,9,13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮雜-13(Z)-環(huán)十六碳烯-2,6-二酮。
將氯化鎢(1.98g,5.00mmol)一次性加到在-78℃預冷卻的THF(50ml)中，將所得混合物攪拌5分鐘。將n-BuLi(1.6M己烷溶液，6.25ml,10.0mmol)加到該懸浮液中，將該混合物在-78℃保持10分鐘，然后用30分鐘將該混合物的溫度升至室溫。在室溫再反應30分鐘后，通過注射器將該反應混合物加到化合物A中(0.351g,0.690mmol)。15分鐘后，將該反應混合物冷卻至0℃，用乙酸乙酯(10ml)稀釋，并用飽和碳酸氫鈉(15ml)中止反應。將該反應混合物用乙酸乙酯萃取(5×20ml)，用硫酸鈉干燥，濃縮，通過反相HPLC(溶劑A=5∶95的乙腈/水，溶劑B=95∶5的乙腈/水；梯度洗脫40-100％溶劑B，用40分鐘，流速40ml/分鐘，50×500mmYMC ODS S-15柱)純化，獲得了化合物B(0.164g,36％)，為白色固體。(M+H)+491.3。C．[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,16R*(E)]]-4,8-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5,5,7,9,13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮雜-13(Z)-環(huán)十六碳烯-2,6-二酮。
在0℃，將二甲基吡啶(0.023ml,0.20mmol)加到化合物B(19mg,0.039mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中。然后用2小時加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.045ml,0.20mmol)。將該反應混合物倒入飽和NaHCO3(2ml)中，用二氯甲烷萃取(3×2ml)。合并有機萃取液，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過色譜法將該殘余物純化，用20％EtOAc/己烷洗脫，獲得了化合物C(19mg,68％)，為白色固體。(M+H)+719。D．[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-二氯-7,11-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。
向化合物C(9.6mg,0.013mmol)的CHCl3(0.10ml)溶液中加入氯化芐基三乙銨(0.00026mmol,＜1mg)、EtOH(0.002ml)、和50％氫氧化鈉水溶液(0.015ml,0.29mmol)。將該反應混合物劇烈攪拌2小時，然后通過色譜法(15％EtOAc/己烷)直接純化，獲得了化合物D(2.4mg,22％)，為澄清油狀物。(M+H)+801。E。[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-二氯-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。
在-15℃，將20％三氟乙酸/CH2Cl2(0.20ml)加到化合物D(2.2mg,0.0027mmol)中。將該反應混合物的溫度升至0℃，并攪拌2小時。在空氣流下除去揮發(fā)性物質(zhì)，通過色譜法將該殘余物純化，用60％EtOAc/己烷洗脫，獲得了本標題化合物(1.2mg,75％)，為白色固體。(M+H)+573。
實施例15通過上述方法制得了下述化合物[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5,9-二氧代-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-17-甲酸苯酯，(M+H)+613；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5,9-二氧代-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-17-甲酸苯甲酯，(M+H)+627；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-N,N,8,8,10,12-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5,9-二氧代-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-17-磺酰胺，(M+H)+600；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-17-(2-噻吩基磺酰基)-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮，(M+H)+639；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-17-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮，(M+H)+637；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-17-(丙基磺酰基)-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮，(M+H)+599；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-乙酰基-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮，(M+H)+535；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-苯甲?；?7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮，(M+H)+597；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-17-(2-噻吩基羰基)-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮，(M+H)+603；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-17-(甲氧基乙?；?-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮，(M+H)+565；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-(2-氧代丙酰基)-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮，(M+H)+561；和[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5,9-二氧代-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-17-甲酸乙酯，(M+H)+565。
權利要求
1．式Ⅰ和Ⅱ化合物、它們的任何鹽、溶劑化物或水合物， 5其中Q選自下列各式的基團 G選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、 L是O、S、SO、SO2、NR13或CR14R15；W是O或NR16；X是O；S；CHR17或H,R18；Z是O；S；H,R19或R20,R21；Y選自O；H,H；H,OR22；OR23,OR23；NOR24；H,NOR25；H,NR26R27；NHNR28R29；H,NHNR30R31；或CHR32；其中OR23,OR23可以是環(huán)狀縮酮；B1和B2選自H、OR33、OCOR34、OCONR35R36、NR37R38或NR39CONR40R41；D選自NR42R43或雜環(huán)基；M選自S、C=O、S=O、SO2、NR44、或CR45R46；J、E、U和V選自碳、氧、氮或硫；或者V可以不存在；R1、R2、R3、和R4選自H、低級烷基；R5、R8、R9、R10和R11選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R6和R7選自H、烷基、取代的烷基、鹵素、硝基、氰基、OR47、NR48R49、R50C=O；R17、R18、R22和R23選自H、烷基、和取代的烷基；R20、R21、R24、R25、R26、R28、R30、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R47、R48、R50、R51、R52、R53、R54、R56、R57、R58、R59和R61選自H、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；R12、R13、R16、R27、R29、R31、R38、R43、R44、R49、R55和R60選自H、烷基、取代的烷基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R51C=O、R52OC=O、R53SO2、羥基、O-烷基、或O-取代的烷基；當X是O時，則R16不是R51C=O、R52OC=O、和R53SO2；其中R44還是氨基和 R14和R15選自H、鹵素、烷基、或取代的烷基；R19選自H、烷基、取代的烷基、O-烷基、O-取代的烷基、NR54R55、R56C=O；當L是O、S、或NR13時，則R19不是O-烷基、O-取代的烷基、NR54R55；R45和R46選自H、鹵素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R56C=O、R57OC=O、R58NHC=O、羥基、O-烷基、或O-取代的烷基、NR59R60；條件是當Q是 且M是CR45R46時，則W僅為NR16。
2．權利要求1的化合物，其中Q選自 G是 X是O或S且Y是O。
3．權利要求2的化合物，其中Q是 且G是
4．化合物，其選自[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-二氯-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-二溴-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-二氯-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-3-氧代-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-3-氧代-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5,9-二氧代-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-17-甲酸1,1-二甲基乙酯；[1S-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4,18-二氧雜二環(huán)[14.2.0]十八-6(E)-烯-5,9-二酮；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮；和[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-二氯-7,11-二羥基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5,9-二氧代-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-17-甲酸苯酯，(M+H)+613；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5,9-二氧代-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-17-甲酸苯甲酯，(M+H)+627；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-N,N,8,8,10,12-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5,9-二氧代-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-17-磺酰胺，(M+H)+600；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-17-(2-噻吩基磺?；?-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮，(M+H)+639；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-17-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮，(M+H)+637；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-17-(丙基磺酰基)-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮，(M+H)+599；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]1-17-乙?；?7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮，(M+H)+535；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-苯甲?；?7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮，(M+H)+597；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-17-(2-噻吩基羰基)-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮，(M+H)+603；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-17-(甲氧基乙酰基)-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮，(M+H)+565；[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-(2-氧代丙酰基)-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5,9-二酮，(M+H)+561；和[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-二羥基-8,8,10,12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5,9-二氧代-4-氧雜-17-氮雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-17-甲酸乙酯，(M+H)+565。
5．在患者中治療癌癥的方法，包括給患者提供有效量的式Ⅰ或Ⅱ化合物、及它們的任何鹽、溶劑化物或水合物， 其中Q選自 G選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、 L是O、S、SO、SO2、NR13或CR14R15；W是O或NR16；X是O；S；CHR17或H,R18；Z是O；S；H,R19或R20,R21；Y選自O；H,H；H,OR22；OR23,OR23；NOR24；H,NOR25；H,NR26R27；NHNR28R29；H,NHNR30R31；或CHR32；其中OR23,OR23可以是環(huán)狀縮酮；B1和B2選自H、OR33、OCOR34、OCONR35R36、NR37R38或NR39CONR40R41；D選自NR42R43或雜環(huán)基；M選自S、C=O、S=O、SO2或NR44；J、E、U和V選自碳、氧、氮或硫；或者V可以不存在；R1、R2、R3、和R4選自H、低級烷基；R5、R8、R9、R10和R11選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；R6和R7選自H、烷基、取代的烷基、鹵素、硝基、氰基、OR47NR48R49、R50C=O；R17、R18、R22和R23選自H、烷基、和取代的烷基；R20、R21、R24、R25、R26、R28、R30、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R47、R48、R50、R51、R52、R53、R54、R56、R57、R58、R59和R61選自H、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；R12、R13、R16、R27、R29、R31、R38、R43、R44、R49、R55和R60選自H、烷基、取代的烷基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R51C=O、R52OC=O、R53SO2、羥基、O-烷基、或O-取代的烷基；當X是O時,則R16不是R51C=O、R52OC=O、和R53SO2；其中R44還是氨基和 R14和R15選自H、鹵素、烷基、或取代的烷基；R19選自H、烷基、取代的烷基、O-烷基、O-取代的烷基、NR54R55、R56C=O；當L是O、S、或NR13時,則R19不是O-烷基、O-取代的烷基、NR54R55；R45和R46選自H、鹵素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R56C=O、R57OC=O、R58NHC=O、羥基、O-烷基、或O-取代的烷基、NR59R60；條件是當Q是 且M是CR45R46時,則W僅為NR16。
全文摘要
本發(fā)明涉及12,13－位修飾的依泊斯隆衍生物、所述衍生物的制備方法及其中間體。
文檔編號C07H17/08GK1298398SQ99805266
公開日2001年6月6日 申請日期1999年4月5日 優(yōu)先權日1998年4月21日
發(fā)明者G·D·維特, S·－H·K·金, G·霍夫勒 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司