專利名稱：：帕羅西汀抗壞血酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新化合物，制備該化合物的方法及其在治療內(nèi)科疾病中的應(yīng)用。美國專利US-A-3912743和US-A-4007196中描述了具有抗抑郁和抗帕金森氏癥的性質(zhì)的藥物。其中披露的一種特別重要的化合物為帕羅西汀，即4-(4′-氟苯基)-3-(3′,4′-亞甲基二氧苯氧甲基)-哌啶的反式異構(gòu)體。該化合物以鹽酸鹽的形式在治療中使用，用于治療和特別是預(yù)防抑郁，強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)(OCD)和恐慌癥。我們現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)了帕羅西汀的一種新鹽，可用于作為目前市場上使用的鹽酸鹽的替代物，或用于作為制備鹽酸鹽的中間體。根據(jù)本發(fā)明，所提供的是帕羅西汀抗壞血酸鹽。一方面本發(fā)明的新型鹽以非結(jié)晶形式提供，可以為固體或油狀物。油狀物最好以一種固體載體吸收，特別的可使用一種可作為藥物組合物的一種組分的載體。另一方面，本發(fā)明的新型鹽以結(jié)晶形式提供。當(dāng)結(jié)晶形式以超過一種多晶型物存在時(shí)，每一種多晶型物構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。帕羅西汀抗壞血酸鹽可通過將計(jì)量的抗壞血酸與帕羅西汀游離堿接觸來制備。優(yōu)選酸或堿之一在溶液中，更優(yōu)選二者都在溶液中。為將酸制成溶液，可提高溫度，但要想獲得鹽的好的收率，可通過蒸發(fā)部分或全部溶劑，或控制冷卻，最好是階段冷卻的方法獲得。最常使用的溶劑是適于帕羅西汀游離堿流動的溶劑，例如甲苯，醇類例如甲醇，乙醇，異丙醇，酯類如乙酸乙酯，酮類如丙酮和丁酮，鹵代烷烴如二氯甲烷以及醚類如四氫呋喃和乙醚，但最好避免使用抗壞血酸在其中極不溶解的溶劑。對抗壞血酸合適的溶劑包括水和低級醇。該鹽可以通過常規(guī)的方法從上述所獲得的溶液中以固體形式分離出來。例如，非結(jié)晶態(tài)鹽可通過沉淀、噴霧干燥、及溶液的冷凍干燥，或油狀物的真空干燥，或?qū)⒂坞x堿和酸反應(yīng)所獲得的熔化物固化得到。結(jié)晶鹽可用適當(dāng)?shù)娜軇┙Y(jié)晶或重結(jié)晶得到。當(dāng)該鹽與其所溶于的溶劑一起以溶劑化物得到時(shí)，這種溶劑化物構(gòu)成本發(fā)明的又一方面。溶劑化物可以通過加熱轉(zhuǎn)變?yōu)榉侨軇┗锏柠}，例如，通過爐干燥，或用一種不能形成溶劑化物的溶劑置換處理。在分離出帕羅西汀鹽之前，可先將水用共沸物蒸餾方法除去，以避免水合物的形成，或獲得以無水物形式存在的產(chǎn)品。在這種情況下，鹽溶液的合適溶劑為那些可與水形成共沸物的溶劑如甲苯和異丙醇。也應(yīng)該理解溶劑的混合物也可以用于幫助共沸除水。更通常地，結(jié)晶可在任何可形成所需要的晶體結(jié)構(gòu)的溶劑中進(jìn)行，有需要或有要求時(shí)可以使用所需結(jié)構(gòu)的晶種。當(dāng)多晶型物存在時(shí)，每種多晶型物最好從鹽的溶液中直接結(jié)晶出來，盡管使用另一種多晶型物的晶種將一種多晶型物從溶液中重結(jié)晶出來也可以。帕羅西汀游離堿可以按照美國專利4,007,196和EP-B-0223403所概述的方法制備?？箟难峥稍谑袌錾汐@得。本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防以下疾病酒精中毒；焦慮；抑郁癥；強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)；恐慌癥；慢性疼痛；肥胖癥；老年癡呆；偏頭痛；饑餓癥；厭食癥；社交恐怖癥；月前期綜合癥(PMS)；青春期抑郁癥；拔毛發(fā)癖；精神抑郁癥；物質(zhì)濫用癥。這些疾病在下文中稱為“這些疾病”。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療和/或預(yù)防“這些疾病”中的一種或多種疾病的方法，該方法可通過給予需要治療的患者有效量和/或預(yù)防量的本發(fā)明的鹽進(jìn)行。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種用于治療和/或預(yù)防“這些疾病”的藥物組合物，該組合物包含一種本發(fā)明的鹽和一種可藥用的載體的共混物。本發(fā)明也提供了一種本發(fā)明的鹽用于治療和/或預(yù)防“這些疾病”的用途。本發(fā)明也提供了本發(fā)明的鹽用于制造一種治療和/或預(yù)防“這些疾病”的藥物的用途。本發(fā)明更適宜于在治療抑郁癥，OCD和恐慌癥上的應(yīng)用。本發(fā)明的組合物通常適合口服給藥，但組合物溶解后用于胃腸外給藥的方法也在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。組合物通常以一單位劑量組合物的形式用于病人，該單位劑量組合物包含1到200mg以游離堿量計(jì)算的活性組分，更通常為5到100mg，例如10到50mg比如10、12.5、15、20、25、30或40mg。更優(yōu)選的單位劑量組合物包含20mg以游離堿量計(jì)算的活性組分。這種組合物正常情況下每天給藥1到6次，例如每天2、3或4次以使所給的活性劑的總量在活性組分以游離堿量計(jì)算的5到400mg的范圍內(nèi)。最優(yōu)選的單位劑量為每天給藥一次。優(yōu)選的單位劑量形式包括片劑或膠囊。本發(fā)明的組合物可通過通用的混合方法制劑，例如混合，填料和壓片。用于本發(fā)明的適宜載體包括一種稀釋劑，一種粘合劑，一種崩解劑，一種著色劑，一種香味劑和/或防腐劑。這些試劑可按通用方法使用，例如按照與市場上銷售的抗抑郁劑類似的方法使用。藥物組合物的特例包括EP-B-0223403和US4,007,196中所描述的，本發(fā)明產(chǎn)物可用作其中的活性組分。下面舉例說明本發(fā)明實(shí)施例1帕羅西汀抗壞血酸鹽的制備向抗壞血酸(1.12g,6.38mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入含1.28mol帕羅西汀堿的甲苯(5ml,6.38mmol)溶液。用真空的方法除去溶劑，殘余油狀物用甲苯(15ml)稀釋，并將溶劑真空除去。用乙醚(約15ml)研磨，并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下過濾，得到淡黃色固體，用乙醚(2×10ml)洗滌，在真空干燥器中干燥3小時(shí)。收率2.99g。IR(液體石蠟研磨)1716,1603,1510,1465,1377,1224,1186,1136,1037,930,831,722,540cm-1實(shí)施例2片劑的制備<tablesid="table1"num="001"><table>組分20mg片30mg片帕羅西汀抗壞血酸鹽磷酸二鈣(DCP)微晶纖維素淀粉羥乙酸鈉硬脂酸鎂20.00mg(以游離堿計(jì)算)83.34mg50.67mg8.34mg1.67mg30.00mg(以游離堿計(jì)算)125.0mg76.0mg12.5mg2.5mg</table></tables>組分的商業(yè)來源磷酸二鈣二水合物－Emcompress或Ditab*微晶纖維素－AvicelPH102*淀粉羥乙酸鈉－Explotab**商品名方法1．將DCP過篩后稱重，加入一軌道式混合機(jī)中。2．向混合機(jī)中加入30目的帕羅西汀抗壞血酸鹽。3．加入20目的Avieel和Explotab，并將所有粉末混合10分鐘。4．加入硬脂酸鎂并混合10分鐘。制成五角型片劑的片所需的下列沖頭30mg片9.5mm外接圓20mg片8.25mm外接圓此片劑在單沖桿壓機(jī)或滾壓機(jī)上就可以滿意地制造出來。實(shí)施例3片劑的制備方法1．將帕羅西汀抗壞血酸鹽、淀粉羥乙酸鈉和磷酸二鈣二水合物過篩，并在一合適的混合機(jī)中混合。(軌道式，Cuble式或高能剪切混合機(jī))2．加入硬脂酸鎂，并將其用單沖桿壓機(jī)或滾壓機(jī)壓成片。權(quán)利要求1．帕羅西汀抗壞血酸鹽。2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物是以非結(jié)晶狀態(tài)存在的。3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物是以結(jié)晶狀態(tài)存在的。4．一種制備權(quán)利要求1或2的化合物的方法，該方法通過帕羅西汀抗壞血酸鹽溶液的沉淀，噴霧干燥或冷凍干燥，或通過帕羅西汀抗壞血酸鹽油狀物的真空干燥，或帕羅西汀抗壞血酸鹽熔化物的固化來制備。5．制備權(quán)利要求1或3的化合物的方法，該方法通過從帕羅西汀抗壞血酸鹽的溶液進(jìn)行結(jié)晶或重結(jié)晶來制備。6．根據(jù)權(quán)利要求4或5的制備方法，其中帕羅西汀抗壞血酸鹽的溶液，油狀物或熔化物通過用抗壞血酸處理帕羅西汀游離堿來制備。7．一種治療和/或預(yù)防任何一種或多種“這些疾病”的方法，該方法通過給予患者有效量和/或預(yù)防量的帕羅西汀抗壞血酸鹽來進(jìn)行。全文摘要帕羅西汀抗壞血酸鹽可有效用于一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(CNS)的治療。文檔編號C07D405/12GK1297448SQ99805160公開日2001年5月30日申請日期1999年4月23日優(yōu)先權(quán)日1998年4月25日發(fā)明者M(jìn)·烏爾屈哈特申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司