專利名稱：：帕羅西汀的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一個新的化合物，其制備方法及其在治療醫(yī)學障礙中的應用。有抗抑郁和抗帕金森氏特性的藥物產(chǎn)品在US-A-3912743和US-A-4007196中已有敘述。在這些已公開的產(chǎn)品中，一個特別重要的化合物是帕羅西汀，4-(4’-氟苯基)-3-(3’，4’-亞甲基二氧-苯氧基甲基)-哌啶的(-)反式異構(gòu)體。該化合物在治療中以鹽酸鹽的形式用于特別是抑郁癥、強迫性障礙(OCD)和疼痛的治療和預防。我們現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了帕羅西汀(paroxetine)的新鹽，其可做為目前市售的鹽酸鹽的替代物，或者作為制備鹽酸鹽的中間體。本發(fā)明提供了帕羅西汀與選自硫酸、酒石酸、草酸、富馬酸、丙酸，甲酸、谷氨酸、琥珀酸、苯甲酸、檸檬酸、硝酸、磷酸、4-甲基苯磺酸、次磷酸、乳酸和扁桃酸以及甘氨酸的酸形成的新鹽。酒石酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸以對映體形式存在，且本發(fā)明中包括了與D和L-酸以及外消旋混合物形成的鹽，也包括與對稱的內(nèi)消旋酒石酸形成的鹽。硫酸、酒石酸、草酸、富馬酸、谷氨酸和琥珀酸是二元酸，且本發(fā)明因此不僅包括了帕羅西汀與酸的比率(摩爾比)為1∶1的鹽和帕羅西汀與酸的比率(摩爾比)為2∶1的鹽，也包括了與例如堿金屬或銨陽離子形成的混合鹽。檸檬酸和磷酸是三元酸，且本發(fā)明因此包括帕羅西汀與酸的比率(摩爾比)分別為1∶1、2∶1和3∶1的鹽，以及與例如堿金屬或銨陽離子形成的混合鹽。一方面，本發(fā)明中的新鹽可以以固體或油狀的非晶體形式提供。油狀物優(yōu)選吸附在固體載體上，特別是可用作藥物組合物的組份的載體。另一方面，本發(fā)明中的新鹽可制備成晶體形式。當晶體形式以多于一種的多晶形物存在時，每一個多晶型物均構(gòu)成本發(fā)明的另一個方面。帕羅西汀鹽可以通過將化學計量的酸(對映體或外消旋混合物)和帕羅西汀游離堿接觸而制備。優(yōu)選堿和/或酸在溶液中，更優(yōu)選二者均在溶液中。混合鹽可通過就地形成前體1∶1或氫鹽(帕羅西汀與酸，或者金屬或銨陽離子與酸的)或使用預先在溶液中形成的混合鹽而制備。最常用的溶劑應適宜于帕羅西汀游離堿的流動，例如甲苯；醇，例如甲醇、乙醇和丙-2-醇；酯，例如乙酸乙酯；酮，例如丙酮和丁酮；鹵代烴，例如二氯甲烷；以及醚，例如四氫呋喃和二乙醚。帕羅西汀堿的濃度優(yōu)選為5％-50％(重量/體積)，更優(yōu)選為10％-30％。對于本發(fā)明中使用的酸，適合的溶劑包括水；低級醇，例如甲醇、乙醇和異丙醇；醚，例如二乙醚和四氫呋喃；烴，例如甲苯和苯；酯，例如乙酸乙酯；酮例如丙酮、丁酮和異丁基甲基酮，以及鹵代烴，例如氯仿。酸的濃度(除了谷氨酸)優(yōu)選為0.1-6.0摩爾，例如0.5到4.0摩爾，特別優(yōu)選1.0到3.0摩爾。升高的溫度可增加溶解度。谷氨酸的濃度優(yōu)選為0.01-1.0摩爾，特別優(yōu)選0.1到0.5摩爾。酸也可以以可溶性鹽的形式使用，如銨鹽或胺的鹽，例如乙胺或二乙胺。帕羅西汀鹽可用常規(guī)方法從上述得到的溶液中以固體形狀分離出來。例如，非結(jié)晶鹽可通過沉淀、溶液噴射干燥和冷凍干燥，或油的真空干燥，或通過將從游離堿和酸的反應得到的熔化物凝固而制備。結(jié)晶鹽可通過從溶劑(產(chǎn)物在該溶劑中具有有限的溶解度)中直接結(jié)晶而制備，或通過將非晶體鹽研制或結(jié)晶而制備?？赏ㄟ^蒸發(fā)部分或全部的溶劑，或者在升高的溫度下結(jié)晶而后有控制的冷卻(優(yōu)選分級冷卻)，以提高鹽的收率。對沉淀溫度和晶種的加入進行小心控制，可改進制備方法的再現(xiàn)性，以及粒子尺寸分布和產(chǎn)品狀態(tài)。制備帕羅西汀鹽的另一方法是用帕羅西汀與有機酸，諸如乙酸和馬來酸的鹽為原料。通過包括蒸發(fā)的方法(例如冷凍干燥和噴射干燥)，以另一種帕羅西汀的鹽作為原料適用于制備結(jié)晶的鹽或(如果使用揮發(fā)性的酸，如乙酸)非結(jié)晶鹽。在分離帕羅西汀鹽前，可通過共沸蒸餾除去水，以避免形成水合物或得到無水狀態(tài)的產(chǎn)品。在那種情況下，適合鹽溶液的溶劑是那些可與水形成共沸物的溶劑，例如甲苯、吡啶、異丙醇、并丁基甲基酮和二甲苯。應該指出的是，可使用混合溶劑來幫助水的共沸除去?？傊?，結(jié)晶作用可通過使用所需結(jié)構(gòu)的晶種(需要時)在任何溶劑中進行，只要該溶劑可形成所需晶體結(jié)構(gòu)。當多晶形物存在時，優(yōu)選多晶形物單個從鹽溶液中直接結(jié)晶，雖然使用一個多晶形物的晶種重結(jié)晶另一個多晶形物的溶液也是可以進行的。適合于本發(fā)明中結(jié)晶/重結(jié)晶鹽的溶劑體系在下面列出硫酸鹽水，丁-1-醇，丁-2-醇酒石酸鹽乙醇，甲醇，異丙醇，甲苯草酸鹽乙醇，甲醇，丙酮，四氫呋喃富馬酸鹽甲醇，丁醇，四氫呋喃丙酸鹽己烷，環(huán)己烷，氯仿甲酸鹽二乙醚，水，醇類，甲苯，乙酸乙酯谷氨酸鹽水，甲醇，甲苯/己烷琥珀酸鹽甲苯、丙酮或低級醇，隨后用乙酸乙酯、醚或己烷沉淀。帕羅西汀琥珀酸鹽可通過將熱溶液冷卻和任選地置入晶種的方法而重結(jié)晶出來，適合的溶劑有例如丁-1-醇或乙腈。苯甲酸鹽同形成鹽所用的相同檸檬酸鹽同形成鹽所用的相同硝酸鹽甲苯，甲苯/環(huán)己烷，異丙醇磷酸鹽甲苯，乙醇，四氫呋喃，異丙醇4-甲基苯磺酸鹽甲苯或低級醇，隨后用醚或己烷沉淀次磷酸鹽甲苯或低級醇，隨后用醚或己烷沉淀乳酸鹽同形成鹽所用的相同扁桃酸鹽異丙醇，甲苯甘氨酸鹽同形成鹽所用的相同鹽可以以溶劑化物或水合物的形式得到，在從溶液離析時，它與溶劑(它溶解在溶劑中)有關(guān)。這樣的溶劑化物或水合物構(gòu)成本發(fā)明的另外一個方面。溶劑化物可通過加熱(例如烘干的方法)，或通過置換溶劑(不會形成溶劑化物的溶劑)的處理而變回非溶劑化的鹽。帕羅西汀游離堿可按照在US4,007,196和EP-B-0223403中列出的步驟制備。酸可從市場上購得。本發(fā)明中的化合物可用于治療或預防下列不適酒精中毒焦慮抑郁癥強迫性障礙恐慌癥慢性疼痛肥胖老年癡呆偏頭痛食欲過盛厭食癥社交恐懼癥月經(jīng)前綜合癥(PMS)青春期壓抑拔毛發(fā)癖心境惡劣煩躁物質(zhì)濫用這些不適在這里被稱為“癥(狀)”。本發(fā)明更提供了一種通過將有效量和/或預防量的本發(fā)明的鹽向患者給藥，以治療和/或預防一種或多種上述癥狀的方法。本發(fā)明還提供了一種用于治療和/或預防癥狀的藥物組合物，其含有本發(fā)明中的鹽和藥物可接受載體的混合物。本發(fā)明也提供了本發(fā)明的鹽在治療和/或預防癥狀中的用途。本發(fā)明也提供了本發(fā)明的鹽在治療和/或預防癥狀的藥物生產(chǎn)中的用途。本發(fā)明最適合應用于抑郁癥、OCD和疼痛的治療。本發(fā)明的組合物一般適于口服，但是胃腸外給藥的溶解劑型也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。對于病人，以游離堿計，組合物通常為含有1-200mg活性成分的單位劑量組合物，更通常為5-100mg，例如10到50mg，例如10、12.5、15、20、25、30或40mg。以游離堿計，最優(yōu)選的單位劑量含20mg活性成分。這樣的組合物一般每日服用1-6次，例如日服2、3或4次，這使得服用的活性試劑總量(以游離堿計)為5-400mg活性成分。最優(yōu)選的單位劑量是每日服用一次。優(yōu)選的單位劑量形式包括片劑和膠囊。本發(fā)明中的組合物也可用混合物的常規(guī)方法，例如混合、填充和壓縮而加工。用于本發(fā)明的合適的載體包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。這些試劑可按常規(guī)方式，例如按照與市場上已用的抗抑制劑相似方式使用。藥物組合物的具體例子包括那些在EP-B-0223403和US4,007,196中敘述的組合物，本發(fā)明的產(chǎn)物可在其中用做活性成分。以下實施例用以闡述本發(fā)明實施例1片劑的制備成分的商業(yè)來源二水合磷酸二鈣-Emcompress或Ditab*微晶纖維素-纖維素PH102*羥基乙酸淀粉鈉-Explotab**商標名方法1．將DCP過篩并在“行星”混合器中稱重。2．把30目的帕羅西汀鹽加入碗中3．加入20目的微晶纖維素和Explotab，并將所有粉末混合10分鐘。4．加入硬脂酸鎂并混合5分鐘?？墒褂孟铝袥_壓機將片劑加工為五邊形片劑30mg片劑9.5mm外接圓20mg片劑8.25mm外接圓在單一沖壓機或旋轉(zhuǎn)沖床上可滿意地制備出片劑。實施例2片劑的制備方法1．帕羅西汀鹽、羥基乙酸淀粉鈉和磷酸二鈣二水合物過篩，并在合適的混合器中混合。(“行星”型，Cuble或高能剪切混合器)2．加入硬脂酸鎂，并使用單一沖壓機或旋轉(zhuǎn)壓片機壓成片狀。實施例3帕羅西汀硫酸鹽1∶1鹽將硫酸水溶液(1.5ml，2摩爾)加入帕羅西汀游離堿(1.0克)的丙-2-醇(10ml)溶液中，并在室溫下攪拌混合3小時。通過蒸發(fā)除去溶劑，并將殘余物在己烷(10ml)和丁-1-醇(10ml)的混合物中攪拌，直至產(chǎn)品結(jié)晶。最后，將晶體過濾、用己烷洗滌并真空干燥。熔點128-130℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1632，1500，1324，1114，1065，1005，925，884，844，761，672，614，578cm-1X-射線粉末衍射(CuK2α)實施例4帕羅西汀硫酸鹽2∶1鹽將硫酸水溶液(1.5ml，2摩爾)加入帕羅西汀游離堿(2.1克)的甲苯(20ml)溶液中并劇烈攪拌。幾乎立即有固體開始析出?；旌衔镉眉和?40ml)和丁醇(20ml)稀釋并快速攪拌，這樣可改善結(jié)晶固體的形成。攪拌1小時后過濾晶體，用已烷洗滌并真空干燥。熔點247-250℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1627，1511，1230，1161，1040，958，825，779，613，593cm-1X-射線粉末衍射(CuK2α)實施例5-帕羅西汀硫酸鹽2∶1鹽54.9克帕羅西汀堿溶解在丙-2-醇(500ml)和水(20ml)的混合物中。往此攪拌的澄清的溶液中緩慢加入攪拌的硫酸(8.3克，98％)、水(20ml)和丙-2-醇(200ml)的混合物；在此過程中加入帕羅西汀硫酸鹽(2∶1)的晶種以誘發(fā)結(jié)晶。攪拌2小時后，混合物4℃存放過夜，然后過濾，用丙-2-醇(100ml)洗滌，并在烘箱中干燥。產(chǎn)量54.8g。實施例6-非晶體帕羅西汀硫酸鹽(2∶1)的制備濃硫酸(1.6克)用水稀釋到10ml，然后將溶液緩慢加入正在攪拌的帕羅西汀堿(11.0克)和水(20ml)的混合物中。在減壓下蒸發(fā)澄清的溶液，得到白色的、松脆的玻璃狀固體。實施例7-帕羅西汀硫酸鹽(2∶1)的制備將濃硫酸(16克)用水稀釋到100ml，然后將該溶液緩慢加入正在攪拌的帕羅西汀堿(109.8克)和水(200ml)的混合物中。澄清的溶液冷卻過夜，攪拌并加入晶種，直至結(jié)晶完成。過濾收集產(chǎn)品，用丙-2-醇洗滌，并真空干燥。產(chǎn)量96.7克。實施例8-非晶體帕羅西汀硫酸鹽(2∶1)的結(jié)晶將實施例6中制備的非晶體帕羅西汀硫酸鹽懸浮在丙-2-醇(200ml)中，劇烈攪拌，并逐漸加熱回流。2小時后可看到帕羅西汀硫酸鹽狀態(tài)改變，將混合物冷卻，過濾，用冷的丙-2-醇洗滌，并在真空下干燥，得到晶體的帕羅西汀硫酸鹽(2∶1)。產(chǎn)量8.5克。實施例9-帕羅西汀L(+)酒石酸鹽1∶1鹽L(+)-酒石酸(1.25克)在加熱下溶于丙-2-醇(10ml)中，并與帕羅西汀堿(2克)的甲苯(20ml)溶液攪拌混合。在室溫再攪拌1小時可形成晶體懸浮液，最后，產(chǎn)品過濾，用丙酮洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量2.65克。實施例10帕羅西汀L(+)酒石酸鹽1∶1鹽L(+)-酒石酸(1.0克)的甲醇(10ml)溶液與帕羅西汀堿(1.75克)的甲醇(15ml)溶液混合。在室溫下攪拌混合物。晶體在幾分鐘內(nèi)可分離出來，懸浮液在室溫下再攪拌1小時。最后，過濾結(jié)晶，用丙酮洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量2.01克。實施例11帕羅西汀L(+)酒石酸鹽1∶1鹽的大量制備L(+)-酒石酸(25克)于加熱下溶于丙-2-醇(200ml)中，并與帕羅西汀堿(42克)的甲苯(400ml)溶液混合。有晶體沉淀形成，在室溫攪拌1小時并隨后在0℃再攪拌1小時。最后，過濾晶體，用丙酮洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量59.88克。熔點176-178℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1718，1602，1504，1490，1465，1242，1190，1106，833，780，650cm-1X-射線粉末衍射(CuK2α)實施例12帕羅西汀D(-)酒石酸鹽1∶1鹽D(-)-酒石酸(1.25克)在加熱下溶于丙-2-醇(10ml)中，并與帕羅西汀堿(2.1克)的甲苯(20ml)溶液混合。在室溫下再攪拌1小時，可很快形成晶體懸浮液。最后，過濾產(chǎn)品，用丙酮洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量2.70克。實施例13帕羅西汀D(-)酒石酸鹽1∶1鹽的大量制備D(-)-酒石酸(25克)在加熱下溶于丙-2-醇(200ml)中，并迅速加入帕羅西汀堿(42克)的甲苯(400ml)溶液中。很快有晶體沉淀形成，在室溫攪拌1小時，并隨后在0℃再攪拌1小時。最后，將晶體過濾，用甲苯洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量57.59克。熔點174-176℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于3489，3354，1726，1616，1462，1184，1097，936，831，794，694cm-1X-射線粉末衍射主要的峰(CuK2α)實施例14用L(+)酒石酸制備非晶型2∶1鹽L(+)酒石酸(1.0克)于丙-2-醇(10ml)中加熱形成溶液，并帕羅西汀堿(5.0克)的甲苯(20ml)溶液混合。得到的溶液在室溫下攪拌，并加入己烷(50ml)，有白色固體沉淀出來。懸浮液再攪拌1小時，將固體過濾，用己烷洗滌并在減壓下干燥。此固體用X-射線顯示為非晶型。產(chǎn)量4.32克。實施例15用D(-)酒石酸制備結(jié)晶的2∶1鹽D(-)酒石酸(1克)于丙-2-醇中加熱形成溶液，并與帕羅西汀堿(5.0克)的甲苯(20ml)溶液攪拌混合。結(jié)晶作用在2分鐘內(nèi)開始，懸浮液在室溫下再攪拌1小時。最后將產(chǎn)品過濾，用甲苯洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量5.69克。實施例16用D(-)酒石酸大規(guī)模制備結(jié)晶的2∶1鹽D(-)酒石酸(10克)于丙-2-醇(100ml)中加熱形成溶液，并隨后與帕羅西汀堿(50.4克)的甲苯(200ml)溶液攪拌混合。在5分鐘內(nèi)結(jié)晶開始沉淀，懸浮液在室溫下攪拌1小時并在冰/水浴中再攪拌1小時。最后將晶體過濾，用甲苯洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量57.12克。熔點190-192℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于3436，1650，1556，1491，1221，1120，1035，931，832，783，631，538cm-1X-射線粉末衍射主要的峰(CuK2α)<tablesid="table9"num="012"><table>角度[°2θ]相對強度[％]3.635.15.533.815.620.616.524.416.953.017.151.517.667.718.057.618.7100.019.265.219.574.420.155.521.176.121.638.822.970.523.259.723.553.324.340.127.235.327.827.628.738.028.933.631.827.6</table></tables>實施例17用L(+)-酒石酸制備結(jié)晶的2∶1鹽L(+)酒石酸氫鉀(1.0克)于乙醇(120ml)和水(40ml)中加熱形成溶液。加入帕羅西汀堿(4.2克)的甲苯(10ml)溶液，將混合物室溫下攪拌數(shù)小時但保持清澈。蒸發(fā)除去溶劑，殘留物復溶于甲苯中。重復蒸發(fā)過程，殘留物與新鮮甲苯攪拌30分鐘，形成結(jié)晶產(chǎn)品，過濾，用甲苯洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量2.18克。IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1572，1463，1226，1187，1098，1035，943，835，78l，721，598，542cm-1X-射線粉末衍射主要的峰(CuK2α)實施例18帕羅西汀1∶1內(nèi)消旋-酒石酸鹽的制備通過加熱至回流溫度，制備內(nèi)消旋-酒石酸(2.14克)的水(19ml)溶液。加入丙-2-醇(20ml)和帕羅西汀堿(4.2克)的甲苯(20ml)溶液并攪拌混合物，減壓下蒸餾除去溶劑。加入20ml甲苯并再次蒸餾得到非結(jié)晶的固體1∶1內(nèi)消旋-酒石酸鹽。用庚烷研制，使固體結(jié)晶，將白色粉末狀產(chǎn)物過濾、用庚烷洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量3.52克。熔點168-171℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1725，1622，1463，1378，1267，1104，944，824，779，677cm-1X-射線粉末衍射(CuK2α)實施例19帕羅西汀草酸鹽(1∶1)的制備在加熱下將1.15克草酸溶于50ml甲醇中。加入帕羅西汀堿(4.2克)的甲苯(20ml)溶液，并在室溫下攪拌反應混合物。真空除去溶劑，得到白色玻璃狀固體的非晶體的帕羅西汀草酸鹽。用庚烷研制，使產(chǎn)品結(jié)晶成白色粉末狀固體，過濾，用庚烷洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量2.93克。熔點122-134℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1732，1634，1505，1376，1038，930，835，720，538cm-1X-射線粉末衍射(CuK2α)實施例20帕羅西汀草酸鹽(2∶1)的制備將1.15克草酸加入40ml甲醇中，并加熱使酸完全溶解。加入溶于40ml甲苯中的帕羅西汀堿(8.4克)，室溫攪拌反應混合物。白色晶體迅速離析出來。產(chǎn)品過濾，用庚烷洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量7.34克。熔點207-211℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1585，1509，1377，1286，1081，926，831，761，604，574cm-1X-射線粉末衍射(CuK2α)實施例211∶1鹽的制備將富馬酸(0.3克)溶于甲苯(5ml)和丙-2-醇(5ml)的混合物中并加熱形成溶液。將此溶液與帕羅西汀游離堿(1克)的甲苯(10ml)溶液混合并攪拌。晶體在2分鐘內(nèi)析出，懸浮液在室溫攪拌1小時。最后將產(chǎn)品過濾，用甲苯洗滌并在減壓下干燥。帕羅西汀與富馬酸的摩爾比為1∶1。實施例221∶1鹽的大規(guī)模制備將富馬酸(30克)于丙-2-醇中并加熱至固體溶解，將此溫溶液與在帕羅西汀游離堿(84克)的甲苯(500ml)溶液混合并攪拌。晶體迅速析出，懸浮液在室溫攪拌1小時并在0℃(冰/水浴)攪拌1小時。最后將晶體過濾，用甲苯洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量102.31克。帕羅西汀與富馬酸的摩爾比為1∶1。帕羅西汀富馬酸鹽1∶1鹽特征數(shù)據(jù)熔點180-182℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1706，1659，1504，1487，1466，1295，1184，1032，833，792，636cm-1X-射線粉末衍射主峰(CuK2α)實施例232∶1鹽的制備將富馬酸(0.3克)于丙-2-醇(10ml)中加熱至固體溶解，將此溶液與溶于甲苯(20ml)中的帕羅西汀游離堿(2.1克)混合?；旌衔镌谑覝財嚢?小時并有凝膠開始析出。加入20ml二乙醚后產(chǎn)品結(jié)晶。懸浮液再攪拌1小時。最后將晶體過濾、用二乙醚洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量1.79克。帕羅西汀與富馬酸的摩爾比為2∶1。實施例242∶1鹽的大規(guī)模制備將富馬酸(9克)于丙-2-醇(200ml)中加熱至固體溶解，將此溫溶液加入帕羅西汀游離堿(63克)的甲苯(600ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌，產(chǎn)品開始結(jié)晶。1小時后需要加入更多的甲苯使晶體可通過過濾收集。產(chǎn)品用甲苯洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量58.86克。帕羅西汀與富馬酸的摩爾比為2∶1。實施例25非晶體的鹽的制備帕羅西汀富馬酸鹽(2克)(制備同實施例22)于甲醇(50ml)中加熱形成溶液。在70和80℃之間的水浴中蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)品為玻璃狀固體，X-射線顯示為非晶型。帕羅西汀富馬酸鹽21鹽特征數(shù)據(jù)熔點164-165℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1644，1508，1464，1246，1205，1138，1044，934，836，835，722，674cm-1X-射線粉末衍射主峰(CuK2α)實施例26將丙酸(0.5ml)加入帕羅西汀游離堿(2克)的甲苯(20ml)溶液中。無結(jié)晶體析出，直到用己烷(40ml)稀釋溶液后，有油狀物形成并在1小時內(nèi)結(jié)晶。在室溫再攪拌懸浮液1小時。最后將晶體過濾、用己烷洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量0.60克。實施例27將丙酸(15ml)加入帕羅西汀游離堿(63克)的甲苯(150ml)溶液中?；旌衔镉眉和?150ml)稀釋，有油狀物形成并在幾分鐘內(nèi)開始結(jié)晶。懸浮液在室溫下攪拌14時并隨后在0℃(冰/水浴)攪拌14時。將產(chǎn)品過濾、用己烷洗滌并在減壓下干燥。因為部分油狀物沒有結(jié)晶，加入更多的己烷，混合物在室溫攪拌過夜。最后將產(chǎn)品過濾、用己烷洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量60.0克。帕羅西汀丙酸鹽特征數(shù)據(jù)熔點89-91℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1634，1604，1464，1289，1249，1223，1193，1036，979，870，808，721，671cm-1X-射線粉末衍射主峰(CuK2α)實施例28帕羅西汀甲酸鹽晶體的制備將帕羅西汀堿的甲苯(2ml，2.55mmol)溶液加入到甲酸(0.12克，2.50mmol)的甲苯(10ml)溶液中。減壓除去溶劑，得到白色固體。用二乙醚(c.10ml)研制并在氮氣下過濾產(chǎn)生白色固體，用二乙醚洗滌(2×10ml)并干燥。產(chǎn)量0.84克。實施例29大規(guī)模結(jié)晶鹽的制備將帕羅西汀堿的甲苯(120ml，153.0mmol)溶液加入到甲酸(7.2克，156.0mmol)的甲苯(300ml)溶液中。減壓除去溶劑，得到白色固體。用二乙醚(c.400ml)研制并過濾，得到白色固體，用二乙醚洗滌(2×100ml)并在減壓下干燥。產(chǎn)量56.10克。1HNMR(CDCl3)顯示甲酸和帕羅西汀的比為1∶1熔點100-103℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1638，1574，1508，1490，1462，1377，1342，1279，1246，1204，1136，1090，1044，934，913，836，804，786，762，722，674，603，577，542cm-1X-射線粉末衍射主峰(CuK2α)實施例30非晶體的帕羅西汀L-谷氨酸鹽的制備將帕羅西汀堿的甲苯(5ml，6.38mmol)溶液加入到L-谷氨酸(0.94克，6.38mmol)的熱甲醇(45ml)懸浮液中。在回流下將混合物加熱1小時、冷卻、過濾并在減壓下除去溶劑。殘余的油狀物用甲苯(15ml)稀釋并在減壓下除去溶劑。用二乙醚(c.20ml)研制并在氮氣下過濾產(chǎn)生白色粉末，用二乙醚洗滌(2×10ml)并干燥(產(chǎn)量2.64克，87％)。1HNMR(DMSO)顯示L-谷氨酸和帕羅西汀的比為1∶1IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1465，1377，1223，1186，1037，931，831，721，541。實施例31非晶體的帕羅西汀D-谷氨酸鹽的制備將帕羅西汀堿的甲苯(5ml，6.38mmol)溶液加入到D-谷氨酸(0.94克，6.38mmol)的熱甲醇(45ml)懸浮液中。在回流下將混合物加熱1小時、冷卻、過濾并在減壓下除去溶劑。殘余的油狀物用甲苯(30ml)稀釋并在減壓下除去溶劑。用二乙醚(c.20ml)研制并在氮氣下過濾產(chǎn)生灰棕色固體，用二乙醚洗滌(2×10ml)并真空干燥。產(chǎn)量2.65克。1HNMR(DMSO)顯示D-谷氨酸和帕羅西汀堿的比為1∶1IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1558，1465，1377，1224，1187，1038，931，832，722，541。實施例32用L-谷氨酸制備晶體1∶1鹽將溶于甲苯(5ml)的帕羅西汀游離堿(2.1克)加到L-谷氨酸(0.8克)的丙-2-醇(90ml)和水(15ml)的懸浮液中，攪拌，用甲苯(100ml)稀釋。溫和加熱混合物使酸溶解，并蒸發(fā)溶液。蒸發(fā)的殘余物在室溫下與甲苯(50ml)和n-己烷(50ml)的混合物攪拌，直至產(chǎn)品開始結(jié)晶并持續(xù)1小時。最后，過濾收集結(jié)晶體，用己烷洗滌并在減壓下干燥。熔點92-98℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1650，1598，1573，1507，1207，1043，933，826，804，648，540cm-1X-射線粉末衍射(CuK2α)實施例33晶型帕羅西汀D-谷氨酸鹽1∶1鹽的制備將帕羅西汀堿(4.2克)的甲苯(10ml)溶液加入到D-谷氨酸(1.88克，12.76mmols)的水(35ml)和甲苯(40ml)懸浮液中。攪拌反應混合物并加熱至回流溫度，用迪安-斯達克裝置將全部水除去。幾乎立即有固體析出。將混合物冷卻至0℃，并在攪拌下用丙-2-醇(80ml)稀釋反應混合物，得到白色晶體的固體帕羅西汀D-谷氨酸鹽1∶1鹽。產(chǎn)物在氮氣下過濾并在減壓下干燥。熔點=195℃1HNMR(DMSO)顯示帕羅西汀和D-谷氨酸的比為1∶1IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于2741，1642，1584，1510，1315，1150，1078，947，867，675，538cm-1X-射線粉末衍射(CuK2α)實施例34晶型1∶1帕羅西汀琥珀酸鹽的制備將琥珀酸(0.35克)在加熱下溶于丙-2-醇(5ml)中，并與帕羅西汀堿(1克)的甲苯(10ml)溶液混合。用乙酸乙酯(15ml)和己烷(20ml)稀釋溶液。立即出現(xiàn)油狀物，并在刮擦和超聲波后15分鐘內(nèi)結(jié)晶。懸浮液在約20℃時攪拌1小時，過濾晶體，用乙酸乙酯洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量0.92克。實施例35大規(guī)模晶體1∶1帕羅西汀琥珀酸鹽的制備將琥珀酸(20克)在加熱下溶于丙-2-醇(300ml)中，并與帕羅西汀堿(60克)的甲苯(500ml)溶液混合。用乙酸乙酯(500ml)和己烷(800ml)稀釋溫溶液并劇烈攪拌。晶體在幾分鐘內(nèi)開始析出，在約20℃時繼續(xù)攪拌1小時。最后過濾晶體，用乙酸乙酯洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量66.24克。熔點116-117℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1713，1573，1488，1272，1185，1032，833，793，721，627cm-1X-射線粉末衍射主峰(CuK2α)實施例36晶體1∶1帕羅西汀琥珀酸鹽的另一制備將琥珀酸(0.7克)在加熱下溶于丙-2-醇(10ml)形成溶液，并加入帕羅西汀游離堿(4.2克)的甲苯(10ml)溶液中?；旌衔镉靡颐?30ml)和己烷(30ml)稀釋，并刮擦和超聲波處理得到的油狀物直至結(jié)晶。懸浮液再攪拌1小時，過濾，用乙醚洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量0.99克。實施例37晶體的1∶1帕羅西汀琥珀酸鹽的制備將琥珀酸(0.35克)溶于熱丙-2-醇的溶液與帕羅西汀堿(1克)的甲苯(10ml)溶液混合?；旌衔镌诩s20℃攪拌，至形成的油狀物結(jié)晶時用己烷(15ml)稀釋。過濾固體，用己烷洗滌并在減壓下干燥。產(chǎn)量0.6克。實施例382∶1帕羅西汀琥珀酸鹽的制備將琥珀酸(0.35克)的甲醇(10ml)溶液加入帕羅西汀游離堿(2.1克)的甲苯(10ml)溶液中。減壓下蒸發(fā)除去溶劑，得到白色易碎的泡沫。加入二乙醚(25ml)和己烷(25ml)研制，得到易攪拌的固體產(chǎn)物。攪拌30分鐘后，過濾產(chǎn)物，用二乙醚洗滌并在減壓下干燥。實施例39帕羅西汀苯甲酸鹽的制備將帕羅西汀堿(2.1克)的甲苯(5ml)溶液加入到苯甲酸(0.78克，6.38mmol)的甲苯(15ml)懸浮液中并劇烈攪拌。在真空下從得到的清澈溶液中蒸發(fā)除去溶劑，得到帕羅西汀苯甲酸鹽。產(chǎn)量2.9克。帕羅西汀和苯甲酸的摩爾比為1∶1IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于2879，1627，1509，1376，1037，932，830，799，695cm-1實施例40帕羅西汀檸檬酸鹽(1∶1)的制備將帕羅西汀堿(4.2克)的甲苯(25ml)溶液加入到檸檬酸(2.45克)的水(4ml)懸浮液中，混合物加熱至回流溫度，形成清澈的溶液。在迪安-斯達克裝置中，在回流下加熱除去水，隨后冷卻混合物并潷去溶劑。在固體殘余物中加入新鮮的甲苯(20ml)，在迪安-斯達克裝置里再次于回流下加熱混合物。最后在減壓下除去甲苯，并將殘余物與庚烷攪拌過夜、過濾并干燥產(chǎn)生微黃色粉末狀的帕羅西汀檸檬酸鹽1∶1鹽。實施例41帕羅西汀檸檬酸鹽(2∶1)的制備將帕羅西汀堿(4.2克)的甲苯(30ml)溶液加入到檸檬酸(1.23克)的水(2ml)懸浮液中，混合物加熱至回流，形成清澈的溶液。在迪安-斯達克裝置里于回流下加熱除去水，冷卻混合物并潷去溶劑。在固體殘余物中加入丙-2-醇(30ml)，攪拌混合物并加熱至回流溫度30分鐘，隨后冷卻至室溫(近22℃)，因此產(chǎn)生微黃色的沉淀。在氮氣氛圍里過濾收集產(chǎn)品-帕羅西汀檸檬酸鹽2∶1并真空干燥。產(chǎn)量3.1克。紅外光譜(石蠟糊(nujolmull))譜帶位于2970，2360，1738，1622，1487，1134，929，830，668cm-1實施例42帕羅西汀檸檬酸鹽(3∶1)的制備將帕羅西汀堿(6.3克)的甲苯(25ml)溶液加入到檸檬酸(1.23克)的水(2.5ml)懸浮液中，混合物加熱至回流，形成清澈的溶液。在迪安-斯達克裝置里于回流下加熱除去水，隨后冷卻混合物并潷去溶劑。在減壓下除去殘余的甲苯并將固體產(chǎn)物與庚烷攪拌過夜，過濾并在減壓下干燥得到微黃色的粉末-帕羅西汀檸檬酸鹽3∶1鹽。產(chǎn)量5.1克。紅外光譜(石蠟糊(nujolmull))譜帶位于2970，2359，1738，1558，1487，1366，1035，929，720cm-1實施例43帕羅西汀硝酸鹽的制備濃硝酸(1.7克，1.2ml，19.14mmol)用水(28ml)稀釋，并就溶液與帕羅西汀堿(6.3克)的甲苯(15ml)溶液混合?；旌衔镌诘獨庀略诘习?斯達克裝置里于回流下加熱，直至所有的水被除去，將所得的溶液冷至室溫并蒸發(fā)至油狀物。用甲苯(10ml)稀釋油狀物，產(chǎn)品結(jié)晶；向結(jié)晶中加入庚烷(100ml)并在室溫攪拌懸浮液。最后過濾收集晶體，用庚烷洗滌并真空干燥。產(chǎn)量6.1克。熔點95-99℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1630，1504，1458，1321，1037，930，834，719，574cm-1X-射線粉末衍射(CuK2α)實施例44帕羅西汀磷酸鹽1∶1鹽帕羅西汀堿(2.1克)的甲苯(20ml)溶液用丙酮(20ml)稀釋。加入正磷酸的丙-2-醇(1.5ml，3.675摩爾)的溶液，混合物進一步用丙-2-醇(20ml)稀釋并在室溫下攪拌1小時。產(chǎn)物結(jié)晶出來并過濾，用丙-2-醇洗滌并真空干燥。產(chǎn)量1.92克。實施例45大規(guī)模帕羅西汀磷酸鹽1∶1鹽的制備在帕羅西汀堿(63克)的甲苯(600ml)的溶液中加入正磷酸的丙-2-醇(45ml，3.675摩爾)溶液，混合物攪拌1小時，隨后用丙酮(600ml)稀釋。結(jié)晶在幾分鐘內(nèi)開始，懸浮液在室溫攪拌1小時并在冰/水浴中接著攪拌1小時。過濾結(jié)晶產(chǎn)物，用丙-2-醇洗滌并真空干燥。產(chǎn)量74.53克。熔點207-210℃IR石蠟糊(nujolmull)1606，1512，1466，1225，1190，1079，1040，953，831，722，608，577cm-1X-射線粉末衍射主峰(CuK2α)實施例46帕羅西汀磷酸鹽2∶1鹽的制備將帕羅西汀堿(4.2克)的甲苯(20ml)溶液用正磷酸的丙-2-醇(1.5ml，3.675摩爾)溶液處理。加入丙-2-醇(20ml)后有白色固體沉淀。懸浮液在室溫下攪拌1小時。隨后將產(chǎn)物過濾，用丙-2-醇洗滌并真空干燥。產(chǎn)量3.40克。IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1573，1466，1225，1189，1039，876，834，782，720，547cm-1實施例47非晶體帕羅西汀磷酸鹽2∶1鹽的制備將帕羅西汀堿(4.2克)的甲苯(10ml)溶液加入到含水正磷酸(0.37ml，14.6摩爾，85％)的甲醇(50ml)懸浮液中，并攪拌形成清澈溶液。真空蒸餾除去溶劑，產(chǎn)生油狀物，將此物溶于甲苯(30ml)中并再次除去溶劑。所得的玻璃狀固體用庚烷(50ml)研制，得到白色粉末狀非結(jié)晶的固體，過濾，用庚烷洗滌并真空干燥。產(chǎn)量2.51克。實施例48帕羅西汀磷酸鹽2∶1鹽的結(jié)晶實施例47中制備的非晶體帕羅西汀磷酸鹽(1克)懸浮于乙醇(18ml)和丙-2-醇(20ml)的混合液中，在攪拌下加熱至回流溫度。30分鐘后冷卻混合物，過濾收集并真空干燥。產(chǎn)物為結(jié)晶的帕羅西汀磷酸鹽2∶1鹽。產(chǎn)量0.89克。帕羅西汀與磷酸的摩爾比為2∶1IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1606，1468，1377，1225，1040，952，783，609，578cm-1X-射線粉末衍射(CuK2α)<tablesid="table32"num="035"><table>角度[°2θ]相對強度[％]4.670.28.32.311.38.912.510.714.0100.014.516.515.339.915.629.816.025.517.490.717.774.618.249.219.252.420.460.020.650.621.577.321.883.622.740.723.560.024.341.524.878.426.239.928.311.330.78.531.56.933.61.5</table></tables>實施例49晶體帕羅西汀4-甲基苯磺酸鹽的制備將帕羅西汀堿(2.1克)的甲苯(5ml)溶液與一水合4-甲基苯磺酸(1.21克)的甲醇(15ml)溶液混合。真空除去溶劑，加入新鮮甲苯(10ml)并再次蒸發(fā)。殘余物用二乙醚(15ml)研制，得到白色晶型的固體，過濾，用二乙醚(2×10ml)洗滌并在真空干燥器中干燥。產(chǎn)量3.09克。實施例50晶體帕羅西汀4-甲基苯磺酸鹽的制備將帕羅西汀堿(42克)的甲苯(100ml)溶液加入4-甲基苯磺酸(24.2克)的甲醇(300ml)溶液混合。真空除去溶劑，用甲苯(200ml)稀釋殘余物并再次真空除去溶劑。用二乙醚(c.300ml)研制產(chǎn)生白色晶型的固體，過濾，用二乙醚(2×50ml)洗滌并在真空干燥器中干燥。產(chǎn)量61.13克。熔點105-109℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1603，1504，1465，1377，1224，1188，1159，1119，1030，999，930，830，779，722，684，564cm-1X-射線粉末衍射主峰(CuK2α)實施例51帕羅西汀次磷酸鹽的制備將帕羅西汀堿(4.2克)的甲苯(10ml)溶液加到50％的次磷酸(1.32ml，9.7摩爾)的水溶液中，在接近20℃攪拌。減壓下蒸餾除去溶劑產(chǎn)生非晶型的易碎的玻璃狀固體的帕羅西汀次磷酸鹽，此固體用庚烷研碎形成一白色固體的結(jié)晶鹽，在氮氣下過濾并真空干燥。產(chǎn)量5.1克。帕羅西汀與次磷酸的摩爾比為1∶1。IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于2352，1602，1466，1377，1151，975，836，722，539cm-1X-射線粉末衍射(CuK2α)實施例52帕羅西汀L(+)乳酸鹽的制備將帕羅西汀堿(2.1克)的甲苯(5ml)溶液加到L(+)乳酸(0.63克，6.38毫摩爾)的甲醇(10ml)溶液中，在約20℃攪拌至形成清澈溶液。真空蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生白色玻璃狀的非晶體的帕羅西汀L-(+)-乳酸鹽。此固體用庚烷研制并過濾，得到結(jié)晶的白色粉末狀的帕羅西汀L-(+)-乳酸鹽固體，用庚烷洗滌并真空干燥。熔點=98-103℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1647，1588，1464，1377，1195，1038，930，785，721cm-1X-射線粉末衍射(CuK2α)實施例53帕羅西汀R-(-)扁桃酸鹽的制備將帕羅西汀堿(4.2克)的甲苯(10ml)溶液加到R-(-)扁桃酸(1.94克，12.76毫摩爾)的甲醇(20ml)溶液中，在約20℃攪拌至產(chǎn)生澄清的溶液。低壓蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)生白色玻璃狀的非晶體的固體帕羅西汀扁桃酸鹽，此固體用庚烷(50ml)研制，并過濾結(jié)晶的白色粉末狀固體，用庚烷洗滌并真空干燥。產(chǎn)量3.9克。熔點=78-83℃IR石蠟糊(nujolmull)譜帶位于1617，1463，l267，1183，1015，984，870，735，539，516cm-1X-射線粉末衍射(CuK2α)權(quán)利要求1．帕羅西汀(paroxetine)與選自硫酸、酒石酸、草酸、富馬酸、丙酸、甲酸、谷氨酸、琥珀酸、苯甲酸、檸檬酸、硝酸、磷酸、4-甲基苯磺酸、次磷酸、乳酸和扁桃酸以及甘氨酸的酸形成的鹽。2．帕羅西汀與硫酸、酒石酸、內(nèi)消旋酒石酸、草酸、富馬酸、谷氨酸、琥珀酸、檸檬酸或磷酸形成的鹽，其中帕羅西汀與酸的摩爾比為1∶1、2∶1或3∶1而且，在比值低于理論最大值時，鹽是氫鹽或與除氫外的陽離子形成的混合鹽。3．帕羅西汀與酒石酸、谷氨酸、乳酸或扁桃酸形成的鹽，其中酸為D或L型，或者其外消旋混合物。4．上述任一權(quán)利要求的化合物，為非晶體形式。5．權(quán)利要求1、2或3的化合物，為晶體形式。6．上述任一權(quán)利要求的化合物的制備方法，其中將帕羅西汀鹽的溶液沉淀、噴射干燥或冷凍干燥，或者將帕羅西汀鹽的油狀物真空干燥，或者將帕羅西汀鹽的熔化物固化。7．權(quán)利要求1-5中任一項的化合物的制備方法，其中通過將帕羅西汀鹽的溶液結(jié)晶或重結(jié)晶。8．權(quán)利要求6或7的方法，其中將帕羅西汀鹽的溶液、油狀物或熔化物通過使用酸或其鹽(包括氫鹽)處理帕羅西汀游離堿或其有機酸鹽，或通過帕羅西汀氫鹽與除氫外的陽離子接觸而制備。9．治療和/或預防一種或多種癥狀的方法，通過根據(jù)患者需要，將權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求的化合物按照有效量和/或預防量給患者服用。10．一種用于治療和/或預防癥狀的藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求的化合物或權(quán)利要求6-8中的任一權(quán)利要求的方法的產(chǎn)物以及藥物可接受載體。全文摘要帕羅西汀與選自硫酸、酒石酸、草酸、富馬酸、丙酸、甲酸、谷氨酸、琥珀酸、苯甲酸、檸檬酸、硝酸、磷酸、4－甲基苯磺酸、次磷酸、乳酸和扁桃酸以及甘氨酸的酸形成的鹽,其可用于特定CNS癥狀的治療和防治。文檔編號C07D405/12GK1295572SQ9980460公開日2001年5月16日申請日期1999年2月5日優(yōu)先權(quán)日1998年2月6日發(fā)明者D·克羅維,D·奧克菲,M·烏爾屈哈特申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司