專利名稱：一種dl-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
一種DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法及其應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明特別涉及一種DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法及其應(yīng)用，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
DL-賴氨酸阿司匹林鹽是目前國(guó)內(nèi)臨床上廣泛應(yīng)用的解熱鎮(zhèn)痛藥物，其原料及注射劑已收入國(guó)家衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)二部四冊(cè)。本品1970年由法國(guó)Egic公司開發(fā)上市，劑型有注射劑與口服劑，由于其具有起效快、血藥濃度高、療效明顯等優(yōu)點(diǎn)，此后其它各國(guó)相繼試制與生產(chǎn)，但現(xiàn)有的DL-賴氨酸阿司匹林鹽制備方法多存在產(chǎn)品穩(wěn)定性差的問題，易分解出水楊酸，導(dǎo)致藥品的刺激性和致敏性增加，從而DL-賴氨酸阿司匹林鹽的應(yīng)用受到一定的限制，各藥廠也紛紛對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行了大量研究，相繼提高了衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)指標(biāo)。
目前，DL-賴氨酸阿司匹林鹽主要有以下制備方法
重慶制藥六廠周玉梅將DL-賴氨酸與阿司匹林分別溶于適量乙醇中，混合反應(yīng)二小時(shí)，過濾得到DL-賴氨酸阿司匹林鹽(周玉梅，劉昌華和王沈溶.賴氨匹林的制備[J]沖國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志；1988年02期)。本發(fā)明發(fā)明人對(duì)此方法進(jìn)行了研究，雖然產(chǎn)率高達(dá)88%， 但產(chǎn)品質(zhì)量不合符要求，阿司匹林與賴氨酸含量均不符合要求，產(chǎn)品水楊酸也大大超標(biāo)。
廷邊醫(yī)學(xué)院制藥廠黃行鐵將DL-賴氨酸與阿司匹林分別溶于適量水與乙醇中，將賴氨酸水溶液緩慢加入到阿司匹林乙醇溶液中，反應(yīng)完全后，加入丙酮，同時(shí)降溫析晶得到 DL-賴氨酸阿司匹林鹽(黃行鐵，朱昌烈和金應(yīng)燮.賴氨匹林制造工藝的探討[J]；延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào)；1986年04期)。本發(fā)明發(fā)明人對(duì)此方法進(jìn)行了研究，產(chǎn)品穩(wěn)定性差，存放時(shí)間短，且工藝過程用得了有毒溶劑丙酮，產(chǎn)品有一定的丙酮?dú)埩?，?duì)環(huán)境也造成一定的污染。
專利號(hào)為ZL92104036. 9、名稱為“賴氨匹林的制造方法”的國(guó)家發(fā)明專利公開了將賴氨酸水溶液在20 40分鐘內(nèi)均勻加入到阿司匹林醇溶液中，加完后使反應(yīng)液在醇水比在65 35 71 四的范圍內(nèi)，然后再加入無水乙醇使反應(yīng)液醇水比提高至72 28 90 10，然后經(jīng)降溫、保溫、分離結(jié)晶、真空干燥等常規(guī)工藝制得賴氨匹林。該專利通過控制醇水的濃度，調(diào)節(jié)賴氨匹林的反應(yīng)速度，但是本發(fā)明發(fā)明人對(duì)此方法研究發(fā)現(xiàn)，制備重復(fù)性差。
專利申請(qǐng)?zhí)枮?0091009(^63. 5、名稱為“改進(jìn)的賴氨匹林的制備方法”的國(guó)家發(fā)明專利申請(qǐng)公開了一種改進(jìn)的賴氨匹林的制備方法，在15 25°C下向阿司匹林的醇液中加入質(zhì)量百分濃度為25 30%的賴氨酸水溶液，使賴氨酸質(zhì)量與阿司匹林質(zhì)量比在 1 1.3 1 1.5之間，攪拌析晶5 15分鐘，然后加入為阿司匹林質(zhì)量的3 4倍量析出醇，降溫10°C以內(nèi)，并攪拌養(yǎng)晶0. 5 1. 5小時(shí)，過濾得晶體，用適量無水乙醇洗滌晶體， 真空干燥得到賴氨匹林。本發(fā)明發(fā)明人按照上述工藝對(duì)此方法進(jìn)行重復(fù)，產(chǎn)品質(zhì)量符合衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)指標(biāo)，但在生產(chǎn)工藝過程中需要加入大量析出醇，且需要降低反應(yīng)體系溫度，步驟復(fù)雜，成本較高。
以上的方法在成鹽析出時(shí)都需要使用大量的醇，導(dǎo)致生產(chǎn)成本的增加，而且額外需要降低溫度待DL-賴氨酸阿司匹林鹽析出，步驟復(fù)雜。 發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供一種DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供所述的DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法， 包含以下步驟
(I)DL-賴氨酸水溶液的配制用水溶解DL-賴氨酸，使DL-賴氨酸的終濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30 35%，無菌過濾，得到DL-賴氨酸水溶液；
(2)阿司匹林有機(jī)溶液的配制用有機(jī)溶劑溶解阿司匹林，使阿司匹林的終濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)18 20%，無菌過濾，得到阿司匹林有機(jī)溶液；
(3)DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備往步驟(2)制備的阿司匹林有機(jī)溶液中加入步驟(1)制備的DL-賴氨酸水溶液，其中阿司匹林與DL-賴氨酸按質(zhì)量比1 1.2 1配比； 攪拌下充分反應(yīng)2 4小時(shí)，析出DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽；析出完全后，分離得到DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽，有機(jī)溶劑洗滌，干燥，得到DL-賴氨酸阿司匹林鹽；
步驟
步驟
步驟
步驟優(yōu)選為室溫；

配比；
驟驟驟步步步1)中所述的水優(yōu)選為純化水；所述的溶解的溫度優(yōu)選為室溫； 1)中所述的DL-賴氨酸的終濃度更優(yōu)選為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為31. 8 35% ；1)中所述的無菌過濾優(yōu)選使用孔徑為0.22 μ m的膜過濾；2)中所述的有機(jī)溶劑包括無水乙醇、無水甲醇和丙酮；所述的溶解的溫度2)中所述的阿司匹林的終濃度更優(yōu)選為質(zhì)量分?jǐn)?shù)18. 92 19. 68% ；2)中所述的無菌過濾優(yōu)選使用孔徑為0.22 μ m的膜過濾；3)中所述的阿司匹林與所述的DL-賴氨酸更優(yōu)選按質(zhì)量比1 1.16 1步驟(3)中所述的有機(jī)溶劑包括無水乙醇、無水甲醇和丙酮； 步驟(3)中所述的干燥的方式優(yōu)選為真空干燥； 所述的真空干燥的條件優(yōu)選為40 60°C干燥4 8小時(shí)； 步驟(3)中所述的DL-賴氨酸阿司匹林鹽的酸值在6以下，游離水楊酸在0.3% 以下，DL-賴氨酸含量為質(zhì)量百分比43. 9 45. 7 %，阿司匹林含量為質(zhì)量百分比54. 1 56. 3% ；
所述的DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法在大規(guī)模生產(chǎn)DL-賴氨酸阿司匹林鹽中的應(yīng)用。
本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點(diǎn)及效果
(1)本發(fā)明所提供的制備方法生產(chǎn)成本低，步驟簡(jiǎn)單工藝過程有機(jī)溶劑用量很少，毋需降低反應(yīng)體系溫度，從而大大降低了生產(chǎn)成本。
(2)通過本發(fā)明所述的制備方法得到的產(chǎn)品得率高(80%以上)，質(zhì)量高(產(chǎn)品酸值在6以下，游離水楊酸在0. 3%以下，DL-賴氨酸含量為質(zhì)量百分比43. 9 45. 7%，阿司匹林含量為質(zhì)量百分比54. 1 56. 3% )，穩(wěn)定性好，各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)，且通4過改變物料的投料比(賴氨酸阿司匹林=1 1 1 1.2)、反應(yīng)體系中水分含量的控制，使關(guān)健指標(biāo)游離水楊酸與酸度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)。


圖1是本發(fā)明所述的制備方法的工藝流程圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例及附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
實(shí)施例1
制備DL-賴氨酸阿司匹林鹽，如圖1所示。
(1) DL-賴氨酸水溶液的配制稱取DL-賴氨酸8. 4kg加入反應(yīng)罐，然后加水 16. 8kg，攪拌溶解，DL-賴氨酸的終濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33. 3 %，使用孔徑為0. 22 μ m的膜過濾，得到無菌的DL-賴氨酸水溶液；
(2)阿司匹林乙醇溶液的配制稱取阿司匹林9. 6kg加入反應(yīng)罐，然后加入40kg 無水乙醇，攪拌溶解，阿司匹林的終濃度為19. 35% wt,使用孔徑為0. 22 μ m的膜過濾，得到無菌的阿司匹林乙醇溶液；
(3) DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備將步驟⑴制備的DL-賴氨酸水溶液一次性加入到步驟O)制備的阿司匹林乙醇溶液中(DL-賴氨酸與阿司匹林質(zhì)量比為(1 1.14)， 攪拌反應(yīng)3小時(shí)，析出DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽。待析出完全后過濾分離得到DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽，用少量無水乙醇洗滌，40°C真空干燥4小時(shí)得到DL-賴氨酸阿司匹林鹽 15. 2kg，收率 84. 4%。
所得產(chǎn)品經(jīng)檢測(cè)(化學(xué)藥品地標(biāo)升國(guó)標(biāo)16冊(cè)WS1-XG-015-2001Z)阿司匹林 55. 2% wt，賴氨酸44. 7% wt，酸值pH = 5. 6，游離水楊酸0. 2%。產(chǎn)品質(zhì)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)。
所得產(chǎn)品檢測(cè)后用經(jīng)過清洗、滅菌好的包裝材料包裝、入庫(kù)。
實(shí)施例2
制備DL-賴氨酸阿司匹林鹽，如圖1所示。
(1) DL-賴氨酸水溶液的配制稱取DL-賴氨酸8. 4kg加入反應(yīng)罐，然后加水 15. 6kg,攪拌溶解，DL-賴氨酸的終濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 %，使用孔徑為0. 22 μ m的膜過濾， 得到無菌的DL-賴氨酸水溶液；
(2)阿司匹林乙醇溶液的配制稱取阿司匹林9. 8kg加入反應(yīng)罐，然后加入42kg 無水乙醇，攪拌溶解，阿司匹林的終濃度為18. 92% wt,使用孔徑為0. 22 μ m的膜過濾，得到無菌的阿司匹林乙醇溶液；
(3) DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備將步驟⑴制備的DL-賴氨酸水溶液一次性加入到步驟O)制備的阿司匹林乙醇溶液中(DL-賴氨酸與阿司匹林質(zhì)量比為(1 1.16)， 攪拌反應(yīng)2小時(shí)，析出DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽。待析出完全后過濾分離得到DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽，用少量無水乙醇洗滌，50°C真空干燥6小時(shí)得到DL-賴氨酸阿司匹林鹽 15. 5kg，收率 85. 2%。
所得產(chǎn)品經(jīng)檢測(cè)阿司匹林55. 4% wt，賴氨酸44. 2% wt，酸值:pH = 5. 8，游離水楊酸0.2%。產(chǎn)品質(zhì)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)。
所得產(chǎn)品檢測(cè)后用經(jīng)過清洗、滅菌好的包裝材料包裝、入庫(kù)。
實(shí)施例3
制備DL-賴氨酸阿司匹林鹽，如圖1所示。
(I)DL-賴氨酸水溶液的配制稱取DL-賴氨酸9. 8kg加入反應(yīng)罐，然后加水21kg， 攪拌溶解，DL-賴氨酸的終濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為31. 8%，使用孔徑為0. 22 μ m的膜過濾，得到無菌的DL-賴氨酸水溶液；
(2)阿司匹林乙醇溶液的配制稱取阿司匹林9. 8kg加入反應(yīng)罐，然后加入40kg 無水乙醇，攪拌溶解，阿司匹林的終濃度為19. 68% wt,使用孔徑為0. 22 μ m的膜過濾，得到無菌的阿司匹林乙醇溶液；
(3)DL_賴氨酸阿司匹林鹽的制備將步驟(1)制備的DL-賴氨酸水溶液一次性加入到步驟⑵制備的阿司匹林乙醇溶液中(DL-賴氨酸與阿司匹林質(zhì)量比為(1 1)，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，析出DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽。待析出完全后過濾分離得到DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽，用少量無水乙醇洗滌，60°C真空干燥5小時(shí)得到DL-賴氨酸阿司匹林鹽 17. 5kg，收率 89. 3%。
所得產(chǎn)品經(jīng)檢測(cè)阿司匹林55. 4% wt，賴氨酸45. 2% wt，酸值:pH = 5. 7，游離水楊酸0.2%。產(chǎn)品質(zhì)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)。
所得產(chǎn)品檢測(cè)后用經(jīng)過清洗、滅菌好的包裝材料包裝、入庫(kù)。
實(shí)施例4
制備DL-賴氨酸阿司匹林鹽，如圖1所示。
(I)DL-賴氨酸水溶液的配制稱取DL-賴氨酸9. 8kg加入反應(yīng)罐，然后加水21kg， 攪拌溶解，DL-賴氨酸的終濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為31. 8%，使用孔徑為0. 22 μ m的膜過濾，得到無菌的DL-賴氨酸水溶液；
(2)阿司匹林甲醇溶液的配制稱取阿司匹林9. 8kg加入反應(yīng)罐，然后加入40kg 無水甲醇，攪拌溶解，阿司匹林的終濃度為19. 68% wt,使用孔徑為0. 22 μ m的膜過濾，得到無菌的阿司匹林甲醇溶液；
(3)DL_賴氨酸阿司匹林鹽的制備將步驟(1)制備的DL-賴氨酸水溶液一次性加入到步驟⑵制備的阿司匹林甲醇溶液中(DL-賴氨酸與阿司匹林質(zhì)量比為(1 1)，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，析出DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽。待析出完全后過濾分離得到DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽，用少量無水甲醇洗滌，40°C真空干燥8小時(shí)得到DL-賴氨酸阿司匹林鹽 16. 5kg，收率 84. 2%。
所得產(chǎn)品經(jīng)檢測(cè)阿司匹林54. 8% wt，賴氨酸44. 9% wt，酸值:pH = 5. 7，游離水楊酸0.2%。產(chǎn)品質(zhì)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)。
所得產(chǎn)品檢測(cè)后用經(jīng)過清洗、滅菌好的包裝材料包裝、入庫(kù)。
實(shí)施例5
制備DL-賴氨酸阿司匹林鹽，如圖1所示。
(1) DL-賴氨酸水溶液的配制稱取DL-賴氨酸8. 5kg加入反應(yīng)罐，然后加水 16. 8kg，攪拌溶解，DL-賴氨酸的終濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33. 6 %，使用孔徑為0. 22 μ m的膜過濾，得到無菌的DL-賴氨酸水溶液；
(2)阿司匹林丙酮溶液的配制稱取阿司匹林9. 5kg加入反應(yīng)罐，然后加入40kg 丙酮，攪拌溶解，阿司匹林的終濃度為19. 19% wt,使用孔徑為0. 22 μ m的膜過濾，得到無菌的阿司匹林丙酮溶液；
(3) DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備將步驟⑴制備的DL-賴氨酸水溶液快速加入到步驟(2)制備的阿司匹林丙酮溶液中(DL-賴氨酸與阿司匹林質(zhì)量比為(1 1.14)，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，析出DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽。待析出完全后過濾分離得到DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽，用少量丙酮洗滌，50°C真空干燥4小時(shí)得到DL-賴氨酸阿司匹林鹽14. 7kg, 收率81.6%。
所得產(chǎn)品經(jīng)檢測(cè)阿司匹林55. 4% wt，賴氨酸45. 2% wt，酸值:pH = 5. 5，游離水楊酸0.2%。產(chǎn)品質(zhì)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)。
所得產(chǎn)品檢測(cè)后用經(jīng)過清洗、滅菌好的包裝材料包裝、入庫(kù)。
對(duì)比實(shí)施例1
制備DL-賴氨酸阿司匹林鹽，如圖1所示。
(I)DL-賴氨酸水溶液的配制同實(shí)施例3步驟(1)，得到DL-賴氨酸水溶液；
(2)阿司匹林乙醇溶液的配制稱取阿司匹林9. 5kg加入反應(yīng)罐，然后加入40kg 無水乙醇，攪拌溶解，阿司匹林的終濃度為19. 19% wt，無菌過濾得到阿司匹林乙醇溶液；
(3) DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備將步驟⑴制備的DL-賴氨酸水溶液一次性加入到步驟O)制備的阿司匹林乙醇溶液中(DL-賴氨酸與阿司匹林質(zhì)量比為(1 0.97)， 攪拌反應(yīng)4小時(shí)，析出DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽。待析出完全后過濾分離得到DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽，用少量無水乙醇洗滌，40°C真空干燥8小時(shí)得到DL-賴氨酸阿司匹林鹽 16. 2kg，收率 83. 9%。
所得產(chǎn)品經(jīng)檢測(cè)阿司匹林53. 5% wt，賴氨酸45. 6% wt，酸值pH = 6. 5，游離水楊酸0. 3 %。因反應(yīng)體系中DL-賴氨酸過量，導(dǎo)致產(chǎn)品中阿司匹林含量偏低，含量不在標(biāo)準(zhǔn)值1 56. 3%內(nèi)，產(chǎn)品質(zhì)量不合格。
對(duì)比實(shí)施例2
制備DL-賴氨酸阿司匹林鹽，如圖1所示。
(1) DL-賴氨酸水溶液的配制稱取DL-賴氨酸9. 8kg加入反應(yīng)罐，然后加水2^g， 攪拌溶解，DL-賴氨酸的終濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30.8%，無菌過濾(0. 22 μ m)，得到DL-賴氨酸水溶液；
(2)阿司匹林乙醇溶液的配制稱取阿司匹林12. 45kg加入反應(yīng)罐，然后加入50kg 無水乙醇，攪拌溶解，阿司匹林的終濃度為19. 94% wt，無菌過濾得到阿司匹林乙醇溶液；
(3) DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備將步驟⑴制備的DL-賴氨酸水溶液一次性加入到步驟O)制備的阿司匹林乙醇溶液中(DL-賴氨酸與阿司匹林質(zhì)量比為(1 1.27)， 攪拌反應(yīng)4小時(shí)，析出DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽。待析出完全后過濾分離得到DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽，用少量無水乙醇洗滌，60°C真空干燥6小時(shí)得到DL-賴氨酸阿司匹林鹽 18. 2kg，收率 81. 8%。
所得產(chǎn)品經(jīng)檢測(cè)阿司匹林55. 5% wt，賴氨酸43. 3% wt，酸值pH = 5. 5，游離水楊酸0.4%。因反應(yīng)體系中阿司匹林過量，導(dǎo)致阿司匹林的含量不在標(biāo)準(zhǔn)值1 56. 3%內(nèi)，DL-賴氨酸含量也不在標(biāo)準(zhǔn)值43. 9 % -45. 7 %內(nèi)，產(chǎn)品質(zhì)量不合格。
對(duì)比實(shí)施例3
制備DL-賴氨酸阿司匹林鹽，如圖1所示。
(I)DL-賴氨酸水溶液的配制稱取DL-賴氨酸9. 8kg加入反應(yīng)罐，然后加水25kg， 攪拌溶解，DL-賴氨酸的終濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為28. 16%，無菌過濾，得到DL-賴氨酸水溶液；
(2)阿司匹林乙醇溶液的配制稱取阿司匹林9. 8kg加入反應(yīng)罐，然后加入40kg 無水乙醇，攪拌溶解，阿司匹林的終濃度為19. 68% wt，無菌過濾得到阿司匹林乙醇溶液；
(3)DL_賴氨酸阿司匹林鹽的制備將步驟(1)制備的DL-賴氨酸水溶液一次性加入到步驟⑵制備的阿司匹林乙醇溶液中(DL-賴氨酸與阿司匹林質(zhì)量比為(1 1)，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，析出DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽。待析出完全后過濾分離得到DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽，用少量無水乙醇洗滌，50°C真空干燥7小時(shí)得到DL-賴氨酸阿司匹林鹽 14. 2kg，收率 72. 45%。
所得產(chǎn)品經(jīng)檢測(cè)阿司匹林54. 5% wt，賴氨酸45. 3% wt，酸值:pH = 6. 6，游離水楊酸0.6%。因DL-賴氨酸水溶液濃度為觀.16%，所得產(chǎn)品pH值超標(biāo)，產(chǎn)品質(zhì)量不合格， 且反應(yīng)體系水的百分含量高，產(chǎn)品收率較低。
對(duì)比實(shí)施例4
制備DL-賴氨酸阿司匹林鹽，如圖1所示。
(1) DL-賴氨酸水溶液的配制稱取DL-賴氨酸9. 8kg加入反應(yīng)罐，然后加水Hkg， 攪拌溶解，DL-賴氨酸的終濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36. 57%，無菌過濾，得到DL-賴氨酸水溶液；
(2)阿司匹林乙醇溶液的配制稱取阿司匹林9. 8kg加入反應(yīng)罐，然后加入40kg 無水乙醇，攪拌溶解，阿司匹林的終濃度為19. 68% wt，無菌過濾得到阿司匹林乙醇溶液；
(3)DL_賴氨酸阿司匹林鹽的制備將步驟(1)制備的DL-賴氨酸水溶液一次性加入到步驟⑵制備的阿司匹林乙醇溶液中(DL-賴氨酸與阿司匹林質(zhì)量比為(1 1)，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，析出DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽。待析出完全后過濾分離得到DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽，用少量無水乙醇洗滌，50°C真空干燥8小時(shí)得到DL-賴氨酸阿司匹林鹽 17. 2kg，收率 87. 76%
所得產(chǎn)品經(jīng)檢測(cè)阿司匹林54. 5% wt，賴氨酸44. 3% wt，酸值:pH = 5. 6，游離水楊酸1. 0%。因DL-賴氨酸水溶液濃度為36. 57%，所得產(chǎn)品游離水楊酸超標(biāo)，產(chǎn)品不合格。
上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法，其特征在于包含以下步驟(1)DL-賴氨酸水溶液的配制用水溶解DL-賴氨酸，使DL-賴氨酸的終濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30 35%，無菌過濾，得到DL-賴氨酸水溶液；(2)阿司匹林有機(jī)溶液的配制用有機(jī)溶劑溶解阿司匹林，使阿司匹林的終濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)18 20%，無菌過濾，得到阿司匹林有機(jī)溶液；(3)DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備往步驟( 制備的阿司匹林有機(jī)溶液中加入步驟 ⑴制備的DL-賴氨酸水溶液，其中阿司匹林與DL-賴氨酸按質(zhì)量比1 1.2 1配比；攪拌下充分反應(yīng)2 4小時(shí)，析出DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽；析出完全后，分離得到DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽，有機(jī)溶劑洗滌，干燥，得到DL-賴氨酸阿司匹林鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法，其特征在于步驟⑴中所述的水為純化水。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法，其特征在于步驟⑴和步驟O)中所述的無菌過濾為使用孔徑為0. 22 μ m的膜過濾。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法，其特征在于步驟⑵和 (3)中所述的有機(jī)溶劑為醇或酮中的一種或兩種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法，其特征在于所述的醇為無水乙醇或無水甲醇；所述的酮為丙酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的阿司匹林與所述的DL-賴氨酸按質(zhì)量比1 1. 16 1配比。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的干燥的方式為真空干燥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法，其特征在于所述的真空干燥的條件為40 60°C干燥4 8小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的DL-賴氨酸阿司匹林鹽的酸值在6以下，游離水楊酸在0.3%以下，DL-賴氨酸含量為質(zhì)量百分比43. 9 45. 7%，阿司匹林含量為質(zhì)量百分比54. 1 56. 3%。
10.權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述的DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法在大規(guī)模生產(chǎn) DL-賴氨酸阿司匹林鹽中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種DL-賴氨酸阿司匹林鹽的制備方法及其應(yīng)用。該制備方法具體如下用水溶解DL-賴氨酸，使DL-賴氨酸的終濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30～35％，除菌，得到DL-賴氨酸水溶液；用有機(jī)溶劑溶解阿司匹林，使阿司匹林的終濃度為質(zhì)量分?jǐn)?shù)18～20％，除菌，得到阿司匹林有機(jī)溶液；在阿司匹林有機(jī)溶液加入DL-賴氨酸水溶液，其中阿司匹林與DL-賴氨酸按質(zhì)量比1～1.2∶1配比；攪拌下充分反應(yīng)，析出DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽；析出完全后，分離得到DL-賴氨酸與阿司匹林成鹽，有機(jī)溶劑洗滌，干燥，得到DL-賴氨酸阿司匹林鹽。本發(fā)明所提供的制備方法生產(chǎn)成本低，步驟簡(jiǎn)單。通過本發(fā)明所述的制備方法得到的產(chǎn)品得率高，質(zhì)量高，穩(wěn)定性好，各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)。
文檔編號(hào)C07C69/157GK102503845SQ20111029645
公開日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月28日
發(fā)明者吳毅武, 扈銀霞, 鄭鈔, 陳秀秀 申請(qǐng)人:廣州普星藥業(yè)有限公司