一種新型ε-聚賴氨酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新型ε-聚賴氨酸的制備方法，該方法系以ε-聚賴氨酸為原料，在強極性非質子溶劑中，與環(huán)狀酸酐發(fā)生親核加成-消除反應，所得反應液采用有機溶劑沉淀法得到產品，即得到高收率、高接枝率和高純度的新型ε-聚賴氨酸。本發(fā)明所述新型ε-聚賴氨酸具有一個游離的羧基，可與一些水溶性差的且含有羥基或氨基的模型藥物分子縮合得到一種前藥，以增加模型藥物的水溶性，該聚合物有望作為一種具有良好水溶性和生物相容性的高分子藥物載體。本發(fā)明所述新型ε-聚賴氨酸的制備方法，操作簡單，反應條件溫和，可用于工業(yè)化生產。
【專利說明】一種新型ε-聚賴氨酸的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于新型高分子藥物載體制備方法領域，具體涉及一種以ε -聚賴氨酸和環(huán)狀酸酐為原料通過親核加成-消除反應來制備新型ε-聚賴氨酸的方法。
【背景技術】
[0002]目前，高分子聚合物如微?；蚣{米粒，作為一種新的藥物載體引起了廣泛的興趣。通過嵌段共聚物上的疏水基團或親水基團間的相互作用或帶相反電荷的分子間的相互作用可以形成一種新的微型或納米膠自組裝體。這些藥物載體可以與許多具有生物活性的分子相互作用，如抗癌藥物分子、酶、蛋白類等。
[0003]ε -聚賴氨酸是一種生物合成的非核糖體賴氨酸聚合物，含有25~35個賴氨酸單體，且每個賴氨酸單元通過ε -氨基和羧基之間的肽鍵進行連接，分子量約為3500-4500，具有良好的安全性、抑菌性能和熱穩(wěn)定性。ε -聚賴氨酸富含陽離子，與帶有陰離子的物質有強的靜電作用力并且對生物膜有良好的穿透力?；谝陨咸匦裕唳?聚賴氨酸可用于藥物載體，在材料科學和醫(yī)藥衛(wèi)生領域得到廣泛應用。
[0004]靶向藥物是目前腫瘤藥物治療研究的重要方向，但是因用于臨床的抗腫瘤藥物選擇性不高，缺乏對腫瘤部位的特異性,并且這些抗腫瘤藥物不僅能殺死腫瘤細胞,而且對體內的正常細胞也造成了嚴重損傷，進而導致治療過程中藥效降低，各種毒副作用相繼出現(xiàn)。因此，新型靶向抗癌藥物的制備成了當務之急。目前，除了受體介導的靶向治療外，靶向給藥系統(tǒng)成為藥物制劑研究的熱門領域。它的主要特點是能將藥物選擇性的鍵合到藥物載體上或通過分子間的相互作用（如包合作用）使藥物與載體結合，通過載體將其運輸至靶器官、靶組織或靶細胞，使藥物在病變部位選擇性地聚集，以期達到增強藥物活性，提高藥物生物利用度和治療指數的目的。
[0005]本發(fā)明旨在制備一種基于ε -聚賴氨酸且具有較好的水溶性和穩(wěn)定性、較小毒副作用的高分子藥物載體。它作 為一種新型的藥物載體，一方面可與一些自身不穩(wěn)定或者溶解性差的活性藥物分子通過酯鍵接或酰胺鍵接的方式形成前藥，從而改善該藥物的理化性能，提高其生物利用度；另一方面，可使藥物達到緩釋和靶向傳遞的目的。

【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種高收率、高接枝率和高純度制備新型ε-聚賴氨酸的方法。
[0007]本發(fā)明制備新型ε-聚賴氨酸的方法，包括以下制備過程：
(1)將ε-聚賴氨酸加入到強極性非質子溶劑中，使ε -聚賴氨酸在溶劑中濃度為0.02~0. 10 g/mL，在室溫下攪拌均勻；
(2)往步驟（I)所制得溶液中加入環(huán)狀酸酐，攪拌均勻并加熱反應24~144h，所加入環(huán)狀酸酐量與ε -聚賴氨酸量的摩爾比例為：32:1~45:1 ；
(3)待反應結束后,靜置冷卻后,將反應液滴入3~10倍反應液體積的有機溶劑中并同時攪拌，析出沉淀后抽濾，所得固體即為新型ε -聚賴氨酸。
[0008]本發(fā)明中所述步驟（I)中所述的ε -聚賴氨酸的分子量在3500-4500的范圍。
[0009]所述強極性非質子溶劑為見於二甲基甲酰胺，二甲基亞砜或二甲基甲酰胺和二甲基亞砜按照2 ：9到I :2體積比混合的混合溶劑，并且必須嚴格要求無水，若有機溶劑中有少量水存在便會導致環(huán)狀酸酐自身水解成鏈狀二酸，從而使得接枝率不高。
[0010]本發(fā)明中所述步驟（I)中將ε -聚賴氨酸加入溶劑中，在反應過程中，溶劑的量過少會導致反應液成凝膠狀，溶劑的量過多會導致反應時間延長，從而使得接枝率降低；通過實驗篩選，ε -聚賴氨酸在有機溶劑中的濃度為0.04~0.07g/mL時可獲得較滿意的接枝率。
[0011]本發(fā)明中所述步驟（2)中，在反應過程中，所加環(huán)狀酸酐可以為五元飽和環(huán)狀酸酐、五元不飽和環(huán)狀酸酐、六元飽和環(huán)狀酸酐、六元不飽和環(huán)狀酸酐中一種。
[0012]本發(fā)明中所述步驟（2 )中，在反應過程中，所加環(huán)狀酸酐的量過少會導致接枝率較低，所加酸酐的量過多會導致反應液成凝膠狀，無法純化得到產品，通過實驗篩選，環(huán)狀酸酐與ε -聚賴氨酸的摩爾比例35: f 40:1時，效果更好。
[0013]本發(fā)明中所述步驟（2)中，在反應過程中，反應溫度為3(T60 °C，優(yōu)選為45飛5 °C；反應時間為24~144h，優(yōu)選為72~120h。
[0014]本發(fā)明中所述步驟（3)中，所用有機溶劑為甲醇、乙醇或丙酮，優(yōu)選為丙酮；所用有機溶劑的體積為反應液體積的3~10倍，優(yōu)選為5~8倍。
[0015]本發(fā)明反應結構式如下：
【權利要求】
1.一種新型ε-聚賴氨酸的制備方法，其特征在于包括以下制備過程： (1)將ε-聚賴氨酸加入到強極性非質子溶劑中，使ε -聚賴氨酸在溶劑中濃度為0.02~0. 10 g/mL，在室溫下攪拌均勻； (2)往步驟（I)所制得溶液中加入環(huán)狀酸酐，攪拌均勻并加熱反應24~144h，其中環(huán)狀酸酐與ε -聚賴氨酸的摩爾比為32: f 45:1 ; (3)待反應結束后,靜置冷卻后,將反應液滴入3~10倍反應液體積的有機溶劑中并同時攪拌，析出沉淀后抽濾，所得固體即為新型ε -聚賴氨酸。
2.根據權利要求1所述的新型ε-聚賴氨酸的制備方法，其特征在于：步驟（I)中所用強極性非質子溶劑為見於二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或見二甲基甲酰胺和二甲基亞砜按2 :9-1 :2體積比混合的混合溶劑。
3.根據權利要求1所述的新型ε-聚賴氨酸的制備方法，其特征在于：步驟（2)中環(huán)狀酸酐為五元飽和環(huán)狀酸酐、五元不飽和環(huán)狀酸酐、六元飽和環(huán)狀酸酐或六元不飽和環(huán)狀酸酐。
4.根據權利要求1所述的新型ε-聚賴氨酸的制備方法，其特征在于：步驟（2)中的加熱反應溫度為30~60 °C。
5.根據權利要求1所述的新型ε-聚賴氨酸的制備方法，其特征在于：步驟（3)中所用有機溶劑為甲醇、乙醇或丙酮。
【文檔編號】C08G69/48GK103483583SQ201310436276
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月24日 優(yōu)先權日:2013年9月24日
【發(fā)明者】楊波, 王芬, 廖霞俐, 易東, 蔣銳劍, 韓彬 申請人:昆明理工大學