專(zhuān)利名稱(chēng)：制備5－[乙酰基(2,3－二羥基丙基)氨基－n,n'－雙(2,3－二羥基丙基)－2,4,6－三碘 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從式(Ⅱ)化合物5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸開(kāi)始，制備式(Ⅰ)的5-[乙酰基(2,3-二羥基丙基)氨基]-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的新方法，該化合物的更為通曉的名字為Iohexol，是最廣泛使用的非離子性X-射線(xiàn)造影劑之一。
式(Ⅰ)化合物的制備首先在GB1548594中描述，根據(jù)如下反應(yīng)模式1，以5-硝基-1,3-苯二羧酸甲基二酯為原料。
反應(yīng)模式1
此合成途徑與另一更新的論文(Haavaldsen等人，藥物科學(xué)學(xué)報(bào)(ActaPharm.Suec.),20,219,1983)中的另一替代方案作了比較，根據(jù)如下反應(yīng)模式2，后者從不同的底物即式(Ⅲ)的化合物5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯開(kāi)始。
反應(yīng)模式2
根據(jù)在此論文中所述，式(Ⅲ)的化合物5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯是按照US 4001323中公開(kāi)的方法制備的，并在乙酸酐中，低的溫度下進(jìn)行乙?；磻?yīng)，給出65％產(chǎn)率的最終產(chǎn)物。
此合成包括在1-和3-位的酸基與1-氨基-2,3-丙二醇(俗稱(chēng)異絲氨醇)形成酰胺，產(chǎn)率號(hào)稱(chēng)為80％。最后一步包括5-位的酰胺氮與3-氯-1,2-丙二醇在丙二醇中通過(guò)甲醇鈉進(jìn)行烷基化，經(jīng)過(guò)麻煩的純化后，以54％的產(chǎn)率給出最終產(chǎn)物。
與上述專(zhuān)利中所述的方法的對(duì)比表明，考慮其各單步的較佳產(chǎn)率和減少了的步驟數(shù)，只有后者是最適合工業(yè)制備的，這也由在藥物治療(Farmakoterapi)(T.Jacobsen,1982,45-57)中公開(kāi)的關(guān)于Iohexol的綜述證實(shí)。
最近，US5616795公開(kāi)了5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰二氯非常有效的合成，包括在選自如下溶劑中、在催化量的叔胺存在下使5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸和亞磺酰氯進(jìn)行非均相反應(yīng)，所說(shuō)溶劑為直鏈或支鏈(C7-C16)烴，(C7-C8)芳香烴，1,1,1-三氯乙烷，乙酸正丁基酯，二甘醇二甲醚。
與上面引用的Haavaldsen用于制備式(Ⅲ)化合物的專(zhuān)利、即US4001323中所述的方法相比，從工業(yè)的觀點(diǎn)來(lái)看，在此專(zhuān)利中公開(kāi)的合成方法使顯著改善單步產(chǎn)率成為可能。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一種從式(Ⅱ)化合物開(kāi)始的方法，包括形成式(Ⅲ)化合物，與現(xiàn)有技術(shù)提示的相反，從工業(yè)的觀點(diǎn)來(lái)看，它有效和經(jīng)濟(jì)地給出最終產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明的目的是，從5-氨基-1,3-苯二甲酸開(kāi)始制備式(Ⅰ)化合物的新方法，包括在反應(yīng)模式3中表示的下列步驟反應(yīng)模式3
其中步驟a)是在選自如下溶劑中、在催化量的叔胺存在下使5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸和亞硫酰氯的非均相反應(yīng)，所說(shuō)溶劑為直鏈或支鏈(C7-C16)烴，(C7-C8)芳香烴，1,1,1-三氯乙烷，乙酸正丁基酯，二甘醇二甲醚，給出化合物(Ⅲ)；步驟b)是式(Ⅲ)化合物用兩種方法的?；磻?yīng)冰醋酸既作為溶劑也作為反應(yīng)試劑與酰氯反應(yīng)，或替代地乙酰氯在偶極非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)；步驟c)通過(guò)式(Ⅳ)化合物與1-氨基-2,3-丙二醇用兩種方法反應(yīng)，形成化合物(Ⅴ)在偶極非質(zhì)子溶劑中，化合物(Ⅳ)與4.2-4.6倍于化合物(Ⅳ)的摩爾量的一種異絲氨醇反應(yīng)；或替代地在偶極非質(zhì)子溶劑中，在一定量的叔胺存在下，化合物(Ⅳ)與2.05-2.4倍于化合物(Ⅳ)的摩爾量的異絲胺醇反應(yīng)；步驟d)在堿性pH的水溶液中，通過(guò)加入氫氧化鈉和氫氧化鈣混合物，在40-90℃化合物(Ⅴ)用3-氯-1,2-丙二醇或表氯醇烷基化。
步驟a)根據(jù)在US5616795中公開(kāi)的方法進(jìn)行，它提供高產(chǎn)率的式(Ⅲ)化合物。因此，與GB1548594中所述的相比，本發(fā)明的方法在工業(yè)上是有利的。
特別優(yōu)選的是如下氯化條件-烴選自直鏈或支鏈(C8-C14)烴，優(yōu)選正辛烷，正癸烷，正十二烷，石油英，煤油；-芳香烴選自甲基取代的苯，優(yōu)選甲苯和二甲苯；-叔胺選自N-甲基嗎啉，三乙胺，喹啉，二甲基氨基吡啶，2-乙基-5-甲基吡啶。
以0.5kg二甘醇二甲醚/kg起始物的量將二甘醇二甲醚加入5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸氯化混合物中，隨后用水處理，在處理這類(lèi)反應(yīng)時(shí)包括顯著的優(yōu)點(diǎn)，使得能以高產(chǎn)率和高純度回收最終產(chǎn)物。
從工業(yè)的觀點(diǎn)來(lái)看，在安全的操作條件下，并以不經(jīng)進(jìn)一步純化(結(jié)晶，等等)而用于下步的合適的純度、以高產(chǎn)率提供最終產(chǎn)物的合成方法是非常有價(jià)值的。
用正十二烷和作為叔胺的喹啉制備化合物(Ⅲ)將以實(shí)驗(yàn)部分例子的方式描述。
步驟b)是化合物(Ⅲ)的乙?；磻?yīng)，它以新穎的方式，用兩種方法進(jìn)行1．冰醋酸既作為溶劑也作為反應(yīng)試劑，以及亞硫酰氯在50-60℃的溫度下。
醋酸的量?jī)?yōu)選地是化合物(Ⅲ)摩爾量的40-60倍。
亞硫酰氯優(yōu)選地以化合物(Ⅲ)的2-4倍摩爾量存在。
反應(yīng)時(shí)間是3-4小時(shí)。
反應(yīng)的最后，過(guò)濾收集沉淀的產(chǎn)物。根據(jù)此方法，也可以在反應(yīng)的最后將?；旌衔镎麴s至干，從而回收產(chǎn)物。
因此，餾出物可以方便地在工業(yè)過(guò)程中循環(huán)；2．在選自二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲亞砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮的偶極非質(zhì)子溶劑中的乙酰氯，在0-40℃的溫度下。
以1.5-3倍于化合物(Ⅲ)的摩爾量加入乙酰氯。
在此情況下反應(yīng)時(shí)間是35-65小時(shí)。
所需的產(chǎn)物通過(guò)將最終反應(yīng)混合物滴入冰水中而沉淀產(chǎn)物，然后過(guò)濾而收集。
用兩種方法所得的產(chǎn)率在88-98％的范圍內(nèi)，從而與Haavaldsen所述的相比，顯著改善了此步的產(chǎn)率，同時(shí)，不需要進(jìn)一步純化而提供了高品質(zhì)的產(chǎn)物(見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分)。
步驟c)是化合物(Ⅳ)的異絲胺醇酰胺的生成反應(yīng)，它以?xún)煞N方式進(jìn)行1．在偶極非質(zhì)子溶劑、優(yōu)選DMF和DMA中，化合物(Ⅳ)與4.2-4.6倍于化合物(Ⅳ)摩爾量的異絲胺醇反應(yīng)；2．在偶極非質(zhì)子溶劑、優(yōu)選DMF和DMA中，在選自三乙胺，三丁基胺，三丙基胺，三甲基胺，N-甲基嗎啉，優(yōu)選三乙胺和三丙基胺的脂族叔胺存在下，化合物(Ⅳ)與2.05-2.4倍于化合物(Ⅳ)摩爾量的異絲胺醇反應(yīng)。
在此步驟中所得的產(chǎn)率對(duì)于所用的兩種方法都在90至98％之間。
除了高產(chǎn)率外，與Haavaldsen所述的相比，本發(fā)明形成酰胺的步驟還包括其他優(yōu)點(diǎn)，其中縛酸劑是均相的，而不是無(wú)機(jī)鹽。
兩種方法都可以回收過(guò)量的異絲胺醇或用作催化劑的、不包括三乙胺的叔胺，這是在酰胺化反應(yīng)的最后，通過(guò)用離子交換樹(shù)脂而實(shí)現(xiàn)的。相反地，在三乙胺的情況下，能更方便地過(guò)濾在反應(yīng)中形成的鹽酸鹽，然后通過(guò)簡(jiǎn)單的堿性水解回收該胺。
步驟d)是可以出乎意料地在含水介質(zhì)中、在40-90℃的溫度下進(jìn)行的烷基化，通過(guò)加入氫氧化鈉-氫氧化鈣混合物，使氫氧化鈉與化合物(Ⅴ)等摩爾、使氫氧化鈣與化合物(Ⅴ)之比為0.5-0.9來(lái)調(diào)成堿性，并始終保持在pH10-12。
反應(yīng)時(shí)間為30分鐘至4小時(shí)。
將化合物(Ⅴ)懸浮在水中并加熱至合適的溫度。
然后加入氫氧化鈉直至完全溶解，然后加入部分保持為沉淀的氫氧化鈣。
出乎意料地，加入氫氧化鈣被證明是至關(guān)重要的。事實(shí)上，當(dāng)僅在氫氧化鈉存在下進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)給出低產(chǎn)率(最高52％)和一種副產(chǎn)物。
在與上述的相同溫度下加入烷基化劑的10-20％水溶液。反應(yīng)非?？?，在加入之后30分鐘提供最佳產(chǎn)率。反應(yīng)通過(guò)加入冰醋酸淬滅。
反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)用在ⅩⅩⅢ US藥物大全(Pharmacopoeia)(USP,編輯出版1995,825頁(yè))中報(bào)道的分析方法監(jiān)測(cè)。烷基化步驟的產(chǎn)率是80-95％。
最后的溶液通過(guò)一組強(qiáng)陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(如Amberjet 1200或Amberlite IR120)，接著通過(guò)陰離子的(中或強(qiáng)，如Amberlite IRA 420或Relite MG1)純化，非強(qiáng)制性地接著用減小尺寸的、含有如上定義的強(qiáng)陽(yáng)離子樹(shù)脂的柱純化。
這類(lèi)純化主要是除去鹽，如氯化鈉，醋酸鈣和離子性副產(chǎn)物。
將洗脫液進(jìn)一步通過(guò)苯乙烯基質(zhì)大孔樹(shù)脂(如Amberlite或Amberlite XAD 1600,XAD 16)或二氧化硅基質(zhì)“逆相”樹(shù)脂(如RP-18,RP-10)。將水真空蒸發(fā)，然后加入C2-C4醇(優(yōu)選乙醇或正丁醇)以沉淀最終的晶狀產(chǎn)物，它不需進(jìn)一步重結(jié)晶，因其品質(zhì)與US藥物大全中報(bào)道的相同。
與涉及Iohexol制備的文獻(xiàn)中建議的相反，其中烷基化反應(yīng)在丙二醇中、用甲醇鈉作堿進(jìn)行總是優(yōu)選的，在具有更低的環(huán)境污染的同時(shí)，申請(qǐng)人所得的結(jié)果與現(xiàn)有技術(shù)的可比，甚至優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，環(huán)境污染低是因?yàn)橛盟鳛槿軇煤?jiǎn)單的無(wú)機(jī)鹽作為堿。
下列實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明進(jìn)行本發(fā)明方法的最佳實(shí)驗(yàn)條件。
實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例15-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯
將1.2kg 5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸(根據(jù)有機(jī)化學(xué)雜志，1994,59,1344所述的工藝制備)，6g喹啉和970g十二烷的混合物在氮?dú)夥罩袛嚢柘录訜嶂?5-70℃。之后，在2小時(shí)內(nèi)加入500/600g含有10％后者的SOCl2/正-十二烷混合物，然后，在4/6小時(shí)內(nèi)，保持65至70℃的溫度，加入1kg SOCl2。加完之后，在2小時(shí)內(nèi)加熱至80/85℃，在此溫度下保持6小時(shí)，完成反應(yīng)。然后將混合物冷卻至40/45℃，然后真空加熱至80/85℃，蒸餾含有10％后者的SOCl2/正-十二烷混合物，它可以循環(huán)。
之后，通過(guò)氮?dú)馐箟毫ψ優(yōu)槌?，將反?yīng)冷卻至低于55℃，在氮?dú)夥罩小嚢柘?，加?.1kg二甘醇二甲醚，保持溫度在40/50℃。
然后加入280/240g氫氧化鈉(13/15％水溶液)，同時(shí)將溫度升至約60℃，達(dá)到最終pH2.5/3。隨后加入300g水，用690/590g氫氧化鈉(13/15％水溶液)調(diào)節(jié)至pH6，最后，混合物進(jìn)一步用150/180g水稀釋?zhuān)鋮s至30℃。
將懸浮液在氮?dú)夥罩羞^(guò)濾，潮濕的產(chǎn)物用水洗滌至洗滌液為中性(pH7)。
將產(chǎn)物在50/65℃干燥，得到1.237kg所需的產(chǎn)物。
以干燥產(chǎn)物計(jì)算的產(chǎn)率95.6％水含量 1％HPLC純度 98.5％固定相 柱E.Merck Lichrospher(R)RP-18 5μm 4mm×12.5cm
流動(dòng)相梯度洗脫A=水B=乙腈分鐘 ％B0 603 6012 8019 8020 60流速 1.2ml分鐘-1溫度 30℃檢測(cè)(UV) 240nm其1H-NMR,13C-NMR,IR和MS譜與指定的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例2制備5-乙?；被?2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯
在60℃，將100g 5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯(0.168mol)懸浮于500g冰醋酸中。緩慢加入60g SOCl2(0.5mol)。3小時(shí)后結(jié)束反應(yīng)。冷卻后，過(guò)濾回收形成的沉淀。將殘余物先用乙酸洗滌，再用水洗。從母液再回收沉淀，與第一批合并。得到100g所需的產(chǎn)物。
產(chǎn)率93.4％HPLC純度94.6％柱Lichrospher RP-18 Merck；12.5cm×4mm；5微米洗脫劑A水B腈梯度t(分鐘) ％B
0 483 489.5 10015 100流速 1ml/分鐘溫度 30℃檢測(cè) 245nm實(shí)施例3實(shí)施例2的替換方法在5℃將297.8g 5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯(0.5mol)溶于701ml DMAC中。保持同樣的溫度，將55g乙酰氯(0.7mol)滴加到溶液中。加完后，將溫度升至18℃。24小時(shí)后，再加入10g(0.013mol)乙酰氯。52小時(shí)后終止反應(yīng)。在30分鐘內(nèi)將溶液滴加到3.7kg冰水中，其間溫度低于5℃，攪拌約30分鐘。將混合物離心并用2L水洗滌，得到612g所需的產(chǎn)物。
產(chǎn)率89.0％HPLC純度97.7％實(shí)施例4制備5-(乙?；被?-N,N’-二(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺
將370.4g(0.58mol)根據(jù)實(shí)施例1或2制備的5-乙?；被?2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯溶于741.0g DMA中。將232.8g(2.6mol)1-氨基-2,3-丙二醇單獨(dú)溶于DMA中，然后在0℃,2小時(shí)內(nèi)滴加入上述5-乙?；被?2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯溶液中。反應(yīng)在25℃,7小時(shí)內(nèi)完成。
在92℃,12mmHg真空下，將DMA蒸餾至干。冷卻至50℃后，將殘余物溶于950.0g甲醇和500.0g水中。
混合物通過(guò)7％(w/w)氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH10.5，并反復(fù)加入以穩(wěn)定pH為10.5，得到5-(乙酰基氨基)-N,N’-二(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺鈉鹽溶液。
產(chǎn)物的沉淀和1-氨基-2,3-丙二醇的回收將溶液在室溫下冷卻，并加入36％(w/w)鹽酸直至pH1.0。沉淀的產(chǎn)物被過(guò)濾并干燥。
產(chǎn)率92％HPLC純度98.4％柱Lichrospher RP-18 Merck；25cm×4mm；5微米洗脫劑A水B甲醇25％(v/v)水溶液梯度t(分鐘)％B0 7.56 7.518 3530 9234 92流速1.5ml/分鐘溫度35℃檢測(cè)240nm將母液濃縮至干，溶于500.0g水，然后在2000ml鈉離子型Amberjet1200陽(yáng)離子樹(shù)脂上滲濾。
然后通過(guò)用7％(w/w)氨水溶液洗脫，回收1-氨基-2,3-丙二醇。
實(shí)施例5
實(shí)施例2的替換方法將370.4g(0.58mol)根據(jù)實(shí)施例1或2制備的5-乙酰基氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯溶于741.0g DMA，往此溶液中加入122.0g(1.20mol)100％(w/w)三乙胺。將109.32g(1.2mol)1-氨基-2,3-丙二醇單獨(dú)溶于DMA中，并在0℃,2小時(shí)內(nèi)滴加到第一種溶液中。反應(yīng)在25℃,7小時(shí)內(nèi)完成。濾出在酰胺化期間沉淀的三乙胺鹽酸鹽。
在92℃,12mmHg的真空下將DMA蒸餾至干。冷卻至50℃之后，將殘余物溶于950.0g甲醇和500.0g水中。
將混合物通過(guò)7％(w/w)氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH10.5，反復(fù)加入氫氧化鈉以穩(wěn)定pH為10.5，得到N,N’-二(2,3-二羥基丙基)-5-(乙酰基氨基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺鈉鹽。
產(chǎn)物的沉淀將該溶液冷卻至室溫，并加入36％(w/w)鹽酸，直至pH為1.0。將沉淀的產(chǎn)物過(guò)濾并干燥。
產(chǎn)率 96％總副產(chǎn)物 1.4％實(shí)施例65-[乙酰基(2,3-二羥基丙基)氨基]-N,N’-二(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺
將67.1g(0.089mol)5-(乙?；被?-N,N’-二(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(如實(shí)施例4所述的制備)溶于178.9g水并加熱至85℃。在所說(shuō)的溫度下加入44.73ml 2N氫氧化鈉(0.089mol)和4.83g氫氧化鈣(0.065mol)。30分鐘后，往其中滴加13.42g(0.12mol)3-氯-1,2-丙二醇在79.33g水中的溶液，再保持相同的溫度30分鐘。
將反應(yīng)用乙酸淬滅直至溶解。之后，該溶液在離子交換樹(shù)脂(Amberjet 12000 400ml,IRA 420 150ml；Amberjet 12000 50ml)上滲濾。洗脫液然后在200ml Amberlite XAD 1600上滲濾，然后濃縮至干，用210g正丁醇處理并在80℃攪拌4小時(shí)，得到67.5g所需的產(chǎn)物(0.081mol)。
產(chǎn)率90％實(shí)施例7實(shí)施例6的替代方法將67.1g(0.089mol)5-(乙?；被?-N,N’-二(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(如實(shí)施例4所述的制備)溶于178.9g水并加熱至85℃。在所說(shuō)的溫度下加入44.73ml 2N氫氧化鈉(0.089mol)和5.83g氫氧化鈣(0.079mol)。30分鐘后，往其中滴加13.42g(0.12mol)3-氯-1,2-丙二醇在79.33g水中的溶液，再保持相同的溫度30分鐘。
將反應(yīng)用乙酸淬滅直至溶解。之后，該溶液在離子交換樹(shù)脂(Amberlite IR120 200ml,Relite MG1 150ml,Amberjet 1200 50ml)上滲濾。洗脫液然后在300ml Amberlite XAD 16上滲濾，然后濃縮至干，用210g正丁醇處理并在80℃攪拌4小時(shí)，得到65.5g所需的產(chǎn)物(0.078mol)。
產(chǎn)率88％
權(quán)利要求
1．一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，從式(Ⅱ)的5-氨基-1,3-苯二甲酸開(kāi)始，包括在如下反應(yīng)模式中表示的下列步驟
其中步驟a)是在選自如下溶劑中、在催化量的叔胺存在下5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸和亞硫酰氯的非均相反應(yīng)，給出化合物(Ⅲ)，所說(shuō)溶劑是直鏈或支鏈(C7-C16)烴，(C7-C8)芳香烴，1,1,1-三氯乙烷，乙酸正丁基酯，二甘醇二甲醚，；步驟b)是式(Ⅲ)化合物與既作為溶劑也作為試劑的冰醋酸、和亞硫酰氯的乙酰化反應(yīng)；步驟c)是化合物(Ⅴ)的生成反應(yīng)，它在選自二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲亞砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮的偶極非質(zhì)子溶劑中通過(guò)式(Ⅳ)化合物與1-氨基-2,3-丙二醇的反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)；步驟d)是在通過(guò)加入氫氧化鈉-氫氧化鈣混合物而保持堿性pH的水溶液中，化合物(Ⅴ)與3-氯-1,2-丙二醇或表氯醇在40-90℃的烷基化。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)是在如權(quán)利要求1中定義的偶極非質(zhì)子溶劑中化合物(Ⅲ)與乙酰氯的乙?；磻?yīng)。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟c)是化合物(Ⅴ)的生成反應(yīng)，它是在如權(quán)利要求1中定義的偶極非質(zhì)子溶劑中，在脂族叔胺存在下通過(guò)化合物(Ⅳ)與1-氨基-2,3-丙二醇的反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)是在如權(quán)利要求1中定義的偶極非質(zhì)子溶劑中化合物(Ⅲ)與乙酰氯的乙?；磻?yīng)，而步驟c)是化合物(Ⅴ)的生成反應(yīng)，它是在如權(quán)利要求1中定義的偶極非質(zhì)子溶劑中，在脂族叔胺存在下通過(guò)化合物(Ⅳ)與1-氨基-2,3-丙二醇的反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4的方法，其中，在步驟a)中-烴選自直鏈或支鏈(C8-C14)烴，所說(shuō)的烴優(yōu)選正辛烷，正癸烷，正十二烷，石油英，煤油；-芳香烴選自甲基-取代的苯，所說(shuō)的芳香烴優(yōu)選甲苯或二甲苯；-叔胺選自N-甲基嗎啉，三乙胺，喹啉，二甲基氨基吡啶，2-乙基-5-甲基吡啶。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-4的方法，其中，在步驟a)中，將二甘醇二甲醚以0.5kg二甘醇二甲醚/kg起始產(chǎn)物的量加入5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸氯化混合物中。
7．根據(jù)權(quán)利要求1-6的方法，其中，在步驟a)中，使用正-十二烷和喹啉作為叔胺。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，在步驟b)中，反應(yīng)溫度范圍是50-60℃，醋酸的量是化合物(Ⅲ)摩爾數(shù)的40-60倍，亞硫酰氯優(yōu)選地以化合物(Ⅲ)的2-4倍摩爾量使用。
9．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，在步驟b)中，反應(yīng)溫度是0-40℃，乙酰氯以化合物(Ⅲ)摩爾量的1.5-3倍量加入。
10．根據(jù)權(quán)利要求1和2的方法，其中，在步驟c)中，異絲胺醇的量是化合物(Ⅳ)的摩爾量的4.2-4.6倍。
11．根據(jù)權(quán)利要求3和4的方法，其中，在步驟c)中，異絲胺醇的量是化合物(Ⅳ)的摩爾量的2.05-2.4倍，而選自三乙胺，三丁基胺，三丙基胺，三甲基胺，N-甲基嗎啉的脂族叔胺以2.1-2.5倍于化合物(Ⅳ)的摩爾量存在。
12．根據(jù)權(quán)利要求1-11的方法，其中在含水介質(zhì)中，通過(guò)加入氫氧化鈉-氫氧化鈣混合物、并使氫氧化鈉與化合物(Ⅴ)等摩爾，使氫氧化鈣與化合物(Ⅴ)之比為0.5-0.9而使水介質(zhì)堿性化，并始終保持pH在10-12，在40-90℃的溫度下進(jìn)行烷基化步驟d)。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中氫氧化鈉被加入懸浮于水中的化合物(Ⅴ)中，并保持預(yù)定的溫度直至完全溶解，然后加入部分保持沉淀的氫氧化鈣，并在相同溫度下加入10-20％的烷基化劑水溶液。
全文摘要
從式(Ⅱ)的5－氨基－1，3－苯二甲酸開(kāi)始制備式(I)的5－[乙酰基(2，3－二羥基丙基)氨基]－N，N’－二(2，3－二羥基丙基)－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲酰胺的方法，包括在如下反應(yīng)模式中表示的下列步驟其中步驟a)是在選自如下溶劑中，在催化量的叔胺存在下5－氨基－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲酸和亞硫酰氯的非均相反應(yīng)，給出化合物(Ⅲ)，所說(shuō)溶劑是直鏈或支鏈(C
文檔編號(hào)C07C237/46GK1228079SQ98800714
公開(kāi)日1999年9月8日 申請(qǐng)日期1998年5月19日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月30日
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