專利名稱：固體化合物、它的制備方法和在藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及固體形式的α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯游離堿、它的制備方法、在藥物，尤其在作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的刺激劑中的用途和它的藥物制劑。
在文獻(xiàn)中人們已知α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽顯示對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的溫和的刺激作用，可用于克服例如在恢復(fù)期中的疲勞、抑郁、衰竭癥狀，還可以與抗組胺藥，例如芐基二甲基氨基乙氨基吡啶組合以治療變應(yīng)性(參見例如US2838519和US2957880)。在工業(yè)上α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽以商品名Ritalin得到。
然而，鹽酸鹽不易通過皮膚吸收，因而不適合于用于透皮用途的制劑，例如透皮貼劑。為此用途，優(yōu)選使用游離堿而不是鹽酸鹽，然而在文獻(xiàn)中合成游離堿的方法的所有公開內(nèi)容涉及在0.6mm壓力下沸點為135-137℃的油狀物(參見例如GB589625；US2507631；CH269338和CH269656)，因而它不適用于需要固體形式的制劑，例如透皮貼劑。現(xiàn)有的文獻(xiàn)沒有合成固體游離堿的方法。
本發(fā)明人研究了制備固體游離堿的合成途徑。因此，本發(fā)明提供了固體形式的α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游離堿)。本發(fā)明尤其提供了固體結(jié)晶形式的α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游離堿)。
本發(fā)明的另一方面涉及制備α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游離堿)的方法，其包括(i)將α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯的鹽溶解于合適的有機(jī)溶劑和堿水混合物中；和(ii)從所形成的水溶液中蒸發(fā)有機(jī)溶液，從而形成油狀物，將其靜置固化形成粗固體游離堿。
在本發(fā)明的方法中可使用α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯的任何鹽，例如有機(jī)酸的鹽，例如馬來酸鹽，或無機(jī)酸的鹽，例如鹽酸鹽或硫酸鹽等。然而，最易得到的鹽是鹽酸鹽，因而優(yōu)選用于本發(fā)明的方法中。
可使用任何溶解鹽，并由其可得到固體游離堿的有機(jī)溶劑，但優(yōu)選非極性有機(jī)溶劑。特別優(yōu)選烷烴，例如直鏈C1-8烷烴，尤其優(yōu)選庚烷。
可使用任何足夠強(qiáng)以脫去哌啶質(zhì)子的堿水。優(yōu)選的無機(jī)堿是堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽，例如氫氧化鈉、碳酸鈉或它們的鉀或鋰類似物。尤其優(yōu)選氫氧化鈉(NaOH)。
本發(fā)明的優(yōu)選方法是如下方法，其還包括(iii)將由步驟(i)至(ii)得到的粗固體溶解在有機(jī)溶劑中，從中重結(jié)晶游離堿。
用于步驟(iii)的優(yōu)選有機(jī)溶劑是2，2，4-三甲基戊烷。重結(jié)晶優(yōu)選通過將有機(jī)溶液冷卻至低于10℃，用粗固體作溶液晶種進(jìn)行，更優(yōu)選在攪拌下進(jìn)行。
本發(fā)明尤其優(yōu)選的方法包括制備固體結(jié)晶形式的α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯游離堿，所述方法包括如下步驟(i)在合適的有機(jī)溶劑和堿水中攪拌鹽酸鹽；(ii)從有機(jī)層中蒸發(fā)溶劑形成油狀物，將其靜置固化形成粗固體；(iii)將粗固體溶解在有機(jī)溶劑中，冷卻至低于10℃，在持續(xù)攪拌下放入粗固體晶種。
尤其優(yōu)選的方法包括(i)在庚烷和無機(jī)堿水，例如堿金屬或堿土金屬氫氧化鈉或碳酸鹽水中攪拌α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽；(ii)從有機(jī)層中蒸發(fā)溶劑形成油狀物，將其靜置固化；和任選地但更優(yōu)選；(iii)將粗固體溶解于2，2，4-三甲基戊烷中，在攪拌及低于10℃放入粗固體晶種。
用于重結(jié)晶步驟(iii)的優(yōu)選溫度范圍為約3℃至約8℃，溶液最優(yōu)選在約8至約10℃下放入晶種，然后在攪拌下進(jìn)一步降溫約2℃至約4℃。由此產(chǎn)生的結(jié)晶固體可用2，2，4-三甲基戊烷過濾，隨后干燥，優(yōu)選在真空中在惰性氣氛，例如氮氣中進(jìn)行。
由于與在某些藥物制劑中配制油狀物有關(guān)的問題，在醫(yī)學(xué)中總是使用鹽，尤其是鹽酸鹽，而不是游離堿。由于本發(fā)明人研究了制備固體形式的游離堿的方法，首次可以用游離堿配制固體藥物組合物。因此，本發(fā)明還提供了固體形式的α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游離堿)在醫(yī)學(xué)中的用途，尤其用于刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的用途。另一方面，本發(fā)明提供了固體形式的α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游離堿)在制備用于治療需要刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀的藥物中的應(yīng)用。α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游離堿)尤其可用于成人和兒童的上述的缺陷癥狀。
盡管α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游離堿)可作為原料化學(xué)品給藥，但優(yōu)選存在于藥物制劑中。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，其提供了藥物制劑，其含有固體形式的α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游離堿)和可藥用的載體和任選的其它治療成分。載體必須是“可藥用的”，這意味著其與制劑中的其它組分相容，對患者是無害的。
制劑包括適用于口服、腸胃外(包括皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi))和局部(包括皮膚、頰、舌下和眼內(nèi))給藥的制劑，雖然最合適的途徑可根據(jù)例如患者的癥狀和疾病決定。制劑通?？梢詥挝粍┝啃问酱嬖?，可根據(jù)藥學(xué)領(lǐng)域的任何已知方法制備。所有的方法包括使固體形式的游離堿與載體混合的步驟。
制劑通?？赏ㄟ^使固體形式的游離堿與液體載體或細(xì)粉碎的固體載體或其兩者結(jié)合，均勻和充分混合，然后根據(jù)需要將產(chǎn)品成形為所需的制劑。
本發(fā)明尤其提供了適合于α-苯基-2-哌啶甲酯透皮給藥的制劑，其包括在治療過程中適合于殘留在皮膚上的基質(zhì)和固體形式的α-苯基-2-哌啶甲酯(游離堿)。本發(fā)明還提供了透皮貼劑，其含有固體結(jié)晶形式的α-苯基-2-哌啶甲酯(游離堿)。
本發(fā)明僅通過如下實施例舉例說明。
實施例固體游離堿結(jié)晶的制備和分析將α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽(70.89g，0.263mol)在庚烷(500ml)和10％氫氧化鈉(250ml，0.63mol)中攪拌20分鐘直至不存在固體。使溶液分層，留下上層庚烷層，下層水層用庚烷(100ml)反萃取?；旌系母閷佑昧蛩徕c(50g)和分子篩(3，10g)干燥1小時。過濾溶液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空濃縮成油狀物。油狀物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器干燥(4小時/55℃/5mmHg)，在室溫下靜置過夜后油狀物固化。
將上述粗固體(54.28g)在溫?zé)嵯氯芙庠?，2，4-三甲基戊烷(150ml)中，通過0.2μ過濾器過濾，用新鮮2，2，4-三甲基戊烷(65ml)漂洗。溶液在冰浴中冷卻。當(dāng)溶液達(dá)到8℃時，加入固體粗α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯晶種，混合物在3℃下攪拌1.5小時。過濾形成的固體，用冷的新鮮2，2，4-三甲基戊烷(65ml)漂洗。將固體在過濾器上在氮氣下干燥2小時得到第一產(chǎn)物α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游離堿)。將濾液在3℃攪拌1小時，過濾出第二產(chǎn)物。將固體在過濾器上在氮氣下干燥2小時得到第二產(chǎn)物α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游離堿)。將合并的固體在室溫下在真空中干燥15小時以上，得到α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游離堿)的白色固體，其熔點(用Thomas Hoover Capillary Melting Point Apparatus測定)為41-42℃。C14H19NO2元素分析理論值C，72.07；H8.21；N，6.00；實驗值C，72.17；H，7.95；N，6.03。1H NMR(CDCl3)δ7.22-7.38(m，5H，苯基)，3.63(s，3H，-CO2CH3)，3.44(d(J＝11Hz)，1H，-CH-(Ph)CO2Me)，3.06-3.25(m，2H，-CH-CH(Ph)CO2Me和-CH(c)NCH-CH(Ph)-(CO2Me))，2.70(dt(J＝4，12Hz)，1H，-CH(a)NCH-CH(Ph)(CO2Me))，1.90(bs，1H，NH)，0.88-1.78(m，6H，-CH2-CH2-CH2-)。
權(quán)利要求
1.α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯游離堿，其特征在于它是固體形式。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它是結(jié)晶形式。
3.權(quán)利要求1或2的化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求3所述的用于治療需要刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀的應(yīng)用。
5.藥物制劑，其含有權(quán)利要求1或2的化合物，和可藥用的載體和任選的其它治療組分。
6.權(quán)利要求5的制劑，它適合于局部或透皮使用。
7.透皮貼劑，其特征在于含有權(quán)利要求1或2的化合物。
8.制備權(quán)利要求1或2的化合物的方法，其特征在于其包括如下步驟(i)將α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽溶解于合適的有機(jī)溶劑和堿水的混合物中；和(ii)從所形成的水溶液中蒸發(fā)有機(jī)溶液，從而形成油狀物，將其靜置固化形成粗固體游離堿。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于還包括將由步驟(i)至(ii)得到的粗固體溶解在有機(jī)溶劑中，并從中重結(jié)晶游離堿的步驟。
10.制備權(quán)利要求1的α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯(游離堿)的方法，其特征在于所述方法包括如下步驟(i)在合適的有機(jī)溶劑和堿水中攪拌α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽；(ii)從有機(jī)層中蒸發(fā)溶劑形成油狀物，將其靜置固化形成粗固體；(iii)將粗固體溶解在有機(jī)溶劑中，冷卻至低于10℃，在持續(xù)攪拌下加入粗固體晶種。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10的任一權(quán)項的方法，其特征在于其包括如下步驟(i)在庚烷和無機(jī)堿水，例如堿金屬或堿土金屬氫氧化鈉或碳酸鹽水中攪拌α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽；(ii)從有機(jī)層中蒸發(fā)溶劑形成油狀物，將其靜置固化；和，任選地；(iii)將粗固體溶解在2，2，4-三甲基戊烷中，在攪拌下在低于10℃加入粗固體晶種。
全文摘要
本發(fā)明公開了固體結(jié)晶形式的α－苯基－2－哌啶乙酸甲酯(游離堿)以及它的制備方法、在藥物中的用途,尤其用作中樞神經(jīng)系統(tǒng)的刺激劑;和含有該化合物的藥物制劑,尤其是透皮貼劑。
文檔編號C07D295/14GK1201033SQ9810934
公開日1998年12月9日 申請日期1998年5月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月30日
發(fā)明者C·薩皮諾 申請人:約翰遜馬西有限公司