專利名稱：制備取代的環(huán)烷基酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備單和雙α-取代的環(huán)烷基酮的方法。
此類環(huán)烷基酮，由于它們可容易地進一步官能化，所以是制備有機化學(xué)中頗有價值的合成結(jié)構(gòu)單元(Mayer，“較新的制備有機化學(xué)方法”(Newer Methods of Preparative Organic Chemistry)，第二卷，Academic Press，紐約，1963)。
例如，取代的環(huán)烷基酮可通過已知的迪克曼(Dieckmann)縮合而制備。此類縮合反應(yīng)的必要前提是存在活性亞甲基和α與ω位的酮酯官能團。反應(yīng)產(chǎn)物然后為在α-位含羧酸酯官能團的環(huán)烷基酮(見下式(Ⅰ’)，其中Y=H)。
迪克曼(Dieckmann)縮合的缺點是，如果α-位要存在兩個羧酸酯基團(見式(Ⅰ’)，其中Y=COOR)，則必需第二個反應(yīng)步驟以合成這些化合物。在二羧酸酯的情況下，該反應(yīng)方法特別不利，因為與氯甲酸酯的反應(yīng)必須在堿的存在下進行。出版物“芬蘭科學(xué)院紀事，A輯(Ann.Acad.Sci.Fennicae,Ser.A)”,LⅦ,15,3(1941)、“意大利化學(xué)雜志(Gazz.Chim.Ital.)”,93,1327(1963)、“有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)”,29,87(1964)和“合成(Synthesis)”,316(1973)暗示在此反應(yīng)中主要發(fā)生氧(O)-?；?。因而，根據(jù)文獻“合成”，在α-環(huán)戊酮羧酸乙酯與氯甲酸酯的反應(yīng)中，獲得70％的氧(O)-?；a(chǎn)物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了制備式(Ⅰ)的取代環(huán)烷基酮的方法，該方法包括使式(Ⅱ)的碳酰鹵與式(Ⅲ)的丙二酸酯衍生物在堿的存在下反應(yīng)，
其中X代表COOR2或H，R1代表C1-C10烷基或C6-C10芳基，它們各自任選地由選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和砜基的取代基單取代至三取代，且C6-C10芳基也可任選地由鹵素取代，以及m代表1-8的整數(shù)，其中R2具有與R1相同的含義范圍并且可以與R1相同或不同，
其中Z和Z’相同或不同且各自代表氯或溴，以及m具有式(Ⅰ)下所規(guī)定的含義，
其中R1具有式(Ⅰ)下所規(guī)定的含義，及R3代表Na,K或R2，其中R2具有式(Ⅰ)下所規(guī)定的含義。
所有烷基，包括烷氧基中的那些，可為直鏈或支鏈的。
鹵素可為例如氟、氯或溴。
如果使用式(Ⅲ)中R3=R2的丙二酸酯衍生物，可獲得式(Ⅰ)的取代環(huán)烷基酮，其中X代表COOR2。相反，如果使用式(Ⅲ)的R3=Na或K的丙二酸酯衍生物，可獲得式(Ⅰ)的取代環(huán)烷基酮，其中X代表H。
優(yōu)選制備式(Ⅰ)的取代環(huán)烷基酮，其中X代表COOR2或H,R1和R2相同且代表未取代的直鏈或支鏈的C1-C4烷基或未取代的苯基，特別是代表甲基或乙基，并且m代表2-5的整數(shù)，式(Ⅱ)的相應(yīng)碳酰鹵和式(Ⅲ)的相應(yīng)丙二酸酯衍生物相互反應(yīng)。
在式(Ⅱ)的化合物與式(Ⅲ)的化合物的反應(yīng)中，可以以例如(Ⅱ)∶(Ⅲ)為1∶1-1∶3的摩爾比使用該組分。優(yōu)選此比例為1∶1-1∶2。
對于本發(fā)明的方法，適宜的堿為例如堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽、三烷基胺和芳香胺，其中三烷基胺和芳香胺應(yīng)與氯化鎂聯(lián)合使用。基于1摩爾的三烷基胺或芳香胺，在此情況下至少使用1摩爾氯化鎂。優(yōu)選每摩爾三烷基胺或芳香胺使用1-3摩爾的氯化鎂。
堿金屬醇鹽或堿土金屬醇鹽可在醇鹽部分包含如含1-8個碳原子的烷基。優(yōu)選甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、異丙醇鈉、異丙醇鉀、正丁醇鈉、正丁醇鉀、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀。
三烷基胺可為例如式(Ⅳ)所示者
其中R4-R6相同或不同并各自代表C1-C8烷基。
優(yōu)選三個取代基R4-R6的至少一個為C1-C4烷基。特別優(yōu)選三甲胺、三乙胺、三丙胺和三丁胺。
適宜的芳香胺為例如吡啶、甲基吡啶和可力丁。
基于1摩爾式(Ⅱ)的化合物可以以例如0.5-3摩爾的量使用堿。優(yōu)選此量為1-2摩爾。
特別是當(dāng)使用三烷基胺和芳香胺時，在有機溶劑存在下操作是有利的。此方法當(dāng)使用醇鹽時也是合適的。例如，適宜的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸酯類特別是乙酸甲酯和乙酸乙酯，以及乙腈。優(yōu)選乙腈。
本發(fā)明的反應(yīng)可在例如-15℃至+20℃的溫度范圍進行。優(yōu)選-10℃至+15℃。
本發(fā)明的方法可按例如下述方法進行引入堿、溶劑和式(Ⅲ)的丙二酸酯衍生物的混合物并隨后加入式(Ⅱ)的碳酰鹵。如果合適，可使用溶于溶劑的碳酰鹵。如果使用氯化鎂，可把它與堿一起加入反應(yīng)混合物。在此期間發(fā)生的放熱應(yīng)通過冷卻控制，以便其后能盡可能在-15℃至+20℃加入碳酰鹵。
本發(fā)明的反應(yīng)一般在加入最后量的碳酰鹵后短時間內(nèi)完成。如果合適，混合物可進一步攪拌，在例如+10℃至+30℃下攪拌例如1～15小時。
反應(yīng)混合物可按例如下述方式后處理首先濃縮，然后加入與水不溶混的有機溶劑例如二氯甲烷或甲苯，以及水，于是形成兩相并最后通過除去溶劑而從有機相中分離所制備的式(Ⅰ)的取代環(huán)烷基酮。
如果已進行了該操作而未加氯化鎂，則在后處理中提供中和步驟(例如加酸)是合適的，例如開始該后處理之前或分離掉反應(yīng)溶劑之后。
本發(fā)明的方法允許以簡單的方式和良好的產(chǎn)率制備式(Ⅰ)的取代環(huán)烷基酮。特別有利的是可根據(jù)本發(fā)明以一步方法制備式(Ⅰ)的取代環(huán)烷基酮。
這是特別令人驚訝的，因為“有機化學(xué)雜志”(J.Org.Chem.)50,2622(1985)僅公開了可使用醇鹽或堿體系以碳酰鹵使丙二酸二乙酯?；?，其中的堿體系包括例如三乙胺、氯化鎂和乙腈。同時，在本發(fā)明的方法中，發(fā)生了不可預(yù)知的分子內(nèi)關(guān)環(huán)。
實施例實施例1在0℃引入2500ml乙腈和161g三乙胺，然后在15分鐘的期間內(nèi)滴加162g丙二酸二乙酯。然后在0℃將混合物攪拌30分鐘并隨后加入95g氯化鎂(含水量低于1.5重量％)。在此期間將反應(yīng)混合物加熱至約15℃。在其又冷卻至0℃后，進一步將混合物攪拌1.5小時并然后在0℃于40分鐘的期間內(nèi)滴加134g 4-氯丁酰氯(溶于250ml乙腈)。
為后處理，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)生522g淺黃色粘稠殘余物。向此殘余物加入750ml二氯甲烷，然后攪拌下滴加500ml水。形成兩個容易分離的相。分離有機相，干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。如此，獲得210g環(huán)戊酮-2,2-二羧酸二乙酯。實施例2引入250ml乙腈和14.2g乙醇鈉，并在5℃于15分鐘的期間內(nèi)滴加16.2g丙二酸二乙酯。混合物然后進一步在室溫攪拌3小時并然后在0℃加入13.4g 4-氯丁酰氯。反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。用濃乙酸小心中和如此獲得的混合物，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮并隨后溶解于100ml水中。加入150ml二氯甲烷后，形成兩相。分離有機相，干燥并濃縮。如此，獲得23.4g環(huán)戊酮-2,2-二羧酸二乙酯。實施例3引入125.6g丙二酸乙酯鉀鹽和1100ml乙腈并在10-15℃于30分鐘的期間內(nèi)滴加73.6g三乙胺。然后在10-15℃加入85.6g氯化鎂(含水量低于1.5重量％)并且混合物進一步在室溫攪拌1.5小時。然后混合物冷卻至0℃并在0-5℃于45分鐘的期間內(nèi)滴加50.8g 4-氯丁酰氯(溶于100ml乙腈)。
混合物進一步在室溫攪拌3小時，然后通過橋式蒸餾頭于500mbar蒸出766g乙腈，加入1000ml甲苯并通過橋式蒸餾頭在高至108℃的頂部溫度和110℃的底部溫度蒸出甲苯/乙腈共沸物。溫度然后降至約80℃并在30分鐘的期間內(nèi)加1000ml水?；旌衔锶缓罄鋮s至10-15℃并用60ml濃鹽酸酸化至pH為2。
形成兩相，分離其中的有機相并洗兩次，每次用150ml水。有機相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除甲苯。如此，獲得40g環(huán)戊酮-2-羧酸乙酯。
權(quán)利要求
1．制備下式的取代環(huán)烷基酮的方法
其中X代表COOR2或H，R1代表C1-C10烷基或C6-C10芳基，它們各自任選地由選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和砜基的取代基單取代至三取代，且C6-C10芳基也可任選地由鹵素取代，以及m代表1-8的整數(shù)，其中R2具有與R1相同的含義范圍并且可以與R1相同或不同，該方法包括，使式(Ⅱ)的碳酰鹵與式(Ⅲ)的丙二酸酯衍生物在堿的存在下反應(yīng)，
其中Z和Z’相同或不同，并且各自代表氯或溴，以及m具有式(Ⅰ)下所規(guī)定的含義，
其中R1具有式(Ⅰ)下所規(guī)定的含義及R3代表Na,K或R2，其中R2具有式(Ⅰ)下所規(guī)定的含義。
2．權(quán)利要求1所要求的方法，其中使用式(Ⅲ)中R3=R2的丙二酸酯衍生物并獲得其中X代表COOR2的式(Ⅰ)的取代環(huán)烷基酮。
3．權(quán)利要求1所要求的方法，其中使用式(Ⅲ)R3=Na或K的丙二酸酯衍生物并獲得其中X代表H的式(Ⅰ)的取代環(huán)烷基酮。
4．權(quán)利要求1-3所要求的方法，其中，在式(Ⅰ)至式(Ⅲ)中，X代表COOR2或H,R1和R2相同且代表未取代的直鏈或支鏈的C1-C4烷基或未取代的苯基，并且m代表2-5的整數(shù)。
5．權(quán)利要求1-4所要求的方法，其中堿為堿金屬醇鹽和/或堿土金屬醇鹽、三烷基胺或芳香胺，三烷基胺和芳香胺應(yīng)與氯化鎂聯(lián)合使用。
6．權(quán)利要求1-5所要求的方法，其中堿為堿金屬醇鹽和/或堿土金屬醇鹽，該醇鹽在醇鹽部分包含含1-8個碳原子的烷基，或者堿為式(Ⅳ)的三烷基胺
其中R4-R6相同或不同并各自代表C1-C8的烷基，或者堿為吡啶、甲基吡啶和/或可力丁。
7．權(quán)利要求1-6所要求的方法，其中式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物以1∶1-1∶3的摩爾比使用。
8．權(quán)利要求1-7所要求的方法，其中它是在有機溶劑的存在下進行的。
9．權(quán)利要求1-8所要求的方法，其中它是在-15℃至+20℃進行的。
全文摘要
式(Ⅰ)的取代環(huán)烷基酮是通過使式(Ⅱ)的碳酰鹵與式(Ⅲ)的丙二酸酯衍生物在堿的存在下反應(yīng)而制備的。以良好的產(chǎn)率和選擇性運行的該方法是一步法并且也可以無困難地制備雙α－取代的取代環(huán)烷基酮,(I),(Ⅱ),(Ⅲ)式中其中所用符號具有說明書中所規(guī)定的含義。
文檔編號C07C69/757GK1221400SQ97195426
公開日1999年6月30日 申請日期1997年5月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月10日
發(fā)明者J·科莫欣斯基, N·米勒 申請人:拜爾公司