一種3-烷氧基苯甲醇的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備方法，具體是涉及一種3-烷氧基苯甲醇的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]3-烷氧基苯甲醇為一類(lèi)重要的醫(yī)藥中間體，其中3-甲氧基苯甲醇主要用于沙格雷酯合成，其本身為一種利尿劑，可用于治療青光眼、輕度心臟性水腫等。
[0003]目前合成3-甲氧基苯甲醇主要方法有:1、以3-甲氧基苯甲醛為原料經(jīng)加氫得3-甲氧基苯甲醇(Miyada, Takuma, et al.0rganometallies, 33(23)，6760-6770;2014)或采用還原劑如硼氫化鈉還原得3-甲氧基苯甲醇(Zeynizadeh, Behzad, et al.0rganic Chemistry: An Indian Journal, 9(12)， 469-479; 2013)。 2、以 3-甲氧基-4-輕基苯甲醛經(jīng)脫輕基還原得3-甲氧基苯甲醇(Assuncao, Joao carlos C.et al.Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 52-53，194-198; 2008)。3、以苯甲醚為原料經(jīng)取代反應(yīng)制備3-甲氧基苯甲醇(Flemming, Jonathan P.et al.0rganic &B1molecular Chemistry, 6(7)，1215-1221; 2008)。4、以 3-甲氧基苯甲酸酯類(lèi)經(jīng)過(guò)還原得 3-甲氧基苯甲醇(Bianco A.et al.Synthetic Communicat1ns, 18(15)，1765-71;1988)
上述方法中，前兩種存在原料價(jià)格較高且不易得的缺點(diǎn)。第三種方法需使用極低溫且存在部分試劑昂貴的缺點(diǎn)，不利于工業(yè)化。第四種方法需使用較多的還原劑，較不經(jīng)濟(jì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種3-烷氧基苯甲醇的制備方法，該方法合成簡(jiǎn)便，環(huán)境友好，經(jīng)濟(jì)性較高。
[0005]—種3-烷氧基苯甲醇的制備方法，通過(guò)以下反應(yīng)實(shí)現(xiàn):
上述結(jié)構(gòu)式中R為甲基或乙基；
具體步驟為:
A、將3-溴苯烷基醚溶解到溶劑中，得到3-溴苯烷基醚溶液備用；在反應(yīng)容器中加入鎂、溶劑和引發(fā)劑，然后加入上述3-溴苯烷基醚溶液總質(zhì)量的0.01-0.05，加熱待引發(fā)成功后再滴加剩余的3-溴苯烷基醚溶液，滴加完畢后保溫至完全反應(yīng)，得到格氏試劑:(3-烷氧基)苯基溴化鎂；
B、將多聚甲醛在50-85°C下加到上述格氏試劑中，生成取代產(chǎn)物；
C、最后將上述取代產(chǎn)物進(jìn)行酸性水解，即得3-烷氧基苯甲醇。
[0006]步驟A中所述的加熱為加熱至50_90°C，保溫溫度為50_90°C。
[0007]步驟A中所述的溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、苯甲醚中的一種或幾種。
[0008]步驟A中所述的溶劑為四氫呋喃和甲苯。
[0009]步驟A中所述的引發(fā)劑為碘、二溴乙烷或活性鎂，優(yōu)選碘。
[0010]步驟A中所述的3-溴苯烷基醚與鎂的摩爾比為1:1.05-1.3，優(yōu)選為1:1.08-1.2。
[0011]步驟B中的反應(yīng)溫度為60-75°C。
[0012]步驟B中所述的多聚甲醛(以甲醛計(jì))與3-溴苯烷基醚的摩爾比為0.95-1.2:1，優(yōu)選為 1.05-1.1:1。
[0013]步驟C中所述的酸性水解所需的pH值為1-3，優(yōu)選pH值為2。
[0014]步驟C中所述的酸性水解所用的酸為醋酸、硫酸或鹽酸，優(yōu)選為30%濃度的鹽酸。
[0015]步驟C中所述的酸性水解的溫度為10-40°C，優(yōu)選為20_30°C。
[0016]本發(fā)明以3-溴苯烷基醚為原料經(jīng)格氏反應(yīng)，取代反應(yīng)，再進(jìn)行水解處理得到3-烷氧基苯甲醇。
[0017]本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn):
(1)本發(fā)明采用的原料價(jià)格較低，制備方法反應(yīng)條件溫和，三步反應(yīng)只需要最后一次后處理，操作時(shí)間短；
(2)本發(fā)明得到的3-烷氧基苯甲醇的純度高，完全符合作為藥物中間體使用的要求。
【具體實(shí)施方式】
[0018]下面進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施例。
[0019]實(shí)施例1
3-甲氧基苯甲醇的制備:
在500mL四口瓶?jī)?nèi)加入13.4g (0.55mol)鎂肩，15g四氫呋喃，I粒碘，加入由93.5g(0.5mol)間溴苯甲醚，250g四氫呋喃配制成的溶液1g左右，加熱引發(fā)，當(dāng)觀察碘的顏色褪去有氣泡產(chǎn)生時(shí)為引發(fā)成功，待引發(fā)成功后滴加上述溶液，控制溫度60-65°C，2小時(shí)左右滴加完畢后于60-65°C保溫2小時(shí)，氣相分析反應(yīng)完全；
然后加16.5g (0.55mol以甲醛計(jì))多聚甲醛，控制溫度60_70°C，加完后在此溫度下攪拌I小時(shí)，氣相分析反應(yīng)完畢；
將反應(yīng)液倒入100mL燒杯中，加入200mL冰水，滴加30%鹽酸至pH值至2左右，控制溫度10-30°C，加完鹽酸后攪拌I小時(shí)，靜止分層，水層以10g甲苯萃取一次，合并有機(jī)層，減壓回收溶劑，再將產(chǎn)物進(jìn)行精餾，得到3-甲氧基苯甲醇51.2g，含量99.1%，收率73.7%。
[0020]實(shí)施例2
3-甲氧基苯甲醇的制備:
將實(shí)施例1中鎂肩投料量改為14.6g (0.6mol)，其余同實(shí)施例1，最后反應(yīng)得到3-甲氧基苯甲醇51.5g,，含量99.4%，收率74.6%。
[0021]實(shí)施例3
3-甲氧基苯甲醇的制備:
在500mL四口瓶?jī)?nèi)加入13.4g (0.55mol)鎂肩，15g四氫呋喃，I粒碘，加入由93.5g(0.5mol)間溴苯甲醚，80g四氫呋喃，220g甲苯配制成的溶液1g左右，加熱引發(fā)，當(dāng)觀察碘的顏色褪去有氣泡產(chǎn)生時(shí)為引發(fā)成功，待引發(fā)成功后滴加上述溶液，控制溫度70-85°C，3小時(shí)左右滴加完畢后于80-85°C保溫2小時(shí)，氣相分析反應(yīng)完全；
然后加15g (0.50mol以甲醛計(jì))多聚甲醛，控制溫度60_75°C，加完后在此溫度下攪拌I小時(shí)，氣相分析反應(yīng)完畢；
再將反應(yīng)液倒入100mL燒杯中，加入200mL冰水，滴加30%鹽酸至pH值至2左右，控制溫度20-30°C，加完鹽酸后攪拌I小時(shí)，靜止分層，水層以10g甲苯萃取一次，合并有機(jī)層，減壓回收溶劑，再將產(chǎn)物進(jìn)行精餾，得到3-甲氧基苯甲醇51.2g，含量99.4%，收率76.1%。
[0022]實(shí)施例4
3-甲氧基苯甲醇的制備:
將實(shí)施例3中的鎂肩投料量改為14.6g(0.6mol)，其余同實(shí)施例3，最后反應(yīng)得到3-甲氧基苯甲醇52.4g，含量99.4%，收率76.7%。
[0023]實(shí)施例5
3-甲氧基苯甲醇的制備:
將實(shí)施例3中的多聚甲醛的投料量改為16.5g (0.55mol以甲醛計(jì))，其余同實(shí)施例3，最后反應(yīng)得到3-甲氧基苯甲醇51.9g，含量99.3%，收率75.7%。
[0024]實(shí)施例6
3-甲氧基苯甲醇的制備:
將實(shí)施例3中的多聚甲醛的加料溫度改為75-85°C，其余同實(shí)施例3，最后反應(yīng)得到3-甲氧基苯甲醇47.2g,，含量99.4%，收率68.7%
實(shí)施例7
3-乙氧基苯甲醇的制備:
在500mL四口瓶?jī)?nèi)加入13.4g (0.55mol)鎂肩，15g四氫呋喃，I粒碘，加入由100.5g(0.5mol)間溴苯乙醚，250g四氫呋喃配制成的溶液1g左右，加熱引發(fā)，當(dāng)觀察碘的顏色褪去有氣泡產(chǎn)生時(shí)為引發(fā)成功，待引發(fā)成功后滴加上述溶液，控制溫度60-65°C，2小時(shí)左右滴加完畢后于60-65°C保溫2小時(shí)，氣相分析反應(yīng)完全；
然后加16.3g多聚甲醛(0.54mol以甲醛計(jì))，控制溫度60_70°C，滴加完畢后在此溫度下攪拌I小時(shí)，氣相分析反應(yīng)完畢；
再將反應(yīng)液倒入100mL燒杯中，加入200mL冰水，滴加30%鹽酸至pH值至2左右，控制溫度10-30°C，加完鹽酸后攪拌I小時(shí)，靜止分層，水層以10g甲苯萃取一次，合并有機(jī)層，減壓回收溶劑，再將產(chǎn)物進(jìn)行精餾，得到3-乙氧基苯甲醇57.2g，含量99.3%，收率75.1%。
[0025]以上對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述具體實(shí)施例。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種3-烷氧基苯甲醇的制備方法，其特征在于:具體步驟為: A、將3-溴苯烷基醚溶解到溶劑中，得到3-溴苯烷基醚溶液備用；在反應(yīng)容器中加入鎂、溶劑和引發(fā)劑，然后加入上述3-溴苯烷基醚溶液總質(zhì)量的0.01-0.05，加熱待引發(fā)成功后再滴加剩余的3-溴苯烷基醚溶液，滴加完畢后保溫至完全反應(yīng)，得到格氏試劑:(3-烷氧基)苯基溴化鎂； B、將多聚甲醛在50-85°C下加到上述格氏試劑中，生成取代產(chǎn)物； C、最后將上述取代產(chǎn)物進(jìn)行酸性水解，即得3-烷氧基苯甲醇； 所述的3-烷氧基苯甲醇的結(jié)構(gòu)式為:其中R為甲基或乙基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟A中所述的加熱為加熱至50-90 0C，保溫溫度為 50-90 °C。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟A中所述的溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、苯甲醚中的一種或幾種。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟A中所述的溶劑為四氫呋喃和甲苯。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟A中所述的引發(fā)劑為碘、二溴乙烷或活性鎂。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟A中所述的3-溴苯烷基醚與鎂的摩爾比為1:1.05-1.3。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟B中的反應(yīng)溫度為60-75°C。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟B中所述的以甲醛計(jì)的多聚甲醛與3-溴苯烷基醚的摩爾比為0.95-1.2:1。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟C中所述的酸性水解所需的pH值為1-3，酸性水解所用的酸為醋酸、硫酸或鹽酸。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-烷氧基苯甲醇的制備方法，其特征在于:步驟C中所述的酸性水解的溫度為10-40 °C。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種3-烷氧基苯甲醇的制備方法，包括：（1）將3-溴苯烷基醚溶于溶劑中，在引發(fā)劑作用下與鎂生成格氏試劑：（3-烷氧基）苯基溴化鎂；（2）將多聚甲醛在50-85℃下加到上述格氏試劑中，生成取代產(chǎn)物；（3）最后將上述取代產(chǎn)物進(jìn)行酸性水解，即得3-烷氧基苯甲醇。本發(fā)明采用的原料價(jià)格較低，制備方法反應(yīng)條件溫和，三步反應(yīng)只需要最后一次后處理，操作時(shí)間短；本發(fā)明得到的3-烷氧基苯甲醇的純度高，完全符合作為藥物中間體使用的要求。
【IPC分類(lèi)】C07C43/23, C07F3/02, C07C41/01
【公開(kāi)號(hào)】CN105085194
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510537759
【發(fā)明人】徐步斌, 方貴
【申請(qǐng)人】江西力田維康科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年11月25日
【申請(qǐng)日】2015年8月28日