專(zhuān)利名稱(chēng)：新的手性的雙膦類(lèi)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的背景本申請(qǐng)涉及U.S.S.N.60/019590，其內(nèi)容在此引入作為參考。
手性雙膦類(lèi)化合物為一類(lèi)重要的手性配位體，用來(lái)制備用于烯烴、酮、亞胺的不對(duì)稱(chēng)均相氫化、轉(zhuǎn)移氫化、氫化硅烷化、硼氫化或氫化甲?；约跋N的對(duì)映選擇異構(gòu)化、Grignard試劑和有機(jī)鹵化物的偶合以及烯烴的芳基化如Heck反應(yīng)的催化劑。R.Noyori在“有機(jī)合成中的不對(duì)稱(chēng)催化”(John Wiley & Sons,1994)中和I.Ojima在“催化的不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)”(VCH Publishers,1994)中對(duì)這些反應(yīng)作了很好的總結(jié)。已知的手性雙膦類(lèi)化合物有下列種類(lèi)得自天然產(chǎn)物的雙膦類(lèi)如DIOP或NORPHOS；具有手性P的雙膦類(lèi)，如DIPAMP；取代的1,2-雙(磷雜環(huán)戊烷基(phospholano))苯配位體(DuPHOS)；和適當(dāng)取代的位阻聯(lián)苯基的軸手性的化合物。尤其后一類(lèi)的最重要和合成最有用的以及一般為已知的手性雙膦類(lèi)的化合物的成員為具有下列結(jié)構(gòu)的BINAP和TolBINAP
Ar=Ph BINAPAr=pCH3-C6H4ToIBINAP基于BINAP的不對(duì)稱(chēng)催化劑在各種反應(yīng)類(lèi)型中常?？梢蕴峁└叩膶?duì)映體過(guò)量(ee)。不利的是許多作用物或反應(yīng)物導(dǎo)致不需要的低ee，因此必須使用繁瑣的常規(guī)拆分步驟。
在本發(fā)明中，介紹了一組新的雙膦配位體，它們?yōu)橛闷矫媸中赃m當(dāng)取代的二苯撐環(huán)烷烴類(lèi)化合物。本發(fā)明包括假-鄰位取代的二苯撐環(huán)烷烴的對(duì)映體。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的雙膦形成用于合成AIDS藥物CRIXIVAN(Merck & CO.,Inc的商標(biāo))的手性中間體的配合物。
本發(fā)明手性雙膦類(lèi)化合物在各種不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)中提供所需的高的對(duì)映體過(guò)量。
本發(fā)明的簡(jiǎn)述本發(fā)明提供在不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)中適合用作催化劑的新的手性雙膦類(lèi)化合物?？s寫(xiě)表
本發(fā)明的詳述本發(fā)明的假-鄰位-取代的手性雙膦類(lèi)可以用于制備配合物，該配合物在各種不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)中起催化劑的作用，包括烯烴、酮、亞胺的不對(duì)稱(chēng)均相氫化、轉(zhuǎn)移氫化、氫化硅烷化、硼氫化或氫化甲酰化以及烯烴的對(duì)映選擇的異構(gòu)化、Grignard試劑和有機(jī)鹵化物的偶合以及烯烴的芳基化。也描述了所述手性雙膦類(lèi)和它們的配合物的制備方法和用途。
本發(fā)明包括下式的化合物
其中R為C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或未取代的芳基或被-F、-CH3、-CF3或CH3O-取代的芳基；和X1和X2連接兩個(gè)由R2P取代的苯，并獨(dú)立形成含有2-4個(gè)碳原子和多至一個(gè)未取代的或取代的選自O(shè)、S、SO、SO2或
的雜原子的2-4元環(huán)接。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案僅限于這樣一些化合物，其中在X1環(huán)接中的原子數(shù)目與在X2環(huán)接中的原子數(shù)目相同。
一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為化合物4,12-雙[二苯基膦基]-2,2-對(duì)二苯撐環(huán)烷烴，在此稱(chēng)為PHANEPHOS
本發(fā)明也包括用于各種不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)中催化的配合物。本發(fā)明的配合物為(BISPHOS)M→Ln，其中n為整數(shù)，且為0、1、2、3或4；M為Ph、Ir、Ru或Pd；L為作用物置換的可逆性配位的配位體；BISPHOS為下式的化合物
其中R為C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或未取代的芳基或被-F、-CH3、-CF3或CH3O-取代的芳基；和X1和X2連接兩個(gè)由R2P-取代的苯，并獨(dú)立形成含有2-4個(gè)碳原子和多至一個(gè)未取代的或取代的選自O(shè)、S、SO、SO2或
的雜原子的2-4元環(huán)接。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案限于配合物，其中所述配位體為(a)降冰片二烯；(b)C1-4OH；
(c)NR1R2R3,R1、R2和R3獨(dú)立為H、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、吡啶基或四氫呋喃基；或(d)下式的二烯
其中m為整數(shù)且為1、2、3或4；n為整數(shù)且為0、1、2、3或4；R4、R5、R6和R7獨(dú)立為氫、C1-4烷基；(e)式R1OR2的醚或下式的環(huán)醚
其中p為整數(shù)且為2、3、4或5；(f)下式的雙醚
其中m如上述所定義；(g)下式的雙醇HO-(CR8R9)p-OH其中p如上述所定義；且R8和R9獨(dú)立為H、C1-4烷基或芳基；或(h)乙烯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案限于這樣的配合物，其中在BISPHOS的X1環(huán)接中的原子數(shù)目與BISPHOS的X2環(huán)接中的原子數(shù)目相同。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案限于這樣的配合物，其中M為Rh或Ir,n為1,L為環(huán)辛二烯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案限于下列結(jié)構(gòu)的配合物
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案限于下列結(jié)構(gòu)的配合物
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案限于下列結(jié)構(gòu)的配合物
其中M為Rh或Ir。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案限于下列結(jié)構(gòu)的配合物
其中M為Rh或Ir。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案限于下列結(jié)構(gòu)的配合物
其中M為Rh或Ir。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案限于下列結(jié)構(gòu)的配合物
其中R10為CF3或CH3。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案限于下列結(jié)構(gòu)的配合物
本發(fā)明的另一個(gè)方面為部分或完全對(duì)映體純的下式的化合物
優(yōu)選下式的完全對(duì)映體純的化合物
本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案為形成手性雙膦化合物(S)-40的方法
其中R為C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或未取代的芳基或被-F、-CH3、-CF3或CH3O-取代的芳基；所述方法包括下列步驟(a)用拆分劑處理外消旋的氧膦基化合物41
得到手性的(S)-41；和(b)還原手性的(S)-41得到手性的雙膦化合物(S)-40
另外，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言很明顯也可以使用該方法形成(R)-手性對(duì)映體
優(yōu)選在該方法中使用的拆分試劑為二苯甲?；?L-酒石酸且每個(gè)R為苯基。
在本發(fā)明的配合物中，各種配位體都是適合的?？赡娴嘏湮徊⒖梢员蛔饔梦锎娴娜魏闻湮惑w都是合適的，包括該反應(yīng)中的溶劑。合適的配位體包括(但不限于)二烯例如環(huán)辛二烯或降冰片二烯、低級(jí)醇、醚、環(huán)醚、雙醚、雙醇以及簡(jiǎn)單的烯烴如乙烯。一個(gè)優(yōu)選的配位體為環(huán)辛二烯。金屬M(fèi)選自Rh、Ir、Ru或Pd。
根據(jù)本發(fā)明形成的配合物包含手性雙膦，選自Rh、Ir、Ru或Pd的金屬(M)，一個(gè)或多個(gè)配位體并任選相反離子(C-)。合適的相反離子為非-親核試劑，包括(但不限于)OTf-、ClO4-、SbF6-或PF6-?？梢岳斫獗景l(fā)明的配合物任何式中包括相反離子(如果適當(dāng))。
為說(shuō)明手性雙膦類(lèi)和它們的配合物的用途，申請(qǐng)者證明用于已知的有效的HIV蛋白酶抑制劑CRJXIVAN(下列實(shí)施例中的化合物J)合成的下式的手性中間體的合成
本發(fā)明的假-鄰位取代的雙膦類(lèi)化合物為各種已知反應(yīng)中的催化劑，所述反應(yīng)包括(但不限于)1．烯酰胺(enamide)結(jié)構(gòu)的手性氫化，如
2．非烯酰胺結(jié)構(gòu)的手性氫化，如
3．異喹啉合成中的不對(duì)稱(chēng)氫化，如
4．不飽和醇的不對(duì)稱(chēng)氫化，如
5．非螯合取代中的不對(duì)稱(chēng)氫化，如
6．酮的氫化，如
7．1,3和1,2酮的雙氫化，如
8．烯烴的對(duì)映選擇性異構(gòu)化，如
9．亞胺的不對(duì)稱(chēng)氫化，如
10．不對(duì)稱(chēng)-硼氫化，如
11．烯醛的不對(duì)稱(chēng)環(huán)化，如
12．烯烴的芳基化，如
13．不對(duì)稱(chēng)烷基化，如
14．芳基鹵化物的胺化(Hartwig-Buchwald反應(yīng))
制備盡管基于[2.2]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴體系的雙膦化合物提供優(yōu)良的不對(duì)稱(chēng)催化劑，然而部分作用物需要不同設(shè)計(jì)的金屬/配位體組合以獲得高對(duì)映體過(guò)量(ee)的高化學(xué)轉(zhuǎn)化率。[2.2]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴體系的驚人的特點(diǎn)為2個(gè)苯環(huán)接近產(chǎn)生的剛性，通過(guò)將所述環(huán)大小由[2.2]增加為[2.3]、[3.3]、[3.4]、[4.4]和[2.4]體系可以為這些體系引入部分柔韌性。盡管在這些體系中增加的環(huán)尺寸可使產(chǎn)生部分構(gòu)象柔韌性，其取代的苯環(huán)仍然不能旋轉(zhuǎn)，因此拆分的物質(zhì)在構(gòu)型上是穩(wěn)定的。此外，向該橋鍵中引入雜原子可以導(dǎo)致所需的作用，例如增加溶解性和不同的極性。導(dǎo)致這些環(huán)增加的二苯撐環(huán)烷烴的合成途徑描述如下。
具有平面手性的雙膦類(lèi)化合物本發(fā)明描述一類(lèi)新的通式Ⅰ的C-2對(duì)稱(chēng)雙膦配位體。它們是具有碳和/或雜原子橋的對(duì)二苯撐環(huán)烷烴。[2.2]、[2.3]、[3.3]、[3.4]、[2.4]和[4.4]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴在構(gòu)型上均是穩(wěn)定的。
得到這些體系的最容易的途徑是通過(guò)商業(yè)上可獲得的[2.2]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴Ⅱ，將其溴化得到四種二溴化物異構(gòu)體[見(jiàn)Reich和Cram；J.Am.Chem.Soc.1969,91,3527.](流程1)。假-對(duì)位異構(gòu)體4從己烷中結(jié)晶，而所需的假-鄰位異構(gòu)體Ⅳ可以通過(guò)母液的層析獲得。流程1
二苯基膦基的加入可以通過(guò)下列三個(gè)方法之一獲得流程2表明用二苯基膦基直接取代Br。盡管這些途徑是非常有效的，但是在所述反應(yīng)條件下Ⅴ的易氧化性使該途徑不那么具有吸引力。
流程2
流程5(下面)所示為優(yōu)選的途徑。
在流程5中，在低溫用BuLi鋰化后，用MgBr2進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移產(chǎn)生Grignard試劑。
或者，可以直接由Mg和純的假-鄰位-二溴化物Ⅳ制備Grignard試劑。
接著使該Grignard試劑與二苯基磷酰氯反應(yīng)得到雙氧化膦Ⅸ。
或者，可以用雙鋰(bislithio)化合物直接進(jìn)行，最后加入添加劑例如四甲基乙二胺而避免金屬轉(zhuǎn)移為Grignard試劑。
在最后一個(gè)步驟，用標(biāo)準(zhǔn)的條件，例如HSiCl3或LiAlH4將氧化膦還原為膦?？梢杂孟铝腥N方法之一進(jìn)行旋光拆分在最簡(jiǎn)單的拆分中，在手性固定相上的假-鄰位-二溴化物Ⅳ層析得到旋光純的假-鄰位-二溴化物。例如，在結(jié)晶三乙酸纖維素上容易地分離Ⅳ的對(duì)映體，用EtOH作洗脫劑。用商業(yè)可得的Chiracell和Chiralpak柱可以獲得同樣好的分離效果。隨后直接引入二苯基膦基，或分兩步引入，首先引入二苯基氧化膦基接著還原得到旋光純的雙膦配位體Ⅴ。
或者，制備外消旋的雙膦氧化物Ⅸ。通過(guò)與手性物質(zhì)例如苯甲?；剖峄騈-芐基chinchonidinium鹽形成包合配合物可以拆分該物質(zhì)。從拆分試劑中分離并獲得旋光純形式的拆分的氧化膦。氧化膦的還原可以用各種方法進(jìn)行，如用HSiCl3和Et3N或優(yōu)選單獨(dú)的HSiCl3。
第三種方法，可以用動(dòng)態(tài)拆分從外消旋物質(zhì)中獲得旋光純的假-鄰位-二溴化物。因此，由手性Pd-雙膦配合物催化的外消旋物質(zhì)與伯胺和叔丁醇鈉的反應(yīng)產(chǎn)生所述對(duì)映體之一的優(yōu)先反應(yīng)，而留下旋光純的Ⅳ。用手性配位體Ⅴ可以獲得特別吸引人的Pd催化劑。用該配位體，Ⅳ的一個(gè)對(duì)映體可以比另一個(gè)對(duì)映體反應(yīng)快3-5倍，而留下旋光純的Ⅳ。加入鉈鹽可以增加該手性區(qū)分至非常實(shí)用的有10-15倍的速率差異。
為檢測(cè)雙膦配位體在銠催化的氫化反應(yīng)中的效力，合成了配合物Ⅵ。流程3。
流程3
當(dāng)將Ⅵ加至α-?；被夤鹚幄鞯募状夹匀芤褐胁⒂?000psi下使用氫氣時(shí)，獲得苯基丙氨酸衍生物Ⅷ(流程4)。
流程4
預(yù)-催化劑Ⅵ在甲醇中的氫化導(dǎo)致環(huán)辛二烯配位體的損失而產(chǎn)生Ⅵa
在作用物加入前形成催化劑Ⅵa使可能在低至約-45℃的低溫下進(jìn)行氫化反應(yīng)(流程4a)。流程4a
由于Ⅴ的不穩(wěn)定性，因此試圖通過(guò)更具有剛性的雙膦氧化物Ⅸ拆分。用Ph2POCl處理雙Grignard試劑得到Ⅸ(流程5)。
流程所示為優(yōu)選的途徑流程5
用含有手性物質(zhì)例如苯甲酰基酒石酸或N-芐基chinchonidinium鹽的包合配合物拆分外消旋Ⅸ混合物。從拆分試劑中分離并獲得旋光純形式的拆分的氧化膦。用各種方法例如HSiCl2和Et3N或優(yōu)選單獨(dú)的HSiCl3進(jìn)行氧化膦的還原。
在游離基條件下進(jìn)行橋鍵的溴化產(chǎn)生化合物Ⅺ和Ⅻ。
流程6
簡(jiǎn)單改變溴化反應(yīng)中的化學(xué)計(jì)算量，用2當(dāng)量的Br2產(chǎn)生雙溴化的產(chǎn)物ⅩⅢ和ⅩⅣ的混合物，它們又很難分離(流程7)。
流程7
用NaOAc/HOAc接著用堿或用銀鹽使溴化物簡(jiǎn)單水解可以?xún)H得到相應(yīng)的醇，該物質(zhì)可以經(jīng)硅膠容易地分離(流程8)。
流程8
隨后進(jìn)行對(duì)映體純的非對(duì)映體ⅩⅤ-ⅩⅧ的反應(yīng)，它們一般由下列程序的常規(guī)反應(yīng)組成。在流程9中將它們僅僅示作化合物ⅩⅨ的實(shí)例，但是反應(yīng)的程序適用于所有此類(lèi)醇衍生物。
流程9
開(kāi)始，用Swern條件或各種金屬基氧化劑例如二鉻酸吡啶鎓或四丙基銨過(guò)釕酸鹽氧化所述醇。然后，首先向所述酮中加入硝基甲烷或氰化物并還原其為氨基甲基后，用重氮甲烷或三甲基硅烷基重氮甲烷或Demjanow條件進(jìn)行所述酮的環(huán)擴(kuò)展。隨后將產(chǎn)生的環(huán)擴(kuò)展的酮還原為相應(yīng)的亞甲基。隨后，將產(chǎn)生的擴(kuò)展環(huán)的酮還原成相應(yīng)的亞甲基。該反應(yīng)最好用常規(guī)的Wolff-Kishner還原反應(yīng)(DMSO，叔丁醇鉀，肼)或Clemmenson還原條件(鋅，稀HCl)的Huang-Minlon的改良方法進(jìn)行。產(chǎn)生的[2.3]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴為手性的，但不是C2對(duì)稱(chēng)的。流程3的雙溴化物衍生的兩種酮的還原反應(yīng)對(duì)于兩種原料得到相同的C2對(duì)稱(chēng)[3.3]體系，因此在實(shí)踐中，不經(jīng)分離在反應(yīng)程序中形成的任何非對(duì)映體混合物而通過(guò)該環(huán)擴(kuò)展程序進(jìn)行雙溴化物的混合物的制備。如前所述，可以用SiHCl3/Et3N將氧化膦還原為膦，并將產(chǎn)生的雙膦類(lèi)列于流程10中。
流程10
然后將流程5的對(duì)映體用于制備活性的Rh、Ir、Ru或Pd催化劑，方法如實(shí)施例6關(guān)于[2.2]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴雙膦所述，或用文獻(xiàn)中所述的制備已知的雙膦類(lèi)相似的方法。
總之，常規(guī)的反應(yīng)程序可以使得從容易獲得的對(duì)映體純[2.2]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴雙膦氧化物制備[2.3]和[3.3]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴雙膦類(lèi)。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，很明顯當(dāng)將[2.3]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴作為所述環(huán)擴(kuò)展程序的原料時(shí)，和將[3.3]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴作為所述環(huán)擴(kuò)展程序的原料時(shí)，包括橋鍵的游離基溴化、接著將溴化物水解為醇、醇氧化為酮、環(huán)擴(kuò)展和還原酮為亞甲基的相同的合成策略將分別提供[2.4]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴和[3.4]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴。制備[4.4]體系的進(jìn)一步類(lèi)似的環(huán)擴(kuò)展也是可能的，但是進(jìn)一步的擴(kuò)展導(dǎo)致僅僅在低溫下構(gòu)型穩(wěn)定，因此在實(shí)際應(yīng)用中受到限制(流程11)。
流程11
關(guān)于簡(jiǎn)單的未取代體系的有用的背景信息見(jiàn)述于J.Am.Chem.Soc.(88,3513(1966))和J.Am.Chem.Soc.(88,3667(1966))。這些方法在拆分的、對(duì)映體純的氧化膦的應(yīng)用上是新的，并產(chǎn)生手性的雙膦族，它們可以用于制備不對(duì)稱(chēng)催化合成反應(yīng)中的催化劑。
非-C2對(duì)稱(chēng)的手性雙膦類(lèi)另外的合成方法另外的操作簡(jiǎn)單的手性(但不是C2對(duì)稱(chēng)的)[2.4]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴雙膦的制備方法也是由[2.2]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴雙膦氧化物ⅩⅩⅩ開(kāi)始。未取代的[2.2]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴環(huán)擴(kuò)展為[2.4]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴的方法見(jiàn)述于J.Am.Chem.Soc.(89,3078(1967))。因此，在富馬酸二甲酯或馬來(lái)酸二甲酯中，將Ⅹ加熱至約200℃導(dǎo)致為ⅩⅩ和ⅩⅪ混合物的環(huán)擴(kuò)展體系的形成。由于在該環(huán)擴(kuò)展過(guò)程中，對(duì)映體純的Ⅹ外消旋化，因此該合成中使用外消旋的Ⅹ，并需要拆分ⅩⅩ或ⅩⅪ(流程12)。
流程12
通過(guò)將所述酯水解為酸，然后以常規(guī)的方式用手性胺拆分所述酸可以容易地進(jìn)行流程12。對(duì)于此目的苯乙胺和番木鱉堿是適合的。
或者，在手性層析柱上拆分對(duì)映體也是可能的。拆分后，連羧基甲氧基的各種化學(xué)轉(zhuǎn)變產(chǎn)生手性、但非C2對(duì)稱(chēng)的雙膦催化劑前體。例如，用四乙酸鉛和氯化鋰處理所述酸產(chǎn)生雙氯化物ⅩⅫ，然后去鹵化產(chǎn)生未取代的亞甲基橋，見(jiàn)如J.Am.Chem.Soc.(89,3078,(1967))和流程13流程13
在氧存在下使用四乙酸鉛產(chǎn)生烯烴ⅩⅩⅢ。如見(jiàn)Org.React.(1972,19,279)和流程14流程14
隨后用SiHCl3/Et3N還原氧化膦為膦，導(dǎo)致手性膦的產(chǎn)生，可以用于制備Rh、Ru、Ir和Pd催化劑。
雜原子取代的手性雙膦類(lèi)化合物除上述的雙膦對(duì)二苯撐環(huán)烷烴中的純的C橋外，在所述橋中加入雜原子可以提高溶解性、極性并引起所述體系的優(yōu)選構(gòu)象方面的輕微變化。因此，通過(guò)用Lewis酸催化劑(FeBr3)和Br2溴化已知的未取代的雙氧雜[3.3]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴并且經(jīng)二氧化硅和三氧化二鋁層析分離產(chǎn)生的環(huán)溴化化合物的混合物而制備C2對(duì)稱(chēng)的雙氧雜[3.3]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴雙膦ⅩⅩⅤ。層析得到假鄰二溴化物ⅩⅩⅣ的純的成分，如前面[2.2]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴所述可以將其轉(zhuǎn)化為雙膦氧化物(t-BuLi,MgBr2；Ph2POCl)。通過(guò)與二苯甲?；剖猁}形成包合配合物或通過(guò)手性介質(zhì)層析拆分產(chǎn)生的外消旋物。隨后，用標(biāo)準(zhǔn)的條件(HSiCl3,Et3N)將拆分氧化膦類(lèi)還原并接著將產(chǎn)生的旋光純的雙膦類(lèi)ⅩⅩⅤ用于制備含有Rh、Ru、Ir和Pd的不對(duì)稱(chēng)催化劑(流程15)。
流程15
用H2O2/Na2WO4氧化已知的雙-噻[3.3]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴ⅩⅩⅥ產(chǎn)生相應(yīng)的砜。隨后，使用前述的合成程序，包括Lesis酸催化的環(huán)溴化、雙-鋰化合物的形成和金屬轉(zhuǎn)移為Grignard試劑、與Ph2POCl反應(yīng)、拆分為對(duì)映體并將所述氧化膦還原為膦而產(chǎn)生對(duì)映體純的ⅩⅦ，見(jiàn)流程16。這些化合物可以用于制備含有Rh、Ru、Ir和Pd的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化的催化劑。
流程16
當(dāng)在任何成分中或在式Ⅰ中存在多于一次的任何變數(shù)(如芳基、X1、X2和R等)時(shí)，其在任何一種情況下的定義不同于在任何其它情況下的定義。而且，只有在取代基和/或變數(shù)的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)才允許此類(lèi)組合存在。
除特別指明外，在此所用“烷基”指包括具有特定的碳原子數(shù)的支鏈和直鏈的飽和的脂肪烴基(Me為甲基，Et為乙基，Pr為丙基，Bu為丁基)。如在此所用，除特別指明外，“芳基”指苯基(Ph)或萘基。
本發(fā)明的化合物可以具有不對(duì)稱(chēng)中心并可以以外消旋物、外消旋混合物和單獨(dú)的非對(duì)映體或?qū)τ丑w存在，所有異構(gòu)體形式均包括在本發(fā)明中。除特別指明外，所給出的對(duì)映體也指其對(duì)映體或成對(duì)的對(duì)映體。而且，只有在溶劑、取代基和/或變數(shù)的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)才允許此類(lèi)組合的存在。
下面詳述使用新的方法的代表性試驗(yàn)過(guò)程。這些過(guò)程僅僅為例證性的而不用于限制本發(fā)明的新方法。
實(shí)施例1
文獻(xiàn)Reich.H.J.和Cram.D.J.J.Am.Chem.Soc 1969,91(13),3527.[2.2]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴 37.6g(0.180mol)溴 58.3g(0.364mol)二氯甲烷1100ml鐵粉0.60g將溴(15.5g)加至鐵粉的二氯甲烷(300ml)攪拌的懸浮液中。1小時(shí)后，加入[2.2]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴(37.6g)和二氯甲烷(800ml)，將該反應(yīng)物加熱至回流。用3小時(shí)滴加其余的溴(42.8g)，繼續(xù)加熱4小時(shí)。順序用10％亞硫酸氫鈉(2×150ml)、鹽水(1×150ml)洗滌該反應(yīng)混合物，干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)溶劑得到灰白色固體(55.0g,83％，為四種二溴化物的混合物)。將該固體溶于熱氯仿(500ml)中，加入乙醚(300ml)。過(guò)濾固體得到假-對(duì)位-二溴化物2。冷卻至0℃后，第二次得到假-鄰位-二溴化物2，與上面的合并(合并的產(chǎn)率15.2g,23％)。濃縮母液，在己烷中加熱并過(guò)濾。濃縮己烷母液并經(jīng)硅膠層析。得到為白色固體的假-鄰位-二溴化物3(8.3g,70％純度，LC)。2和3的NMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中相符。
實(shí)施例2
假-對(duì)位-二溴-[2.2]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴210.5g(0.029mol)三甘醇二甲醚 40ml將2的40ml三甘醇二甲醚淤漿于210℃加熱18小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾固體并再經(jīng)歷上述的條件。冷卻后，再次過(guò)濾固體得到假-對(duì)位-二溴化物2(900mg)。合并兩次反應(yīng)的母液，蒸餾去除溶劑。通過(guò)硅膠塞柱過(guò)濾得到為白色固體的假-鄰位-二溴化物3(6.70g,64％)。
實(shí)施例3
假-鄰位-二溴-[2.2]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴3(約70℃純度)4.80g(9.2mmol)叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液) 32.4ml(55.1mmol)四氫呋喃(經(jīng)3A分子篩干燥) 100ml二苯基次膦酰氯 5.5ml(28.8mmol)溴化鎂的醚合物 14.2g(55.0mmol)于-78℃，用1小時(shí)將叔丁基鋰滴加至3的四氫呋喃溶液中。30分鐘后，加入另外的溴化鎂的醚合物并將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入二苯基次膦酰氯，再過(guò)2小時(shí)后，將該反應(yīng)物傾至2N HCl(100ml)中。用二氯甲烷(3×100ml)萃取該酸，合并有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)溶劑。在乙酸乙酯/己烷(2∶3)中加熱獲得的固體，冷卻并過(guò)濾得到為白色固體的4(5.0g,90％)。
實(shí)施例4
假-鄰位-雙(二苯基氧膦基)-[2.2]-對(duì)二苯撐環(huán)烷烴4 1.00g(1.64mmol)二苯甲?；?L-酒石酸一水化物0.62g(1.64mmol)乙酸乙酯 50ml氯仿 75ml于60℃，將二苯甲?；?L-酒石酸一水化物的乙酸乙酯熱溶液緩慢加至4的氯仿溶液中。去除約三分之一溶劑后，將該溶液冷卻至室溫。18小時(shí)后，過(guò)濾固體，溶于氯仿(100ml)中，用1N氫氧化鈉水溶液(3×100ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)溶劑得到為白色固體的4(380mg,76％,100％ee，對(duì)映體過(guò)量用手性O(shè)D-H柱經(jīng)超臨界流體色譜法(SFC)測(cè)定)。
實(shí)施例5
假-鄰位-雙(二苯基氧膦基)-[2.2]-對(duì)二苯撐環(huán)烷烴4 180mg(0.30mmol)三氯硅烷 1.0g(7.3mmol)乙腈 10ml將三氯硅烷加至4的乙腈淤漿中，將該反應(yīng)混合物加熱至150℃5小時(shí)。加入20％的氫氧化鈉水溶液(100ml)，用氯仿(3×50ml)萃取產(chǎn)物。干燥(硫酸鎂)后，蒸發(fā)溶劑得到為白色固體的假-鄰位-雙(二苯基膦基)-[2.2]-對(duì)二苯撐環(huán)烷烴5(140mg,82％)。
實(shí)施例6
假-鄰位-雙(二苯基膦基)-[2.2]-對(duì)二苯撐環(huán)烷烴5 50mg(0.09mmol)三氟甲磺酸雙(1,5-環(huán)辛二烯)銠(Ⅰ) 42mg(0.09mmol)二氯甲烷 2ml叔丁基甲基醚 2ml將二氯甲烷加至5和三氟甲磺酸雙(1,5-環(huán)辛二烯)銠(Ⅰ)中，于室溫下將該溶液攪拌1小時(shí)。去除二氯甲烷并加入叔丁基甲基醚。過(guò)濾橙色固體6并于氮?dú)庀赂稍?80mg,87％)。
實(shí)施例7
α-乙酰氨基肉桂酸 110mg(0.54mmol)銠催化劑6 20mg(0.02mmol)甲醇 2ml將6加至α-乙酰氨基肉桂酸7的脫氣的甲醇溶液中，于室溫下將該反應(yīng)物氫化18小時(shí)。用手性O(shè)DH柱經(jīng)超臨界流體色譜法測(cè)定所述產(chǎn)物的對(duì)映體過(guò)量。8:1HNMR與文獻(xiàn)值相符。H2壓力/psi ee1000 52％6065％
實(shí)施例8
α-乙酰氨基丙烯酸 97mg(0.54mmol)銠催化劑6 18mg(0.02mmol)甲醇 20ml將6加至α-乙酰氨基肉桂酸9的脫氣的甲醇溶液中，于室溫、40psi下將該反應(yīng)物氫化18小時(shí)。通過(guò)衍生化相應(yīng)的甲酯12測(cè)定產(chǎn)物的對(duì)映體過(guò)量減壓去除甲醇，加入重氮甲烷(約0.6M的乙醚溶液)。15分鐘后，去除乙醚，經(jīng)Chiracil-Val Ⅲ柱的氣相層析(等溫線(xiàn)105℃，流速10cm/s，裂解比140∶1)測(cè)定對(duì)映體過(guò)量。ee=95％。1H NMR:與文獻(xiàn)值相符。
實(shí)施例9
2-乙酰氨基丙烯酸甲酯120mg(0.54mmol)銠催化劑6 6mg(0.02mmol)甲醇20ml將6加至2-乙酰氨基丙烯酸甲酯11的脫氣的甲醇溶液中，于室溫、大氣壓下將該反應(yīng)物氫化2小時(shí)。經(jīng)Chiracil-ValⅢ柱的氣相層析(等溫線(xiàn)105℃，流速10cm/s，裂解比140∶1)測(cè)定產(chǎn)物的對(duì)映體過(guò)量。ee=99.8％。12的1H NMR與文獻(xiàn)值相符。
實(shí)施例10
實(shí)施例 R10R11R1212A的ee 構(gòu)型(％)1 Ph HAc 98a(83b) R2 Me HAc 94aR3 Ph HBz 97aR4 HHCbz 91a,c(78b) R(a)在于-45℃加入作用物前，于23℃還原預(yù)催化劑6。(b)在于23℃加入H2前，將預(yù)催化劑6與作用物混合。
(c)3小時(shí)后，轉(zhuǎn)化率為50％。
實(shí)施例11
(S)-PHANEPHOS(5) 240mg(0.42mmol)雙(2-甲基烯丙基)環(huán)辛-1,5-二烯釕(Ⅱ)120mg(0.38mmol)三氟乙酸 58μl丙酮 6ml將(S)-PHANEPHOS和雙(2-甲基烯丙基)環(huán)辛-1,5-二烯釕(Ⅱ)加至Sclenk管中并溶于脫氣的丙酮中。加入三氟乙酸，將該反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。除去溶劑，將殘余物在己烷中形成淤漿，過(guò)濾得到為淡棕色固體的(S)-PHANEPHOS釕雙三氟乙酸鹽(280mg,74％)。
實(shí)施例12
(S)-PHANEPHOS(5) 36mg(0.06mmol)雙(2-甲基烯丙基)環(huán)辛-1,5-二烯釕(Ⅱ)18mg(0.06mmol)HBr的甲醇溶液(0.27M) 0.45ml(0.12mmol)丙酮 3ml
將(S)-PHANEPHOS和雙(2-甲基烯丙基)環(huán)辛-1,5-二烯釕(Ⅱ)加至Sclenk管中并溶于脫氣的丙酮中。加入HBr溶液，將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。去除溶劑，得到淡棕色固體，將其立即用于氫化反應(yīng)中。
實(shí)施例13
(S)-PHANEPHOS釕雙三氟乙酸鹽 30mg(0.03mmol)HBr的甲醇溶液(0.27M) 0.25ml(0.07mmol)丙酮 3ml將(S)-PHANEPHOS釕雙三氟乙酸鹽加至Sclenk管中并溶于脫氣的丙酮中。加入HBr溶液，將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。去除溶劑，得到淡棕色固體，將其立即用于氫化反應(yīng)中。
實(shí)施例14
一般方法將作用物(2.2mmol)溶于甲醇/水(2ml,10∶1)中，通過(guò)三個(gè)冷凍/真空/通氣循環(huán)使該溶液脫氣。將該溶液加至Fisher-Porter管中，加入釕催化劑。經(jīng)過(guò)三個(gè)真空/通入氫氣循環(huán)后將該容器加壓至50psi并攪拌24小時(shí)。經(jīng)1H NMR測(cè)定每種情況下的轉(zhuǎn)化率為100％。
RR’ ％eemol％所用Ru催化劑Me Me 94 0.4Et Me 93 0.4Me Et 95 0.8Me tBu 94 0.4iPr Et 93 0.4ClCH2Me 77 0.8實(shí)施例15假-鄰位-二溴代[2.2]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴3的分離
于氮?dú)庀?，向在Schlenk管中的1.014g(2.77mmol)的rac-3的12ml完全脫氣的甲苯溶液中加入1.06g(11mmol)NaOtBu，接著加入1.39g(4mmol)T1(PF6)、48mg(0.083mmol)(S)-[2.2]PHANEPHOS和29mg(0.028mmol)Pd2dba3·CHCl3。將該混合物加熱至50℃10分鐘，此時(shí)加入0.61ml(5.5mmol)BnNH2。于50℃將該反應(yīng)混合物攪拌10小時(shí)，通過(guò)加入5ml甲醇和50ml乙酸乙酯驟冷。通過(guò)二氧化硅床過(guò)濾粗品反應(yīng)混合物以去除T1鹽(毒性很高)。用標(biāo)準(zhǔn)的方法對(duì)濾液進(jìn)行處理，經(jīng)二氧化硅層析分離殘留的3，得到白色粉末(0.214g,42％產(chǎn)率)。在Chiralcel OD-H柱上用Hewlett Packard超臨界流體層析測(cè)定(R)-3的ee為93％。分離條件300barCO2，甲醇調(diào)節(jié)劑的梯度4％下4分鐘，在32分鐘內(nèi)逐漸增加到36％，流速1ml/min。保留時(shí)間(R)-3:22.6min,(S)-3:22.5min。經(jīng)用[2.2]PHANEPHOS的雙膦氧化物(其與二苯甲?；?D-酒石酸配合物的絕對(duì)構(gòu)型經(jīng)X-射線(xiàn)結(jié)晶學(xué)測(cè)定)校正的(R)-3和(S)-3的絕對(duì)構(gòu)型是已知的。
表1反應(yīng)條件 2h 4h 6h 8haPd 0.950.91 0.86 0.82BINAP (5％ee,s=2)bPd 0.620.39 0.29 0.23(34％ee,s= (51％ee,s= (70％ee,s= (74％ee,s=PHANEPHOS 4) 3) 3)3)cPd 0.640.56 0.25 0.17(36％ee,s= (42％ee,s= (45％ee,s= (47％ee,s=PHANEPHOS 6) 5) 2)2)10當(dāng)量BnNH2dPd 0.580.39 0.27 0.19(42％ee,s= (65％ee,s= (76％ee,s= (84％ee,s=PHANEPHOS 6) 4) 3) 3)2當(dāng)量BrePd 0.480.32 0.23 0.12(41％ee,s= (64％ee,s= (74％ee,s= (83％ee,s=PHANEPHOS 3) 3) 3) 3)10當(dāng)量NaOtBufPd 0.840.70 0.66 0.63(18％ee,s= (32％ee,s= (41％ee,s= (45％ee,s=PHANEPHOS 42) 10)13)12)2當(dāng)量T1 PF6所有的反應(yīng)在Schlenk管中，于氮?dú)猸h(huán)境下，用由1mol％的Pd2dba3·CHCl3和3mol％的雙膦在完全脫氣的甲苯中，于50℃，濃度為0.2M制備的催化劑進(jìn)行。所有的反應(yīng)使用2當(dāng)量的BnNH2(除c外)和3當(dāng)量的NaOtBu(除e外)。另外，向d中加入2當(dāng)量的CH3(CH2)17NMe3Br，向f中加入2當(dāng)量的TlPF6。用含有1-甲基萘作內(nèi)標(biāo)所述反應(yīng)混合物的HPLC積分對(duì)該反應(yīng)物定量。
假-鄰位-二溴代[2.2]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴(3)的拆分將外消旋(Rac)-假-鄰位-二溴代[2.2]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴(3)(400mg)溶于乙醇中，并加樣于用三乙酸纖維素(15-25μm篩目)作為吸附劑的預(yù)裝柱(100mm直徑×300mm長(zhǎng))上。用乙醇洗脫該柱，收集150ml組分。經(jīng)Chiracell OD-(H)柱，用超臨界流體層析監(jiān)測(cè)分離情況。將組分蒸發(fā)分別得到純的R和S假-鄰位-二溴代[2.2]對(duì)二苯撐環(huán)烷烴3180mg和160mg。
實(shí)施例16
用與[2,2]PHANEPHOS相似的制備方法，進(jìn)行[2,2]PHANEPHOS相似化合物的制備。該合成由旋光純的假-鄰位二溴化物開(kāi)始，接著用BuLi進(jìn)行金屬化，任選用MgBr2進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移為Grignard試劑，然后用R2POCl驟冷。隨后還原為雙膦配位體?；蛘撸蔀橥庀募?鄰位二溴化物制備配位體，接著進(jìn)行相同的合成程序并在氧化膦階段拆分。
制備下列配位體R4-甲基-苯基4-甲氧基苯基4-氟代-苯基3,5-雙-(三氟甲基)苯基3,5-二甲基-苯基3,5-二甲基-4-甲氧基-苯基環(huán)己基異丙基獲得所述化合物，產(chǎn)率75-86％。
實(shí)施例17
哌嗪-2-叔-丁基甲酰胺13 15.00g(0.084mol)碳酸氫二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)21.9g(0.1mol)10％Pd/CEtOH 150ml向13的乙醇溶液中加入Pd/C。于40℃在Parr搖動(dòng)器中將該反應(yīng)物氫化，并于35℃18小時(shí)。濾除催化劑，用100ml乙醇洗滌濾餅。將溶劑換為乙酸乙酯(約100ml)，加入種晶后14沉淀，為白色結(jié)晶(17.3g,73％收率)。13C NMR(CDCl3):165.1,155.7,130.0,129.8,81.3,50.5,41.5,40.5,29.2,28.3。
實(shí)施例18
于10-15℃，向14(18.58g,0.066Mol)的200ml乙酸乙酯淤漿中通入過(guò)量的HCl氣體。于20℃使產(chǎn)生的淤漿老化過(guò)夜，過(guò)濾。用乙酸乙酯和己烷洗滌濾液，于氮?dú)饬髦懈稍锏玫?5·2HCl(16.42g,98％)。
實(shí)施例19
于氮?dú)饬髦惺?5·2HCl(12.09g,0.047Mol)的160ml乙酸乙酯淤漿脫氣，冷卻至5℃。加入Et3N(16.5ml,0.12Mol)和N-(芐氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(12.35g,0.05Mol)，于22℃攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。用水、5％檸檬酸、5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌該反應(yīng)混合物。干燥(硫酸鎂)后，通過(guò)二氧化硅塞柱過(guò)濾有機(jī)層并蒸發(fā)。從乙酸乙酯/環(huán)己烷10/90中結(jié)晶得到16(9.39g,63％產(chǎn)率)。C17H23N3O3計(jì)算值C,64.33；H,7.30；N,13.24。實(shí)測(cè)值C,64.23；H,7.31；N,13.17。mp161-162℃。
實(shí)施例20
向16(18.59g,0.059Mol)的120ml乙酸異丙酯淤漿中加入Boc2O(20ml,0.12Mol)和二異丙基乙胺(1ml)。加熱至回流，該反應(yīng)混合物變?yōu)榫?，回?8小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并層析(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷50/50)得到為油狀物的17(24.5g,100％)。從環(huán)己烷/乙酸異丙酯10/1中結(jié)晶得到為白色固體的17。C22H31N3O5計(jì)算值C,63.29；H,7.48；N,10.06。實(shí)測(cè)值C,63.30；H,7.40；N,9.94。mp99-100℃。
實(shí)施例21
Boc-Cbz-四氫吡嗪-叔丁基甲酰胺17433mg(1.04mmol)銠催化劑6 20mg(0.02mmol)甲醇 10ml將催化劑6加至17的甲醇脫氣溶液中，于40℃、40psi氫氣下，在Parr氫化裝置中將該反應(yīng)物氫化18小時(shí)。經(jīng)超臨界流體層析測(cè)定產(chǎn)物的對(duì)映體過(guò)量。65％ee。18的1H NMR與文獻(xiàn)值相符。
實(shí)施例22
(S)-Cbz-Boc-哌嗪-2-叔丁基甲酰胺18 1.055g(2.52mmol)Pearlman氏催化劑 0.157g甲醇 16ml向18的甲醇溶液中加入Pearlman氏催化劑。于22℃、40psi下，將該溶液氫化。TLC(乙酸乙酯/己烷50/50)表明反應(yīng)完成。過(guò)濾去除催化劑，蒸發(fā)濾液。加入環(huán)己烷(5ml)，加熱溶解該油狀物。冷卻后，19沉淀出來(lái)，過(guò)濾，干燥后得到為白色粉末的19,0.7g(99％)。[α]589=22°(c=0.2，甲醇)，m.p.107℃；13C NMR(CDCl3)170.1,154.5,79.8,58.7,50.6,46.6,43.6,43.4,28.6,28.3。
實(shí)施例23A．茚氧化物轉(zhuǎn)化為順-1-氨基-2-二氫化茚醇(indanol)原料 摩爾量 克或毫升 毫摩爾茚氧化物 132 1ml 8.33乙腈 41 10ml 244水 18 2.15ml119.4濃硫酸 98 0.92ml16.65N氫氧化鉀 57 3.0ml 15Dowex 50×4(H+)1.9meq/ml15ml濕樹(shù)脂28.5meq甲醇 17 50ml 50向溶于10ml乙腈中的1ml的茚氧化物(8.33mmol)中加入0.15ml水(8.33mmol)。于冰浴上將該混合物冷卻至0-5℃。保持溫度低于10℃，滴加濃硫酸。加入所有的酸后，使溫度升至20-25℃。使澄清的溶液老化30分鐘。
向該混合物中加入2ml水，將該溶液加熱30分鐘。當(dāng)甲基噁唑啉完全轉(zhuǎn)化為順氨基二氫化茚醇后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。
加入5N氫氧化鉀(3ml,15mmol)溶液。對(duì)于硫酸而言，為理論值的90％。該溶液用石蕊檢測(cè)為酸性。如果pH升高，2發(fā)生再?；被浠岽嫉漠a(chǎn)率降低。過(guò)濾去除白色固體(硫酸鉀)。
在攪拌下加入Dowex樹(shù)脂15ml(用乙腈濕潤(rùn))。使攪拌的樹(shù)脂老化15分鐘，取樣進(jìn)行LC(稀釋×50)。當(dāng)氨基二氫化茚醇的LC峰消失后，過(guò)濾收集樹(shù)脂，用乙腈洗滌，然后用甲醇洗滌。
用50ml 1N NH3的甲醇溶液處理濕樹(shù)脂，于室溫下將該淤漿攪拌30分鐘。再次過(guò)濾收集樹(shù)脂，保留甲醇/NH3。再次加入1N NH3/MeOH(20ml)，將樹(shù)脂制成淤漿。去除樹(shù)脂后，合并氨基二氫化茚醇的甲醇/NH3溶液，濃縮去除NH3。分析最終的甲醇溶液顯示1.0g(81％產(chǎn)率)順-1-氨基-2-二氫化茚醇，備用作酒石酸拆分劑。
B．外消旋的茚氧化物的制備將茚(95％,122ml)溶于甲醇(812ml)和乙腈(348ml)中，然后過(guò)濾。用0.05M磷酸二氫鈉(116ml)稀釋濾液，然后用1M氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH10.5。用水(53ml)稀釋過(guò)氧化氫水溶液(35％,105ml)，保持溫度在25℃，用3小時(shí)加入1M氫氧化鈉水溶液(總量120ml)維持內(nèi)部pH在10.5。
6小時(shí)后，通過(guò)加入1M氫氧化鈉水溶液(39ml)維持pH在8.3以上，加入1M偏亞硫酸氫鈉水溶液(26ml)。加入水(700ml)，用二氯甲烷(580ml和300ml)萃取該混合物。濃縮含有茚氧化物的合并的有機(jī)萃取物(117g)至體積為600ml。
C．(1S,2R)-茚氧化物的制備根據(jù)D.J.O’Donnell等(J.Organic Chenistry,43,4540(1978))所述的方法(在此引入作參考)，制備作用物(1S,2R)-茚氧化物。
D．順-1-氨基-2-二氫化茚醇的制備將茚氧化物(117g)在二氯甲烷中稀釋至總體積600ml，再用乙腈(600ml)稀釋?zhuān)鋮s至-20℃。然后加入甲磺酸(114ml)。將該混合物加熱至25℃并老化2小時(shí)。加入水(600ml)，于45℃將該混合物加熱5小時(shí)。分離有機(jī)層，在回流下進(jìn)一步加熱水層4小時(shí)，濃縮至約200g/L。用50％氫氧化鈉水溶液將該溶液的pH調(diào)至12.5，然后冷卻至5℃，過(guò)濾，真空干燥得到順1-氨基-2-二氫化茚醇。
E．1S-氨基-2R-二氫化茚醇的制備將(1,S,2R)-茚氧化物(85％ee,)(250g,0.185mol)溶于氯代苯(300ml)和庚烷(1200ml)中，于低于約-10℃的溫度下，緩慢加至甲磺酸(250ml,0.375mol)的乙腈(1250ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱至22℃，老化1.0小時(shí)。向該混合物中加入水，蒸餾濃縮至內(nèi)部溫度為100℃。于100℃將該反應(yīng)混合物加熱2-3小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入氯代苯(1000ml)，攪拌該混合物，分離有機(jī)層。用50％氫氧化鈉水溶液將含有1S-氨基，2R-二氫化茚醇(85％ee,165g,60％)的殘留水層調(diào)至pH12，過(guò)濾收集產(chǎn)物，于40℃真空干燥，得到1S-氨基，2R-二氫化茚醇(85％ee,160g)。
F．1S-氨基，2R-二氫化茚醇的制備將(1,S,2R)-茚氧化物(85％ee,)(250g,0.185mol)溶于氯代苯(300ml)和庚烷(1200ml)中，于低于約-10℃的溫度下，緩慢加至發(fā)煙硫酸(21％SO3,184ml)的乙腈(1250ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱至22℃，老化1.0小時(shí)。向該混合物中加入水，蒸餾濃縮至內(nèi)部溫度為100℃。于100℃將該反應(yīng)混合物加熱2-3小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入氯代苯(1000ml)，攪拌該混合物，分離有機(jī)層。用等體積的乙腈稀釋含有1S-氨基，2R-二氫化茚醇(85％ee,205g,74％)的殘留水層。用50％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH12.5，分離有機(jī)層。用另外的乙腈萃取殘留水層。真空濃縮合并的乙腈萃取物，得到1S-氨基，2R-二氫化茚醇(85％ee,205g)。
或者，用等體積的丁醇稀釋含有1S-氨基，2R-二氫化茚醇(85％ee,205g,74％)的殘留水層，用50％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH12.5，分離有機(jī)層。用氯代苯洗滌有機(jī)層。加入L-酒石酸，蒸餾去除水以結(jié)晶該氨基-二氫化茚醇的酒石酸鹽。
G．芐腈的使用于25℃將茚氧化物(5g)溶于芐腈(50ml)中，加入硫酸(98％,2.25ml)。用5M氫氧化鈉水溶液(50ml)稀釋該混合物，用二氯甲烷萃取。真空濃縮有機(jī)萃取物得到5.03g噁唑啉。
H．順-1-氨基-2-二氫化茚醇的拆分將順-1-氨基-2-二氫化茚醇(100g)溶于甲醇(1500ml)中，加入L-酒石酸(110g)的甲醇(1500ml)溶液。將該混合物加熱至60℃并冷卻至20℃，過(guò)濾并真空干燥得到1S-氨基,2R-二氫化茚醇L-酒石酸鹽，為甲醇溶劑化物(88g)。
I．1S-氨基-2R-氫化茚醇的制備將1S-氨基,2R-二氫化茚醇L-酒石酸鹽甲醇溶劑化物(88g)溶于水(180ml)中，加熱至55-60℃。過(guò)濾澄清該溶液，用50％的氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)至12.5。用2小時(shí)冷卻該混合物至0-5℃，然后于該溫度下老化1小時(shí)，過(guò)濾，用冷水洗滌，于40℃、真空干燥，得到1S-氨基-2R-二氫化茚醇(100％ee,99％純，37g)。
J．將1,2二氫化茚醇轉(zhuǎn)化為順-1-氨基-2-二氫化茚醇
原料摩爾量克或毫升 毫摩爾1,2-二氫化茚二醇150 300mg2乙腈41 2.5ml47.3水 18 0.04ml 2硫酸98 0.22ml 45N氫氧化鉀 57 1.6ml8.0Dowex 50×4(H+) 10ml甲醇(1mNH3) 30ml于0-10℃，向溶于3ml含有0.04ml水的乙腈中的300mg 1,2-二氫化茚二醇中滴力0.22ml濃硫酸。加入完畢后，去除冰浴，將其加熱至室溫。老化30分鐘后，對(duì)澄清溶液取樣進(jìn)行Ic測(cè)定(dil×500)。當(dāng)所有的二醇消耗完畢后，用水再處理該溶液，于蒸汽浴上加熱至回流以水解該噁唑啉。
當(dāng)Ic分析顯示水解完成后，加入1.6ml 5N KOH以中和硫酸。從該溶液中過(guò)濾硫酸鉀。
測(cè)定濾液順氨基二氫化茚醇，含有196mg(理論值的66％，對(duì)未反應(yīng)的原料校正為75％)。使該溶液通過(guò)10ml Dowex 50×4(H+)。檢測(cè)柱廢液中的產(chǎn)物。所有的氨基二氫化茚醇均已被吸附。用甲醇洗滌樹(shù)脂后，用1M的NH3(無(wú)水)溶液洗脫產(chǎn)物。濃縮氨的甲醇溶液去除NH3，最后的氨基-二氫化茚醇溶液用于測(cè)定拆分。(175mg，或理論值的59％，未對(duì)未反應(yīng)的二醇校正)。
K．二氫化茚醇反應(yīng)物的制備根據(jù)S.M.Sutter等(J.Am.Chem.Soc.,62,3473(1940))和D.R.Dalton等(J.C.S.Chem.Commun.,591(1966))的方法制備化合物(±)-反式-2-溴代-1-二氫化茚醇。根據(jù)M.Imuta等(J.Org.Chem.,43,4540(1978))的方法制備化合物(+)-反式-2-溴代-1-二氫化茚醇和順式及反式-1,2-二氫化茚二醇。
L．從反式-2-溴代-1-二氫化茚醇中制備順式-1-氨基-2-二氫化茚醇將反式-2-溴代-1-二氫化茚醇(10g,46.9mmol，在100ml含有0.8ml水的乙腈中稀釋)冷卻至-5℃，加入濃硫酸(5.2ml)。老化該混合物1小時(shí)，然后加入5M氫氧化鉀水溶液將pH調(diào)至11。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，去除硫酸鉀鹽。用硫酸將乙腈濾液的pH調(diào)至小于2，加熱至80-100℃，蒸餾去除乙腈得到順式-1-氨基-二氫化茚醇的水溶液。濃縮該溶液至20ml，然后用氫氧化鉀調(diào)至pH12.5。過(guò)濾結(jié)晶的產(chǎn)物，真空干燥得到順式-1-氨基-2-氫化茚醇(4.25g)。
M．從順式-(1S,2R)-1-二氫化茚二醇中制備順式-1S-氨基-2R-二氫化茚醇將順式-(1S,2R)-1-二氫化茚二醇(1g)溶于乙腈(10ml)中，冷卻至0℃，加入濃硫酸(1.0ml)。加熱至20℃使該混合物老化40分鐘。加入水(0.8ml)，將該混合物加熱至回流。加入5M氫氧化鉀水溶液(1.6ml)調(diào)至pH大于11，過(guò)濾去除產(chǎn)生的固體(硫酸鉀)，得到順式-1S-氨基-2R-氫化茚醇的水溶液(0.79g,66％產(chǎn)率)。
N．從反式-1,2-二氫化茚二醇中制備順式-1-氨基-2-二氫化茚醇將反式-1,2-二氫化茚二醇(1.5g)溶于乙腈(25ml)中，冷卻至0℃，加入濃硫酸(1.1ml)。將該混合物逐漸加熱至20℃并老化3小時(shí)。加入水(2ml)，將該混合物加熱至回流。加入濃氫氧化鉀水溶液調(diào)至pH12，過(guò)濾去除產(chǎn)生的固體，得到順式-1-氨基-2-二氫化茚醇的乙腈溶液(1.02g,63％產(chǎn)率)。
O．從順式-1,2-二氫化茚二醇中制備順式-1-氨基-2-二氫化茚醇將順式-1,2-二氫化茚二醇(1.0g)溶于乙腈(20ml)中，冷卻至-40℃，加入發(fā)煙硫酸(21％SO3,0.8ml)。通過(guò)逐漸加熱至0℃將該混合物老化1小時(shí)。加入水，將該混合物加熱至80℃1小時(shí)，得到順式-1-氨基-2-二氫化茚醇的水溶液。
實(shí)施例24丙酮化物22的制備
(-)-順式-1-氨基二氫化茚-2-醇 900g 6.02mol(20)(99.7％(重量)，99.9％(面積)，＞99.5％ee)碳酸鈉一水合物760g 6.13mol二乙氧基甲烷(DEM) 56.3L3-苯基丙酰氯(23) 1.05kg6.23mol甲磺酸(MSA) 18.6g 0.19mol2-甲氧基丙烯(95％,GC) 1.28L 13.3mol5％碳酸氫鈉水溶液 10.8L水26.2L將含有(-)-順式-1-氨基二氫化茚-2-醇(20,900g,6.02mol)的40LDEM和碳酸鈉水溶液(760g,6.13mol的Na2CO3·H2O于6.4L水中)的淤漿混合物在配備有四個(gè)入口、熱電偶探頭、機(jī)械攪拌器和氮?dú)馊肟诮庸芎推鹋萜鞯?00L反應(yīng)器中加熱至46-47并老化15分鐘。將該反應(yīng)混合物加熱至46-47℃并老化15分鐘使所述固體溶解。水相的pH為11.5。用2小時(shí)，在47℃-59℃之間加入無(wú)水3-苯基丙酰氯23(1.05kg,6.23mol)。在加入23的過(guò)程中，內(nèi)部溫度由47℃升至59℃；在酰氯加入過(guò)程中羥基酰胺21從溶液中結(jié)晶出來(lái)。加入完畢后，于59℃使該反應(yīng)混合物老化0.5小時(shí)，然后加熱至72℃以使固體溶解。將溫度升至72℃以溶解羥基酰胺，獲得均一樣品以進(jìn)行HPLC測(cè)定，并進(jìn)行相分離。經(jīng)HPLC分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)度60/40乙腈/5.0mM(KH2OP4和K2HPO4)。大約保留時(shí)間保留時(shí)間(min.) 鑒定4.1羥基酰胺216.3順式-氨基二氫化茚醇2012.5 酯酰胺副產(chǎn)物酰氯加入完畢并于72℃老化0.5小時(shí)后，對(duì)該反應(yīng)混合物的HPLC分析表明約0.6％(面積)的20、約0.2％(面積)的酯酰胺副產(chǎn)物和98.7％(面積)的羥基酰胺。在丙酮化物22的分離中不能有效地排除羥基酰胺21。分離水相，用4.5L水將有機(jī)相洗滌兩次。濃縮洗滌的有機(jī)相，經(jīng)在大氣壓下共沸蒸餾干燥。將最初約40L的體積濃縮為27L的體積。再加入總共16L新的DEM，于88℃-89℃濃縮至40L。
用1.28L 2-甲氧基丙烯處理羥基酰胺21的無(wú)水DEM淤漿，接著于30℃用18.6g MSA處理。在無(wú)2-甲氧基丙烯存在下，加入MSA形成胺酯。該雜質(zhì)在丙酮化物形成時(shí)的堿處理步驟中會(huì)再轉(zhuǎn)化為羥基酰胺21。用1.0ml水稀釋的1.0ml樣品的pH為2.8-3.0。于39℃-40℃使產(chǎn)生的混合物老化3小時(shí)。使用本實(shí)施例中上述的相同條件，用HPLC分析監(jiān)測(cè)丙酮化物的形成。
大約的保留時(shí)間保留時(shí)間(min.) 鑒定4.1 羥基酰胺216.9 methylene ketal雜質(zhì)9.0 丙酮化物2212.5酯酰胺副產(chǎn)物于38-40℃老化該混合物至21≤0.4％A。一般的HPLC面積％分布如下0.4％(面積)的羥基酰胺21、96.9％(面積)的丙酮化物22、0.2％(面積)的酯酰胺副產(chǎn)物和1.1％(面積)的methylene ketal雜質(zhì)。將該反應(yīng)混合物冷卻至24℃，用10.8L 5％碳酸氫鈉水溶液驟冷。分離水相，用10.8L水洗滌有機(jī)相兩次。水洗滌液的pH為7.6。如果pH太低，可以將丙酮化物基團(tuán)水解以產(chǎn)生羥基酰胺21。經(jīng)于78℃-80℃大氣壓下濃縮洗滌的有機(jī)相(34.2L)至終體積為3.5L。將丙酮化物的濃度調(diào)至約525g/L以減小分離損失。使22的熱DEM溶液冷卻至57℃，加入0.5g 22晶種并進(jìn)一步冷卻至0℃，老化0.5小時(shí)。在53℃-55℃時(shí)開(kāi)始從溶液中結(jié)晶出來(lái)。過(guò)濾分離產(chǎn)物，用冷(0℃)DEM(300ml)洗滌濕濾餅。于30℃真空(26”Hg)干燥洗滌的濾餅得到1.74g丙酮化物22(90％,＞99.5％(面積)，HPLC)。
實(shí)施例25從(20·酒石酸)鹽制備丙酮化物22(-)-順式-1-氨基二氫化茚-2-醇酒石酸鹽 100g 297mmol甲醇溶劑化物(44.3wt.％的游離堿22)碳酸鈉一水合物 63.76g 514mmol二乙氧基甲烷(DEM) 2.83L3-苯基丙酰氯(23) 52.7g 312mol甲磺酸(MSA)0.95g 9.86mmol2-甲氧基丙烯(95％,GC) 63ml 658mmol5％碳酸氫鈉水溶液 520ml水 1.32L將含有(-)20·酒石酸鹽甲醇溶劑化物(100g,44.3g游離堿，297mmol)的2.0L(DEM)和碳酸鈉水溶液(63.8g,514mmol的Na2CO3·H2O于316ml水中)的淤漿混合物在配備有四個(gè)入口、熱電偶探頭、機(jī)械攪拌器和氮?dú)馊肟诮庸芎推鹋萜鞯?.0L反應(yīng)器中加熱至50℃。將該反應(yīng)混合物加熱至60℃不能溶解所有的固體。于50℃、用30分鐘，加入無(wú)水3-苯基丙酰氯23(52.7g,312mmol)，于50℃使所述混合物老化15分鐘。經(jīng)HPLC分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)度60/40乙腈/5.0mM(KH2OP4和K2HPO4),1.0ml/min。大約保留時(shí)間保留時(shí)間(min.) 鑒定4.1 羥基酰胺216.3 順式-氨基二氫化茚醇2012.5酯酰胺副產(chǎn)物酰氯加入完畢并于50℃老化15分鐘后，對(duì)該淤漿混合物的HPLC分析表明約0.1％(面積)的21。此時(shí)，將該反應(yīng)混合物加熱至75℃。
將溫度升至75℃以在DEM中溶解羥基酰胺21并進(jìn)行相的分離。分離水相，用水(250ml)將有機(jī)相洗滌兩次。去除水相的酒石酸鈉。第一次水溶液pH為8.98。兩次水洗滌液的pH分別為9.1和8.0。濃縮洗滌的有機(jī)相，經(jīng)蒸餾干燥。收集約1.0L餾出液，向蒸餾釜中再加入750ml新的DEM。繼續(xù)蒸餾至收集另外350ml餾出液。KF溶液為93mg/L。將無(wú)水的DEM溶液冷卻至30℃，用63ml 2-甲氧基丙烯，接著用0.95g MSA處理。用1.0ml水稀釋的1.0ml樣品的pH為3.2。于35℃-42℃使該反應(yīng)混合物老化2小時(shí)。使用本實(shí)施例中上述的相同的條件，用HPLC分析監(jiān)測(cè)丙酮化物的形成。大約的保留時(shí)間同上。于38-40℃老化該混合物至21≤0.7％A。一般的HPLC面積％分布如下0.4％(面積)的羥基酰胺、96.9％(面積)的丙酮化物22、0.2％(面積)的酯酰胺副產(chǎn)物和1.1％(面積)的methylene ketal雜質(zhì)。將該反應(yīng)混合物冷卻至20℃，過(guò)濾去除渾濁的表面物質(zhì)，用520ml 5％碳酸氫鈉水溶液驟冷。分離水相，用500ml水洗滌有機(jī)相兩次。水洗滌液的pH為7.4。經(jīng)于78℃-80℃、大氣壓下蒸餾，濃縮洗滌的有機(jī)相(約2.0L)至終體積為1.0L。將分離中丙酮化物的濃度維持在約525g/L以減小分離損失。使22的熱DEM溶液冷卻至50-52℃，加入100mg產(chǎn)物種晶并進(jìn)一步冷卻至5℃，老化20分鐘。在50℃時(shí)開(kāi)始從溶液中結(jié)晶出來(lái)。過(guò)濾分離產(chǎn)物，用冷(0℃)DEM(2×40ml)洗滌濕濾餅。于30℃真空(26”Hg)干燥洗滌的濾餅得到83.8g丙酮化物22(87.9％,＞99.5％(面積)，HPLC)。
實(shí)施例26丙酮化物的制備(乙酸異丙酯溶劑)(-)-順式-1-氨基二氫化茚-2-醇(20)80g 535mmol(98.5wt.％)乙酸異丙酯(IPAC)1.2L水 560ml5N氫氧化鈉 116ml 580mmol3-苯基丙酰氯(23)90.8g 539mmol甲磺酸(MSA) 1.1ml 17.0mmol2-甲氧基丙烯(95％,GC) 119ml 1.24mol5％碳酸氫鈉水溶液 950ml水400ml甲基環(huán)己烷2.25L于70-72℃，用5N氫氧化鈉(116ml,580mmol)維持pH8.0-10.5的同時(shí)，用23(90.8g,539mmol)處理(-)-順式-1-氨基二氫化茚-2-醇(20)(80g,535mmol)的1.2L IPAC和560ml水的混合液。
用HPLC分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)度60∶40乙腈/各5.0mM的KH2PO4和K2HPO4。
大約的保留時(shí)間保留時(shí)間(min.) 鑒定4.1 羥基酰胺216.3 順式-氨基二氫化茚醇2012.5酯酰胺副產(chǎn)物反應(yīng)結(jié)束后，分離水相，于72-73℃用水(400ml)洗滌有機(jī)相。水相和水洗滌液的pH分別為8.1和7.9。經(jīng)常壓蒸餾干燥濕的IPAC相。加入總量為3.0L的IPAc以降低產(chǎn)物KF＜100mg/L。終體積約為1.60L。于35℃-38℃用2-甲氧基丙烯(119ml,1.24mol)，接著用MSA(1.1ml,3.2％mol)處理形成的羥基酰胺21的IPAC淤漿4.5小時(shí)。用與上述相同的條件，經(jīng)HPLC分析監(jiān)測(cè)丙酮化物的形成。于38-40℃老化該混合物至21≤0.4％(面積)。過(guò)濾該反應(yīng)物去除渾濁的沉淀，用冷的碳酸氫鈉溶液(950ml)驟冷濾液15分鐘。分離水層，用水(400ml)洗滌有機(jī)相。將碳酸氫鈉溶液冷卻至0℃-5℃。水相和水洗滌液的pH分別為7.5和7.9。進(jìn)行常壓蒸餾并將溶劑由IPAC換為甲基環(huán)己烷。常壓濃縮前最初體積為1.65L。加入總量為1.5L的甲基環(huán)己烷以使溶劑完全由IPAC換為甲基環(huán)己烷。轉(zhuǎn)換溶劑結(jié)束后該批料的溫度為101℃，終體積為約900ml。將該批料加熱至65℃-70℃以使固體溶解，然后冷卻至55℃，加入產(chǎn)物種晶，并冷卻至0℃。于0℃將該混合物老化15分鐘，過(guò)濾分離產(chǎn)物，用冷甲基環(huán)己烷(200ml)洗滌。于30℃真空(26”Hg)干燥洗滌的濾餅得到151g丙酮化物22(87.5％,＞99.5％(面積)，HPLC)。
實(shí)施例27
丙酮化物(22)[321.42](99.1wt.％)200g 0.617mol烯丙基溴[120.98] 77.6g 53.6ml0.642molLDS(FMC9404)1.32M于THF中 518ml 0.684mol檸檬酸[192.1] 35.73g 0.186molTHF(分子篩干燥)1.43L水 1.05L0.3M硫酸 1.18L6％碳酸氫鈉1.18LIPAc于25℃、在機(jī)械攪拌、氮?dú)猸h(huán)境下，將結(jié)晶的丙酮化物22(200g,0.622mol,99.1wt％)溶于1.25L分子篩干燥的THF(KF=11mg/L)中。此時(shí)產(chǎn)生溶液的KF為40mg/L。使該溶液經(jīng)歷三個(gè)改變的真空/通入氮?dú)獾难h(huán)以完全脫去該溶液中的溶解氧。
向該THF溶液中加入烯丙基溴。產(chǎn)生的KF為75mg/L。用在該步驟存在的10％過(guò)量的堿的200mg/L的預(yù)-LDS溶液KF水平獲得典型的完全轉(zhuǎn)化(＞99.5％)。然后將該溶液冷卻至-20℃。以維持反應(yīng)溫度在-20℃的速率將六甲基二硅烷基疊氮化鋰的THF溶液(LDS,1.32M)加至烯丙基溴/22溶液中。LDS的加入需要30分鐘。當(dāng)轉(zhuǎn)化＞99％時(shí)，將該混合物在-15到-20℃老化和驟冷。通過(guò)HPLC對(duì)該反應(yīng)物進(jìn)行分析。大約的保留時(shí)間副產(chǎn)物羥基丙酮化物為5.3min，乙基苯為5.6min，丙酮化物22為6.6min；烯丙基丙酮化物23為11.8min；表-23為13.3min。1小時(shí)后，反應(yīng)進(jìn)行到＞99.5％的轉(zhuǎn)化率。通過(guò)加入檸檬酸(35.7g,0.186ml)于186ml THF中的溶液將該反應(yīng)物驟冷。加入檸檬酸后將該混合物于15℃老化30分鐘。將該混合物于減壓(約28”Hg)下濃縮至約為初始體積的約30％，同時(shí)維持罐溫為11-15℃并在干冰冷卻的收集器中收集900ml的餾出物。然后溶媒轉(zhuǎn)換為使用總量為2.7L的乙酸異丙酯(IPAc)，同時(shí)繼續(xù)減壓蒸餾。當(dāng)通過(guò)1H NMR測(cè)定＜1％(摩爾)THF剩余時(shí)(見(jiàn)GC方法的分析報(bào)告)，停止溶媒轉(zhuǎn)換。蒸餾期間，最高溫度不應(yīng)超過(guò)35℃。用1.05L蒸餾水、1.18L的0.3M硫酸和1.18L的6％的碳酸氫鈉水溶液洗滌IPAc中的粗品混合物。洗滌后，有機(jī)相的體積為1.86L。
經(jīng)過(guò)三種水溶液洗滌后，該混合物的pH分別為6.5、1.3和8.5。該混合物于此處的HPLC分析表明23的測(cè)定收率為93-94％。通過(guò)HPLC(與以上相同的條件)得到的所需的23表-23的比例為96∶4。于此處的GC分析表明副產(chǎn)物六甲基二硅胺烷在后處理過(guò)程中已經(jīng)完全除去。
實(shí)施例28
NCS [133.5]141.2g1.06molNaHCO3[84.01]36.6g 0.434molNaI [149.9]158.6g1.06molNa2SO3[126.0]80g水 1.55L于25℃，向得自前一步驟的在IPAc中的烯丙基溴23溶液中加入36.6g碳酸氫鈉于1.03L蒸餾水中的溶液，并將該兩相混合物冷卻至5℃。加入固體的N-氯代琥珀酰亞胺(141.2g,1.06mol)。加入NCS后沒(méi)有出現(xiàn)放熱現(xiàn)象。向該混合物中加入碘化鈉(158.6g,1.06mol)水溶液，同時(shí)維持反應(yīng)混合物于6-11℃。該加入過(guò)程需要30分鐘，該混合物變黑。將該混合物溫?zé)嶂?5℃并劇烈攪拌老化。通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)該反應(yīng)的進(jìn)程于上相同的體系，大約的保留時(shí)間碘代醇24、表-24、雙-表-24為8.1min；烯丙基溴23為11.8min。2.25小時(shí)后通過(guò)HPLC對(duì)該混合物的分析表明＞99.5％的轉(zhuǎn)變率。當(dāng)在此體系上獲得這些成分的拆分時(shí)，于此處，在粗品混合物中的24表-24雙-表-24的大約的非對(duì)映體的比例為94∶2∶4。停止攪拌并分層。在超過(guò)10-15分鐘的時(shí)間內(nèi)向有機(jī)相中加入亞硫酸鈉(80g,0.635mol于400ml中)水溶液。加入亞硫酸鈉后，該混合物的溫度自26-29℃上升。將該混合物于25℃攪拌40分鐘。硫酸鹽洗滌后，該溶液實(shí)際上已經(jīng)脫色。分層，有機(jī)相于此處的KF為25g/L。有機(jī)相的體積為1.97L。該混合物的HPLC定量分析(與上相同的體系)表明碘代醇24的總測(cè)定收率為86％(共同洗脫的非對(duì)映體的校正值)。
實(shí)施例29
NaOMe[54.02] d=0.945 25wt％ 于MeOH中 172g0.796mol3％硫酸鈉水溶液 1.5Ln-PrOH將碘代醇24的溶液于真空(28”Hg)下濃縮以便共沸干燥該批物料。收集總量700ml的餾出物，同時(shí)維持該批物料的溫度為22-28℃。該餾出物用500ml的IPAc(KF=275mg/L)置換。
將該溶液冷卻至26℃并在10分鐘的時(shí)間內(nèi)加入25％的NaOMe/MeOH溶液(168.1g)。加入甲醇鈉后溫度降至24℃。該混合物變得較黑并且短暫地形成可再溶解的膠狀固體。該混合物于25℃老化1小時(shí)。用HPLC對(duì)該反應(yīng)物進(jìn)行分析(與上述相同的條件)，大約的保留時(shí)間環(huán)氧化物表-25為6.5min，環(huán)氧化物25、雙-表-25為7.1min，碘代醇24為8.1min。HPLC分析表明99％的碘代醇轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物。再過(guò)40分鐘后，加入4.1g的甲醇鈉/甲醇溶液。20分鐘后，HPLC分析表明99.5％的轉(zhuǎn)化率。于25℃加入366ml水將反應(yīng)物驟冷，然后將其短暫攪拌(10分鐘)并分層。隨后發(fā)現(xiàn)在中試裝置中，反應(yīng)物的延長(zhǎng)的老化和水洗攪拌/沉降在這些條件下實(shí)際上又再反應(yīng)回到碘代醇。在水洗滌液中該問(wèn)題尤其突出。為消除這個(gè)問(wèn)題，反應(yīng)需在15℃下進(jìn)行。達(dá)到＞99％的轉(zhuǎn)化率后(NaOMe加入后1小時(shí))，用IPAc(40％的物料體積)稀釋該混合物，用增加體積的水(732ml)于20℃作初始洗滌。在洗滌過(guò)程中，較低的溫度和較濃的混合物可產(chǎn)生25的早期的沉淀。攪拌/沉降時(shí)間應(yīng)保持在最小(分別為10min/30min)。以這種方式，逆反應(yīng)可限制在≤1％。含有(97∶3)環(huán)氧化物25/碘代醇24的粗品混合物進(jìn)一步分離以獲得含有0.6％的碘代醇的環(huán)氧化物產(chǎn)品。已并不復(fù)雜地進(jìn)行對(duì)含有該水平碘代醇的處理。用3％硫酸鈉水溶液(2×750ml)洗滌有機(jī)相。洗滌后，有機(jī)相的體積為1.98L。三種水洗滌液的pH分別為10.7、9.4和8.6。HPLC分析表明環(huán)氧化物25于此處的總測(cè)定收率為86％(用4％共洗脫雙-表-25校對(duì))。環(huán)氧化物25的IPAc溶液在減壓下(28”Hg)濃縮至體積為約600ml，同時(shí)保持物料于15-22℃。通過(guò)加入750ml的n-PrOH將溶媒轉(zhuǎn)變?yōu)閚-PrOH，同時(shí)真空濃縮至總體積為約500ml，保持物料于＜30℃。在濃縮/溶媒轉(zhuǎn)換過(guò)程中，溫度＞35℃可能產(chǎn)生作為來(lái)自環(huán)氧化物25衍生的降解副產(chǎn)物的正-丙基醚。用1H NMR對(duì)溶劑組成分析顯示＜1mol％IPAc殘留。在超過(guò)1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將稠淤漿冷卻至-10℃并老化45分鐘。將該固體過(guò)濾并用125ml冷的nPrOH洗滌。產(chǎn)物于25℃在真空箱中干燥，得到188.5g的環(huán)氧化物25(98.9A％,97.6wt.％,0.8wt.％表-25，由22的總收率為79.3％)。正相HPLC(見(jiàn)方法的分析研究備忘)表明在分離的固體中無(wú)雙-表-25存在。
實(shí)施例30倒數(shù)第二產(chǎn)物(penultimate)27的制備
2(S)-t-丁基甲酰胺-4-N-Boc-哌嗪19159g557mmol(98.9wt.％,99.6％ee)環(huán)氧化物25(97.6wt.％,1.0％表-25)200g530mmol甲醇1.06LHCl(g) 194g5.32mol23％NaOH740ml乙酸異丙酯 4.0L水 700ml*以wt.％純度校對(duì)將固體2(S)-叔-丁基甲酰胺-4-叔-丁氧基羰基-哌嗪3(159g,557mmol)和環(huán)氧化物25(200g,530mol)加到2 L三頸燒瓶中，該燒瓶裝有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器、加熱套、聚四氟乙烯包裹的熱電偶和氮?dú)馊肟?。加入甲?756ml)并將所得淤漿加熱至回流溫度。40分鐘后，獲得均勻的溶液?；亓髌陂g，內(nèi)部的溫度為64-65℃。通過(guò)HPLC分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)展60∶40乙腈/10mM(KH2PO4/K2HPO4)。大約的保留時(shí)間保留時(shí)間(min) 鑒定4.8 哌嗪196.6 甲基醚288.2 環(huán)氧化物表-258.9 環(huán)氧化物2515.2 偶合產(chǎn)物26將混合物持續(xù)回流直到HPLC分析測(cè)定的環(huán)氧化物25在1.2-1.5％(面積)。此時(shí)偶合產(chǎn)物為約94-95％(面積)。完成時(shí)，甲基醚28為1.0-1.5A％。達(dá)到該轉(zhuǎn)化率的時(shí)間一般為回流24-26小時(shí)。
將該混合物冷卻至-5℃，在氮?dú)猸h(huán)境下直接將無(wú)水HCl氣體(194g,5.32moles,～10equiv.)吹入該甲醇溶液中，同時(shí)保持溫度在5-8℃2-3小時(shí)。當(dāng)加料完成后，將該混合物于5-8℃老化1-3小時(shí)。此時(shí)觀察到氣體釋出(二氧化碳和異丁烯)。通過(guò)HPLC分析監(jiān)測(cè)該反應(yīng)的進(jìn)程與上相同的條件。大約的保留時(shí)間保留時(shí)間(min) 鑒定6.0 Boc中間體297.0 順式-氨基二氫化茚醇3011.9 倒數(shù)第二產(chǎn)物2715.1 偶合產(chǎn)物2616.5 內(nèi)酯3125.0 丙酮化物中間體32
將該混合物于5-8℃老化直到HPLC分析的Boc中間體29為＜0.5％(面積)。此時(shí)，HPLC分析的倒數(shù)第二產(chǎn)物27為約92-93A％，30為＜1.0A％和31為0.6A％。于5℃4小時(shí)后解封完全。將完成的反應(yīng)物迅速冷卻和驟冷以限制在水解條件下27向30和31的分解。
將該混合物冷卻至-10到-15℃。然后將該混合物緩慢加入具有機(jī)械攪拌器的5升燒瓶中，瓶中含有0-2℃的去離子水(700ml)和甲醇(300ml)的冷卻、攪拌的溶液。通過(guò)加入23％(重量)的NaOH水溶液將該驟冷的混合物的pH維持在8.5-9.0(產(chǎn)生劇烈的放熱反應(yīng))，同時(shí)保持溫度在10-20℃之間。最后物料的pH為9.0-9.5。
將該混合物用乙酸異丙酯(3.0L)萃取。將該混合物振搖和分層。萃取后的水相用乙酸異丙酯(1.0L)再萃取。此時(shí)，乙酸異丙酯中27的HPLC的測(cè)定收率為94％。
在物料溫度為30-40℃下，將合并的有機(jī)相(～5.0L)減壓(24-25”Hg)濃縮至體積約為1.12L。在溶劑轉(zhuǎn)換期間，罐溫可以升高至40℃而產(chǎn)量和降解沒(méi)有變化。粗品27的該溶液可以直接用于下一個(gè)步驟以獲得化合物J。
實(shí)施例31一水合物的制備
倒數(shù)第二產(chǎn)物27 261g 499mmol碳酸氫鉀 152g 1.52mol水 6.1L吡啶甲基氯 93.3g 569mmol乙酸異丙酯 3.17L倒數(shù)第二產(chǎn)物(4.96L,52.5g/L的倒數(shù)第二產(chǎn)物)的乙酸異丙酯溶液在減壓下濃縮至體積為1.18L(260g,499mmol)。物料溫度維持在35-44℃之間，同時(shí)保持真空為25”Hg。甲醇含量＜1.0vol％。
用碳酸氫鉀(152g于630ml水中，1.59mmol,～3.0equiv.)水溶液處理所得淤漿并加熱至60℃。然后，在超過(guò)4小時(shí)的時(shí)間內(nèi)加入吡啶甲基氯(93.8g于94ml水中，572mmol,1.14equiv.)的水溶液。當(dāng)加入75％的吡啶甲基氯后，用化合物J一水合物作為種晶。物料溫度保持在60℃到65℃之間。
加入結(jié)束時(shí)，淤漿混合物在60℃到65℃之間老化20小時(shí)。當(dāng)HPLC分析的倒數(shù)第二產(chǎn)物＜1.0％(面積)時(shí)，該反應(yīng)完成。吡啶甲基氯的水平在0.5-0.8％(面積)之間。
然后用2.5L的乙酸異丙酯和1.34L的水稀釋物料并加熱至78℃。分層并用78℃熱水(3×1.34L)洗滌有機(jī)相。熱水洗滌液除去雙-烷化的化合物J,HPLC分析其水平降低到＜0.1％(面積)。
將該有機(jī)相緩慢冷卻至75℃，用化合物J一水合物(8.0g)作為種晶，然后再2小時(shí)進(jìn)一步冷卻至4℃。將混合物過(guò)濾并收集產(chǎn)物，用冷乙酸異丙酯(2×335ml)洗滌濕的濾餅。將濕濾餅真空干燥(28”Hg,22℃)得到273g(自環(huán)氧化物分離收率79％)的化合物J一水合物。
實(shí)施例32吡嗪-2-叔丁基甲酰胺34
2-吡嗪羧酸(33) 3.35kg(27mol)草酰氯 3.46kg(27.2mol)叔丁基胺(KF=460μg/ml) 9.36L(89mol)EtOAc(KF=56μg/ml) 27LDMF120ml1-丙醇30L于氮?dú)猸h(huán)境、在機(jī)械攪拌下，將羧酸33懸浮于在72L的3頸燒瓶中的27L EtOAc和120ml DMF中，將該懸浮液冷卻至2℃。保持溫度在5℃-8℃，加入草酰氯。
加入過(guò)程在5小時(shí)內(nèi)完成。在放熱的加入過(guò)程中產(chǎn)生CO和CO2。形成的HCl大量殘留在溶液中。存在的沉淀可能為吡嗪酰氯的鹽酸鹽。通過(guò)用叔丁基胺驟冷反應(yīng)物的無(wú)水樣品進(jìn)行形成的酰氯的分析。反應(yīng)完成時(shí)，有＜0.7％的酸33殘留。
酰氯形成的完全性分析是很重要的，因?yàn)椴煌耆磻?yīng)導(dǎo)致雙叔丁基草酰胺雜質(zhì)的形成。
該反應(yīng)用HPLC監(jiān)測(cè)25cm的Dupont Zorbax RXC8柱，流速為1ml/min，于250nm檢測(cè)；線(xiàn)性梯度為98％的0.1％磷酸水溶液和2％的乙腈-50％的磷酸水溶液和50％乙腈，30分鐘。保留時(shí)間酸33=10.7min，酰胺34=28.1min。
于5℃將該反應(yīng)混合物老化1小時(shí)。將產(chǎn)生的淤漿冷卻至0℃，以保持內(nèi)部溫度低于20℃的速度，加入叔丁基胺。
加入過(guò)程需要6小時(shí)，因?yàn)樵摲磻?yīng)放熱劇烈。將產(chǎn)生的小部分的為絨毛狀白色固體的叔丁基氯化銨從反應(yīng)物中除去。
于18℃使該混合物再老化30分鐘。過(guò)濾去除銨鹽沉淀。用12L乙酸乙酯洗滌濾餅。用6L3％碳酸氫鈉和2×2L飽和的氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)相。用200g Darco G60炭處理有機(jī)相，通過(guò)Solka Flok過(guò)濾，用4L乙酸乙酯洗滌濾餅。
炭處理可以有效地去除產(chǎn)物中的部分紫色。
于10mbar濃縮34的乙酸乙酯溶液至約原體積的25％。加入30L1-丙醇，繼續(xù)蒸餾至得到20L的終體積為止。
此時(shí)，乙酸乙酯在1H NMR的檢測(cè)限之下(＜1％)。該溶劑的內(nèi)部溫度變化為＜30℃。將3的1-丙醇/乙酸乙酯溶液在常壓回流數(shù)天下穩(wěn)定。
取一份蒸發(fā)得到棕色固體，m.p87-88℃。13CNMR(75MHz,CDCl3,ppm)161.8,146.8,145.0,143.8,142.1,51.0,28.5。
前述說(shuō)明書(shū)介紹了本發(fā)明的原理，同時(shí)提供為了說(shuō)明的實(shí)施例，可以理解本發(fā)明的實(shí)施包括所有的常規(guī)的變更、適應(yīng)和修改，因此均在所附的權(quán)利要求書(shū)等的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1．下式的化合物
其中R為C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或未取代的芳基或被-F、-CH3、-CF3或CH3O-取代的芳基；和X1和X2連接兩個(gè)由R2P-取代的苯，并獨(dú)立形成含有2-4個(gè)碳原子和多至一個(gè)未取代的或取代的選自O(shè)、S、SO、SO2或
的雜原子的2-4元環(huán)接。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中在X1環(huán)接中的原子的數(shù)目與在X2環(huán)接中的原子數(shù)目相同。
3．下式的權(quán)利要求2的化合物
4．下式的權(quán)利要求3的化合物
5．配合物(BISPHOS)M→Ln，其中n為整數(shù)，且為0、1、2、3或4；M為Rh、Ir、Ru或Pd；L為作用物置換的可逆性配位的配位體；BISPHOS為下式的化合物
其中R為C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或未取代的芳基或被-F、-CH3、-CF3或CH3O-取代的芳基；和X1和X2連接兩個(gè)由R2P取代的苯，并獨(dú)立形成含有2-4個(gè)碳原子和多至一個(gè)未取代的或取代的選自O(shè)、S、SO、SO2或
的雜原子的2-4元環(huán)接。
6．權(quán)利要求5的配合物，其中所述配位體為(a)降冰片二烯；(b)C1-4OH；(c)NR1R2R3,R1、R2和R3獨(dú)立為氫、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、吡啶基或四氫呋喃基；或(d)下式的二烯
其中m為整數(shù)且為1、2、3或4；n為整數(shù)且為0、1、2、3或4；R4、R5、R6和R7獨(dú)立為氫、C1-4烷基；(e)式R1OR2的醚或下式的環(huán)醚
其中p為整數(shù)且為2、3、4或5；(f)下式的雙醚
其中m如上述所定義；(g)下式的雙醇HO-(CR8R9)p-OH其中p如上述所定義；且R8和R9獨(dú)立為H、C1-4烷基或芳基；或(h)乙烯。
7．權(quán)利要求5或6的配合物，其中在BISPHOS的X1環(huán)接中的原子的數(shù)目與BISPHOS的X2環(huán)接中的原子數(shù)目相同。
8．權(quán)利要求7的配合物，其中M為Rh或Ir,n為1,L為環(huán)辛二烯。
9．下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求5或6的配合物
10．下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求5或6的配合物
11．下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求10的配合物
其中M為Rh或Ir。
12．下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求9的配合物
其中M為Rh或Ir。
13．下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求5或6的配合物
其中M為Rh或Ir。
14．下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求5的配合物
其中R10為CF3或CH3。
15．下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求5的配合物
16．部分或完全對(duì)映體純的下式的化合物
17．用于形成手性雙膦化合物(S)-40或(R)-40的方法
其中R為C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或未取代的芳基或被-F、-CH3、-CF3或CH3O-取代的芳基；所述方法包括下列步驟(a)用拆分劑處理外消旋的氧膦基化合物41
得到手性的(S)-41或(R)-41；和(b)還原手性的(S)-41或(R)-41得到手性的雙膦化合物(S)-40或(R)-40
18．權(quán)利要求17的方法，其中所述拆分劑為二苯甲?；?L-酒石酸，每個(gè)R為苯基。
全文摘要
在不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)中用作催化劑的關(guān)鍵成分的新的手性雙膦類(lèi)化合物,如(A),提供所需的高對(duì)映體過(guò)量(ee)。
文檔編號(hào)C07F9/6553GK1221422SQ97195333
公開(kāi)日1999年6月30日 申請(qǐng)日期1997年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月12日
發(fā)明者P·普耶, K·羅森, R·P·沃蘭特 申請(qǐng)人:麥克公司