專利名稱：丁二烯衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的丁二烯衍生物和新的吡咯烷衍生物，二者在機體內(nèi)都具有優(yōu)異的活性，用于抑制1型纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的產(chǎn)生或抑制其活性，并可用作抗血栓劑。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
血栓是指機體的心臟和血管中的血液凝固癥狀，血管由于血栓而變得狹窄或閉合，由此在這樣的血管占主導(dǎo)地組織中導(dǎo)致產(chǎn)生循環(huán)障礙，并引發(fā)這些組織的壞死和水腫。結(jié)果，引起各種動脈和血栓疾病如心肌梗塞、房纖維化的房內(nèi)血栓、動脈硬化、心絞痛、中風(fēng)、肺梗塞形成、深部靜脈血栓(DVT)、彌漫性血管內(nèi)凝血癥(DIC)、糖尿病綜合癥、經(jīng)皮穿刺冠脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)后再狹窄等。
據(jù)認(rèn)為有多種因素參與血栓形成，例如血管壁條件的變化、血流速度的變化和血漿成分的變化。血栓的成分是例如血小板、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血纖蛋白等。
在許多情況下，為溶解機體中形成的微小血栓，機體中的血纖蛋白溶解作用(溶解血纖蛋白的系統(tǒng))被繼發(fā)性激活。例如，通過對其活性位點具有特異性的血纖蛋白溶酶原激活物(PA組織血纖蛋白溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶血纖蛋白溶酶原激活物(u-PA)等)使失活的前體血纖蛋白溶酶原轉(zhuǎn)化為活性的血纖蛋白溶酶(一種主要存在于血漿中的蛋白酶)，激活的血纖蛋白溶酶可破壞血纖蛋白的多肽鏈中賴氨酸鍵，由此溶解血栓。另一方面，PA活性受其特異性抑制劑，即1型血纖蛋白溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的控制。
因此，血纖蛋白溶解系統(tǒng)的活性取決于PA和PAI-1兩者量的平衡，兩者均由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，細(xì)胞中PAI-1產(chǎn)生的增加或降低或者PAI-1分子本身活性的變化都會立即影響血液中的血纖蛋白溶解系統(tǒng)。
換句話說，通過直接作用于血管上皮細(xì)胞并抑制PAI-1活性或其產(chǎn)生，以及通過提高PA活性，就能預(yù)防或治療以上述疾病為代表的各種血栓疾病。
在上述情況下，廣泛使用的是酶的制劑，例如用組織血纖維蛋白溶酶原激活劑、尿激酶、鏈激酶來溶解和防止血栓。但這些藥物存在著缺點，如在血液中它們迅速失活，結(jié)果在很短的時間內(nèi)就喪失了其藥理活性，或者它們僅能通過非胃腸道給藥，而不能口服。
另一方面，EP-A-563798公開了抗血栓劑3-[(E)-亞芐基]-4(E)-3,4,5-三甲氧基亞芐基]-2,5-吡咯烷二酮和(E)-2-[(E)-3,4,5-三甲氧基亞芐基]-3-羧基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯，但這些化合物也具有一些缺點，如生物利用度較低，作為藥物的安全性不夠和穩(wěn)定性差，例如(1)水溶性低，(2)易于在肝臟代謝，(3)對肝臟和染色體有毒性等。
此外，Nouveau Journal De Chimie vol.1,No.5,p413-418(1977)公開了作為電解還原產(chǎn)物的亞芐基琥珀酸，但至今為止從未公開其藥理活性。
發(fā)明描述
本發(fā)明的目的是提供新的丁二烯衍生物和新的吡咯烷衍生物，它們不具有上述常用抗血栓劑的缺點，可口服或經(jīng)非胃腸給藥，表現(xiàn)出極佳的抗血栓活性。本發(fā)明的另一個目的是提供這些化合物的制備方法。
本發(fā)明者進行了廣泛地研究，找到了一種新的丁二烯衍生物和新的吡咯烷衍生物，該物質(zhì)由于能抑制PAI-1的產(chǎn)生而具有極好的抗血栓活性，由此最終完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明涉及式(1-a)的丁二烯衍生物或其可藥用鹽
其中A環(huán)是取代或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷基、烷氧基、硝基、羥基、取代或未取代的氨基和鹵原子，
B環(huán)是取代的或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷氧基、低級亞烷基二氧基和二低級烷基氨基，
R1和R2相同或不同，各自是氫原子或低級烷基，
-COR32和-COR42中的一個是羧基，另一個是酯化或未酯化的羧基，條件是A和B環(huán)兩者不同時是未取代的苯環(huán)，并當(dāng)A環(huán)是三低級烷氧基苯環(huán)時，B環(huán)是取代的或未取代雜環(huán)基，或者R1和R2中至少一個是低級烷基。
本發(fā)明還提供式(1-b)的酰氨基丁二烯衍生物或其可藥用鹽
其中A環(huán)是取代或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷基、烷氧基、硝基、羥基、取代或未取代的氨基和鹵原子，
B環(huán)是取代的或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷氧基、低級亞烷基二氧基和二低級烷基氨基，
R1和R2相同或不同，各自是氫原子或低級烷基，
-COR33和-COR43中的一個是酰胺化的羧基，另一個是酯化或未酯化的羧基或是酰胺化的羧基，條件是A和B環(huán)兩者不同時是未取代的苯環(huán)，并當(dāng)A環(huán)是三低級烷氧基苯環(huán)時，B環(huán)是取代的或未取代雜環(huán)基，或者R1和R2中至少一個是低級烷基。
本發(fā)明還提供式(2)的吡咯烷衍生物或其可藥用鹽
其中A環(huán)是取代或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷基、烷氧基、硝基、羥基、取代或未取代的氨基和鹵原子，
B環(huán)是取代的或未取代的雜環(huán)基或笨環(huán)，其取代基選自低級烷氧基、低級亞烷基二氧基和二低級烷基氨基，
R1和R2相同或不同，各自是氫原子或低級烷基，
R5是氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基或者取代或未取代的含氮雜環(huán)基，條件是A和B環(huán)兩者不同時是未取代的苯環(huán)，當(dāng)A環(huán)是三低級烷氧基苯環(huán)時，B環(huán)是取代的或未取代雜環(huán)基，或者R1和R2中至少一個是低級烷基。
丁二烯衍生物(1-a)、酰氨基丁二烯衍生物(1-b)和吡咯烷衍生物(2)中作為A環(huán)和B環(huán)的雜環(huán)基包括5或6元含氮雜單環(huán)基，如吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)等。此外，所述雜環(huán)基可沒有或帶有取代基，如氧、羥基、低級烷氧基、鹵原子等。
作為A環(huán)的苯環(huán)的取代基中，低級烷基是甲基、乙基、丙基、丁基等，烷氧基是低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丁氧基等)，低級亞烷基二氧基(如亞甲二氧基)，環(huán)烷氧基(如環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等)，但甲氧基和環(huán)戊氧基是優(yōu)選的。取代或未取代的氨基包括二低級烷基氨基，如二甲氨基、二乙氨基等，鹵原子是氟、氯、溴、碘等，但氯是優(yōu)選的。
作為B環(huán)的苯環(huán)上的低級戊氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等，但甲氧基是優(yōu)選的。作為B環(huán)的苯環(huán)上的低級亞烷基二氧基是亞甲二氧基、亞乙基二氧基等，二低級烷基氨基是二甲氨基、二乙氨基等。
作為R1或R2的低級烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等，但甲基是優(yōu)選的。
當(dāng)基團-COR32、-COR42、-COR33或-COR43是酯化的羧基時，所述的酯殘基包括例如低級烷基(如甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基等)、低級烷氧基-取代的低級烷基(如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基等)，但甲基、異丙基和2-甲氧基乙基是優(yōu)選的，甲基是最優(yōu)選的。當(dāng)基團-COR33或-COR43是酰胺化的羧基時，這類基團包括例如氨基甲酰基，它們可任意地被一個或兩個選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的氨基和取代基或未取代的含氮雜環(huán)基的基團所取代，或者是式
的基團，其中(a)環(huán)是取代或未取代的5或6元含氮雜單環(huán)。
作為-COR33、-COR43和R5的取代或未取代的烷基包括，如低級烷基(如甲基、乙基、異丙基、丁基等)、吡啶基或1-氧代吡啶基-低級烷基(如吡啶甲基、吡啶乙基、1-氧代吡啶甲基等)、哌嗪基-低級烷基(如哌嗪基甲基等)、哌啶基-低級烷基(如哌啶基甲基等)、羥基-低級烷基(如羥乙基等)、二低級烷基氨基-低級烷基(如二甲氨基乙基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基等)等；取代或未取代的苯基包括例如苯基、二低級烷基氨基苯基(如二甲氨基苯基等)、嗎啉代苯基、低級烷基哌嗪基羰基苯基(如甲基哌嗪基羰基苯基等)等。取代或未取代的氨基包括例如氨基、二低級烷基氨基(如二甲氨基、二乙氨基等)、嗎啉代-低級烷基氨基(如嗎啉代甲氨基等)；以及取代或未取代的含氮雜環(huán)基包括如5元或6元含氮雜單環(huán)，如可任意地被氨基、低級烷氧基或氧基取代的吡啶環(huán)，可任意地被選自氧基和低級烷基取代的哌嗪環(huán)，可任意地被低級烷基取代的哌啶環(huán)，可任意地被低級烷基取代的異噁唑環(huán)，吡唑環(huán)，三唑環(huán)或嘧啶環(huán)。
(a)環(huán)的含氮雜單環(huán)包括5元或6元含氮雜單環(huán)，如哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡唑基，這些基團可任意地被低級烷基或氨基等取代。
優(yōu)選化合物(1-a)是其中基團-COR32是酯化的羧基并且基團-COR42是羧基的那些化合物(1-a)。優(yōu)選的化合物(1-b)是其中基團-COR33是酯化的羧基并且基團-COR43是酰胺化的羧基的那些化合物(1-b)。
其他優(yōu)選的化合物(1-a)、(1-b)和(2)是其中A環(huán)是被選自烷氧基、硝基、羥基、二低級烷基和鹵原子的基團取代的苯環(huán)，B環(huán)是5元或6元含氮雜單環(huán)、苯環(huán)、或低級亞烷基二氧基取代的苯環(huán)的那些化合物，更優(yōu)選的化合物是其中A環(huán)是被兩個或三個選自低級烷氧基、硝基、羥基、二低級烷基氨基和鹵原子的基團取代的苯環(huán)，B環(huán)是吡啶環(huán)、苯環(huán)或低級亞烷基二氧基取代基的苯基的那些化合物，R1是低級烷基，以及R2是氫原子。
進一步優(yōu)選的化合物(1-b)是那些化合物(1-b)，其中基團-COR33是低級烷氧羰基或低級烷氧基取代的低級烷氧羰基，基團-COR43是被取代的氨基甲?；?，其取代基選自吡啶基、氧取代的吡啶基、氨基取代的吡啶基、低級烷氧基取代的吡啶基、低級烷基取代的吡啶基、低級烷基取代的哌嗪基、被低級烷基或氧基取代的哌嗪基、低級烷基取代的異噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基取代的低級烷基、氧基取代的吡啶基-低級烷基、二低級烷基苯基、嗎啉代苯基、低級烷基哌嗪基羰基苯基、羥基-低級烷基和二低級烷基氨基，或者是式
的基團，其中(a)環(huán)是取代或未取代的5元或6元含氮雜單環(huán)。
進一步優(yōu)選的化合物(2)是那些式(2)化合物，其中R5是吡啶基取代的低級烷基、二低級烷基氨基-低級烷基、羥基-低級烷基、二低級烷基氨基或低級烷基取代的哌嗪基。
更優(yōu)選的化合物(1-a)、(1-b)和(2)是那些化合物(1-a)、(1-b)和(2)，其中A環(huán)是被兩個或三個選自甲氧基、環(huán)戊氧基、硝基、羥基、二甲氨基和氯原子的基團取代的苯環(huán)，并且R1是甲基。
最優(yōu)選的化合物(1-b)是那些化合物(1-b)，其中基團-COR33是甲氧羰基、異丙氧羰基或2-甲氧基乙氧羰基，基團-COR43是未取代的氨基甲?；虮蝗〈陌被柞；?，其取代基是吡啶甲基、2-氨基吡啶基、吡啶基、1-氧代吡啶基、4-甲基哌嗪基、4-甲基-4-氧代哌嗪基、1-甲基哌啶基、5-甲基異惡唑基、3-吡唑基、1,3,4-三唑基、1-氧代吡啶甲基、二甲氨基乙基、羥乙基和二甲氨基。最優(yōu)選的化合物(2)是那些式(2)化合物，其中R5是氫原子、吡啶甲基、二甲氨基乙基、羥乙基、二甲氨基或4-甲基哌嗪基。
本發(fā)明的目的化合物(1-a)、(1-b)和(2)分別以其兩個雙鍵為基礎(chǔ)有四種立體異構(gòu)體，并且以其非對稱碳原子為基礎(chǔ)還有光學(xué)異構(gòu)體，因此本發(fā)明還包括這些異構(gòu)體和它們的混合物。
在這四種立體異構(gòu)體中，優(yōu)選基于與B環(huán)雙鍵相連的反式(E)-構(gòu)象的異構(gòu)體，而在這些異構(gòu)體中，更優(yōu)選基于與A環(huán)雙鍵的相連的順式(Z)-構(gòu)象的異構(gòu)體。
在本發(fā)明的目的化合物中，優(yōu)選的化合物是化合物(1-b)和(2)，并且在這些化合物中，更優(yōu)選化合物(1-b)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物(1-b)是
(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-甲基哌嗪-1-基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯；
(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-比啶基)氨基羰基]-4-(3,4-亞甲二氧基苯基)丁二烯；
(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-比啶基甲基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯；
(1Z,3E)-1-甲基-1-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(3-吡啶基甲基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯；和
(1Z,3E)-1-甲基-1-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-(4-吡啶基)丁二烯；或它們的可藥用鹽等。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物(2)是
(3Z,4E)-3-(3,5-二甲氧基-α-甲基亞芐基)-4-亞芐基-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3Z,4E)-3-(3-氯-4,5-二甲氧基-α-甲基亞芐基)-4-(4-吡啶基亞甲基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3Z,4E)-3-(3-甲氧基-4-環(huán)戊氧基-α-甲基亞芐基)-4-(4-吡啶基亞甲基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3Z,4E)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-α-甲基亞芐基)-4-(4-吡啶基亞甲基)吡咯烷-2,5-二酮；和
(3Z,4E)-3-(3,5-二甲氧基-α-甲基亞芐基)-4-(4-吡啶基亞甲基)吡咯烷-2,5-二酮；或它們的可藥用鹽等。
本發(fā)明的目的化合物(1-a)、(1-b)和(2)在臨床上可以游離形式或其可藥用鹽形式使用?？伤幱名}包括例如與無機酸形成的鹽(如氫氯酸、硫酸、氫溴酸等)、與有機酸形成的鹽(如乙酸、富馬酸、草酸、甲磺酸等)。當(dāng)本發(fā)明的目的化合物帶有取代基，如羧基、亞氨基等時，這些化合物可以其堿鹽如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)或堿土金屬鹽(如鈣鹽等)形式使用。本發(fā)明的化合物和其可藥用鹽還包括其水合物和溶劑化物。
本發(fā)明的目的化合物(1-a)、(1-b)和(2)及其可藥用鹽可口服或經(jīng)非胃腸道給藥，給藥的藥物制劑形式是例如片劑、顆粒、膠囊、粉末劑、注射劑、吸入劑等。
本發(fā)明的目的化合物(1-a)、(1-b)和(2)及其可藥用鹽的劑量可依給藥途徑、患者年齡、體重和適應(yīng)癥或所醫(yī)治疾病的嚴(yán)重程度的不同而不同，但口服情況下該范圍通常為約0.1-100mg/kg/日。在經(jīng)非胃腸道給藥的情況下，該劑量范圍為約O.01-10mg/kg/日。
本發(fā)明的目的化合物(1-a)可通過使用酸或堿處理式(4)的二酯化合物制備，
其中基團-COR31和基團-COR41相同或不同并且各自是酯化的羧基，A環(huán)、B環(huán)、R1和R2定義如上。
本發(fā)明的目的化合物(1-b)可通過將化合物(1-a)或其鹽或其活性衍生物與式(5)化合物反應(yīng)制備，
H-R40 (5)
其中R40是取代或未取代的氨基。
本發(fā)明的目的化合物(2)可通過將式(1-c)化合物或其鹽進行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)來制備，
其中基團-COR34和基團-COR44中的一個是可任意地被酯化的羧基，另一個是氨基甲?；?、取代或未取代的烷基取代的氨基甲?；⑷〈蛭慈〈陌被〈陌被柞；?、或取代或未取代的含氮雜環(huán)取代的氨基甲?；?，并且A環(huán)、B環(huán)、R1和R2定義如上。
其中R5是取代或未取代的烷基、取代或未取代氨基、或者取代或未取代的含氮雜環(huán)基的目的化合物(2)可通過將式(2-a)化合物或其鹽與式(3)化合物反應(yīng)制備，
其中A環(huán)、B環(huán)、R1和R2定義如上，
R51-X(3)
其中R51是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的含氮雜環(huán)基，并且X是活性殘基。
二酯化合物(4)用酸或堿的處理可在適宜溶劑中或沒有溶劑的情況下進行。
溶劑可以是不干擾反應(yīng)的惰性溶劑，例如有機溶劑如乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基膦酰胺、苯、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯、低級醇(甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙醚、二甲氧基乙烷、二甲亞砜、二硫化碳、丙酮等，或者這些溶劑和水的混合物。
堿包括例如堿金屬，堿金屬氫氧化物，堿金屬氫化物，堿金屬醇化物，堿金屬烷基氨化物(如二異丙基氨基鋰(LDA)等)，低級烷基堿金屬化物(如正丁基鋰等)或有機胺如三低級烷基胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等。酸包括常見的質(zhì)子酸或常見的路易斯酸。
該反應(yīng)優(yōu)選在冷卻或加熱條件下，例如在-60℃-150℃之間進行，優(yōu)選在15℃至所用溶劑的沸點溫度范圍內(nèi)進行。
化合物(1-a)或其鹽與化合物(5)之間的縮合反應(yīng)在有脫水劑的存在下在適宜溶劑中進行。
脫水劑包括例如1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)等。
化合物(1-a)的鹽可以是常規(guī)的鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽等。這些鹽可先轉(zhuǎn)化為游離化合物，然后用于與化合物(5)的反應(yīng)。
化合物(1-a)的活性衍生物與化合物(5)之間的縮合反應(yīng)在酸接受劑的存在下在適宜溶劑中進行。
活性衍生物可以是常規(guī)的適用于酸-酰胺鍵產(chǎn)生反應(yīng)的衍生物，如酰鹵、混合酸酐、活性酯等。
酸接受劑包括例如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、三烷基胺、N,N-二烷基苯胺、吡啶等。
溶劑包括，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯、苯等。
相對于1摩爾化合物(1-a)、其鹽或其活性衍生物而言，化合物(5)的用量為1-3摩爾，優(yōu)選為1.1-1.3摩爾。
化合物(1-c)的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)優(yōu)選在有堿或酸的存在下在適宜溶劑中或在沒有溶劑的條件下進行。
溶劑可以是不干擾反應(yīng)的惰性溶劑，例如有機溶劑如乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基膦酰胺、苯、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯、低級醇(甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙醚、二甲氧基乙烷、二甲亞砜、二硫化碳、丙酮等，或者這些溶劑和水的混合物。
堿包括例如堿金屬、堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物，堿金屬醇化物，堿金屬烷基氨化物(如二異丙基氨基鋰(LDA)等)，低級烷基堿金屬化物(如正丁基鋰等)或有機胺如三低級烷基胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等。酸包括常見的質(zhì)子酸或常見的路易斯酸。
該反應(yīng)優(yōu)選在冷卻或加熱條件下，例如在-60℃-150℃之間進行，優(yōu)選在15℃至所用溶劑的沸點溫度范圍內(nèi)進行。
化合物(2-a)或其鹽與化合物(3)之間的縮合反應(yīng)在有酸接受劑的存在下在適宜溶劑中進行。
化合物(2-a)的鹽包括，例如堿金屬鹽等。
酸接受劑包括例如堿金屬氫化物(如氫化鈉)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀)、堿金屬醇化物(如甲醇鈉)、堿金屬烷基氨基化物(如二異丙基氨基鋰)或堿金屬(如鈉)。
活潑殘基X包括例如鹵原子(如氯、溴、碘等)，磺酰氧基(如三氟甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等)等。
溶劑包括，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯、苯等。
該縮合反應(yīng)在冷卻或加熱條件下進行，例如在-60℃-100℃之間，優(yōu)選在-60℃-20℃之間進行。
對于1摩爾化合物(2-a)或其鹽而言，該反應(yīng)中化合物(3)的用量為1-5摩爾。
起始化合物(4)可通過將式(6)化合物與式(7)化合物反應(yīng)制備，
其中A環(huán)、R1、-COR31和-COR41定義如上，
其中B環(huán)和R2的定義如上。起始化合物(4)還可通過將式(8)化合物與式(9)化合物反應(yīng)制備，
其中A環(huán)和R1定義如上，
其中B環(huán)、R2、-COR31和-COR41定義如上。
化合物(6)與化合物(7)或者化合物(8)與化合物(9)之間的縮合反應(yīng)在堿的存在下在適宜溶劑中進行。堿包括堿金屬醇化物或堿金屬烷基氨化物，如叔丁醇鉀、甲醇鈉，二異丙基氨基鋰(LDC)等。溶劑包括例如低級醇(如甲醇、乙醇、叔丁醇等)、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲苯、苯等。
該反應(yīng)在冷卻或加熱條件下，例如-30℃至所用溶劑的沸點溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選在15℃-80℃的溫度下進行。
在起始化合物(6)中，其反式(E)-異構(gòu)體可通過例如將化合物(8)與化合物(10)在堿的存在下在適宜溶劑中縮合制備，
其中-COR31和-COR41定義如上。
在起始化合物(6)中，順式(Z)-異構(gòu)體可通過相應(yīng)的反式(E)-異構(gòu)體的加成和消除反應(yīng)制備，例如將親核試劑(如苯硫酚)加成到化合物(6)的反式(E)-異構(gòu)體上，然后在堿的存在下消除所得加成產(chǎn)物的親核試劑。
在本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書中，烷基和烷氧基是指分別含1-20個碳原子，優(yōu)選含1-10個碳原子，更優(yōu)選含1-6個碳原子的烷基或烷氧基。低級烷基或低級烷氧基是指這些基團分別含1-6個碳原子，優(yōu)選含1-4個碳原子。環(huán)烷基是指含3-10個碳原子，優(yōu)選含5-8個碳原子的這種基團。低級亞烷基二氧基是指該基團含1-4個碳原子。
實施發(fā)明的最佳方案
下列實施例旨在更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是對本發(fā)明構(gòu)成限制。實施例1
(1)在冰冷卻條件下，往香草醛(50g)的N,N-二甲基甲酰胺(600ml)溶液中加入62.5％氫化鈉(13.9g)和環(huán)戊基溴(38.8ml)，該混合物在90℃攪拌過夜。將該混合物減壓濃縮以除去N,N-二甲基甲酰胺，往殘余物中加入水。該混合物用乙酸乙酯萃取，并將萃取液洗滌并干燥，減壓濃縮以除去溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯甲醛(65g)。
收率90％
IR:2960,1683,1583,1506,1266,1135,730cm-1
(2)將上述產(chǎn)物(10g)和琥珀酸二甲酯(8.0g)在叔丁醇(20ml)中的溶液加到叔丁醇鉀(5.1g)的叔丁醇(50ml)溶液中，將該混合物在室溫攪拌1小時。該反應(yīng)混合物傾入水中，該混合物用二異丙基醚洗滌。用鹽酸將該混合物的pH值調(diào)至pH1。該混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液洗滌、干燥并減壓濃縮。所得殘余物溶于二氯甲烷(100ml)，在冰冷卻下往其中加入二異丙基乙基胺(11.8ml)和甲氧基甲基氯(3.9ml)，該混合物在室溫攪拌1小時。往該混合物中加入水，該混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液洗滌、干燥并減壓濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到(E(-3-(4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)-2-(甲氧基甲氧羰基甲基)丙烯酸甲酯(10.9g)。
收率63％
IR:2957,1741,1710,1599,1513,1256,1145cm-1
(3)在0℃和氮氣氛下，往苯硫酚(5.9ml)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入15％正丁基鋰的己烷溶液(2.2ml)，將該混合物在室溫攪拌30分鐘。往該混合物中加入上述第(2)步得到的化合物(13.4g)四氫呋喃(100ml)溶液，將該混合物在室溫攪拌過夜。該混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液洗滌、干燥并減壓濃縮以除去溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到(2R*,3S*)-3-(4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)-2-甲基甲氧羰基甲基-3-苯硫基丙酸甲酯(14.5g)。
收率84％
IR:2957,1736,1585,1512,1265,1143cm-1
(4)在0℃往上述產(chǎn)物(14.5g)的氯仿(300ml)溶液中分次加入3-氯過苯甲酸(5.1g)。將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。往該混合物中加入氫氧化鈣(10g)，將該混合物攪拌、過濾，濾液減壓濃縮。往殘余物中加入甲苯(300ml)，并將該混合物回流30分鐘。減壓濃縮該混合物，所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到(Z)-3-(4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)-2-(甲氧基甲氧羰基甲基)丙烯酸甲酯(9.0g)。
收率67％
IR:2956,1744,1718,1600,1511,1144cm-1
(5)于-78℃和氮氣氛下，將上述產(chǎn)物(10.3g)的四氫呋喃(100ml)溶液滴加到二異丙基氨基鋰溶液(由二異丙基胺(4.6ml)和正丁基鋰(20ml)在四氫呋喃(60ml)中制備)中，在同樣溫度下攪拌30分鐘。于-100℃往該混合物中滴加苯甲醛(3.5g)的四氫呋喃(30ml)溶液，并將該混合物在同樣溫度下攪拌20分鐘。往該混合物中加入氯化銨水溶液，該混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液洗滌、干燥并減壓濃縮。殘余物溶于二氯甲烷(50ml)，并于0℃往其中加入三乙胺(11ml)和甲磺酰氯(2.5ml)，該混合物在室溫攪拌1小時。將水加到混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液洗滌、干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到(1Z,3E)-1-(4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-甲氧基甲氧羰基-4-苯基丁二烯(7.3g)。
收率58％
IR:2957,1717,1597,1509,1264,1160,696cm-1
(6)往上述產(chǎn)物(7.3g)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入濃鹽酸(5ml)，將該混合物在室溫攪拌1小時。往該混合物中加入飽和氯化鈉水溶液，該混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿∶甲醇=20∶1)，得到(1Z,3E)-1-(4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基-丁二烯(6.1g)。
收率92％
IR 3500-3000(br.),1958,1712,1690,1600,1509,1270,694cm-1
(7)往上述產(chǎn)物(0.75g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入羰基二咪唑(0.35g)，將該混合物在室溫攪拌30分鐘。往該溶液中加入28％氨水溶液(0.7ml)，將該混合物再于室溫攪拌30分鐘。往混合物中加入水，用氯仿萃取。將萃取液干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿∶丙酮=5∶1)，得到(1Z,3E)-1-(4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-苯基丁二烯(0.48g)。其結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)如表1所示。
收率64％
熔點158-159℃實施例2
在0℃下，往實施例1-(6)獲得的化合物(0.3g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.15ml)和氯甲酸異丁酯(0.14ml)，并將該混合物攪拌30分鐘。往該溶液中加入4-吡啶甲基胺(0.11ml)，并攪拌30分鐘。往該混合物中加入水，該混合物用氯仿萃取。將萃取液干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿∶甲醇=50∶1)，得到(1Z,3E)-1-(3-甲氧基-4-環(huán)戊氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-(4-吡啶甲基氨基羰基)-4-苯基丁二烯(0.29g)。
收率80％
(2)往上述產(chǎn)物(0.29g)中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，將該混合物用乙醚研制，得到(1Z,3E)-1-(3-甲氧基-4-環(huán)戊氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-(4-吡啶甲基氨基羰基)-4-苯基丁二烯鹽酸鹽(0.29g)。其結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)如表1所示。
收率93％
熔點105-130℃實施例3-4
以與實施例2相同的方式處理相應(yīng)的起始化合物，得到如表1所示的化合物。
表1
實施例5
往實施例1-(7)獲得的化合物(0.28g)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入2 N氫氧化鈉溶液(1ml)，在室溫攪拌10分鐘。該化合物用2N鹽酸中和，用氯仿萃取。將萃取液干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到(3Z,4E)-4-亞芐基-3-(4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基亞芐基)-吡咯烷-2,5-二酮(0.24g)。其結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)如表2所示。
收率93％
熔點203-204℃實施例6
(1)往實施例2-(2)獲得的化合物(0.25g)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(1.1ml)，將該混合物在室溫攪拌。往該混合物中加入水，用氯仿萃取。將萃取液干燥并減壓濃縮除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯∶己烷=1∶1)，得到(3Z,4E)-3-(4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基亞芐基)-4-亞芐基-1-(4-吡啶甲基)-2,5-二酮(0.12g)。
收率55％
(2)往上述產(chǎn)物(0.12g)中加入4N氯化氫的二噁烷溶液，將該混合物用乙醚研制，得到(3Z,4E)-3-(4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基亞芐基)-4-亞芐基-1-(4-吡啶甲基)-吡咯烷-2,5-二酮鹽酸鹽(90mg)。其結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)如表2所示。
收率76％
熔點117-130℃(分解)實施例7-8
以與實施例6相同的方式處理相應(yīng)的起始化合物，得到如表2所示的化合物。實施例9
(1)在0℃下，往實施例1-(6)獲得的化合物(0.3g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.15ml)和氯甲酸異丁酯(0.14ml)，將該混合物在0℃攪拌30分鐘。往該混合物中加入N,N-二甲基亞乙基二胺(0.12ml)，攪拌30分鐘。往該混合物中加入水，用氯仿萃取。萃取液經(jīng)干燥并減壓濃縮。往殘余物中加入四氫呋喃(5ml)和2N氫氧化鈉水溶液(0.7ml)，將該混合物在室溫攪拌10分鐘。往混合物中加入水，用氯仿萃取。萃取液經(jīng)干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿∶甲醇=20∶1)，得到(3Z,4E)-3-(4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基亞芐基)-4-亞芐基-1-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)-吡咯烷-2,5-二酮(0.25g)。
收率76％
(2)往上述產(chǎn)物(0.25g)中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，該混合物用乙醚研制，得到(3Z,4E)-3-(4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基亞芐基)-4-亞芐基-1-(2-(N,N-二甲氨基)乙基)-吡咯烷-2,5-二酮鹽酸鹽(0.17g)。其結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)如表2所示。
收率88％
熔點95-110℃(分解)實施例10
以與實施例9相同的方式處理相應(yīng)的起始化合物，得到如表2所示的化合物。
表2
實施例11
在0℃下，往甲基碘化鎂的溶液(由鎂(2.9g)和碘甲烷(7.5ml)制備)的乙醚(150ml)溶液中滴加4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯甲醛(17.6g)的四氫呋喃(40ml)溶液，將該混合物在室溫攪拌1小時。在0℃下，往該反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(20ml)，該混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液減壓濃縮，將殘余物溶于乙腈(300ml)，并于0℃往其中加入氧化鎂(55g)。將該混合物溫?zé)岬绞覝?，并攪?天。往該反應(yīng)混合物中加入硅藻土(20g)并攪拌30分鐘。過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮。殘余物在冷己烷中結(jié)晶，得到4-乙?；?1-環(huán)戊氧基-2-甲氧基苯(13.8g)。
收率73.6％
熔點55-56℃
(2)在室溫往上述產(chǎn)物(9.7g)和(E)-亞芐基琥珀酸二甲酯(10g)的四氫呋喃(100ml)溶液中滴加叔丁醇鉀(4.8g)的叔丁醇溶液(100ml)。將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。往該反應(yīng)混合物中加入二異丙基醚(200ml)，用水萃取。用濃鹽酸將水層的pH調(diào)至pH1-2，該混合物再次用乙酸乙酯萃取。將萃取液減壓濃縮并收集2/5的殘余物，將其溶于氯仿(100ml)。在室溫往該混合物中加入數(shù)滴N,N-二甲基甲酰胺和亞硫酰氯(1.8ml)，將該混合物回流30分鐘。反應(yīng)混合物用冰冷卻，并滴加到氨水(20ml)的氯仿(50ml)溶液中，該混合物在室溫攪拌30分鐘。將水(50ml)加到反應(yīng)混合物中，然后用氯仿萃取。將該萃取液減壓濃縮，除去溶劑，該殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿∶丙酮=20∶1)，在己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到(1Z,3E)-1-甲基-1-(4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-苯基丁二烯(0.42g)。
熔點133-134℃實施例12-22
以與實施例11相同的方式處理相應(yīng)的起始化合物，得到如表3-5列出的化合物。
表3
表4
表5
實施例23
(1)于20-25℃往叔丁醇鉀(2.4g)的叔丁醇(25ml)溶液中滴加3,4,5-三甲氧基笨乙酮(5.0g)和(E)-亞芐基琥珀酸二甲酯(4.5g)的四氫呋喃(20ml)溶液中，將該混合物在室溫攪拌1小時。反應(yīng)混合物傾入水中，該混合物用二異丙基醚洗滌。用鹽酸將水層pH調(diào)至pH1，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥并減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿∶甲醇=50∶1→20∶1)，得到1-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯(6.5g)，為(1E,3E)-異構(gòu)體和(1Z,3E)-異構(gòu)體的混合物形式。
收率66.3％
IR:3420,2950,1720,1715 1690,1585.1240.1125,695cm-1
(2)往上述產(chǎn)物(6.5g)的氯仿(30ml)溶液中加入數(shù)滴N,N-二甲基甲酰胺和亞硫酰氯(1.15ml)，將該混合物回流30分鐘。于0℃將該溶液滴加到濃氨水(20ml)中，該混合物在室溫攪拌30分鐘。用氯仿萃取，將萃取液干燥并減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯=1∶1→1∶2)。洗脫液濃縮并用乙醚結(jié)晶，過濾收集沉淀的結(jié)晶，并再用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到(1E,3E)-1-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-苯基丁二烯(2.6g)。其結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)示于表6。
收率40.1％
熔點155-157℃
(3)將上面步驟(2)獲得的濾液減壓濃縮，殘余物用二異丙基醚結(jié)晶，然后用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-苯基丁二烯(2.1g)。其結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)示于表5。
收率32.4％
熔點118-120℃實施例24
(1)往叔丁醇鉀(14.5g)的叔丁醇(100ml)溶液中加入苯乙酮(15.5g)和琥珀酸二甲酯(27.1g)的混合物，將該混合物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入水中，用二異丙基醚洗滌。用濃鹽酸將水層pH調(diào)至pH2-3，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)干燥并減壓濃縮。殘余物溶于甲醇(150ml)，冰冷卻條件下往其中滴加亞硫酰氯(12.5ml)。將該混合物在室溫攪拌過夜，然后減壓濃縮除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯洗滌，干燥并減壓濃縮除去溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，得到(E)-2-亞芐基-α-甲基琥珀酸二甲酯(18.6g)和(Z)-2-亞芐基-α-甲基琥珀酸二甲酯(6.2g)。
(E)-2-亞芐基-α-甲基琥珀酸二甲酯
收率58％
油狀產(chǎn)物
IR:2970,2940,2860,1745,1440,1270,1200,1180,1135,1060,770,705cm-1
(Z)-2-亞芐基-α-甲基琥珀酸二甲酯
收率19％
油狀產(chǎn)物
IR∶2960,2920,2850,1740,1710,1440,1320,1250,1195,1170,1140,765,700cm-1
(2)將(E)-2-亞芐基-α-甲基琥珀酸二甲酯(5.0g)和3,4,5-三甲氧基苯甲醛(4.0g)的四氫呋喃(20ml)溶液滴加到叔丁醇鉀(2.3g)的叔丁醇(20ml)溶液中,并將該混合物在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中并洗滌。用濃鹽酸經(jīng)水層pH調(diào)至pH2-3，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥并減壓濃縮，殘余物溶于氯仿(30ml)。往該混合物中加入亞硫酰氯(1.5ml)和三滴N,N-二甲基甲酰胺，將該混合物回流30分鐘。在冰冷卻下將該混合物滴加到28％氨水溶液(20ml)中，該混合物在室溫攪拌10分鐘。將水加到該混合物中，用氯仿萃取。萃取液經(jīng)干燥并減壓濃縮除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到(1E,3E)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-甲基-4-苯基丁二烯(4.7g)。其結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)示于表6。
收率57％
熔點156-157℃
表6
實施例25
以實施例24-(2)的相同方式處理實施例24-(1)中獲得的(Z)-2-亞芐基-α-甲基琥珀酸二甲酯(5.3g),得到(1E,3Z)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-甲基-4-苯基丁二烯(6.7g)。其結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)示于表7。
收率76％
熔點141-143℃
表7
實施例26
于0℃往實施例11-(2)獲得的化合物(0.32g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(3.6ml)，將該混合物攪拌10分鐘。往反應(yīng)混合物中加入2N鹽酸(3.6ml)，用乙酸乙酯萃取。萃取液減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿∶丙酮=10∶1)，用乙醚結(jié)晶，得到(3Z,4E)-4-亞芐基-3-(4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基-α-結(jié)晶亞芐基)-吡咯烷-2,5-二酮(0.17g)。其結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)示于表8。
收率58.0％
熔點193-194℃實施例27-38
以實施例26的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表8-10中列出的化合物。
表8
表9
表10
實施例39-43
以實施例1的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表11中列出的化合物。
表11
實施例44-48
以實施例5的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表12中列出的化合物。
表12
實施例49
(1)將香草醛(100g)溶于氯仿(800ml)，在室溫攪拌的同時往其中吹入氯氣約1小時，得到白色固體。將壓縮空氣吹入該混合物中以除去其中溶解的氯氣，過濾收集沉淀固體、洗滌并干燥。濃縮母液，用乙醚研制，過濾收集沉淀，洗滌并干燥。將開始得到的沉淀固體和如此得到的粉末合并，得到3-氯香草醛(115.25g)。
收率94.0％
熔點163℃
(2)將上述產(chǎn)物(62g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(600ml)，室溫下往其中加入碳酸鉀(91.8g)和碘甲烷(37.2ml)并將該混合物在室溫攪拌5小時。將反應(yīng)混合物濃縮，往其中加入水。將混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層經(jīng)洗滌、干燥并減壓濃縮除去溶劑，得到3-氯-4,5-二甲氧基苯甲醛(65.15g)。
收率97.7％
熔點54℃
(3)在氮氣氛下，往鎂(11.87g)在乙醚(500ml)的溶液中逐漸滴加碘甲烷(30.4ml)的乙醚(100ml)溶液。添加完畢后，將該混合物攪拌30分鐘直至回流充分。冰冷卻下，往該混合物中滴加上述步驟(2)得到的化合物(70g)的四氫呋喃(400ml)溶液。將該混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?0分鐘。往該反應(yīng)混合物中加入少量水，使反應(yīng)停止。往反應(yīng)混合物中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層經(jīng)洗滌、干燥并減壓濃縮除去溶劑，得到3-氯-4,5-二甲氧基-1-(1-羥乙基)苯(75g)。
將上述產(chǎn)物(75g)溶于乙腈(500ml)并往其中加入氧化鎂(400g)，將該混合物在室溫攪拌過夜。將硅藻土加到反應(yīng)混合物中，攪拌1小時。將該混合物濾過硅藻土濾墊，濃縮母液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，用己烷重結(jié)晶，得到3-氯-4,5-二甲氧基苯乙酮(62.0g)。
收率82.8％
熔點47-49℃
(4)在室溫下將上述產(chǎn)物(11.3g)和琥珀酸二甲酯(11.54g)的四氫呋喃(50ml)溶液逐漸滴加到叔丁醇鉀(6.5g)的叔丁醇(30ml)溶液中。將該混合物在室溫攪拌1小時，溫?zé)岬?0℃，然后攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻，傾入冰水中，再次溶于二異丙基醚進行純化，然后該混合物用水萃取。水層pH用濃鹽酸調(diào)至2-3。游離羧酸用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥并減壓濃縮，得到琥珀色油狀4-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-甲氧羰基-3-丁烯酸。
在0℃將如此獲得的產(chǎn)物溶于二氯甲烷(100ml)，并往其中加入二異丙基乙基胺(11.0ml)和甲氧基甲基氯(4.8ml)，將該混合物在室溫攪拌過夜。該反應(yīng)混合物濃縮并往其中加入檸檬酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液洗滌、干燥、并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯∶己烷=1∶3-2∶3)，得到(Z)-4-(3-氯-4,5-甲氧基苯基)-4-甲基-3-甲氧羰基-3-丁烯酸甲氧基甲基酯(3.18g)和(E)-4-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-甲氧羰基-3-丁烯酸甲氧基甲基酯(9.12g)。
(Z)-4-(3-氯-4,5-甲氧基苯基)-4-甲基-3-甲氧羰基-3-丁烯酸甲氧基甲基酯
收率16.2％
IR:1735,1563,1491,1148,932cm-1
(E)-4-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-甲氧羰基-3-丁烯酸甲氧基甲基酯
收率46.5％
IR:1738,1562,1491,1146,932cm-1
(5)在0℃往二異丙基胺(1.33ml)的四氫呋喃(20ml)溶液中逐漸滴加1.6N正丁基鋰的己烷(5.91ml)溶液，在相同溫度下將該混合物攪拌30分鐘。將溶液冷卻到-78℃并往其中逐漸滴加(Z)-4-(3-氯-4,5-甲氧基苯基)-4-甲基-3-甲氧羰基-3-丁烯酸甲氧基甲基酯(2.94g)的四氫呋喃(20ml)溶液，將該混合物在同樣溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至-90℃，然后往其中逐漸滴加異煙醛(isonictinaldhyde)(1.01g)的四氫呋喃(10ml)溶液并將該混合物于-90℃攪拌20分鐘。往該反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)洗滌、干燥并減壓濃縮除去溶劑，得到(Z)-4-(3-氯-4,5-甲氧基苯基)-4-甲基-3-甲氧羰基-2-(4-吡啶羥甲基)-3-丁烯酸甲氧基甲基酯。
將上述產(chǎn)物溶于二氯甲烷(50ml)，在0℃往其中加入三乙胺(7.54ml)和甲磺酰氯(0.977ml)。使該混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢柽^夜。往該混合物中加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,1.18ml)，將該混合物在室溫攪拌3小時。將反應(yīng)混合物濃縮，加入水。用乙酸乙酯萃取，經(jīng)洗滌、干燥并減壓濃縮除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿∶丙酮=6∶1)，得到(1Z,3E)-1-甲基-1-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-甲氧基甲氧羰基-4-(4-吡啶基)-丁二烯(2.007g)。
收率55.1％
IR:1720,,1594,1563,1490,1253,1047,927cm-1
(6)在0℃往上述產(chǎn)物(2.0g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入12N鹽酸(2.0ml)，將該混合物在室溫攪拌2小時。該反應(yīng)混合物用冰冷卻并用2N氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)至4-5，用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)干燥并減壓濃縮，得到黃色固體(1Z,3E)-1-甲基-1-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-(4-吡啶基)-丁二烯。
將上述產(chǎn)物溶于二氯甲烷(20ml)，在冰冷卻下往其中加入三乙胺(0.67ml)和氯甲酸異丁酯(0.62ml)。將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，然后在0℃往其中加入28％氨水溶液(2.8ml)。將該混合物在0℃攪拌30分鐘。將稀釋2倍的飽和氯化鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中，用氯仿萃取。萃取液經(jīng)干燥、減壓濃縮，所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿∶甲醇=20∶1)，得到1-甲基-1-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-(4-吡啶基)丁二烯(1.498g)。
收率83.0％
IR；1720,1676,1595,1240,1047,999,855cm-1
如此獲得的產(chǎn)物是基于1位雙鍵的立體異構(gòu)體的混合物，Z-異構(gòu)體和E-異構(gòu)體的比例為2.5∶1。
(7)通過硅膠柱色譜純化并分離(洗脫液氯仿∶丙酮=5∶1)，得到(1Z,3E)-1-甲基-1-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-(4-吡啶基)丁二烯。其結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)如表13中所示。實施例50-53
以實施例49的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表13中列出的化合物。
表13
實施例54
(1)將實施例49-(7)獲得的化合物(800mg)溶液四氫呋喃(20ml)中，冰冷卻下往其中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.48ml)。使該混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時。往反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取。將萃取液洗滌、干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿∶甲醇=20∶1)，并進一步用己烷和乙酸乙酯的混合液重結(jié)晶，得到(3Z,4E)-3-(3-氯-4,5-二甲氧基-α-甲基亞芐基)-4-(4-吡啶基亞甲基)-吡咯烷-2,5-二酮(82mg)。
收率11.1％
熔點＞194℃(分解)
IR:1721,1599,1491,1328,1049cm-1
(2)將上述產(chǎn)物(75mg)溶于四氫呋喃(1ml)和二噁烷(1ml)的混合液中，往其中加入4N氯化氫的二噁烷(0.054ml)溶液并使該混合物在室溫結(jié)晶，得到淺黃色固體。將該混合物減壓濃縮除去溶劑，殘余物用乙醚研磨，所得固體進一步在室溫下在甲醇和乙醚的混合液中攪拌，結(jié)晶得到(3Z,4E)-3-(3-氯-4,5-二甲氧基-α-結(jié)晶亞芐基)-4-(4-吡啶基亞甲基)-吡咯烷-2,5-二酮鹽酸鹽(70mg)。其結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)如表14中所示。
收率85.3％
熔點＞200℃(分解)
IR:1728,1634,1491,1312cm-1實施例55-58
以實施例54的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表14中列出的化合物。
表14
實施例59
(1)在室溫和攪拌下，往叔丁醇鉀(16.9g)的叔丁醇(150ml)溶液中滴加苯甲醛(15.9g)和琥珀酸(26.3g)的叔丁醇(20ml)溶液。并將該混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水(200ml)中，用異丙醚萃取。將水層pH調(diào)至2-3，用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)洗滌、干燥并交易所濃縮。殘余物溶于甲苯(50ml)和乙二醇單甲醚(50ml)的混合液中，在0℃往其中滴加亞硫酰氯(16.4ml)。使該混合物在室溫放置過夜，將混合物減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，得到(E)-3-甲氧羰基-4-苯基-3-丁烯酸2-甲氧基乙基酯(26.9g)。
收率65％
(2)在室溫下將上述產(chǎn)物(14g)和3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(11.1g)的叔丁醇(100ml)溶液滴加到叔丁醇鉀(6.2g)的叔丁醇(40ml)溶液中，使該混合物在相同溫度下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物傾入水中，用二異丙基醚萃取。水層pH用鹽酸調(diào)至2-3，用乙酸乙酯萃取。星期一洗滌、干燥并減壓濃縮除去溶劑。殘余物用乙醚洗滌，得到(E)-2-[(E)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基亞芐基]-3-羧基-4-苯基-3-丁烯酸甲基酯(23.4g)。
收率67％
(3)往上述產(chǎn)物(5.0g)的氯仿(100ml)溶液中加入數(shù)滴N,N-二甲基甲酰胺和亞硫酰氯(0.82ml)，使該混合物回流30分鐘。在冰冷卻和劇烈攪拌下將該溶液滴加到2-吡啶甲基胺中。該混合物再攪拌30分鐘。將有機層分離、洗滌并干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿∶丙酮=5∶1)，得到(1E,3E)-1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基亞芐基)-2-(2-甲氧基乙氧羰基)-3-(2-吡啶甲基氨基羰基)-4-苯基丁二烯(2.7g)。
收率24％
(4)往上述產(chǎn)物(2.7g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入4N氯化氫的二噁烷(1.33ml)溶液，將該混合物攪拌10分鐘。將該混合物減壓濃縮除去溶劑，殘余物用異丙醚結(jié)晶，得到(1E,3E)-1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基亞芐基)-2-(2-甲氧基乙氧羰基)-3-(2-吡啶基甲基氨基羰基)-4-苯基丁二烯鹽酸鹽(1.9g)。其結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)如表15中所示。
收率66％
熔點167-168℃實施例60-85
以實施例59的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表15-20中列出的化合物。
表15
表16
表17
表18
表19
表20
實施例86
(1)往實施例59-(4)獲得的產(chǎn)物(1.17g)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(10ml)，將該混合物在室溫攪拌10分鐘。往混合物中加入2N鹽酸，該混合物減壓濃縮。將氯仿加到殘余物中，該混合物經(jīng)洗滌、干燥并減壓濃縮，得到(3E,4E)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基亞芐基)-4-亞芐基-1-(2-吡啶甲基)-吡咯烷-2,5-二酮(1.1g)。
收率98％
(2)在0℃往上述產(chǎn)物(1.1g)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入4N氯化氫的二噁烷(0.7ml)溶液，并將該混合物攪拌10分鐘。將該混合物減壓濃縮，殘余物用乙醚結(jié)晶，得到(3E,4E)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基亞芐基)-4-亞芐基-1-(2-吡啶甲基)-吡咯烷-2,5-二酮鹽酸鹽(1.1g)。其結(jié)構(gòu)式和物理性質(zhì)如表21所示。
收率88％
熔點134-135℃實施例87-103
以實施例86的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表21-24中列出的化合物。
表21
表22
表23
表24
實施例104-107
以實施例23-(1)的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化分離，從混合物中得到(1E,3E)-異構(gòu)體，將其進一步以實施例2的相同方式處理，得到表25中列出的化合物。實施例108
以實施例23-(1)和-(2)的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表25中列出的化合物。
表25
實施例109-111
以實施例6的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表26中列出的化合物。實施例112
以實施例5的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表26中列出的化合物。
表26
實施例113-116
以實施例11的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表27中列出的化合物。
表27
實施例117-130
以實施例1-(1)→(6)的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表28-29中列出的化合物。
表28
表29
實施例131-144
以實施例1-(1)、-(2)、-(5)和-(6)或?qū)嵤├?3的相同方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表30-31中列出的化合物。
表30
表31
實施例145
(1)將3,5-二甲氧基苯乙酮(246g)和(E)-亞芐基琥珀酸二甲酯(320g)溶于叔丁醇(1300ml)中，在室溫下往其中加入叔丁醇鉀(168.6g)并攪拌。使該混合物冷卻到室溫，并將混合物在該溫度下攪拌2小時。往反應(yīng)混合物中加入水(3L)和二異丙基醚(700ml)，分離水層。往剩余有機層中加入水，分離水層。將水層合并，其pH用濃鹽酸調(diào)至2-3。所得油狀產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)干燥并濃縮，得到油狀1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯(580g)，該產(chǎn)物是(1Z,3E)-異構(gòu)體和(1E,3E)-異構(gòu)體的混合物。將如此獲得的油狀產(chǎn)物溶于二異丙基醚-己烷中，該混合物在室溫攪拌，收集沉淀。往結(jié)晶中加入乙酸乙酯(1L)，將該混合物加熱到80℃，過濾收集剩余結(jié)晶，得到(1E,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯(與實施例135的化合物相同)(117g)。將母液(濾液)濃縮，往殘余物中加入乙酸乙酯(700ml)，接種(1Z,3E)-異構(gòu)體。將該混合物攪拌，收集沉淀結(jié)晶，得到(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯(與實施例121的化合物相同)(192g)。
(2)將(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯(487g)溶于二氯甲烷(1000ml)，往其中加入N,N-二甲基甲酰胺(1ml)。往該混合物中滴加噁唑基氯(133.3ml)，然后攪拌1小時。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶于四氫呋喃(4L)，并于0℃往其中滴加三乙胺(214ml)和1-氨基-4-甲基哌嗪(168mg)的混合物。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥、濃縮，殘余物用二異丙基醚結(jié)晶，得到(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-甲基哌嗪-1-基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯(490g)。
收率81％
熔點117-121℃
(3)將上述產(chǎn)物(268g)溶于氯仿(125ml)，于0℃往其中加入4N鹽酸的乙酸乙酯(125ml)溶液。將該混合物傾入冷乙醚中，過濾收集沉淀結(jié)晶，得到(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-甲基哌嗪-1-基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯·一鹽酸鹽(278g)(與實施例147的化合物相同)。
收率97％
熔點＞234℃(分解)實施例146
將實施例145-(1)獲得的(1E,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯(114g)懸浮于叔丁醇中，往其中加入叔丁醇鉀(40.1g)并攪拌。使該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并再攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物以與實施例145相同的方式處理，得到(1E,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯(與實施例135的化合物相同的化合物)(32g)和(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-苯基丁二烯(與實施例121的化合物相同的化合物)(61.5g)。實施例147-174
以與實施例11相同的方式處理相應(yīng)的起始化合物，得到表32-36中列出的化合物。
表32
表33
表34
表35
表36
實施例175-179
以與實施例49相同的方式處理相應(yīng)的起始化合物，得到表37中列出的化合物。
表37
實施例180
(1)將叔丁醇鉀(14.2g)溶于叔丁醇(120ml)中，往其中滴加3,5-二甲氧基苯甲醛(20g)和琥珀酸二甲酯(21.1g)的四氫呋喃溶液。將該混合物在室溫攪拌30分鐘，將水和異丙基醚加到該混合物中。分離水層，剩余的有機層用水萃取。合并水層，其pH用濃鹽酸調(diào)至2-3。所得油狀產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥并減壓濃縮，得到油狀產(chǎn)物4-(3,5-二甲氧基苯基)-3-羧基-3-丁烯酸甲酯(42g)。
(2)將上述產(chǎn)物溶于甲醇(200ml)，往其中加入濃硫酸(2ml)，將該混合物回流13小時。將反應(yīng)混合物濃縮并往其中加入水和乙醚。收集有機層，洗滌、干燥并減壓濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯∶己烷=4∶1)，得到(E)-2-(3,5-二甲氧基亞芐基)琥珀酸二甲酯(18.4g)。
收率52％
(3)將上述產(chǎn)物(18.4g)和3,5-二甲氧基苯乙酮(11.83g)溶于叔丁醇(70ml)，往其中加入叔丁醇鉀(8.42g)并攪拌。將該混合物在室溫攪拌2小時并往其中加入水和異丙醚。分離水層，剩余的有機層用水萃取。合并水層，其pH用濃鹽酸調(diào)至2-3。所得油狀產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)干燥并減壓濃縮。將異丙醚加到殘余物中，過濾收集沉淀的結(jié)晶，得到(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-(3,5-二甲氧基苯基)丁二烯(4.74g)。
收率17.1％
(4)將母液(濾液)濃縮，將異丙醚加到殘余物中。該混合物在室溫攪拌，收集沉淀結(jié)晶，得到(1Z,3E)-異構(gòu)體和(1E,3E)-異構(gòu)體的混合物形式的1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-(3,5-二甲氧基苯基)丁二烯(9.2g)。
收率33.3％
(5)將上述混合物(9.0g)懸浮于叔丁醇(50ml)中，往其中加入叔丁醇鉀(2.51g)。將該混合物在室溫攪拌2小時，然后加入水和12N鹽酸酸化。該混合物用乙酸乙酯萃取，并將萃取液干燥并濃縮。往該殘余物中加入異丙醚(30ml)，使該混合物在0℃攪拌。收集沉淀的結(jié)晶，得到(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-(3,5-二甲氧基苯基)丁二烯(3.6g)。
收率13.0％
熔點137-140℃
IR:1724,1670,1591,1423,1206,1156cm-1
(6)將(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-羧基-4-(3,5-二甲氧基苯基)丁二烯(1.70g)溶于二氯甲烷(20ml)，往其中加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯(0.4ml)。將該混合物在室溫攪拌1小時，并濃縮。往殘余物中加入四氫呋喃(20ml)并將該混合物滴加到1-甲基哌嗪(462mg)和三乙胺(0.65ml)的四氫呋喃(20ml)溶液中并在0℃攪拌30分鐘。往該反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有機層。水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合并、干表38
實施例184
以與實施例26相同的方式處理相應(yīng)的起始化合物，得到表39中列出的化合物。
表39
實施例185-189
以與實施例11相同的方式處理相應(yīng)的起始化合物，得到表40中列出的化合物。燥并尿酸。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿∶甲醇=30∶1)，得到(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基4-(3,5-二甲氧基苯基)丁二烯(2.0g)。
收率99.2％
IR:1727,1591,1425,1200,1155cm-1
(7)將上述產(chǎn)物(2.0g)溶于氯仿(10ml)，于0℃往其中加入4N鹽酸的乙酸乙酯溶液(1.05ml)，并將該混合物攪拌數(shù)分鐘。往該反應(yīng)混合物中加入乙醚并攪拌。過濾收集沉淀結(jié)晶，得到(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-4-(3,5-二甲氧基苯基)丁二烯·一鹽酸鹽(1.70g)。其結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)如表38中所示。
收率79.5％
熔點＞133℃(分解)
IR:3436,1725,1591,1425,1206,1156cm-1實施例181-183
以與實施例180相同的方式處理相應(yīng)的起始化合物，得到表38中列出的化合物。
表40
工業(yè)實用性
本發(fā)明的丁二烯衍生物(1-a)、酰氨基丁二烯衍生物(1-b)和吡咯烷衍生物(2)及它們的可藥用鹽顯示出了極佳的PAI-1抑制活性，因此它們可用于預(yù)防或治療各種血栓，如心肌梗塞、房纖維化的房內(nèi)血栓、動脈硬化、心絞痛、中風(fēng)、肺梗塞形成、深部靜脈血栓(DVT)、彌漫性血管內(nèi)凝血癥(DIC)、糖尿病綜合癥、經(jīng)皮穿刺冠脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)后再狹窄等。
此外，本發(fā)明的化合物(1-a)、(1-b)和(2)還顯示出作為藥物的極佳生物利用度、安全性、和穩(wěn)定性，并因此它們具有較低的藥物毒性和較高的安全性。在本發(fā)明的化合物(1-b)中，尤其是基于B環(huán)雙鍵的反式(E)-構(gòu)象和基于A環(huán)雙鍵的順式(Z)-構(gòu)象的化合物顯示出(ⅰ)在水中的溶解度高，(ⅱ)具有較高的肝臟代謝穩(wěn)定性，(ⅲ)對肝臟和染色體具有較低的毒性和(ⅳ)具有較高的光穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1．式(1-a)的丁二烯衍生物或其可藥用鹽
其中A環(huán)是取代或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷基、烷氧基、硝基、羥基、取代或未取代的氨基和鹵原子，
B環(huán)是取代的或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷氧基、低級亞烷基二氧基和二低級烷基氨基，
R1和R2相同或不同，各自是氫原子或低級烷基，
-COR32和-COR42中的一個是羧基，另一個是酯化或未酯化的羧基，條件是A和B環(huán)兩者不同時是未取代的苯環(huán)，并當(dāng)A環(huán)是三低級烷氧基苯環(huán)時，B環(huán)是取代的或未取代雜環(huán)基，或者R1和R2中至少一個是低級烷基。
2．式(1-b)的酰氨基丁二烯衍生物或其可藥用鹽
其中A環(huán)是取代或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷基、烷氧基、硝基、羥基、取代或未取代的氨基和鹵原子，
B環(huán)是取代的或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷氧基、低級亞烷基二氧基和二低級烷基氨基，
R1和R2相同或不同，各自是氫原子或低級烷基，
-COR33和-COR43中的一個是酰胺化的羧基，另一個是可酯化或未酯化的羧基或是酰胺化的羧基，條件是A和B環(huán)兩者不同時是未取代的苯環(huán)，當(dāng)A環(huán)是三低級烷氧基苯環(huán)時，B環(huán)是取代的或未取代雜環(huán)基，或者R1和R2中至少一個是低級烷基。
3．權(quán)利要求2的化合物或者其可藥用鹽，其中基團-COR33是酯化的羧基，并且基團-COR43是酰胺化的羧基。
4．權(quán)利要求2和3任一項的化合物或它們的可藥用鹽，其中基團-COR43是氨基甲?；?，該基團可任意地被1或2個選自下述的取代基取代取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的氨基和取代或未取代的含氮雜環(huán)基。
5．權(quán)利要求2、3和4任一項的化合物或者它們的可藥用鹽，其中A環(huán)是被選自烷氧基、硝基、羥基、二低級烷氨基和鹵原子的基團取代的苯環(huán)，B環(huán)是含氮雜單環(huán)、苯環(huán)或低級亞烷基二氧基取代的苯環(huán)。
6．權(quán)利要求2、3、4和5的任一項的化合物或者它們的可藥用鹽，其中A環(huán)是被兩或三個選自低級烷氧基、硝基、羥基、二低級烷氨基和鹵原子的基團取代的苯環(huán)，B環(huán)是吡啶環(huán)、苯環(huán)或低級烷基二氧基取代的苯基，R1是低級烷基，R2是氫原子，基團-COR33是低級烷氧羰基或低級烷氧基取代的低級烷氧羰基，基團-COR43是可任意地被取代基取代的氨基甲酰基，所述取代基選自吡啶基、氧基取代的吡啶基、氨基取代的吡啶基、低級烷氧基取代的吡定基、低級烷基取代的吡啶基、低級烷基取代基的哌嗪基、被低級烷基或氧基取代的哌嗪基、低級烷基取代的異噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基取代的低級烷基、氧基取代的吡啶基低級烷基、二低級烷基苯基、嗎啉代苯基、低級烷基哌嗪基羰基苯基、羥基低級烷基和二低級烷氨基，或者是式
的基團，其中(a)環(huán)是取代或未取代的5元或6元含氮雜單環(huán)。
7．權(quán)利要求2、3、4、5和6任一項的化合物或者它們的可藥用鹽，其中A環(huán)是被兩或三個選自甲氧基、環(huán)戊氧基、硝基、羥基、二甲氨基和氯原子的基團取代的苯環(huán)，R1是甲基，基團-COR33是甲氧羰基、異丙氧羰基或2-甲氧基乙氧羰基，基團-COR43是可任意地被取代基取代的氨基甲?；?，所述取代基選自吡啶基甲基、2-氨基吡啶基、吡啶基、1-氧代吡啶基、4-甲基哌嗪基、4-甲基-4-氧代哌嗪基、1-甲基哌啶基、5-甲基異噁唑基、3-吡唑基、1,3,4-三唑基、1-氧代吡啶基甲基、二甲氨基乙基、羥乙基和二甲氨基。
8．式(2)的吡咯烷衍生物及其可藥用鹽
其中A環(huán)是取代或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷基、烷氧基、硝基、羥基、取代或未取代的氨基和鹵原子，
B環(huán)是取代的或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷氧基、低級亞烷基二氧基和二低級烷基氨基，
R1和R2相同或不同，各自是氫原子或低級烷基，
R5是氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基或者取代或未取代的含氮雜環(huán)基，條件是A和B環(huán)兩者不同時是未取代的苯環(huán)，并當(dāng)A環(huán)是三低級烷氧基苯環(huán)時，B環(huán)是取代的或未取代雜環(huán)基，或者R1和R2中至少一個是低級烷基。
9．權(quán)利要求8的化合物或者它們的可藥用鹽，其中A環(huán)是被選自烷氧基、硝基、羥基、二低級烷氨基和鹵原子的基團取代的苯環(huán)，B環(huán)是含氮雜單環(huán)、苯環(huán)或低級亞烷基二氧基取代的苯環(huán)。
10．權(quán)利要求8和9任一項的化合物或者它們的可藥用鹽，其中A環(huán)是被兩或三個選自烷氧基、硝基、羥基、二低級烷氨基和鹵原子的基團取代的苯環(huán)，B環(huán)是吡啶環(huán)、苯環(huán)或低級亞烷基二氧基取代的苯環(huán)，R1是低級烷基，R2是氫原子，R5是吡啶取代的低級烷基、二低級烷氨基低級烷基、羥基低級烷基、二低級烷氨基或低級烷基取代基的哌嗪基。
11．權(quán)利要求8、9和10任一項的化合物或者它們的可藥用鹽，其中A環(huán)是被兩或三個選自甲氧基、環(huán)戊氧基、硝基、羥基、二甲氨基和氯原子的基團取代基的苯環(huán)，R1是甲基，R5是氫原子、吡啶甲基、二甲氨基乙基、羥乙基、二甲氨基或4-甲基哌嗪基。
12．權(quán)利要求2、3、4、5、6和7任一項的化合物或者它們的可藥用鹽，其中基于連接B環(huán)雙鍵的構(gòu)象是反式(E)-構(gòu)象，基于連接A環(huán)雙鍵的構(gòu)象是順式(Z)-構(gòu)象。
13．權(quán)利要求8、9、10和11任一項的化合物或者它們的可藥用鹽，其中基于連接B環(huán)雙鍵的構(gòu)象是反式(E)-構(gòu)象。
14．權(quán)利要求2的化合物，選自
(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-甲基哌嗪-1-基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯；
(1Z,3E)-1-甲基-]-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-吡啶基)氨基羰基]-4-(3,4-亞甲二氧基苯基)丁二烯；
(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-吡啶基甲基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯；
(1Z,3E)-1-甲基-1-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(3-吡啶基甲基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯；和
(1Z,3E)-1-甲基-1-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-氨基羰基-4-(4-吡啶基)丁二烯；或它們的可藥用鹽。
15．(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-甲基哌嗪-1-基)氨基羰基]-4-苯基丁二烯，或其可藥用鹽。
16．(1Z,3E)-1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲氧羰基-3-[N-(4-吡啶基)氨基羰基]-4-(3,4-亞甲二氧基苯基)丁二烯，或其可藥用鹽。
17．權(quán)利要求8的化合物，選自
(3Z,4E)-3-(3,5-二甲氧基-α-甲基亞芐基)-4-亞芐基-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3Z,4E)-3-(3-氯-4,5-二甲氧基-α-甲基亞芐基)-4-(4-吡啶基亞甲基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3Z,4E)-3-(3-甲氧基-4-環(huán)戊氧基-α-甲基亞芐基)-4-(4-吡啶基亞甲基)吡咯烷-2,5-二酮；
(3Z,4E)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-α-甲基亞芐基)-4-(4-吡啶基亞甲基)吡咯烷-2,5-二酮；和
(3Z,4E)-3-(3,5-二甲氧基-α-甲基亞芐基)-4-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-2,5-二酮；或它們的可藥用鹽。
18．一種制備式(1-a)的丁二烯衍生物或其可藥用鹽的方法，
其中A環(huán)是取代或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷基、烷氧基、硝基、羥基、取代或未取代的氨基和鹵原子，
B環(huán)是取代的或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷氧基、低級亞烷基二氧基和二低級烷基氨基，
R1和R2相同或不同，各自是氫原子或低級烷基，
-COR32和-COR42中的一個是羧基，另一個是被酯化或未酯化的羧基，條件是A和B環(huán)兩者不同時是未取代的苯環(huán)，并當(dāng)A環(huán)是三低級烷氧基苯環(huán)時，B環(huán)是取代的或未取代雜環(huán)基，或者R1和R2中至少一個是低級烷基，該方法包括使用酸或堿處理式(4)的二酯化合物
其中A環(huán)、B環(huán)、R1和R2定義如上，并且基團-COR31和基團-COR41相同或不同并且各自是酯化的羧基，如果需要，隨后可將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
19一種制備式(1-b)的酰氨基丁二烯衍生物或其可藥用鹽的方法，
其中A環(huán)是取代或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷基、烷氧基、硝基、羥基、取代或未取代的氨基和鹵原子，
B環(huán)是取代的或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷氧基、低級亞烷基二氧基和二低級烷基氨基，
R1和R2相同或不同，各自是氫原子或低級烷基，
-COR33和-COR43中的一個是酰胺化的羧基，另一個是被酯化或未酯化的羧基或是酰胺化的羧基，條件是A和B環(huán)兩者不同時是未取代的苯環(huán)，并當(dāng)A環(huán)是三低級烷氧基苯環(huán)時，B環(huán)是取代的或未取代雜環(huán)基，或者R1和R2中至少一個是低級烷基，該方法包括將式(1-a)的丁二烯化合物或其鹽或其活性衍生物
其中A環(huán)、B環(huán)、R1和R2定義如上，基團-COR32和基團-COR42中的一個是羧基，另一個是酯化或未酯化的羧基，與式(5)化合物反應(yīng)
H-R40(5)
其中R40是取代或未取代的氨基，如果需要，隨后可將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
20．一種制備式(2)的吡咯烷衍生物或其可藥用鹽的方法，
其中A環(huán)是取代或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷基、烷氧基、硝基、羥基、取代或未取代的氨基和鹵原子，
B環(huán)是取代的或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷氧基、低級亞烷基二氧基和二低級烷基氨基，
R1和R2相同或不同，各自是氫原子或低級烷基，
R5是氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基或者取代或未取代的含氮雜環(huán)基，條件是A和B環(huán)兩者不同時是未取代的苯環(huán)，并當(dāng)A環(huán)是三低級烷氧基苯環(huán)時，B環(huán)是取代的或未取代雜環(huán)基，或者R1和R2中至少一個是低級烷基，該方法包括使式(1-c)化合物或其鹽進行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，
其中A環(huán)、B環(huán)、R1和R2定義如上，基團-COR34和基團-COR44中的一個是被酯化或未酯化的羧基，另一個是氨基甲?；?、取代或未取代的烷基取代的氨基甲?；?、取代或未取代的氨基取代的氨基甲?；?、或取代或未取代的含氮雜環(huán)取代的氨基甲?；绻枰S后可將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
21．一種制備式(2-b)的吡咯烷衍生物或其可藥用鹽的方法，
其中A環(huán)是取代或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷基、烷氧基、硝基、羥基、取代或未取代的氨基和鹵原子，
B環(huán)是取代的或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán)，其取代基選自低級烷氧基、低級亞烷基二氧基和二低級烷基氨基，
R1和R2相同或不同，各自是氫原子或低級烷基，
R51是取代或未取代的烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的含氮雜環(huán)基，條件是A和B環(huán)兩者不同時是未取代的苯環(huán)，并當(dāng)A環(huán)是三低級烷氧基苯環(huán)時，B環(huán)是取代的或未取代雜環(huán)基，或者R1和R2中至少一個是低級烷基，該方法包括其中將式(2-a)化合物或其鹽
其中A環(huán)、B環(huán)、R1和R2定義如上，與式(3)化合物反應(yīng)制備，
R51-X(3)
其中R51定義如上，并且X是活性殘基，如果需要隨后可將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
全文摘要
一種新的式(1－a)丁二烯衍生物,其中A環(huán)是取代或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán),其取代基選自低級烷基、烷氧基、硝基、羥基、取代或未取代的氨基和鹵原子;B環(huán)是取代的或未取代的雜環(huán)基或苯環(huán),其取代基選自低級烷氧基、低級亞烷基二氧基和二低級烷基氨基;R1和R2相同或不同,各自是氫原子或低級烷基;－COR32和－COR42中的一個是羧基,另一個是被酯化或未酯化的羧基,或其相應(yīng)酰胺或吡咯烷衍生物,或者它們的可藥用鹽。所述化合物顯示出極佳的PAI抑制活性,可用于預(yù)防或治療各種血栓,如心肌梗塞、房纖維化的房內(nèi)血栓、動脈硬化、心絞痛、中風(fēng)、肺梗塞形成、深部靜脈血栓(DVT)、彌漫性血管內(nèi)凝血癥(DIC)、糖尿病綜合癥、經(jīng)皮穿刺冠脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)后再狹窄等。
文檔編號C07C69/716GK1214678SQ97193349
公開日1999年4月21日 申請日期1997年3月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月29日
發(fā)明者大水博, 大谷章雄, 大菊鋼, 齋洋之, 村上潤 申請人:田邊制藥株式會社