專利名稱：：具有α2受體親合活性的咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及取代的4(5)-(1-茚滿基和1-茚滿基甲基和1-茚滿基亞甲基)咪唑和4(5)-[1-(1，2，3，4-四氫萘基和1，2，3，4-四氫萘基甲基和1，2，3，4-四氫萘基亞甲基)咪唑和它們的異構(gòu)體，藥物可接受的鹽類和酯類。還涉及它們的制備、應(yīng)用和含有它們的藥物組合物。本發(fā)明的化合物具有α2受體親合性，它們的絕大多數(shù)是高選擇性的α2激動(dòng)劑。因此，它們用于治療高血壓、青光眼、偏頭痛、腹瀉、局部缺血、對(duì)化學(xué)物質(zhì)(如煙草和麻醉劑)的成癮和各種神經(jīng)、肌骨胳、精神和認(rèn)識(shí)障礙以及作為鎮(zhèn)靜和止痛藥、鼻減充血?jiǎng)?、和麻醉的輔助物。GregoryG.B.等在有機(jī)化學(xué)雜志(1990)，55，1479-1483中敘述了一種新的合成1-苯基烷基-1-(4-咪唑基)-1，2，3，4-四氫化萘衍生物的步驟，它們用作血管緊張II受體非肽拮抗劑。本發(fā)明的咪唑衍生物或者是式I的化合物n是0或1R1是氫或C1-C4的烷基R2是氫或R2和R3一起形成一雙鍵R3是氫或C1-C4的烷基或R2和R3一起形成一雙鍵R4是氫、C1-C4的烷基、羥基或C1-C4的烷氧基R5是氫或C1-C4的烷基或R4和R5一起與它們相連結(jié)的碳原子形成一羰基R6、R7和R8每一個(gè)是相同或不同的并獨(dú)立地是氫、C1-C4的烷基或C2-C4的鏈烯基、C3-C7的環(huán)烷基、羥基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羥基烷基、硫羥基、C1-C4的烷基硫基、C1-C4的烷基硫羥基、鹵素、三氟甲基、硝基或選擇性取代的氨基。X是-CHR10-(CHR11)m-m是0或1而R9和R10每一個(gè)是相同或不同的并且獨(dú)立地是氫或C1-C4的烷基；或者是其藥物可接受的酯或鹽。這里所使用的術(shù)語具有如下的意義鹵素是如氯、溴或氟，優(yōu)選它是氯或氟。C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基和C2-C4的鏈烯基等基因可以是支鏈或直鏈基團(tuán)。C3-C7的環(huán)烷基是一飽和的環(huán)烴基，優(yōu)選具有3到5個(gè)碳原子。選擇性取代的氨基是被C1-C4的烷基不取代或取代的氨基。當(dāng)m＝n＝0時(shí)R3優(yōu)選是氫，R4優(yōu)選是氫、羥基或C1-C4的烷氧基，例如乙氧基，R5優(yōu)選是氫、或R4和R5與它們所連結(jié)的碳原子一起形成一羰基，R6優(yōu)選是氫、C1-C4的烷基、例如甲基、乙基、叔丁基、羥基或C1-C4的烷氧基，例如甲氧基。例如，R6可以是在4、5或6位上的C1-C4的烷基，例如4-甲基、4-叔丁基、5-甲基、6-甲基、6-乙基、6-叔丁基、6-異丁基、在5位或7位的羥基，或一在5、6或7位上的C1-C4的烷氧基，例如5-，6-或7-甲氧基。更優(yōu)選R6是氫，4-甲基，6-甲基或7-甲氧基。R7優(yōu)選是氫，C1-C4的烷基，例如象甲基或叔丁基，羥基或C1-C4的烷氧基，例如甲氧基。例如R7可能是在5、6或7位上的C1-C4的烷基，例如5-甲基，7-甲基，6-叔丁基，7-羥基或7-甲氧基。更優(yōu)選R7是氫。R8優(yōu)選是氫，羥基或C1-C4的烷氧基，例如甲氧基。例如，R8可以是6-羥基或7-羥基，-在6位上的C1-C4的烷氧基，例如6-甲氧基。R9優(yōu)選是氫或甲基。當(dāng)n＝1和m＝0時(shí)R1優(yōu)選是氫、甲基或乙基。R2、R3和R9優(yōu)選是氫。R4和R5優(yōu)選是氫或甲基。R6優(yōu)選是氫、C1-C4的烷基、例如甲基或叔丁基，羥基、C1-C4的烷氧基，例如甲氧基或C1-C4的羥基烷基，例如羥甲基或鹵素。例如，R6可以是在4或5位上的C1-C4的烷基，例如4-或5-甲基或4-或5-叔丁基，4-、5-、6-或7-羥基，-在5、6或7位上的C1-C4的烷氧基如5-、6-或7-甲氧基或在5位上的C1-C4的羥基烷基，如5-羥甲基。R6可以是在5或6位上的鹵素，例如5-或6-氟或5-或6-溴。更優(yōu)選R6是4-、5-或6-羥基。R7優(yōu)選是氫、C1-C4的烷基、羥基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羥基烷基或鹵素。例如，R7可以是在5、6或7位上的C1-C4的烷基，例如5-或7-甲基或5-或6-叔丁基，5-或6-羥基，或在6位上的C1-C4的烷氧基，例如6-甲氧基，在6位上的C1-C4的羥基烷基，例如6-羥甲基或在5位上的鹵素，例如5-溴。更優(yōu)選R7是氫、6-叔丁基、6-羥基或6-羥甲基。R8優(yōu)選是氫、C1-C4的烷基、羥基、C1-C4的烷氧基或鹵素，例如在7位上的C1-C4的烷基，例如7-甲基或7-叔丁基，6-或7-羥基或在6位上的C1-C4的烷氧基，例如6-甲氧基或7位上的鹵素如7-溴。特別優(yōu)選R6是在茚滿環(huán)的4或6位上的羥基而R7和R8是氫或者R6是在茚滿環(huán)的5位上的羥基而R7是在茚滿環(huán)6位上的羥基或C1-C4的烷基或C1-C4的羥基烷基，例如6-叔丁基或6-羥甲基而R8是氫。當(dāng)n＝m＝1時(shí)R1、R2、R3、R5、R9和R10優(yōu)選是氫。R4優(yōu)選是氫或C1-C4的烷基，例如象甲基。R6優(yōu)選在5、6或7位上。R6優(yōu)選是氫、羥基、C1-C4的烷氧基，例如甲氧基，或鹵素。例如，R6可以是5-、6-或7-甲氧基，6-或7-羥基或在6位上的鹵素，例如6-溴。R7優(yōu)選在7位上。R7優(yōu)選是氫或C1-C4的烷基，例如象7-叔丁基或7-羥基。R8優(yōu)選在8位上。R8優(yōu)選是氫或鹵素如8-溴。當(dāng)n＝0和m＝1時(shí)R3、R4、R5、R7、R8、R9和R10優(yōu)選是氫。R6優(yōu)選是氫或鹵素，例如氯。R6可以是在5位上的鹵素，例如象5-氯。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包含所有可能的異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，尤其是Z和E(順式和反式異構(gòu)體)和對(duì)映體。式I的化合物與有機(jī)和無機(jī)酸生成酸加成鹽類。典型的酸加成鹽是氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽。而且，其中一個(gè)或更多個(gè)R4到R8是一羥基的化合物形成酯類以及與堿金屬和堿土金屬的鹽類。典型的酯包括較低級(jí)的烷基酯類，例如甲、乙和丙基酯。本發(fā)明的化合物可使用如下方法制備(必須注意在下面的分子式中，當(dāng)咪唑基是被保護(hù)的，保護(hù)基R’(芐基或三苯甲基)可連結(jié)到咪唑環(huán)的兩個(gè)氮原子的任一個(gè)上。因此，使用1-芐基-5-咪唑甲醛作為起始原料導(dǎo)致1，5取代衍生物，而當(dāng)用三苯甲基時(shí)，取代主要是1，4)。4(5)-(1-茚滿基)咪唑和相應(yīng)的4(5)-[1-(1，2，3，4-四氫萘基)]咪唑的合成方法a可通過一酸催化的分別為式II和II’的保護(hù)的或未保護(hù)的4(5)-(1-羥基-3-苯基丙基或1-羥基-4-苯基丁基)咪唑的環(huán)化來制備其中n＝0和m＝0或1的式1的化合物。因此，4(5)-(1-茚滿基)咪唑可通過式II化合物的環(huán)化制備其中R3到R9如上所定義并且R’是一保護(hù)基，在一酸的存在下形成式III的化合物。其中取代基如上所定義，去掉保護(hù)基R’生成式Ia的化合物相應(yīng)的4(5)-[1-(1，2，3，4-四氫萘基)]咪唑可通過II’化合物的環(huán)化制備其中R3到R10如上面式I所定義并且R’是一保護(hù)基，在一酸的存在下生成式III’的化合物其中取代基如上所定義，去掉保護(hù)基R’生成式Ia’的化合物其中取代基如上所定義。保護(hù)基R’可以是例如芐基或三苯甲基。當(dāng)R’是三苯甲基時(shí)，可使用一種酸將其去掉，而當(dāng)它是芐基時(shí)，可通過催化氫化去掉。環(huán)化反應(yīng)中所用的酸可以是例如多聚磷酸(PPA)或甲磺酸。起始原料(分別是式II和II’的化合物)可使用不同的方法合成。它們之一是通過使一咪唑基烷基酮與一適當(dāng)取代的苯甲醛在一堿的存在下經(jīng)過一醛醇縮合制備α，β-不飽和酮類伴隨的羰基還原和隨后的催化氫化產(chǎn)生飽和醇，用于環(huán)化。羰基的還原可使用例如硼氫化鈉完成。如果咪唑部分已被芐基取代，它也可通過催化氫化去掉。為了完成在茚滿或1，2，3，4-四氫化萘環(huán)1位上的取代，可以在氫化前進(jìn)行一中間體酮與一親核試劑的1，2-加成反應(yīng)。這可方便地通過格利雅反應(yīng)完成，它是通過把從烷基鹵和鎂制成的鹵化烷基鎂如烷基鎂化溴加到反應(yīng)混合物中進(jìn)行的另一種生產(chǎn)作為環(huán)化起始原料所需的適當(dāng)?shù)拇嫉挠杏梅椒ㄊ抢酶窭欧磻?yīng)制備4(5)-(1-羥基-苯基烷基)咪唑。這里讓4(5)-咪唑甲醛或酮與從適當(dāng)取代的苯基烷基鹵化物和鎂制得的格利雅試劑反應(yīng)方法b為了得到在茚滿基團(tuán)3位上的取代，可以使用如下步驟制備式Ib的一種中間體，它也是一種活潑化合物，其中R4和R5一起形成一羰基。有不同的制備這一中間體的方法。首先，它可使用一酸催化的1-芳基-3-[4(5)-咪唑基]-α，β-不飽和的-1-丙酮的環(huán)化制備在上面反應(yīng)中用作起始原料的α，β-不飽和酮可通過一堿催化的醛醇縮合從取代或未取代的4(5)-咪唑甲醛和從適當(dāng)取代的苯基烷基酮制備。其次，它可通過芐基保護(hù)的尿刊酸與適當(dāng)取代的苯的縮合制備芐基保護(hù)通過前面所述的氫化除掉。然后酮基可使用不同方法進(jìn)一步修飾。它可用硼氫化鈉或催化氫化還原至相應(yīng)的醇，此后醇可被氫化還可使用格利雅反應(yīng)修飾酮基這些化合物可通過如上所述的催化氫化進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式I的化合物，其中n＝m＝0而R4是烷基且R5是氫。式Ib的化合物，其中R4是烷氧基而R5是氫，可從相應(yīng)的醇在濃鹽酸中制備。方法c再一個(gè)合成式I的4(5)-(1-茚滿基)咪唑的方法是利用鋰鹽化咪唑(lithiatedimidazole)與1-茚滿酮的芳香親電取代反應(yīng)(咪唑是雙保護(hù)的，根據(jù)由Kudzma等在合成(1991)，P.1021中所敘述的方法)。保護(hù)可通過酸處理而去掉，同時(shí)引起失水。雙鍵通過如上所述的催化氫化還原。4(5)-(1-茚滿基甲基)咪唑和4(5)-(1-茚滿基亞甲基)咪唑和相應(yīng)的四氫萘基衍生物的合成方法d4(5)-(1-茚滿基甲基和1-茚滿基亞甲基)咪唑和相應(yīng)的四氫萘基骨架的制備可使用所謂的McMurry反應(yīng)完成，其中將咪唑甲醛或酮與1-茚滿酮反應(yīng)。反應(yīng)被低價(jià)鈦催化?？s合后跟隨著雙鍵的氫化而且同時(shí)消除咪唑環(huán)上的保護(hù)基。本發(fā)明的化合物可腸內(nèi)、局部或胃腸外給藥。例如，當(dāng)化合物是做為鎮(zhèn)靜或抗焦慮藥用在各種臨床手術(shù)方面和引起痛覺缺失或增強(qiáng)麻醉時(shí)，使用胃腸外給藥。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)或與另一種活性成分和/或一種藥物可接受的稀釋劑或載體利用常規(guī)技術(shù)配制成不同的藥物單位劑型，例如片劑、膠囊、溶液、乳劑和粉劑等等。所用藥物載體是根據(jù)預(yù)先設(shè)想的給藥方式選擇的。因此，固體載體可包括乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂，而液體載體一般包括水、糖漿、花生油和橄欖油。根據(jù)劑型的類型，活性成分的量的變化從0.01到75％重量。對(duì)本發(fā)明的化合物適宜的口服劑量取決于幾種因素，例如給藥的化合物，受治療者的種類、年齡和性別，治療的狀態(tài)和給藥的方法。因此，對(duì)胃腸外給藥的劑量一般從每天0.5μg/kg到10mg/kg，而且對(duì)成年男性口服給藥的劑量從5μg/kg到100mg/kg。本發(fā)明還提供了一種用于人和動(dòng)物體治療方法中的本發(fā)明的化合物或酯或其鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種本發(fā)明的化合物或其酯或鹽，用于治療高血壓、青光眼、慢性和急性疼痛、偏頭痛、腹瀉、感冒、局部缺血、對(duì)化學(xué)物質(zhì)的成癮、焦慮，尤其是手術(shù)前的焦慮和各種神經(jīng)、肌骨胳、精神和認(rèn)識(shí)障礙或作為麻醉的輔助物。本發(fā)明還提供了一種本發(fā)明的化合物或其酯或鹽在生產(chǎn)用于治療高血壓、青光眼、慢性和急性疼痛、偏頭痛、腹瀉、感冒、局部缺血，對(duì)化學(xué)物質(zhì)的成癮、焦慮、尤其手術(shù)前焦慮和各種視經(jīng)、肌骨胳、精神和認(rèn)識(shí)障礙或作為麻醉輔助物的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種治療高血壓、青光眼、慢性和急性疼痛、偏頭痛、腹瀉、感冒、局部缺血、對(duì)化學(xué)物質(zhì)的成癮、焦慮、尤其手術(shù)前焦慮和各種神經(jīng)、肌骨胳、精神和認(rèn)識(shí)障礙的方法，通過給予需要這種治療的受治療者有效量的本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的酯或鹽。試驗(yàn)結(jié)果1.在鼠的輸精管模型中的α2激動(dòng)作用α2激動(dòng)作用是通過分離的、電刺激的鼠的輸精管標(biāo)本的前列腺部分確定的(Virtanen等，國(guó)際藥效學(xué)與治療學(xué)文獻(xiàn)，297(1989)，pp.190-204)。在這一模型中，一種α2激動(dòng)劑能通過激活突觸前的α2腎上腺素能受體而抑制電誘導(dǎo)的肌肉收縮，并因此減少運(yùn)動(dòng)遞質(zhì)的分泌。用熟知的α2激動(dòng)劑美托咪啶(dexmedetomidine)作參照物質(zhì)。結(jié)果示于表1中，其中α2激動(dòng)劑的作用表示成PD2值(產(chǎn)生50％最大抑制作用的化合物摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù))。試驗(yàn)了如下化合物1.4-(4-甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑鹽酸鹽2.3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚基-5-酚鹽酸鹽3.4-[1-(1-茚滿基)-乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽4.8-(1H-4-咪唑基甲基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚鹽酸鹽5.美托咪啶(參照化合物)表1、體外α2激動(dòng)作用2.結(jié)合測(cè)定對(duì)α2-腎上腺素能受體和α1-腎上腺素能受體的親合是通過確定在鼠的新皮質(zhì)膜上1nM的3H-RX821002(α2)或0.1nM的3H-哌唑嗪(α1)從α-腎上腺素能受體的取代測(cè)定的。為了這一目的，膜用不同濃度的試驗(yàn)化合物孵化，化合物濃度范圍跨躍五個(gè)數(shù)量級(jí)。非特異結(jié)合用10μM吩妥胺確定。膜是在蛋白質(zhì)濃度2mg/ml總體積250μl中使用的。孵化緩沖劑包括50mM的TRIS-HCl，pH值7.7。在25℃孵化30分鐘后，樣品經(jīng)玻璃纖維濾器過濾而且用由10mMTRIS-HCl，pH值7.7的冰冷洗滌緩沖劑4ml洗滌濾器三次。然后干燥濾器，用閃爍混合物溶液浸潤(rùn)并在閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)使用商用的非線性最小二乘法計(jì)算機(jī)程序LIGAND分析。每一化合物對(duì)鼠新皮質(zhì)α2-或α1-腎上腺素能受體的親合性至少進(jìn)行三個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)測(cè)定。結(jié)果示于表2中。表2對(duì)鼠新皮質(zhì)α2-或α1-腎上腺素能受體的親合性</tables>下面的實(shí)施例闡明本發(fā)明的化合物是怎樣制備的。實(shí)施例14-(6-叔丁基-1-茚滿基)-1H-咪唑a)3-(4-叔丁基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)-1-丙醇將4-叔丁基苯甲醛(5.7g)、1-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-乙酮(7.0g)和48％的氫氧化鈉(2.0ml)在甲醇(60ml)中的溶液在60-65℃加熱11小時(shí)。然后反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻。產(chǎn)生的沉淀物過濾并且用甲醇漂洗固體中間體1-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-3-(4-叔丁基苯基)-丙烯-1-酮。產(chǎn)量是10.0g。將中間體溶于乙醇(170ml)和濃鹽酸(3ml)的混合物中。反應(yīng)混合物在50-60℃用10％鈀碳作催化劑氫化，直到不再消耗氫氣?；旌衔镞^濾，濾液蒸發(fā)至干。殘余物溶于水并用氫氧化鈉調(diào)成堿性。產(chǎn)物隨后用二氯甲烷萃取，用水洗滌二氯甲烷，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物在乙酸乙酯中用干氫氯酸轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。產(chǎn)量6.8g。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.29(s，9H)，2.06-2.13(m，2H)，2.62-2.78(m，2H)，4.77(t，1H)，7.13(m，2H)，7.30(m，2H)，7.40(s，1H)，8.79(s，1H)b)4-(6-叔丁基-1-茚滿基)-1H-咪唑?qū)?-(4-叔丁基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)-1-丙醇(2.0g)和甲磺酸(30ml)的混合物在60℃加熱5分鐘。然后通過將其倒入冰水溶液中使反應(yīng)終止。酸性溶液用氫氧化銨溶液調(diào)成堿性，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑洗脫經(jīng)急驟層析法純化。產(chǎn)物從乙酸乙酯中結(jié)晶。產(chǎn)量220mg。1HNMR(MeOH-d4)1.24(s，9H)，2.07-2.20(m，1H)，2.43-2.54(m，1H)，2.81-3.01(m，2H)，4.35(t，1H)，6.74(s，1H)，7.09(s，1H)，7.14-7.21(m，2H)，7.60(s，1H)使用同樣的方法，可制備如下化合物4-(1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(CDCl3)2.08-2.19(m，1H)，2.41-2.51(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，4.37(t，1H)，6.65(s，1H)，7.07-7.21(m，4H)；7.25(s，1H)4-(4-甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點(diǎn)M.P.153-156℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)2.08-2.20(m，1H)，2.30(s，3H)，2.58-2.69(m，1H)，2.87-3.10(m，2H)，4.59(t，1H)，6.89(d，J＝7.0Hz，1H)，7.05-7.13(m，2H)，7.30(s，1H)，8.83(s，1H)4-(6-甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)2.07-2.20(m，1H)，2.28(s，3H)，2.55-2.66(m，1H)，2.89-3.08(m，2H)，4.53(t，1H)，6.88(s，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，8.79(s，1H)4-(6-乙基-1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.17(t，3H)，2.08-2.21(m，1H)，2.55-2.67(m，3H)，2.90-3.10(m，2H)，4.56(t，1H)，6.91(s，1H)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32(s，1H)，8.85(s，1H)4-(4，5-二甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點(diǎn)M.P.161-164℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)2.06-2.18(m，1H)，2.22(s，3H)，2.26(s，3H)，2.56-2.68(m，1H)，2.87-3.11(m，2H)，4.55(t，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(s，1H)，8.80(s，1H)4-(5，7-二甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(CDCl3)2.07(s，3H)，2.07-2.22(m，1H)，2.31(s，3H)，2.40-2.53(m，1H)，2.77-2.87(m，1H)，2.94-3.05(m，1H)，4.44(m，1H)，6.55(s，1H)，6.80(s，1H)，6.94(s，1H)，7.53(s，1H)4-(2，4-二甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(CDCl3)1.23(d，3H)，2.28(s，3H)，2.46-2.55(m，2H)，3.05-3.16(m，1H)，3.92(d，1H)，6.81-6.83(m，2H)，6.95-7.09(m，2H)，7.56(s，1H)4-(5-甲氧基-1-茚滿基)-1H-咪唑。M.P.180-184℃。1HNMR(CDCl3+MeOH-d4)2.09-2.19(m，1H)，2.48-2.59(m，1H)，2.87-2.98(m，2H)，3.79(s，3H)，4.35(t，1H)，6.69-6.73(m，2H)，6.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(s，1H)4-(7-甲氧基-1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(CDCl3)2.20-2.50(m，2H)，2.83-2.98(m，2H)，3.82(s，3H)，4.50-4.54(m，1H)，6.66-6.72(m，2H)，6.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.16(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(s，1H)4-(5，7-二甲氧基-1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)2.09-2.20(m，1H)，2.52-2.65(m，1H)，2.87-3.11(m，2H)，3.69(s，1H)，3.78(s，1H)，4.49-4.54(m，1H)，6.37(s，1H)，6.50(s，1H)，7.08(s，1H)，8.73(s，1H)實(shí)施例24-(1-甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑a)2-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-4-苯基丁-2-醇將1.0g鎂屑用5ml干燥的四氫呋喃掩蓋。向此混合物中加入在30ml干燥的四氫呋喃中的7.8g(2-溴乙基)苯，加的速度以保持反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行為準(zhǔn)。然后混合物在回流下加熱一小時(shí)。將冷卻到室溫后，滴加在20ml四氫呋喃中的3.0g1-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-乙酮至格利雅試劑中并使反應(yīng)混合物回流一小時(shí)。冷卻了的反應(yīng)混合物傾倒入冷的稀鹽酸溶液中。處理混合物得粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯重結(jié)晶。產(chǎn)量3.3g1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.67(s，3H)，2.01-2.08(m，2H)，2.37-2.48(m，1H)，2.57-2.71(m，1H)，5.75(dd，2H)，6.97-7.42(m，10H)，7.50(s，1H)，8.75(s，1H)b)2-(1H-4-咪唑基)-4-苯基丁-2-醇將3.3g的2-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-4-苯基丁-2-醇溶于100ml的乙醇中。反應(yīng)液在50℃用10％的鈀碳作催化劑加氫4.5小時(shí)。處理反應(yīng)混合物得粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯重結(jié)晶。產(chǎn)量2.0g。1HNMR(MeOH-d4)1.56(s，3H)，2.01-2.13(m，2H)，2.37-2.47(m，1H)，2.53-2.64(m，1H)，6.96(s，1H)，7.07-7.13(m，3H)，7.18-7.23(m，2H)，7.61(s，1H)c)4-(1-甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑?qū)?-(1H-2-咪唑基)-4-苯基丁-2-醇(0.5g)和甲磺酸(12ml)的混合物在100℃加熱35分鐘。將冷卻了的反應(yīng)混合物傾倒入水中并用氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)。產(chǎn)物在乙酸乙酯中用干氯化氫轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。產(chǎn)量387mg，m.p.164-171℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.67(s，3H)，2.21-2.30(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.96-3.11(m，2H)，7.06-7.33(m，5H)，8.84(s，1H)實(shí)施例34-(5-氯-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)-1H-咪唑a)4-(2-氯苯基)-1-(1H-4-咪唑基)-丁-1-醇將3.3g鎂屑用40ml的干燥四氫呋喃掩蓋。向此混合物中加入在100ml干燥四氫呋喃中的32.0g1-(3-溴丙基)-2-氯苯(按照Baddar，F(xiàn).G.等，英國(guó)化學(xué)會(huì)志(J.Chem.Soc.)，1959，1027制備)，加的速度以保持反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行為準(zhǔn)。當(dāng)鎂屑反應(yīng)完后，溶液冷至室溫。然后滴加在40ml干燥四氫呋喃中的4.3g咪唑-4-甲醛至格利雅試劑中并使反應(yīng)混合物回流一小時(shí)。將冷卻了的反應(yīng)混合物傾倒入冷的稀鹽酸溶液中。在減壓下蒸除四氫呋喃并冷卻殘余物。過濾產(chǎn)生的沉淀物并用水洗。粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶。產(chǎn)量8.0g。其鹽酸鹽的熔點(diǎn)是152-154℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.65-1.91(m，4H)，2.80(t，2H)，4.82，(t，1H)，7.14-7.35(m，4H)，7.40(s，1H)，8.83(s，1H)b)4-(5-氯-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)-1H-咪唑?qū)?-(2-氯苯基)-1-(1H-4-咪唑基)-丁-1-醇鹽酸鹽(1.0g)和甲磺酸(15ml)的混合物在100℃加熱2小時(shí)。冷卻了的反應(yīng)混合物傾倒入水中并用氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯結(jié)晶。產(chǎn)量是0.4g，m.p.165-169℃。1HNMR(CDCl3)1.74-1.83(m，2H)，1.95-2.15(m，2H)，2.70-2.91(m，2H)，4.19(t，1H)，6.49(s，1H)，6.96-7.05(m，2H)，7.21-7.24(m，1H)，7.54(s，1H)實(shí)施例44-(1，2，3，4-四氫化萘-1-基)-1H-咪唑?qū)?-(5-氯-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)-1H-咪唑(300mg)溶于乙醇(15ml)中。反應(yīng)溶液在50℃用10％鈀碳作催化劑加氫8小時(shí)。過濾混合物以除去催化劑，在減壓下蒸發(fā)濾液。殘余物溶于水中并用氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶。產(chǎn)量169mg，m.p.105-110℃。1HNMR(CDCl3)1.70-1.85(m，2H)，2.05-2.11(m，2H)，2.78-2.86(m，2H)，4.21(t，1H)，6.59(s，1H)，7.04-7.14(m，4H)，7.52(s，1H)實(shí)施例53-(1H-4-咪唑基)-5-異丁基茚滿-1-酚a)3-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-1-(4-異丁基苯基)-丙烯-1-酮將4-異丁基苯乙酮(2.0g)，3-芐基-3H-咪唑-4-甲醛(2.1g)和48％的氫氧化鈉(0.65ml)在甲醇(20ml)中的溶液在55-60℃加熱6小時(shí)。然后以冰浴冷卻反應(yīng)混合物。過濾產(chǎn)生的沉淀物，并用甲醇漂洗。產(chǎn)量2.5g。1HNMR(CDCl3)0.91(d，6H)，1.85-1.95(m，1H)，2.54(d，2H)，5.28(s，2H)，7.12-7.14(m，2H)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30-7.41(m，4H)，7.60-7.68(m，3H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)b)3-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-5-異丁基茚滿-1-酮將3-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-1-(4-異丁基苯基)-丙烯-1-酮和甲磺酸(40ml)的混合物在120℃加熱40分鐘。處理反應(yīng)混合物得粗產(chǎn)物，其用二氯甲烷-甲醇溶液洗脫經(jīng)急驟層析法純化。產(chǎn)量0.5g。1HNMR(CDCl3)0.89(d，6H)，1.81-1.91(m，1H)，2.34(dd，J＝18.8Hz，J＝4.0Hz，1H)，2.51(d，2H)，2.80(dd，J＝18.8Hz，J＝7.9Hz，1H)，4.44-4.48(m，1H)，5.03-5.16(m，2H)，6.64(s，1H)，7.05-7.08(m，2H)，7.13(s，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.39(m，3H)，7.57(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)c)3-(1H-4-咪唑基)-5-異丁基茚滿-1-酚將3-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-5-異丁基茚滿-1-酮(0.5g)溶于乙醇(15ml)中。反應(yīng)溶液在50℃用10％鈀碳作催化劑加氫，直到不再消耗氫氣。過濾混合物以除去催化劑，在減壓下蒸發(fā)濾液。粗產(chǎn)物含順式和反式異構(gòu)體。異構(gòu)體經(jīng)急驟色譜法純化。1HNMR(順式異構(gòu)體，CDCl3)0.85(d，6H)，1.74-1.84(m，1H)，2.15-2.20(m，1H)，2.40(d，2H)，2.69-2.79(m，1H)，4.33(d，1H)，5.16(d，1H)，6.91(s，1H)，6.93(s，1H)，7.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42(s，1H)1HNMR(反式異構(gòu)體，CDCl3)0.85(d，6H)，1.74-1.84(m，1H)，2.35-2.46(m，4H)，4.60(t，1H)，5.26(t，1H)，6.65(s，1H)，6.95(s，1H)，7.04(d，J＝7.7Hz，1H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46(s，1H)實(shí)施例63-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6，7-二甲基茚滿-1-酮a)3-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6，7-二甲基茚滿-1-酮將2，3-二甲基茴香醚(2.0g)，3-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-丙烯酸(3.4g)和甲磺酸(60ml)的混合物在90-95℃加熱45分鐘。冷卻了的反應(yīng)混合物傾倒入水中并用氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用二氯甲烷-甲醇溶液洗脫經(jīng)急驟層析法純化。產(chǎn)量1.1g。1HNMR(CDCl3)2.13(s，3H)，2.35(dd，J＝18.5Hz，J＝4.1Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.81(dd，J＝18.5Hz，J＝8.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，4.34-4.38(m，1H)，5.05(s，2H)，6.52(s，1H)，6.72(s，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.29-7.36(m，3H)，7.56(s，1H)b)3-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6，7-二甲基茚滿-1-酮將3-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6，7-二甲基茚滿-1-酮(1.1g)溶于乙醇(90ml)中。反應(yīng)溶液在50-55℃用10％鈀碳作催化劑加氫7小時(shí)。過濾混合物以除去催化劑，濾液在減壓下蒸發(fā)。產(chǎn)物在乙酸乙酯中用干氫氯酸轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。產(chǎn)量0.6g，m.p.258-261℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)2.16(s，3H)，2.62(s，3H)，2.68(dd，J＝18.7Hz，J＝4.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝18.7Hz，J＝8.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.77-4.81(m，1H)，6.81(s，1H)，7.43(s，1H)，8.85(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物3-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-4，7-二甲基茚滿-1-酮1HNMR(CDCl3)1.96(s，3H)，2.64(dd，J＝18.6Hz，J＝2.1Hz，1H)，2.65(s，3H)，3.13(dd，J＝18.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.57-4.61(m，1H)，6.47(s，1H)，6.68(s，1H)，7.50(s，1H)實(shí)施例73-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6，7-二甲基茚滿-1-酚將3-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6，7-二甲基茚滿-1-酮(0.53g)溶于乙醇(30ml)中并加入0.3g硼氫化鈉?；旌衔镌?5-40℃攪拌7小時(shí)。然后蒸餾出約20ml乙醇并加入30ml水。溶液用乙酸乙酯萃取。用水洗滌合并的乙酸乙酯萃取物，用硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)。產(chǎn)物是順式-和反式-異構(gòu)體(約85∶15)的混合物。產(chǎn)物從乙酸乙酯中結(jié)晶得順式-異構(gòu)體，m.p.184-189℃。1HNMR(順式異構(gòu)體，CDCl3)2.09-2.14(m，1H)，2.11(s，3H)，2.38(s，3H)，2.69-2.77(m，1H)，3.73(s，3H)，4.31(d，1H)，5.26(d，1H)，6.48(s，1H)，6.90(s，1H)，7.43(s，1H)實(shí)施例84-(6-甲氧基-4，5-二甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑3-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6，7-二甲基茚滿-1-酚(0.29g)溶于乙醇(30ml)和濃鹽酸(0.2ml)的混合物中。溶液在50-55℃用10％鈀碳作催化劑加氫，直到不再消耗氫氣?；旌衔镞^濾，濾液蒸發(fā)至干。殘余物從乙酸乙酯和乙醇的混合物中結(jié)晶。其鹽酸鹽的熔點(diǎn)是m.p.174-177℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)2.05-2.17(m，1H)，2.11(s，3H)，2.21(s，3H)，2.54-2.66(m，1H)，2.82-3.05(m，2H)，3.71(s，3H)，4.55(t，1H)，6.50(s，1H)，7.27(s，1H)，8.79(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物4-(6-異丁基-1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)0.86(d，6H)，1.73-1.83(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，2.42(d，2H)，2.58-2.65(m，1H)，2.97-3.31(m，2H)，4.56(t，1H)，6.85(s，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，8.83(s，1H)實(shí)施例93-(1H-4-咪唑基)-6，7-二甲基茚滿-5-酚4-(6-甲氧基-4，5-二甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑鹽酸鹽(0.29g)和氫溴酸(15ml)的混合物攪拌加熱回流40分鐘。冷卻了的反應(yīng)混合物傾倒入水中并用氫氧化銨溶液調(diào)成堿性。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)急驟層析法純化并從乙酸乙酯中結(jié)晶。m.p.198-202℃。1HNMR(CDCl3+MeOH-d4)2.02-2.13(m，1H)，2.13(s，3H)，2.18(s，3H)，2.43-2.54(m，1H)，2.71-2.82(m，1H)，2.86-2.96(m，1H)，4.33(t，1H)，6.49(s，1H)，6.75(s，1H)，7.50(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物5-羥基-3-(1H-4-咪唑基)-6，7-二甲基茚滿-1-酮1HNMR(MeOH-d4)2.12(s，3H)，2.58(s，3H)，2.67(dd，J＝18.4Hz，J＝4.1Hz，1H)，3.02(dd，J＝18.4Hz，J＝8.0Hz，1H)，4.43-4.47(m，1H)，6.59(s，1H)，6.90(s，1H)，7.62(s，1H)1-(1H-4-咪唑基)-茚滿-5-酚。m.p.210-220℃。1HNMR(MeOH-d4)2.04-2.17(m，1H)，2.41-2.52(m，1H)，2.77-2.97(m，2H)，4.27(t，1H)，6.55(dd，J＝8.1Hz，J＝2.3Hz，1H)，6.67(d，J＝2.3Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(s，1H)3-(1H-4-咪唑基)-茚滿-4-酚。m.p.142-145℃。1HNMR(CDCl3+MeOH-d4)2.13-2.26(m，1H)，2.49-2.60(m，1H)，2.89-3.08(m，2H)，4.54(t，1H)，6.71-6.76(m，3H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(s，1H)3-(1H-4-咪唑基)-茚滿-4，6-二酚1HNMR(MeOH-d4)2.10-2.21(m，1H)，2.39-2.51(m，1H)，2.71-2.95(m，2H)，4.34-4.39(m，1H)，6.10(d，J＝1.9Hz，1H)，6.20(d，J＝1.9Hz，1H)，6.64(s，1H)，7.59(s，1H)實(shí)施例104-(3-乙氧基-6-甲氧基-4，5-二甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑(順式-異構(gòu)體)將3-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6，7-二甲基茚-1-酚(順式-異構(gòu)體，0.1g)溶于乙醇(20ml)和濃鹽酸(2ml)的混合物中。溶液在25℃攪拌一小時(shí)。處理反應(yīng)混合物得粗產(chǎn)物，其用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑經(jīng)急驟層析法純化。1HNMR(CDCl3)1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，2.12(s，3H)，2.20-2.25(m，1H)，2.32(s，3H)，2.51-2.60(m，1H)，3.72(q，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，4.40(d，1H)，4.96(d，1H)，6.52(s，1H)，6.93(s，1H)，7.41(s，1H)實(shí)施例114-(1-茚滿基)-1H-咪唑a)4-(3H-1-茚基)-1H-咪唑在-70℃氮?dú)夥障孪驍嚢璧?-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1H-咪唑(1.9g，根據(jù)Chadwick，D.J.和Ngochindo，R.I.，英國(guó)化學(xué)會(huì)志，柏爾金學(xué)會(huì)論集(PerkinTraus)，第一輯，1984，481制備)在干燥的四氫呋喃(90ml)的溶液中滴加在己烷(5.1ml)中的2.5M丁基鋰。30分鐘后加入在干燥的四氫呋喃(5ml)中的叔丁基二甲基氯硅烷(2.0g)并使混合物加溫至25℃。1.5小時(shí)后混合物再冷卻至-70℃并用在己烷(5.3ml)中的2.5M丁基鋰處理。30分鐘后加入在干燥的四氫呋喃(5ml)中的茚滿-1-酮(2.1g)并使混合物加溫至室溫。然后反應(yīng)混合物用飽和Na2CO3溶液(2ml)停止反應(yīng)，在減壓下除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷并用水洗，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)至干。雙保護(hù)的中間體與2N鹽酸(200ml)回流2小時(shí)。冷卻了的溶液用氫氧化銨溶液調(diào)成堿性，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水洗，用硫酸鈉干燥并在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑經(jīng)急驟層析法純化。產(chǎn)物在乙酸乙酯-乙醇溶液中轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，m.p.232-240℃1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)3.66(d，2H)，7.07(t，1H)，7.31-7.43(m，2H)，7.59(d，1H)，7.68(d，1H)，8.03(s，1H)，9.06(s，1H)b)4-(1-茚滿基)-1H-咪唑?qū)?-(3H-1-茚基)-1H-咪唑鹽酸鹽(80mg)溶于乙醇(6ml)。反應(yīng)溶液在40-50℃。用10％鈀碳作催化劑加氫，直到不再消耗氫氣。處理反應(yīng)混合物得粗產(chǎn)物，其用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑經(jīng)急驟層析法純化。1HNMR(CDCl3)2.08-2.19(m，1H)，2.41-2.51(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，4.37(t，1H)，6.65(s，1H)，7.07-7.21(m，4H)，7.25(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物4-(6-甲氧基-1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)2.08-2.20(m，1H)，2.56-2.67(m，1H)，2.80-2.97(m，2H)，3.72(s，3H)，4.53(t，1H)，6.71(d，J＝1.9Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.3Hz，J＝1.9Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，8.82(s，1H)實(shí)施例124-(1-茚滿基甲基)-1H-咪唑在冰冷卻及氮?dú)夥障碌渭铀穆然?17.2g)至攪拌的鋅粉(11.9g)在四氫呋喃(100ml)的懸浮液中。混合物回流加熱一小時(shí)。冷卻至室溫后，加入在四氫呋喃(30ml)中的茚滿-1-酮(2.0g)和3-芐基-3H-咪唑-4-甲醛(4.2g)到此混合物中?；旌衔飻嚢杌亓?小時(shí)。冷卻了的反應(yīng)混合物用稀氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性。過濾淤漿物，濾液在減壓下蒸發(fā)至干。含粗中間體1-芐基-5-(1-亞茚滿基甲基)-1H-咪唑的殘余物經(jīng)急驟層析法純化。純化了的中間體(0.8g)溶于乙醇(30ml)、水(2ml)和濃鹽酸(0.5ml)的混合物中。反應(yīng)混合物在50-60℃用10％鈀碳作催化劑加氫，直到不再消耗氫氣。過濾混合物，濾液蒸發(fā)至干。殘余物溶于水中并用氫氧化鈉調(diào)成堿性。然后產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物在乙酸乙酯中用干氫氯酸轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。產(chǎn)量0.5g，m.p.182-183℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.74-1.81(m，1H)，2.22-2.29(m，1H)，2.80-2.95(m，3H)，3.17(dd，J＝15.1Hz，J＝5.7Hz，1H)，3.48-3.53(m，1H)，7.12-7.23(m，4H)，7.26(s，1H)，8.79(s，1H).使用同樣的方法可制備如下化合物4-(6-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.197-200℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.72-1.84(m，1H)，2.19-2.31(m，1H)，2.70-2.89(m，3H)，3.16(dd，J＝14.9Hz，J＝5.5Hz，1H)，3.42-3.51(m，1H)，3.74(s，3H)，6.68(d，J＝2.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.2Hz，J＝2.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(s，1H)，8.82(s，1H)4-(5-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.204-206℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.71-1.83(m，1H)，2.19-2.31(m，1H)，2.75-2.94(m，3H)，3.13(dd，J＝15.0Hz，J＝5.5Hz，1H)，3.40-3.49(m，1H)，3.75(s，3H)，6.70(dd，J＝8.3Hz，J＝2.2Hz，1H)，6.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26(s，1H)，8.82(s，1H)4-(5，6-二甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.193-197℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.72-1.84(m，1H)，2.20-2.32(m，1H)，2.75-2.88(m，3H)，3.15(dd，J＝15.1Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.41-3.50(m，1H)，3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，6.73(s，1H)，6.84(s，1H)，7.26(s，1H)，8.82(s，1H)4-(6-甲氧基-4，5-二甲基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.194-197℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.70-1.81(m，1H)，2.09(s，3H)，2.15(s，3H)，2.17-2.29(m，1H)，2.69-2.89(m，3H)，3.14(dd，J＝15.1Hz，J＝5.7Hz，1H)，3.42-3.50(m，1H)，3.74(s，3H)，6.54(s，1H)，7.24(s，1H)，8.81(s，1H)4-(6-甲氧基-4，7-二甲基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.168-175℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.88-1.94(m，1H)，2.07(s，3H)，2.09-2.18(m，1H)，2.19(s，3H)，2.69-2.77(m，3H-)，2.90(dd，J＝15.2Hz，J＝4.7Hz，1H)，3.51-3.57(m，1H)，3.77(s，3H)，6.60(s，1H)，7.21(s，1H)，8.80(s，1H)4-(6-甲氧基-5-甲基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.183-186℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.71-1.82(m，1H)，2.13(s，3H)，2.18-2.29(m，1H)，2.70-2.89(m，3H)，3.16(dd，J＝15.0Hz，J＝5.4Hz，1H)，3.42-3.50(m，1H)，3.76(s，3H)，6.65(s，1H)，6.95(s，1H)，7.26(s，1H)，8.82(s，1H)4-(6-氟-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.215-222℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.76-1.88(m，1H)，2.23-2.35(m，1H)，2.76-2.92(m，3H)，3.18(dd，J＝15.3Hz，J＝5.3Hz，1H)，3.46-3.56(m，1H)，6.86-6.92(m，2H)，7.17-7.20(m，1H)，7.31(s，1H)，8.83(s，1H)4-(5-氟-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.185-189℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.76-1.88(m，1H)，2.23-2.35(m，1H)，2.79-2.98(m，3H)，3.16(dd，J＝15.3Hz，J＝5.3Hz，1H)，3.43-3.53(m，1H)，6.83-6.96(m，2H)，7.08-7.13(m，1H)，7.29(s，1H)，8.82(s，1H)4-(4-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.202-210℃。1H-NMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.73-1.82(m，1H)，2.18-2.30(m，1H)，2.72-2.89(m，3H)，3.14(dd，J＝15.0Hz，J＝5.5Hz，1H)，3.48-3.56(m，1H)，3.80(s，3H)，6.72-6.78(m，2H)，7.14(t，1H)，7.24(s，1H)，8.79(s，1H)4-(6-甲氧基-7-甲基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.152-158℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.86-1.93(m，1H)，2.11(s，3H)，2.12-2.20(m，1H)，2.68-2.96(m，4H)，3.52-3.59(m，1H)，3.79(s，3H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(s，1H)，8.79(s，1H)4-(7-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.82-1.90(m，1H)，2.09-2.19(m，1H)，2.72-2.91(m，3H)，3.14(dd，J＝14.9Hz，J＝4.8Hz，1H)，3.59-3.74(m，1H)，3.76(s，3H)，6.72-6.80(m，2H)，6.96(s，1H)，7.13(t，1H)，8.38(s，1H)4-(5，6-二甲氧基-3，3-二甲基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。1HNMR(CDCl3)1.12(s，3H)，1.28(s，3H)，1.63(dd，J＝12.5Hz，J＝8.3Hz，1H)，2.09(dd，J＝12.5Hz，J＝7.5Hz，1H)，2.72(dd，J＝14.6Hz，J＝9.0Hz，1H)，3.16(dd，J＝14.6Hz，J＝5.5Hz，1H)，3.47-3.52(m，1H)，3.78(s，3H)，3.86(s，3H)，6.61(s，1H)，6.66(s，1H)，6.82(s，1H)，7.58(s，1H)4-(5-叔丁基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑1HNMR(CDCl3)1.32(s，9H)，1.71-1.83(m，1H)，2.19-2.30(m，1H)，2.73-2.87(m，3H)，3.08(dd，J＝14.7Hz，J＝5.6Hz，1H)，3.44-3.53(m，1H)，6.81(s，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.8Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.55(s，1H)4-(6-甲氧基-3，3-二甲基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑1HNMR(CDCl3)1.11(s，3H)，1.27(s，3H)，1.63(dd，J＝12.5Hz，J＝8.9Hz，1H)，2.06(dd，J＝12.5Hz，J＝7.5Hz，1H)，2.72(dd，J＝14.7Hz，J＝9.0Hz，1H)，3.19(dd，J＝14.7Hz，J＝5.4Hz，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.74(s，3H)，6.67(d，J＝2.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.2Hz，J＝2.2Hz，1H)，6.83(s，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(s，1H)實(shí)施例134-[1-(1-茚滿基)-乙基]-1H-咪唑除了用1-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-乙酮代替3-芐基-3H-咪唑-4-甲醛之外，重復(fù)實(shí)施例12的步驟。產(chǎn)物含兩種非對(duì)映體ad和bc(78％的ad和22％的bc)。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.23(d，J＝7.1Hz，-CH3，bc非對(duì)映體)，1.38(d，J＝7.1Hz，-CH3，ad非對(duì)映體)，1.81-2.32(m，2H)，2.70-2.87(m，2H)，3.29-3.39(m，1H)，3.47-3.57(m，1H)，6.98-7.30(m，5H)，8.77(s，1H，ad非對(duì)映體)，8.84(s，1H，bc非對(duì)映體)使用同樣的方法可制備如下取代的衍生物4-[1-(6-甲氧基-1-茚滿基)-乙基]-1H-咪唑反應(yīng)混合物含兩種非對(duì)映體ad和bc，它們用二氯甲烷-甲醇溶液洗脫經(jīng)急驟層析法分離。1HNMR(為鹽酸鹽的ad非對(duì)映體，MeOH-d4)1.37(d，J＝7.1Hz，3H)，1.83-1.94(m，1H)，2.20-2.33(m，1H)，2.58-2.77(m，2H)，3.30-3.39(m，1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.74(s，3H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，8.74(s，1H)1HNMR(為鹽酸鹽的bc非對(duì)映體，MeOH-d4)1.23(d，J＝7.1Hz，3H)，1.90-2.01(m，1H)，2.05-2.16(m，1H)，2.70-81(m，2H)，3.29-3.39(m，1H)，3.43-3.54(m，1H)，3.72(s，3H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(s，1H)，8.84(s，1H)實(shí)施例144-(5-叔丁基-6-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑?qū)⒘蛩?0.5ml)加入到4-(6-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑鹽酸鹽(50mg)和叔丁醇(2ml)的混合物中。混合物在35-40℃攪拌10小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用氫氧化鈉調(diào)成堿性。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。由粗產(chǎn)物組成的殘余物在乙酸乙酯中轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。產(chǎn)量是23mg，m.p.174-184℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.33(s，9H)，1.71-1.83(m，1H)，2.19-2.31(m，1H)，2.73-2.89(m，3H)，3.15(dd，J＝15.0Hz，J＝5.1Hz，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.77(s，3H)，6.69(s，1H)，7.11(s，1H)，7.27(s，1H)，8.81(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物4-(6-叔丁基-5-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.30(s，9H)，1.73-1.84(m，1H)，2.21-2.33(m，1H)，2.75-2.94(m，3H)，3.05(dd，J＝14.9Hz，J＝6.3Hz，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.80(s，3H)，6.83(s，1H)，6.86(s，1H)，7.23(s，1H)，8.81(s，1H)5，7-二叔丁基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-4-酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.39(s，9H)，1.41(s，9H)，1.87-1.93(m，1H)，2.01-2.06(m，1H)，2.66-2.75(m，3H)，2.89-2.95(m，1H)，3.82-3.89(m，1H)，7.15(s，1H)，7.33(s，1H)，8.77(s，1H)6-叔丁基-1-(1H-4-咪唑基)-茚滿-5-酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.32(s，9H)，2.06-2.15(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，2.82-3.02(m，2H)，4.46(t，1H)，6.69(s，1H)，6.88(s，1H)，7.25(s，1H)，8.79(s，1H)4-(6-叔丁基-4-甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.235-242℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.25(s，9H)，2.09-2.19(m，1H).2.57-2.67(m，1H)，2.84-3.07(m，2H)，4.55(t，1H)，6.91(s，1H)，7.12(s，1H)，7.25(s，1H)，8.74(s，1H)5，7-二叔丁基-3-(1H-4-咪唑基)-茚滿-4-酚。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.216-222℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.35(s，9H)，1.39(s，9H)，2.11-2.18(m，1H)，2.44-2.52(m，1H)，3.06-3.16(m，2H)，4.59-4.63(m，1H)，6.78(s，1H)，7.23(s，1H)，8.75(s，1H)實(shí)施例153-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚將4-(6-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑鹽酸鹽(140mg)和48％的氫溴酸(7ml)的混合物在攪拌下回流加熱45分鐘。冷卻了的反應(yīng)混合物傾倒入水中并用氫氧化銨溶液調(diào)成堿性。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。m.p.206-208℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.70-1.81(m，1H)，2.18-2.29(m，1H)，2.70-2.88(m，3H)，3.12(dd，J＝15.3Hz，J＝5.8Hz，1H)，3.38-3.46(m，1H)，6.53(d，J＝2.2Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.1Hz，J＝2.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(s，1H)，8.81(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.159-161℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.69-1.80(m，1H)，2.17-2.29(m，1H)，2.71-2.89(m，3H)，3.11(dd，J＝14.8Hz，J＝5.7Hz，1H)，3.35-3.45(m，1H)，6.57(dd，J＝8.1Hz，J＝2.2Hz，1H)，6.64(d，J＝2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(s，1H)，8.79(s，1H)1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5，6-二酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.67-1.78(m，1H)，2.15-2.27(m，1H)，2.65-2.85(m，3H)，3.05(dd，J＝15.1Hz，J＝5.8Hz，1H)，3.30-3.40(m，1H)，6.51(s，1H)，6.63(s，1H)，7.24(s，1H)，8.80(s，1H)6-叔丁基-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.35(s，9H)，1.69-1.79(m，1H)，2.18-2.28(m，1H)，2.69-2.86(m，3H)，3.08(dd，J＝15.0Hz，J＝6.0Hz，1H)，3.35-3.43(m，1H)，6.46(s，1H)，7.04(s，1H)，7.26(s，1H)，8.81(s，1H)6-叔丁基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.229-230℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.32(s，9H)，1.72-1.81(m，1H)，2.18-2.29(m，1H)，2.72-2.87(m，3H)，3.03(dd，J＝15.1Hz，J＝6.5Hz，1H)，3.32-3.40(m，1H)，6.59(s，1H)，6.79(s，1H)，7.23(s，1H)，8.81(s，1H)3-(1H-4-咪唑基甲基)-6，7-二甲基茚滿-5-酚。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.229-238℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.66-1.78(m，1H)，2.08(s，3H)，2.13(s，3H)，2.14-2.26(m，1H)，2.66-2.85(m，3H)，3.06(dd，J＝15.1Hz，J＝5.8Hz，1H)，3.35-3.43(m，1H)，6.39(s，1H)，7.22(s，1H)，8.79(s，1H)3-(1H-4-咪唑基甲基)-4，7-二甲基茚滿-5-酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.85-1.93(m，1H)，2.07(s，3H)，2.11(s，3H)，2.11-2.20(m，1H)，2.65-2.77(m，3H)，2.90(dd，J＝15.1Hz，J＝4.6Hz，1H)，3.49-3.57(m，1H)，6.47(s，1H)，7.19(s，1H)，8.79(s，1H)3-[1-(1H-4-咪唑基)-乙基]-茚滿-5-酚(兩種非對(duì)映體ad和bc的混合物)1HNMR(堿，CDCl3+MeOH-d4)1.12(d，J＝7.0Hz，-CH3，ad非對(duì)映體)，1.22(d，J＝7.1H2，-CH3，bc非對(duì)映體)3-(1H-4-咪唑基甲基)-6-甲基茚滿-5-酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.68-1.79(m，1H)，2.13(s，3H)，2.15-2.27(m，1H)，2.68-2.86(m，3H)，3.08(dd，J＝15.3Hz，J＝5.8Hz，1H)，3.36-3.43(m，1H)，6.49(s，1H)，6.90(s，1H)，7.25(s，1H)，8.81(s，1H)1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-4-酚。m.p.199-205℃。1HNMR(MeOH-d4)1.68-1.80(m，1H)，2.10-2.22(m，1H)，2.60-2.86(m，3H)，3.00(dd，J＝14.6Hz，J＝5.3Hz，1H)，3.38-3.48(m，1H)，6.56(d，J＝7.8Hz，1H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.94(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(s，1H)3-(1H-4-咪唑基甲基)茚滿-4-酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.78-1.87(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，2.78-2.92(m，3H)，3.24(dd，J＝15.3Hz，J＝5.3Hz，1H)，3.59-3.65(m，1H)，6.56(d，J＝7.7Hz，1H)，6.68(d，J＝7.7Hz，1H)，6.99(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，8.75(s，1H)3-(1H-4-咪唑基甲基)-1，1-二甲基茚滿-5，6-二酚1HNMR(MeOH-d4)1.09(s，3H)，1.24(s，3H)，1.54(dd，J＝12.4Hz，J＝8.5Hz，1H)，1.98(dd，J＝12.4Hz，J＝7.4Hz，1H)，2.60(dd，J＝14.5Hz，J＝9.0Hz，1H)，3.07(dd，J＝14.5Hz，J＝5.5Hz，1H)，3.36-3.41(m，1H)，6.54(s，2H)，6.79(s，1H)，7.65(s，1H)3-(1H-4-咪唑基甲基)-1，1-二甲基茚滿-5-酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.14(s，3H)，1.29(s，3H)，1.59(dd，J＝12.5Hz，J＝8.8Hz，1H)，2.06(dd，J＝12.5Hz，J＝7.5Hz，1H)，2.80(dd，J＝15.1Hz，J＝9.3Hz，1H)，3.27(dd，J＝15.1Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.45-3.55(m，1H)，6.56(d，J＝2.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.1Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(s，1H)，8.83(s，1H)實(shí)施例164-(1，2，3，4-四氫化萘-1-基甲基)-1H-咪唑除了用1-四氫萘酮代替茚滿-1-酮之外，重復(fù)實(shí)施例12的步驟。其鹽酸鹽的熔點(diǎn)是185-188℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.59-1.93(m，4H)，2.70-2.80(m，2H)，2.96(dd，J＝14.8Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.08-3.22(m，2H)，7.08-7.14(m，4H)，7.25(s，1H)，8.81(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物4-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.210-218℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.58-1.64(m，1H)，1.71-1.86(m，3H)，2.50-2.60(m，1H)，2.66-2.74(m，1H)，2.96(dd，J＝14.8Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.05-3.18(m，2H)，3.79(s，3H)，6.73-6.77(m，2H)，7.09(t，1H)，7.25(s，1H)，8.81(s，1H)4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.184-191℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.58-1.88(m，4H)，2.70-2.76(m，2H)，2.93(dd，J＝14.5Hz，J＝9.2Hz，1H)，3.04-3.32(m，2H)，3.74(s，3H)，6.63(d，J＝2.5Hz，1H)，6.69(dd，8.4Hz，J＝2.5Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，8.81(s，1H)4-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.180-183℃。1HNMR(為堿，CDCl3)1.59-1.82(m，4H)，2.64-2.68(m，2H)，2.85(dd，J＝14.6Hz，J＝9.3Hz，1H)，3.01(dd，J＝14.6Hz，J＝4.8Hz，1H)，3.12-3.17(m，1H)，3.72(s，3H)，6.68-6.71(m，2H)，6.78(s，1H)，6.97-7.00(m，1H)，7.56(s，1H)4-(4-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基甲基)-1H-咪唑。此產(chǎn)物是兩種異構(gòu)體ad和bc的混合物(85％ad和15％bc)。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.25(d，J＝7.0Hz，-CH3，bcisomer)，1.30(d，J＝7.0Hz，-CH3，adisomer)，1.50-2.10(m，4H)，2.80-3.04(m，2H)，3.10-3.20((m，2H)，7.10-7.26(m，5H)，8.83(s，1H)實(shí)施例174-(7-叔丁基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基甲基)-1H-咪唑?qū)⒘蛩?0.75ml)加入到4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基甲基)-1H-咪唑鹽酸鹽(75mg)和叔丁醇(3ml)的混合物中。混合物在35-40℃攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用氫氧化鈉調(diào)成堿性。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。由粗產(chǎn)物組成的殘余物在乙酸乙酯中轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。產(chǎn)量是40mg。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.28(s，9H)，1.65-1.95(m，4H)，2.70-2.80(m，2H)，2.87-3.10(m，3H)，3.78(s，3H)，6.63(s，1H)，6.79(s，1H)，7.22(s，1H)，8.81(s，1H)實(shí)施例185-(1H-4-咪唑基甲基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基甲基)-1H-咪唑(220mg)和48％氫溴酸(11ml)在攪拌下加熱回流一小時(shí)。冷卻了的反應(yīng)混合物傾倒入水中并用氫氧化銨溶液調(diào)成堿性。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。產(chǎn)量是130mg，m.p.200-205℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.54-1.90(m，4H)，2.62-2.72(m，2H)，2.88-3.11(m，3H)，6.51(d，J＝2.5Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.3Hz，J＝2.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.23(s，1H)，8.81(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物8-(1H-4-咪唑基甲基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚。鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.245-251℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.53-1.89(m，4H)，2.60-2.70(m，2H)，2.90-2.99(m，1H)，3.05-3.12(m，2H)，6.55-6.60(m，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，8.80(s，1H)實(shí)施例196-溴-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚將溴(130mg，1當(dāng)量)滴加到攪拌的3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚鹽酸鹽(130mg)在乙酸(6ml)的懸浮液中?；旌衔镌?0-23℃攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用氫氧化銨溶液調(diào)成堿性。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑經(jīng)急驟層析法純化，并接著在乙酸乙酯-乙醇溶液中轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.71-1.83(m，1H)，2.18-2.30(m，1H)，2.72-2.89(m，3H)，3.10(dd，J＝14.9Hz，J＝5.9Hz，1H)，3.36-3.46(m，1H)，6.65(s，1H)，7.29(s，2H)，8.81(s，1H)實(shí)施例201，3-二溴-8-(1H-4-咪唑基甲基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚將溴(190mg，2當(dāng)量)滴加到攪拌的8-(1H-4-咪唑基甲基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚鹽酸鹽(150mg)在乙酸(5ml)的懸浮液中?；旌衔镌?0-23℃攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用氫氧化銨溶液調(diào)成堿性。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑經(jīng)急驟層析法純化，并接著在乙酸乙酯-乙醇溶液中轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。1HNMR(MeOH-d4)1.51-1.93(m，4H)，2.56-2.75(m，3H)，2.99(dd，J＝14.8Hz，J＝3.2Hz，1H)，3.30-3.33(m，1H)，6.88(s，1H)，7.23(s，1H)，7.61(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物4，6-二溴-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚1HNMR(MeOH-d4)1.95-2.16(m，2H)，2.58-2.89(m，3H)，3.02(dd，J＝14.6Hz，J＝3.5Hz，1H)，3.45-3.52(m，1H)，6.72(s，1H)，7.23(s，1H)，7.62(s，1H)5，7-二溴-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-4-酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.93-2.01(m，1H)，2.19-2.33(m，1H)，2.80-3.07(m，3H)，3.12(dd，J＝15.2Hz，J＝4.9Hz，1H)，3.51-3.59(m，1H)，7.25(s，1H)，7.46(s，1H)，8.82(s，1H)實(shí)施例216-羥甲基-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚a)1-(1H-4-咪唑基甲基)-6-甲氧基茚滿-5-甲醛將氯化錫(IV)(1.60g)滴加到攪拌的二氯甲基甲基醚(0.68g)在二氯甲烷(12ml)溶液中，在氮?dú)夥障掠帽鋮s。在加入4-(6-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑(0.60g)在二氯甲烷(4ml)中的溶液之前，溶液在0℃攪拌1小時(shí)。讓產(chǎn)生的混合物加溫至環(huán)境溫度，同時(shí)攪拌4小時(shí)。然后將混合物傾倒入冷水中并用氫氧化銨溶液調(diào)成堿性。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑經(jīng)急驟層析法純化。1HNMR(CDCl3)1.78-1.90(m，1H)，2.21-2.31(m，1H)，2.72-2.86(m，3H)，3.04(dd，J＝14.5Hz，J＝6.0Hz，1H)，3.50-3.61(m，1H)，3.85(s，3H)，6.75(s，1H)，6.79(s，1H)，7.61(s，1H)，7.66(s，1H)，10.40(s，1H)b)6-羥基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-甲醛將1.0M的三溴化硼在二氯甲烷(2ml)中的溶液在-70℃氮?dú)夥障碌渭拥綌嚢璧?-(1H-4-咪唑基甲基)-6-甲氧基茚滿-5-甲醛(144mg)在二氯甲烷(10ml)的溶液中。加完后，使混合物加溫至室溫并攪拌3小時(shí)。然后將混合物傾倒入冷水中并用氫氧化銨溶液調(diào)成堿性。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑經(jīng)急驟層析法純化并從乙酸乙酯中結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)1.76-1.88(m，1H)，2.20-2.32(m，1H)，2.71-2.91(m，3H)，3.02(dd，J＝14.7Hz，J＝5.9Hz，1H)，3.44-3.54(m，1H)，6.73(s，1H)，6.76(s，1H)，7.36(s，1H)，7.54(s，1H)，9.81(s，1H)b)6-羥甲基-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚將硼氫化鈉(8mg)加入6-羥基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-甲醛(44mg)在乙醇(6ml)的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢枰恍r(shí)，然后傾倒入水中。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑經(jīng)急驟層析法純化并從乙酸乙酯中結(jié)晶。1HNMR(CDCl3+MeOH-d4)1.66-1.77(m，1H)，2.12-2.23(m，1H)，2.62-2.81(m，3H)，2.93(dd，J＝14.7Hz，J＝5.7Hz，1H)，3.30-3.40(m，1H)，4.68(s，2H)，6.58(s，1H)，6.70(s，1H)，6.97(s，1H)，7.49(s，1H)實(shí)施例226-羥甲基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚a)3-(1H-4-咪唑基甲基)-6-甲氧基茚滿-5-甲醛在冰冷卻氮?dú)夥障聦⒙然a(IV)(800mg)滴加到攪拌的二氯甲基甲基醚(343mg)在二氯甲烷(8ml)的溶液中。在加入4-(5-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑(300mg)在二氯甲烷(4ml)的溶液之前，溶液在0℃攪拌一小時(shí)。使產(chǎn)生的混合物加溫至環(huán)境溫度，同時(shí)攪拌4小時(shí)。然后將混合物傾倒入冷水中并用氫氧化銨溶液調(diào)成堿性。處理混合物得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)急驟層析法純化并從乙酸乙酯中重結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)1.78-1.90(m，1H)，2.22-2.33(m，1H)，2.73-2.96(m，3H)，3.05(dd，J＝14.6Hz，J＝5.5Hz，1H)，3.43-3.53(m，1H)，3.90(s，3H)，6.76(s，1H)，6.84(s，1H)，7.52(s，1H)，7.61(s，1H)，10.39(s，1H)b)6-羥基-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-甲醛將1.0M的三溴化硼在二氯甲烷(3.9ml)的溶液在-70℃的氮?dú)夥障碌渭拥綌嚢璧?-(1H-4-咪唑基甲基)-6-甲氧基茚滿-5-甲醛(318mg)在二氯甲烷(15ml)的溶液中。加完后，使混合物加溫至室溫并攪拌3小時(shí)。然后將混合物傾倒入冷水中并用氫氧化銨溶液調(diào)成堿性。處理混合物得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)急驟層析法純化并從乙酸乙酯中重結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)1.77-1.89(m，1H)，2.22-2.34(m，1H)，2.75-2.90(m，3H)，3.01(dd，J＝14.6Hz，J＝6.2Hz，1H)，3.47-3.56(m，1H)，6.77(s，1H)，6.83(s，1H)，7.20(s，1H)，7.61(s，1H)，9.76(s，1H)c)6-羥甲基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚將硼氫化鈉(10mg)加入6-羥基-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-甲醛(58mg)在乙醇(10ml)的溶液中?；旌衔镌谑覝?cái)嚢枰恍r(shí)，然后傾倒入水中。處理混合物得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)急驟層析法純化并從乙酸乙酯中重結(jié)晶。1HNMR(MeOH-d4)1.62-1.72(m，1H)，2.08-2.19(m，1H)，2.59-2.76(m，3H)，2.99(dd，J＝14.4Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.28-3.38(m，1H)，4.59(s，2H)，6.62(s，1H)，6.73(s，1H)，7.01(s，1H)，7.58(s，1H)實(shí)施例233-[1-(1H-4-咪唑基)-丙基]-茚滿-5-酚a)4-[1-(6-甲氧基-1-茚滿基)-丙基]-1H-咪唑除了用1-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-1-丙酮代替3-芐基-3H-咪唑-4-甲醛和用6-甲氧基-茚滿-1-酮代替茚滿-1-酮之外，重復(fù)實(shí)施例12的步驟。產(chǎn)物是兩種非對(duì)映體的混合物(1∶1)。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)0.86(t，3H)，0.92(t，3H)，1.65-1.95(m，4H)，1.98-2.08(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，2.50-2.73(m，4H)，2.96-3.04(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.35-3.50(m，2H)，3.69(s，3H)，3.78(s，3H)，6.38(d，J＝2.3Hz，1H)，6.68-6.73(m，2H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz1H)，7.23(s，1H)，7.28(s，1H)，8.74(s，1H)，8.85(s，1H)b)3-[1-(1H-4-咪唑基)-丙基]-茚滿-5-酚將4-[1-(6-甲氧基-1-茚滿基)-丙基]-1H-咪唑(174mg)和48％氫溴酸(9ml)的混合物攪拌加熱回流50分鐘。將冷卻了的反應(yīng)混合物傾倒入水中并用氫氧化銨溶液調(diào)成堿性。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物用二氯甲烷-甲除洗脫劑經(jīng)急驟層析法純化。產(chǎn)物是兩種非對(duì)映體的混合物(1∶1)。1HNMR(MeOH-d4)0.79(t，3H)，0.84(t，3H)，1.60-2.14(m，8H)，2.51-2.63(m，4H)，2.78-2.85(m，2H)，3.27-3.38(m，2H)，6.31(d，J＝2.2Hz，1H)，6.51-6.55(m，2H)，6.59(s，1H)，6.64(s，1H)，6.68(d，J＝2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.59(s，1H)權(quán)利要求1.一種咪唑衍生物，它是式I的一種化合物n是0或1R1是氫或C1-C4的烷基R2是氫或R2和R3一起形成一雙鍵R3是氫或C1-C4的烷基或R2和R3一起形成一雙鍵R4是氫、C1-C4的烷基、羥基或C1-C4的烷氧基R5是氫或C1-C4的烷基或R4和R5一起與它們相連結(jié)的碳原子形成一羰基R6、R7和R8每一個(gè)是相同或不同的并且獨(dú)立地是氫，C1-C4的烷基或C2-C4的鏈烯基、C3-C7的環(huán)烷基、羥基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羥基烷基、硫羥基、C1-C4的烷基硫基、C1-C4的烷基硫羥基、鹵素、三氟甲基、硝基或選擇性取代的氨基。X是-CHR9-(CHR10)m-m是0或1而且R9和R10每一個(gè)是相同或不同的并且獨(dú)立地是氫或C1-C4的烷基；或其藥物可接受的酯或其鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物，其中n＝m＝0。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的衍生物，其中R6、R7和R8每一個(gè)是氫。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的衍生物，其中R6是在茚滿環(huán)的4或6位的C1-C4的烷基并且R7和R8是氫。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的衍生物，其中R6是在茚滿環(huán)的7位的C1-C4的烷氧基并且R7和R8是氫。6.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物，其中n＝0而m＝1且R3到R10都是氫。7.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物，其中n＝1而m＝0。8.根據(jù)權(quán)利要求7的衍生物，其中R1是甲基或乙基。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的衍生物，其中R6、R7和R8每一個(gè)是氫。10.根據(jù)權(quán)利要求7或8的衍生物，其中R6是在茚滿環(huán)的4或6位的羥基而R7和R8是氫。11.根據(jù)權(quán)利要求7或8的衍生物，其中R6是在茚滿環(huán)的5位的羥基而R7是在茚滿環(huán)的6位的羥基或C1-C4的烷基或C1-C4的羥基烷基且R8是氫。12.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物，其中n＝m＝1。13.根據(jù)權(quán)利要求12的衍生物，其中R5到R8都是氫。14.根據(jù)權(quán)利要求12的衍生物，其中R6是在1，2，3，4--四氫萘環(huán)的7位的羥基而R7和R8是氫。15.如在權(quán)利要求1到14中任何一個(gè)所定義的衍生物作為藥物的用途。16.一種藥物可接受的組合物，包含如在權(quán)利要求1到14中任何一個(gè)所定義的衍生物和藥物可接受的載體。17.一種如在權(quán)利要求1到14中任何一個(gè)所定義的衍生物，在人或動(dòng)物體的治療方法中的應(yīng)用。18.一種如在權(quán)利要求1到14中任何一個(gè)所定義的衍生物，在治療高血壓、青光眼、慢性和急性疼痛、偏頭痛、腹瀉、感冒、局部缺血、對(duì)化學(xué)物質(zhì)的成癮、焦慮、尤其手術(shù)前焦慮和各種神經(jīng)、肌骨胳、精神和認(rèn)識(shí)障礙或作為麻醉的輔助物的應(yīng)用。19.如在權(quán)利要求1到14中任何項(xiàng)所定義的衍生物，在生產(chǎn)用于治療高血壓、青光眼、慢性和急性疼痛、偏頭痛、腹瀉、感冒、局部缺血、對(duì)化學(xué)物質(zhì)的成癮、焦慮、尤是手術(shù)前焦慮和各種神經(jīng)、肌骨胳、精神和認(rèn)識(shí)障礙的藥物中的用途。20.如在權(quán)利要求1到14中任何一個(gè)所定義的衍生物，在生產(chǎn)用作麻醉輔助物的藥物中的用途。21.一種治療高血壓、青光眼、慢性和急性疼痛、偏頭痛、腹瀉、感冒、局部缺血、對(duì)化學(xué)物質(zhì)的成癮、焦慮、尤其手術(shù)前焦慮和各種神經(jīng)、肌骨胳、精神和認(rèn)識(shí)障礙的方法，通過給予需要這種治療的受治療者有效量的如在權(quán)利要求1到14中任何一個(gè)所定義的一種衍生物。全文摘要本發(fā)明敘述了式Ⅰ的咪唑衍生物,其中n是0或1,R文檔編號(hào)C07D233/56GK1198741SQ96197438公開日1998年11月11日申請(qǐng)日期1996年10月2日優(yōu)先權(quán)日1995年10月3日發(fā)明者阿托·卡加萊恩,帕沃·胡塔拉,朱哈－馬蒂·薩吾拉,西格福里德·沃斯特,邁爾·埃洛蘭塔,邁里特·希利拉,雷默·塞克斯倫德,威克特·考克科羅夫特,阿加·卡加萊恩申請(qǐng)人:歐里恩公司