專利名稱：咪唑并吡啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及同時為組胺(H1)和血小板活化因子(PAF)受體的拮抗劑的化合物，本發(fā)明也涉及含這類化合物的治療組合物，以及涉及它們的制備方法。
背景技術：
各種結構類型的有效的H1受體拮抗劑是公知的，且用來治療諸如變應性鼻炎的炎癥和至少部分由組胺釋放而引起的皮膚變態(tài)反應癥狀。但是，在這些疾病時，組胺的釋放是其原因，也可能有起作用的其它的機制，它們單用H1受體拮抗劑處理不能被抑制。例如，PAF從細胞膜直接釋放，對靶細胞有一系列強的特異性作用，產(chǎn)生了各種生理效應，包括低血壓、血小板減少癥、支氣管收縮、循環(huán)休克、血管通透性增加(水腫/紅斑)和炎癥細胞積聚在氣道下部。
因此需要具有H1和PAF受體雙重拮抗活性的藥物來改善由組胺和PAF釋放介導的疾病的治療。這類疾病包括變應性鼻炎、竇炎、哮喘、皮炎、牛皮癬、蕁麻癥、過敏性休克、結膜炎、瘙癢、腸炎和結腸炎。
歐洲專利EP-B-404797(G.D.Searle)提出了對一系列通式(I)的PAF受體拮抗劑的權利要求
其中Y、R1和R2由其公開文本所定義。
國際專利申請WO-A-92/03423(英國生物技術公司)，WO-A-9516687和美國專利US5180724(英國生物技術公司)揭示了一系列化合物，其中包括了2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶基團，它們是PAF受體的有效拮抗劑。
美國專利US2712020(Burroughs Wellcome)和歐洲專利申請EP-A-085959和EP-A-133534(Wellcome Foundation)揭示了作為有效H1受體拮抗劑的化合物。
國際專利申請WO-A-92/14734(Pfizer)、WO-A-92/00293(Schering)、WO-A-89/10363(Schering)、WO-A-93/20080(Schering)、WO-93/20063(Schering)、WO-93/23400(Schering)、WO-93/02081(Schering)、WO-A-94/08581(Toray)、歐洲專利申請EP-A-515158(Schering)、EP-A-463873(Sankyo)、EP-A-549364(Sankyo)、EP-A-577957(Uriach)和日本專利申請公開號4-226993(Yoshitomi)，都揭示了具有組胺(H1)和PAF受體雙重拮抗活性的化合物。
發(fā)明簡述本發(fā)明可以得到一類化合物，它們具有WO-A-92/03423和US5180724的有效的PAF受體拮抗劑的一些結構特征，和例如US2712020的H1受體拮抗劑的結構特征，這些結構特征結合在同一分子中，結果它們能提供H1和PAF受體拮抗劑活性所需的平衡。此外，現(xiàn)已顯示在這類化合物中，組胺片斷的結構特征對于對PAF受體的高親和性也是很重要的。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了下式(II)化合物或其藥學上或獸藥學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物。
其中L和A是這樣的(i)L代表有直至6個碳原子的非支鏈的飽和或不飽和兩價烴鏈，A代表一個鍵，或(ii)L代表一個鍵或-CH2-，A代表可被C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、氰基、鹵素或C1-C6的烷氧基取代的兩價1，4-亞苯基；X代表(a)-O-；或(b)-N(R1)-，其中R1代表氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基或5-7元非芳族的雜環(huán)基，其中的任何基團都可被一個或多個C1-C6烷基、-(C＝O)O(C1-C6烷基)、-COOH或苯基取代；R2代表氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或可被一個或多個C1-C6烷基、-(C＝O)O(C1-C6烷基)、-COOH或苯基取代的5-7元非芳族的雜環(huán)基；B代表一個鍵，或是直至3個碳原子的直鏈或支鏈飽和或不飽和二價烴鏈；R3代表氫、C1-C4烷基、鹵素、氰基、三氟甲基或C1-C4烷氧基；W代表-N＝或-C＝；D代表氫或羥基，E代表氫，或者D和E一起代表-C＝C-；R4和R5各自是C1-C6烷基，或它們與相連的氮原子一起形成非芳族的5-7元雜環(huán)，該雜環(huán)可含一個或多個與R3和R4相連的除氮以外的雜原子。
在本說明書的下文中，除非文中另有要求，術語“化合物”包括“鹽”、“溶劑合物”或“水合物”。
這里所用的術語“鹵素”或它的縮寫“鹵”表示氟、氯、溴或碘。
這里所用的術語“C1-C6烷基”或“有直至6個碳原子的飽和烴鏈”指有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基片斷，包括如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。有直至6個碳原子的二價飽和烴鏈是有兩個未滿足的化合價的烷基片斷，包括如1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基和1，6-亞己基。
術語“C2-C6鏈烯基”指有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基片斷，和一個立體化學上或為順式或為反式的雙鍵。該術語包括，如乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
這里使用的術語“C2-C6炔基”是指有2-6個碳原子和一個三鍵的直鏈或支鏈烴基。該術語包括，如乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
術語“有直至6個碳原子的不飽和烴鏈”是指直鏈或支鏈的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基片斷，而有直至6個碳原子的兩價不飽和烴鏈是有兩個未滿足的化合價的C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基片斷，包括，例如，1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙-1-烯基、1，3-亞丙-2-烯基、1，2-亞乙炔基、1，3-亞丙-1-炔基、1，3-亞丙-2-炔基。
這里使用的術語“C3-C8環(huán)烷基”是指有3-8個碳原子的脂環(huán)基團，這類環(huán)烷基的說明性例子是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
這里使用的術語“5-7元非芳族雜環(huán)基”是指有5-7個環(huán)中原子的非芳族單環(huán)雜環(huán)基團，其中雜原子選自O、S和N。這類基團的說明性例子是嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基。二氧戊環(huán)基、氧雜四氫噻吩基(oxathiolanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡喃基、二噁烷基、二噻烷基、氧硫雜環(huán)己烷基和哌嗪基。
這里使用的術語“兩價亞苯基”表示苯環(huán)中環(huán)中碳原子的兩個有未滿足的化合價。
本發(fā)明的化合物可含一個或多個不對稱碳原子，得到一對對映體(對于一個不對稱碳原子的情況)，或多個非對映異構體，每個都由兩個對映體組成(對于有多于一個不對稱碳原子的情況)，在每個手性中心具有適應的R或S立體化學結構。本發(fā)明包括所有這類對映體和非對映異構體，和它們的混合物。
術語“藥學上或獸藥學上可接受的酸加成鹽”指通過使式(I)化合物與其陰離子一般認為適合于人體或動物體消耗的酸接觸而制備的鹽。
藥學上和/或獸藥學上可接受的酸加成鹽的例子包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽和酒石酸鹽。
式(II)化合物包括下列獨立的或任一匹配的組合的化合物L和A是這樣的(i)L代表C1-C6亞烷基，A代表一個鍵，或(ii)L代表一個鍵或-CH2-，A代表可被C1-C6烷基、鹵素或C1-C6的烷氧基取代的兩價1，4-亞苯基。情況(i)的例子為L是1，2-亞乙基或1，3-亞丙基，A是一個鍵。情況(ii)的例子包括L是一個鍵，或較好的是-CH2-，A是1，4-亞苯基、3-氟-1，4-亞苯基或3-甲氧基-1，4-亞苯基。
X代表(a)-O-；或(b)-N(R1)-，其中R1代表氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、3，5-二甲基環(huán)己-1-基、甲基、乙基、3-甲基丁-1-基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、異丙基、正戊基、正壬基、2-乙氧羰基-3-甲基丁-1-基、芐基或四氫吡喃基。較好的X是-N(R1)-，其中R1是環(huán)己基、甲基或乙基。
R2代表氫、C1-C6烷基，如甲基。較好的R2是氫。
B代表有2或3個碳原子的直鏈飽和或單-不飽和二價烴鏈，如-CH2-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-或-CH＝CHCH2-。當B是直鏈C2或C3兩價鏈烯基時，雙鍵較好的是具反式立體構型。優(yōu)選的是-CH＝CH-(反式)。
R3代表氫、C1-C4烷基，如甲基，或為鹵素，如氯。優(yōu)選的是甲基。
W代表-N＝；D和E一起代表-C＝C-；R4和R5各自是C1-C6烷基，或它們一起代表基團-(CH2)m-，其中m是5，6，或較好的是4；兼有PAF和HI受體拮抗活性且口服給藥后能產(chǎn)生活性的本發(fā)明最為優(yōu)選的化合物是N-環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺和它的鹽、水合物和溶劑合物。
另一個較好的本發(fā)明化合物是N-乙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺和它的鹽、水合物和溶劑合物。
本發(fā)明另外具體的化合物是4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基酯，4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙酯，N-甲基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-(3-甲基-丁-1-基)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-異丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-環(huán)戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-(R，S)仲丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-叔丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，
N-3，5-二甲基環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-異丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，(S)-4-甲基-2-([4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酰]-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-氨基]-戊酸乙酯，N-芐基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙基]-苯甲酰胺，N-環(huán)丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-3E-烯-2-基酯，N-環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-4-四氫吡喃基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-壬基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-甲基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸(E)-1-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-己-1E-烯-3-基酯，N-乙基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酰胺，N-環(huán)己基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酰胺，N-環(huán)己基-3-氟-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-環(huán)己基-3-甲氧基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，和它們的鹽、水合物和溶劑合物。
本發(fā)明的通式(II)化合物可用有機合成的標準技術來制備。
途徑1通過用式(IV)的醇酯化式(III)的酸制備X代表-O-的本發(fā)明化合物；
其中L、A、R2、B、W、D、E、R3、R4和R5的定義與式(II)的相同。酯化可在諸如(N)-3-二甲基氨基丙基-N’-乙基-碳化二亞胺的碳化二亞胺縮合劑的存在下進行。另一種方法是，酸(III)的活化衍生物，如酰氯或五氟苯基酯，用于酯化。
途徑2通過用式(V)的胺使式(III)的酸酰胺化來制備X代表-N(R1)-的本發(fā)明化合物；
其中R1、R2、B、W、D、E、R3、R4和R5的定義與式(II)的相同。酰胺化可在諸如(N)-3-二甲基氨基丙基-N’-乙基-碳化二亞胺的碳化二亞胺縮合劑的存在下進行或用酸(III)的活化衍生物進行酯化。可通過加入如1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑來促進反應。
途徑3通過式(VI)的酮和Wittig試劑(由用諸如正丁基鋰的強堿處理式(VII)的鏻鹽來形成)可形成D和E一起代表-C＝C-的本發(fā)明化合物；
其中L、A、R2、B、X、W、R3、R4和R5的定義與式(II)的相同。反應可在諸如甲苯的合適溶劑存在下進行。
途徑4通過使式(VIII)的鹵化物與式(IX)的不飽和化合物進行鈀催化的交聯(lián)偶合反應來制備B代表烯基或炔基的本發(fā)明化合物；
其中L、A、R2、X、W、D、E、R3、R4和R5的定義與式(II)的相同，“鹵”較好的是碘或溴。優(yōu)選的催化劑是鈀(II)催化劑，如Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/PPh3等?？稍谥T如DMF或二甲氧基乙烷的合適的溶劑中在約80-160℃的較高溫度下進行偶合反應。
途徑5也可通過使式(X)的二氨基化合物與乙酸或其衍生物反應的方法來制備本發(fā)明的式(II)化合物；
其中L、A、X、R2、B、W、D、E、R3、R4和R5的定義與式(II)的相同。該反應類似于前述的WO-A-92/03423中的反應。
可通過將式(XI)的相應酯進行酸或堿水解制備式(III)的起始的羧酸來分別得到酸鹽或堿鹽。
其中L和A的定義與式(II)的相同，R7是C1-C6烷基或芐基?？砂次墨I，如WO-A-93/16075(British Biotechnology)、WO-A-90/11280(Pfizer)和WO-A-92/14734(Pfizer)所述的內(nèi)容制備式(XI)的酯。
通過在諸如氫化二異丁基鋁的還原劑存在下還原式(XII)的酯可制備式(IV)的醇；
其中B、W、D、E、R3、R4和R5的定義與式(II)的相同，R7的定義與式(XI)的相同。式(XII)的酯可用類似于文獻，如EP-085959-A2(Wellcom)所述的途徑制備。
這樣制備式(V)的胺用諸如二氧化錳的氧化劑使式(IV)的醇氧化成式(XIII)的醛或酮，然后用式(XIV)的胺進行還原胺化；
其中R1、R2、B、W、D、E、R3、R4和R5的定義與式(II)的相同?？稍诤线m溶劑，如甲醇中用諸如硼氫化鈉的還原劑，或在鈀催化劑存在時、在氫氣氛下進行還原胺化。
如上所述，本發(fā)明可以得到一類具有H1和PAF拮抗活性的所需平衡的化合物。
因此，本發(fā)明的另一個方面涉及(i)一種處理(在此表示治療或預防)哺乳動物，特別是人由組胺和/或PAF介導的疾病的方法，該方法包括給予哺乳動物以有效量的由上述式(II)定義的化合物或其藥學上可接受的鹽；和(ii)應用于人或獸醫(yī)學的，特別是應用于處理(在此表示治療或預防)組胺和/或PAF介導的疾病的式(II)定義的化合物；和(iii)式(II)所定義的化合物在制備用于處理(在此表示治療或預防)由組胺和/或PAF介導的疾病的藥物中的應用。
由組胺和/或PAF介導的疾病，也包括兩種物質(zhì)同時起作用的疾病，包括低血壓、血小板減少癥、支氣管收縮、循環(huán)休克、血管通透性增加(水腫/紅斑)、變應性鼻炎、竇炎、哮喘、皮炎、牛皮癬、蕁麻癥、過敏性休克、結膜炎、瘙癢、腸炎和結腸炎。
本發(fā)明的另一方面提供了藥物或獸藥制劑，它包括通式(II)的化合物和藥學上和/或獸藥學上可接受的載體。通式(II)的一種或多種化合物可與一種或多種無毒的藥學上和/或獸藥學上可接受的載體和/或稀釋劑和/或佐劑以及其它需要的活性組份組合。含有通式(II)的化合物的藥物組合物可為適合口服的形式，如片劑、錠劑、糖錠、水或油懸浮劑、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、或是糖漿劑或酏劑。
用于口服的組合物可根據(jù)制備藥物組合物領域公知的任何方法來制備，這類組合物可含一個或多個選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)以得到藥學上美觀和可口的制劑。片劑含有活性組份，它與適用于制備片劑的元素的藥學上可接受的賦形劑混合。這些賦形劑可為，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠，和潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可不包衣或用已知的技術包衣以延遲其在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收，從而得到較長時間的持續(xù)作用。例如，可使用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等緩釋材料。
口服用制劑也可以硬明膠膠囊形式存在，其中活性組份與惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟明膠膠囊形式存在，其中活性組份與水或油介質(zhì)，如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水懸浮劑含有活性物質(zhì)，它與適合用來制備水懸浮劑的賦形劑混合。這類賦形劑是懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可為天然的磷酯，如卵磷脂，或為環(huán)氧烷烴與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，或是環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或是環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、或是環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和脫水己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水懸浮劑也可含有一種或多種防腐劑，如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑，和一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
可這樣配制油懸浮劑將活性組份懸浮在植物油中，如花生油、橄欖油、麻油或椰子油中，或為諸如液體石蠟的礦物油中。油懸浮劑可含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入如上所述的甜味劑和調(diào)味劑以得到有令人愉快的口味的口服制劑。這些組合物可通過加入諸如抗壞血酸的抗氧劑而保存。
適合通過加入水來制備水懸浮劑的可分散散劑和顆粒劑具有活性組份，它與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合，合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑的例子如上所述。也可存在另外的賦形劑，如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可為水包油乳劑形式。油相可為植物油，如橄欖油或花生油，或為礦物油，如液體石蠟或這些物質(zhì)的混合物。合適的乳化劑可為天然存在的樹膠，如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂，如大豆磷脂、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和脫水己糖醇的酯或部分酯，如脫水山梨糖醇單油酸鹽，以及所述的部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳劑也可含甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。這類制劑也可含刺激緩和劑、防腐劑和調(diào)味劑以及著色劑。藥物組合物可為滅菌的可注射的水懸浮劑或油質(zhì)懸浮劑形式。根據(jù)已知技術用上述合適的分散劑或濕潤劑以及懸浮劑來配制懸浮劑。滅菌的注射劑也可為在無毒的非胃腸道給藥可接受的稀釋劑或溶劑中的滅菌的注射液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的賦形劑和溶劑中可以使用的是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的固定油被常規(guī)地用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為該目的可使用任何牌號的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，諸如油酸的脂肪酸可用于制備注射制劑。
本發(fā)明化合物也可以栓劑形式進行直腸給藥。可通過使藥物與合適的無刺激性的賦形劑混合制備這類組合物，所述的賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下變?yōu)橐后w，因此在直腸中會熔融而釋放藥物。這類材料是可可脂和聚乙二醇。
對于皮膚局部給藥，本發(fā)明化合物可制成霜劑、軟膏劑、凝膠、溶液或懸浮液等。用于藥物的霜劑或軟膏劑是該技術領域公知的，如諸如英國藥典的藥學標準手冊所述的常規(guī)制劑。
對于眼部局部給藥，本發(fā)明的化合物可制成在合適的滅菌水性或非水賦形劑中的溶液或懸浮劑。也可包括添加劑，如緩沖劑、防腐劑，包括殺細菌劑和殺真菌劑，如醋酸苯汞或硝酸苯汞、苯扎氯銨或洗必泰，以及諸如羥丙甲纖維素的增稠劑。
本發(fā)明化合物可在滅菌介質(zhì)中經(jīng)非胃腸道給藥。根據(jù)所用的賦形劑和濃度，藥物可懸浮或溶解于賦形劑。諸如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑的佐劑可溶于賦形劑中時較為有利。
本發(fā)明化合物可通過如氣霧劑或噴霧劑的鼻內(nèi)給藥或頰含給藥用于呼吸道的治療，其中氣霧劑或噴霧劑中可分散呈粉末形式或者溶液或懸浮劑的液滴形式的藥理活性組份。除了活性組份外，具有粉末分散性質(zhì)的藥物組合物一般含有液體推進劑，其沸點低于室溫，需要時，還可含有佐劑，如液體或固體非離子或陰離子表面活性劑和/或稀釋劑。藥理活性組份在溶液中的藥物組合物，除此之外還含有合適的推進劑，此外，需要時還含有另外的溶劑和/或穩(wěn)定劑。壓縮空氣可用來代替推進劑，它可通過合適的壓縮和膨脹裝置按需要產(chǎn)生。
每天約0.1-140mg/kg體重(每天每個病人約0.5mg到7g)的劑量水平在治療上述疾病時是有用的。例如，通過每天約0.01-50mg化合物/kg體重(每天每個病人約1.0mg到約3.5g)的劑量給藥可以有效地治療炎癥。局部給藥的劑量當然根據(jù)被治療的面積大小而定。對于眼部給藥，每一劑量典型的范圍是0.1-10mg藥物。
可與載體材料一起形成單位劑型的活性組份的量根據(jù)被治療的對象和具體的給藥方式而定。例如，人口服給藥的制劑可含0.5mg到5g活性物質(zhì)，它與通常占總組合物的約5％-95％的適當?shù)乃钄?shù)量的載體材料混合。單位劑型一般含約1-500mg活性組份。
但是，應當明白，任何具體病人的特定劑量水平根據(jù)各種因素，包括所用的特定化合物的活性、年齡、體重、總的健康情況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速度、使用的藥物結被治療疾病的嚴重程度而定。
下列實施例闡述了本發(fā)明，但并非用來限制本發(fā)明的范圍。在實施例中使用了下列縮寫DCM-二氯甲烷DMF-二甲基甲酰胺HOAt-1-羥基-7-氮雜苯并三唑DIBAL-氫化二異丁基鋁EDC-N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺氫氯化物DMAP-N，N-二甲基氨基吡啶HCl-鹽酸無水硫酸鎂和硫酸鈉被用作干燥劑。用快速級硅膠進行柱層析。用BrukerAC-250分光儀分別在250MHz和62.5MHz或在Bruker AMX-500分光計分別在500MHz和125.72MHz上記錄1H-NMR和13C-NMR。CDCl3或d4-甲醇(MeOD)被用作溶劑，內(nèi)標和光譜被記錄為離TMS的δppm。
實施例14-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基酯。
(a)(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙烯酸甲酯。
用濃鹽酸(10毫升)處理(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙烯酸(2.04g，5.9毫摩爾)在甲醇(50毫升)中的溶液，在室溫下攪拌6天。反應物用碳酸氫鈉飽和溶液中和，減壓除去溶劑。向殘留物中加入DCM，通過過濾除去無機固體。減壓濃縮濾液得到(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙烯酸甲酯的粉紅色泡沫狀物(1.98g，93％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.70(1H，d，J＝15.7Hz)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，7.30(1H，t，J＝7.6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，d，J＝7.2Hz)，7.10(2H，dt，J＝8.2，1.8Hz)，6.96(1H，d，J＝15.6Hz)，6.93(1H，d，J＝7.9Hz)，3.83(3H，s)，3.65(2H，bs)，2.85(4H，bm)，2.41(3H，s)和2.04(4H，bm)。
(b)3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯-1-醇。
將(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙烯酸甲酯(1.98g，5.47毫摩爾)在無水THF(100毫升)中的溶液冷卻到-78℃，在惰性氣氛下用DIBAL溶液(1M，甲苯溶液，16.4ml，16.4毫摩爾)處理。在-78℃下攪拌3小時后，加入更多的DIBAL(11毫升，11毫摩爾)，讓反應物溫熱到室溫。在總的反應24小時后，用水(0.5ml)使反應淬滅。反應混合物在DCM和水之間分配。分離出水相，酸化(20毫升，1MHCl)，并用DCM萃取。合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯-1-醇的米色固體(1.69g，93％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.40(1H，t，J＝7.9Hz)，7.19(2H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，t，J＝7.3Hz)，7.08(1H，d，J＝7.7Hz)，7.01(2H，d，J＝7.9Hz)，6.96(1H，dt，J＝15.7，5.0Hz)，6.69(1H，d，J＝15.7Hz)，6.66(1H，d，J＝7.8Hz)，4.36(2H，dd，J＝5.0，1.4Hz)，3.58(2H，d，J＝7.2Hz)，3.04(4H，bs)，2.36(3H，s)和1.96(4H，bs)；13C-NMR；δ(CDCl3)，155.8，154.7，146.6，137.9，136.9，134.8，133.8，129.5，129.4，129.3，129.1，121.1，120.8，62.6，53.0，52.8，29.6，23.4，23.4和21.2。
(c)4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基酯。
用DMAP(5毫克)處理4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(310毫克，1.08毫摩爾)、3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基1-吡啶-2-基]-丙-2E-烯-1-醇(300毫克、0.90毫摩爾)和EDC(275毫克，1.44毫摩爾)在DCM(10毫升)中的溶液，在室溫下攪拌96小時。減壓濃縮溶液，通過硅膠柱層析純化。產(chǎn)物用5％甲醇/DCM洗脫。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基酯的白色泡沫狀物(72毫克，15％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.03(1H，s)，8.37(1H，d，J＝5.5Hz)，8.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，t，J＝7.7Hz)，7.21(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，t，J＝7.0Hz)，7.15(1H，d，J＝5.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.01(1H，dt，J＝15.5，6.0Hz)，6.78(1H，d，J＝15.7Hz)，6.71(1H，d，J＝7.7Hz)，5.39(2H，s)，5.03(2H，d，J＝1.4Hz)，3.30(2H，d，J＝7.0Hz)，2.67(4H，brs)，2.60(3H，s)，2.40(3H，s)和1.82(4H，bs)；13C-NMR；δ(CDCl3)，165.5，157.1，153.5，153.4，142.2，142.0，140.3，139.9，139.8，137.2，136.8，135.0，132.9，130.7，130.3，129.6，129.2，127.8，126.2，121.3，120.5，104.8，65.0，54.4，53.9，47.1，23.4，21.3和14.0。
實施例24-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙酯。
(a)3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙酸甲酯。
在惰性氣氛下將硼氫化鈉(629毫克，16.56毫摩爾)和碲(898毫克，7.04毫摩爾)在脫氣乙醇(30毫升)中于80℃加熱1小時。所得的懸浮液被冷卻到室溫，用脫氣氯化銨處理，然后用(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙烯酸甲酯(10g，2.76毫摩爾)在乙醇(10毫升)中的溶液處理，反應物在惰性氣氛下在室溫下攪拌18小時。使反應物對空氣敞開，攪拌2小時，然后通過硅藻土墊過濾。減壓濃縮濾液得到粉紅色固體。固體用DCM(×3)研磨。將合并的洗液過濾，減壓除去溶劑得到(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙酸甲酯的粉紅色泡沫狀物(1.084g，被一些乙酯污染)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，7.26(2H，d，J＝6.9Hz)，7.00(4H，m)，6.72(1H，d，J＝7.2Hx)，3.78(2H，d，J＝6.8Hz)，3.70(3H，s)，3.30(4H，bm)，3.18(2H，t，J＝8.2Hz)，2.88(2H，t，J＝7.2Hz)，2.45(3H，s)和2.14(4H，bm)。
(b)(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1-烯基]-吡啶-2-基]-丙醇。
將(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙酸甲酯(206mg，0.55毫摩爾，甲酯和乙酯的混合物)在THF(5毫升)中的溶液冷卻到-78℃，在惰性氣氛下用DIBAL(1.65毫升1.0M的甲苯溶液，1.65毫摩爾)處理。使反應物在-78℃下攪拌4小時，并溫熱到室溫。反應物用水(2ml)淬滅，產(chǎn)物被萃取入DCM(×3)。合并有機萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1-烯基]-吡啶-2-基]-丙醇的淡褐色膠狀物(137mg，74％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝7.8Hz)，7.09(2H，d，J＝9.6Hz)，6.98(2H，m)，6.73(1H，d，J＝7.6Hz)，3.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.18(2H，d，J＝6.9Hz)，2.97(2H，t，J＝7.3Hz)，2.52(4H，bm)，2.39(3H，s)，2.00(2H，m)和1.77(4H，bm)。
(c)4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙酯。
用二甲基氨基吡啶(5毫克)處理4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(551毫克，1.52毫摩爾)、(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙醇(341毫克、1.02毫摩爾)和N-(3-二甲ad氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(311毫克，1.62毫摩爾)在DCM(10毫升)中的溶液，在室溫下攪拌96小時。反應混合物在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化，用10％甲醇/DCM洗脫。合并含產(chǎn)物的該份，除去溶劑得到4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙酯的白色泡沫狀物(138毫克，23％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.00(1H，s)，8.33(1H，d，J＝5.5Hz)，7.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(1H，t，J＝7.7Hz)，7.18(2H，d，J＝7.8Hz)，7.10(6H，m)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，6.64(1H，d，J＝7.7Hz)，5.37(2H，s)，4.36(2H，t，J＝6.5Hz)，3.27(2H，d，J＝7.0Hz)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz)，2.65(4H，m)，2.57(3H，s)，2.36(3H，s)，2.25(2H，m)和1.78(4H，m)；13C-NMR；δ(CDCl3)，165.8，160.0，156.9，153.5，142.1，141.9，140.3，139.8，139.7，137.1，136.5，135.1，130.5，130.5，130.4，129.6，129.2，126.1，121.2，119.8，104.8，64.8，54.4，53.8，47.1，34.6，31.2，28.0，23.4，21.2和14.0。
實施例3N-甲基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯醛用二氧化錳(4克，46毫摩爾)分批處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯-1-醇(1.00g，2.99毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液，讓反應混合物激烈攪拌3小時后再經(jīng)玻璃纖維墊過濾。減壓濃縮濾液得到3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯醛的褐色固體(0.924g，93％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.87(1H，d，J＝9.5Hz)，7.55(1H，t，J＝7.5Hz)，7.50(1H，d，J＝15.5Hz)，7.33(1H，d，J＝8.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18-7.13(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(1H，d，J＝9.5Hz)，3.27(2H，d，J＝9.5Hz)，2.62-2.27(4H，m)，2.39(3H，s)和1.81-1.77(4H，m)。
(b)甲基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺用硫酸鎂(1.25g)和甲胺(380微升2M的THF溶液，0.76毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(230毫克，0.69毫摩爾)在DCM(10毫升)中的溶液。在避光的條件下使反應物攪拌18小時，過濾并減壓濃縮，得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(10毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，并在惰性氣氛下用硼氫化鈉(30.6mg，0.81毫摩爾)處理。反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。使殘留物溶于DCM(10毫升)并用鹽水洗滌。有機物用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到甲基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(208毫克，87％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.38(1H，t，J＝8.5Hz)，7.17-7.16(3H，m)，7.09-7.04(3H，m)，6.90(1H，dt，J＝16.0，6.5Hz)，6.66(1H，d，J＝7.5Hz)，6.61(1H，d，J＝15.0Hz)，3.43(2H，d，J＝5.5Hz)，3.18(2H，d，J＝7.5Hz)，2.54-2.49(4H，m)，2.47(3H，s)，2.38(3H，s)和1.77-1.73(4H，m)。
(c)N-甲基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺使甲基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(208毫克，0.60毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽(204毫克，0.60毫摩爾)、EDC(172毫克，0.90毫摩爾)、HOAt(10毫克，0.07毫摩爾)和N-甲基嗎啉(132微升，1.20毫摩爾)在DMF(5毫升)中的溶液在室溫下攪拌96小時。減壓除去溶劑，讓殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用10-20％甲醇的DCM溶液洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-甲基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色泡沫狀物(222毫克，62％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.02(1H，s)，8.37(1H，d，J＝5.5Hz)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，t，J＝7.7Hz)，7.20(2H，d，J＝7.8Hz)，7.17(2H，d，J＝5.5Hz)，7.08(2H，d，J＝7.9Hz)，7.08-7.00(3H，m)，6.80-6.52(3H，m)，5.34(2H，s)，4.35和4，03(2H，2×bs)，3.18(2H，d，J＝7.0Hz)，3.12和2，95(3H，2×bs)，2.59(3H，s)，2.51(4H，bs)，2.39(3H，s)和1.75(4H，bs)；13C-NMR；δ(CDCl3)，157.6，153.4，153.1，142.1，142.0，141.4，140.3，139.8，131.7，129.7，129.1，127.7，126.2，121.2，120.4，104.8，54.9，54.2，53.2，47.0，33.5，23.5，21.2和14.0。
實施例4N-環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)環(huán)己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺用活化的粉狀3A分子篩(3克)和環(huán)己胺(175微升，1.53毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(463毫克，1.34毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液。使反應物攪拌18小時，過濾并減壓濃縮，得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(20毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，并在惰性氣氛下用硼氫化鈉(62mg，1.64毫摩爾)處理。反應物攪拌2.5小時，減壓除去溶劑。使殘留物溶于DCM(10毫升)并用鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到環(huán)己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(530毫克，92％)。1H-NMR；((CDCl3)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.22-7.17(3H，m)，7.12-7.07(3H，m)，6.92(1H，dt，J＝15.0，6.0Hz)，6.68(1H，d，J＝8.0Hz)， 6.62(1H，d，J＝16.0Hz)，3.49(2H，dd，J＝6.5，0.5Hz)，3.18(2H，d，J＝8.0Hz)，2.56-2.50(5H，m)，2.40(3H，s)，1.94(2H，bd，J＝13.0Hz)，1.79-1.71(6H，m)，1.66-1.60(1H，m)和1.33-1.06(5H，m)。
(b)N-環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺使環(huán)己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]胺(500毫克，1.20毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(348毫克，1.20毫摩爾)、EDC(246毫克，1.81毫摩爾)和HOAt(15毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室溫下攪拌96小時。減壓除去溶劑，讓殘留物在DCM和鹽水之間分配，有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用10-20％甲醇的DCM溶液洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色泡沫狀物(555毫克，69％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.03(1H，s)，8.36(1H，d，J＝5.3Hz)，7.40(1H，t，J＝7.7Hz)，7.37(2H，d，J＝7.9Hz)，7.19(2H，d，J＝7.9Hz)，7.16-7.10(2H，m)，7.08(2H，d，J＝7.9Hz)，7.10-6.85(3H，m)，6.85-6.20(3H，bm)，5.33(2H，s)，4.45-3.40(3H，bm)，3.22(2H，d，J＝6.9Hz)，2.58(7H，bs)，2.38(3H，s)，1.90-1.70(8H，bm)，1.66-1.53(3H，m)和1.50-0.95(3H，bm)；13C-NMR；δ(CDCl3)，157.4，154.6，153.5，142.0，141.4，140.3，139.8，136.5，133.7，130.4，129.7，129.0，127.2，126.4，120.4，119.5，104.9，54.8，54.1，47.1，23.5，21.2和14.0。
實施例54-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)乙酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯-1-基酯在惰性氣氛下向3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯-1-醇(227毫克，0.68毫摩爾)在DCM(3毫升)中的溶液加入吡啶(110微升，1.36毫摩爾)。加入乙酰氯(72微升，1.02毫摩爾)并讓反應混合物在室溫下攪拌18小時。讓反應混合物在DCM和鹽水之間分配。分離有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到褐色油。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用5％甲醇/DCM洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，蒸去溶劑得乙酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯-1-基酯的褐色膠狀物(184毫克，73％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，7.18-7.11(2H，m)，7.06(2H，d，J＝7.9Hz)，6.91-6.66(3H，m)，4.79(2H，dd，J＝5.4，0.7Hz)，3.72(2H，m)，3.20(4H，bm)， 2.40(3H，s)，2.12(3H，s)和2.11-2.02(4H，m)。
(b)[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-疊氮化物用疊氮化鈉(28毫克，0.44毫摩爾)和四(三苯基膦)鈀(0)(17毫克，0.015毫摩爾)處理乙酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯-1-基酯(136毫克，0.365毫摩爾)在THF/水(51，5毫升)的混合物中的溶液。使反應混合物在室溫下攪拌18小時，減壓除去溶劑得到深褐色殘留物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用5％甲醇/DCM洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，減壓除去溶劑得到[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-疊氮化物的褐色膠狀物(110毫克，85％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.67(1H，m)，7.56(1H，m)，7.40(2H，m)，7.24(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19(1H，t，J＝6.8Hz)，7.10(2H，m)，6.91(1H，dt，J＝15.8，6.6Hz)，6.73(2H，m)，4.02(2H，d，J＝8.8Hz)，3.35(2H，m)，2.70(2H，m)，2.41(3H，s)和1.82(4H，m)。
(c)[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺用氯化錫(II)(163毫克，0.86毫摩爾)處理[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺(154毫克，0.43毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液。反應稍有放熱，顏色變深。1小時后減壓除去溶劑得到綠色膠狀物。殘留物用氫氧化鈉溶液(5M)處理，產(chǎn)物用乙醚萃取(×4)。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾，除去溶劑得到[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色膠狀物(77.5mg，54％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.43(1H，t，J＝8.1Hz)，7.21(3H，m)，7.09(3H，m)，6.99(1H，dt，J＝16.3，6.3Hz)，6.69(1H，d，J＝8.0Hz)，6.61(1H，dt，J＝15.6，1.4Hz)，3.56(2H，dd，J＝5.8，1.3Hz)，3.21(2H，d，J＝9.6Hz)，2.56(4H，m)，2.40(3H，s)，1.79(4H，s)和1.71(2H，bs)。
(d)4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將DMF(3毫升)加入[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(77.5毫克，0.23毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(101毫克，0.28毫摩爾)、EDC(54毫克，0.28毫摩爾)和HOAt(38毫克，0.28毫摩爾)的混合物。加入N-甲基嗎啉(102微升，0.93毫摩爾)并使懸浮液在室溫下攪拌96小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分離出有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾并減壓濃縮得到褐色膠狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用5-20％甲醇/DCM洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的淡褐色玻璃狀物(33.6毫克，24％)。1H-NMR；δ(MeOD)，8.84(1H，s)，8.29(1H，d，J＝5.7Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，d，J＝5.7Hz)，7.51(1H，t，J＝7.8Hz)，7.22(5H，m)，7.04(2H，d，J＝8.0Hz)，6.98(1H，t，J＝7.0Hz)，6.84(1H，dt，J＝15.8，5.6Hz)，6.72(1H，d，J＝8.0Hz)，6.66(1H，d，J＝15.8Hz)，5.60(2H，s)，4.20(2H，dd，J＝5.7，1.2Hz)，3.24(2H，d，J＝7.0Hz)，2.63(3H，s)，2.57(4H，m)，2.37(3H，s)和1.76(4H，m)；13C-NMR；δ(MeOD)，167.8，157.2，155.4，154.5，142.9，141.0，140.8，139.7，139.2，139.1，137.2，136.8，134.9，134.0，130.6，130.6，129.3，129.3，128.8，128.8，127.8，127.7，126.5，120.7，119.7，106.0，54.0，53.5，53.3，46.5，41.0，22.7，19.9，19.8和12.4。
實施例6N-(3-甲基-丁-1-基)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)(3-甲基-丁-1-基)-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺用活化的粉狀3A分子篩(2克)和異戊胺(133微升，1.14毫摩爾)處理(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(345毫克，1.04毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液。讓反應物攪拌18小時，過濾并減壓濃縮得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(20毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(39毫克，1.04毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到(3-甲基-丁-1-基)-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的橙色油(388mg，92％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.9Hz)，7.20(3H，m)，7.10(3H，m)，6.93(1H，dt，J＝6.0，3.3Hz)，6.68(1H，d，J＝8.1Hz)，6.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.48(2H，dd，J＝6.2，1.3Hz)，3.18(2H，d，J＝7.0Hz)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，2.53(4H，m)，2.40(3H，s)，1.77(5H，m)，1.65(2H，q，J＝6.8Hz)和0.92(6H，d，J＝6.8Hz)。
(b)N-(3-甲基-丁-1-基)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將(3-甲基-丁-1-基)-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(383毫克，0.95毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽(323毫克，0.95毫摩爾)、EDC(274毫克，1.43毫摩爾)、N-甲基嗎啉(209微升，1.90毫摩爾)和HOAt(20毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室溫下攪拌96小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鈉干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用10-15％甲醇DCM洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-(3-甲基-丁-1-基)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的淡褐色泡沫狀物(313毫克，51％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.01(1H，s)，8.35(1H，d，J＝5.7Hz)，7.51-7.42(3H，m)，7.27-7.05(10H，m)， 6.82-6.73(2H，m，)，5.37(2H，s)，4.34(1H，m)，4.05(1H，bs)，3.55(2H，d，J＝5.9Hz)，3.25(1H，m)，3.00(4H，m)，2.60(3H，s)，2.40(3H，s)，1.97(4H，bs)，1.57-1.40(4H，bm)，0.95(4H，d，J＝5.5Hz)和0.70(2H，m)；13C-NMR；δ(CDCl3)，170.8，156.1，154.2，153.5，142.0，141.8，140.3，139.8，137.8，137.0，136.8，136.5，136.3，136.0，133.9，132.3，131.0，130.0，129.4，129.3，127.5，127.4，126.2，121.4，121.3，121.0，120.4，104.9，77.4，53.7，53.2，53.0，50.5，47.0，46.9，46.2，43.7，37.3，35.8，26.2，23.3，25.5，23.4，22.5，22.2，21.2和14.0。
實施例7N-異丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)異丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺用活化的粉狀3A分子篩(2克)和異丁胺(120微升，1.22毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(369毫克，1.11毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液。讓反應物攪拌18小時，過濾并減壓濃縮得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(20毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(40毫克，1.00毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM(10ml)，并用鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到異丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的橙色油(300mg，80％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.20-7.17(3H，m)，7.10-7.05(3H，m)，6.91(1H，dt，J＝16.0，6.5Hz)，6.67(1H，d，J＝8.0Hz)，6.62(1H，d，J＝14.0Hz)，3.45(2H，d，J＝4.0Hz)，3.19(2H，d，J＝7.5Hz)，2.57-2.52(4H，m)，2.4g(2H，d，J＝6.0Hz)，2.38(3H，s)，1.81-1.74(5H，m)，1.23(1H，s)和0.92(6H，d，J＝7.5Hz)。
(b)N-(異丁基)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將異丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(300毫克，0.77毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽(262毫克，0.77毫摩爾)、EDC(221毫克，1.16毫摩爾)、N-甲基嗎啉(270微升，1.54毫摩爾)和HOAt(15毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室溫下攪拌96小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用10-20％甲醇DCM洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-(異丁基)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的淡褐色泡沫狀物(264毫克，54％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.03(1H，s)，8.38(1H，d，J＝5.5Hz)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22-6.98(9H，m)，6.87-6.40(3H，m)，5.35(2H，s)，4.37(0.64H，d，J＝5.2Hz)，4.05(1.36H，d，J＝4.1Hz)，3.41(1.32H，d，J＝7.5Hz)，3.19(2H，d，J＝6.6Hz)，3.11(0.68H，d，J＝7.0Hz)，2.60(3H，s)，2.53(4H，bs)，2.39(3H，s)，2.20-1.85(1H，m)，1.77(4H，bs)，0.97(4H，d，J＝6.6Hz)和0.94(2H，d，J＝6.8Hz)；13C-NMR；δ(CDCl3)，171.3，157.5，153.3，142.1，142.0，140.3，139.8，137.0，136.9，136.6，136.1，135.2，133.0，131.5，129.7，129.3，129.1，128.9，128.0，127.4，126.2，121.1，120.4，104.8，55.7，54.7，54.1，51.8，51.2，47.0，46.1，26.6，23.4，21.2，20.1，19.8和14.0。
實施例8N-環(huán)戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)環(huán)戊基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺用活化的粉狀3A分子篩(2克)和環(huán)戊胺(111微升，1.12毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(340毫克，1.02毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液。讓反應物攪拌18小時，過濾并減壓濃縮得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(20毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(37毫克，0.98毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到環(huán)戊基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(374mg，95％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.20(3H，m)，7.09(3H，m)，6.93(1H，m)，6.68(1H，d，J＝7.8Hz)，6.63(1H，d，J＝15.5Hz)，3.46(2H，dd，J＝6.1，1.3Hz)，3.18(3H，m)，2.53(4H，m)，2.40(3H，s)，1.89(2H，m)，1.77(4H，m)，1.71(2H，m)，1.56(2H，m)和1.37(2H，m)。
(b)N-環(huán)戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將環(huán)戊基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(370毫克，0.92毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽(314毫克，0.92毫摩爾)、EDC(265毫克，1.38毫摩爾)、N-甲基嗎啉(202微升，1.82毫摩爾)和HOAt(20毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室溫下攪拌96小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機層用硫酸鈉干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用10-15％甲醇/DCM洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-環(huán)戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色泡沫狀物(74毫克，12％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.03(1H，s)，8.38(1H，d，J＝5.4Hz)，7.42(3H，m)，7.19-7.07(9H，m)，6.74(3H，m)，5.35(2H，s)，4.16(2H，bs)，3.18(2H，d，J＝7.0Hz)，2.60(3H，s)，2.52(4H，m)，2.39(3H，s)，2.23(1H，m)和1.75-1.50(12H，bm)；13C-NMR；δ(CDCl3)，157.4，153.5，142.0，141.9，141.4，140.3，139.8，137.4，136.5，136.4，136.0，135.4，131.4，130.6，129.7，129.0，127.4，126.3，120.7，119.6，104.8，60.6，54.8，54.1，47.0，30.1，29.6，24.0，23.4，23.2，21.2和14.0。
實施例9N-(R，S)仲丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-(E)-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)(R，S)-仲丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺用活化的粉狀3A分子篩(1克)和(R，S)-仲丁胺(225微升，2.16毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(217毫克，0.653毫摩爾)在DCM(10毫升)中的溶液。讓反應物攪拌36小時，過濾并減壓濃縮得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(20毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(62毫克，1.64毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2.5小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM(10毫升)，并用鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到(R，S)-仲丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的橙色油(530mg，92％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26-7.19(3H，m)，7.15-7.08(3H，m)，6.93(1H，dt，J＝15.7，6.1Hz)，6.68(1H，d，J＝8.2Hz)，6.64(1H，dt，J＝15.9，1.4Hz)，3.58-3.41(2H；m)，3.19(2H，d，J＝6.9Hz)，2.77-2.64(1H，m)，2.57-2.52(4H，m)，2.41(3H，s)，1.82-1.76(4H，m)，1.64-1.49(1H，m)，1.47-1.33(1H，m)，1.28(1H，s)，1.09(3H，d，J＝6.3Hz)和0.93(3H，t，J＝7.4Hz)。
(b)N-(R，S)-仲丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將(R，S)-仲丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(225毫克，0.578毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(167毫克，0.578毫摩爾)、EDC(166毫克，0.867毫摩爾)和HOAt(10毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室溫下攪拌96小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用10-50％甲醇/DCM洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-(R，S)-仲丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色油(218毫克，59％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.01(1H，bs)，8.34(1H，bs)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37-7.34(2H，m)，7.20-6.29(12H，bm)，5.32(2H，s)，4.54-3.60(3H，bm)，3.16(2H，d，J＝6.9Hz)，2.57(3H，bs)，2.50(4H，bm)，2.36(3H，s)，1.73(4H，bm)和1.70-0.68(8H，bm)；13C-NMR；δ(CDCl3)，171.2，170.9，157.1，154.0，153.2，152.9，141.5，141.3，141.1，139.9，139.4，137.7，137.0，136.4，136.1，135.7，135.1，131.6，130.6，130.3，129.9，129.3，128.6，127.0，126.0，120.3，119.4，119.1，104.6，56.2，54.3，53.7，52.2，47.2，46.6，41.8，27.6，26.9，23.1，20.8，19.5，18.0，13.6和10.7。
實施例10N-叔丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)叔丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺用活化的粉狀3A分子篩(2克)和叔丁胺(350微升，3.21毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(323毫克，0.927毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液。讓反應物攪拌1周，過濾并減壓濃縮得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(20毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(35毫克，0.93毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM(10毫升)，并用鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到叔丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的橙色油(439mg，粗制物)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.40(1H，t，J＝7.5Hz)，7.24-7.16(3H，m)，7.13-7，06(3H，m)，6.94(1H，dt，J＝7.5，6.6Hz)，6.70-6.60(2H，m)，3.43(2H，dd，J＝5.5，1.0Hz)，3.19(2H，d，J＝7.0Hz)，2.57-2.50(4H，m)，2.39(3H，s)，1.80-1.73(4H，m)和1.16(9H，s)。
(b)N-叔丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將叔丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(439毫克，1.13毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(326毫克，1.13毫摩爾)、EDC(324毫克，1.69毫摩爾)和HOAt(15毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室溫下攪拌96小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用10-25％在DCM中的甲醇洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-叔丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色油(75毫克，11％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.01(1H，d，J＝0.7Hz)，8.35(1H，d，J＝5.5Hz)，7.46(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.24-7.15(4H，m)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.03-6.99(3H，m)，6.78-6.67(2H，m)，6.43(1H，bd，J＝15.8Hz)，5.34(2H，s)，4.10(2H，d，J＝3.6Hz)，3.48(2H，d，J＝6.7Hz)，2.90(4H，bs)，2.58(3H，s)，2.40(3H，s)，1.92(4H，bm)和1.58(9H，s)；13C-NMR；δ(CDCl3)，172.7，156.4，153.7，153.6，142.0，141.8，140.3，139.8，139.3，137.7，137.0，135.7，133.3，130.7，129.4，129.3，126.9，126.1，121.2，120.5，104.9，57.8，53.9.53.4，49.2，47.0，28.7，23.4，21.2和14.0。
實施例11N-3，5-二甲基環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)3，5-二甲基環(huán)己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺用活化的粉狀3A分子篩(1克)和3，5-二甲基環(huán)己胺(169毫克，1.36毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(206毫克，0.62毫摩爾)在DCM(10毫升)中的溶液。讓反應物攪拌36小時，過濾并減壓濃縮得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(10毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(30毫克，0.79毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM(10ml)，并用鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用10-20％甲醇/DCM洗脫。合并含產(chǎn)物的流份并減壓除去溶劑得到3，5-二甲基環(huán)己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(50毫克)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.26-7.19(3H，m)，7.16-7.08(3H，m)，6.94(1H，dt，J＝16.0，6.5Hz)，6.71-6.62(2H，m)，3.47(2H，dd，J＝6.5，1.0Hz)，3.20(2H，d，J＝7.0Hz)，3.06-3.01(1H，m)，2.59-2.51(4H，m)，2.42(3H，s)，1.84-1.61(10H，m)，1.02(2H，dt，J＝13.5，2.5Hz)，0.90(6H，d，J＝6.0Hz)和0.64-0.49(1H，m)。
(b)N-3，5-二甲基環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將3，5-二甲基環(huán)己基-(E)-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(50毫克，0.11毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(60毫克，0.20毫摩爾)、EDC(33毫克，0.17毫摩爾)和HOAt(5毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室溫下攪拌12天。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色油。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用10-25％在DCM中的甲醇洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-3，5-二甲基環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的黃色油(43毫克，54％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.02(1H，s)，8.35(1H，bd，J＝4.5Hz)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22-6.99(9H，m)，6.78(1H，dt，J＝15.6，5.0Hz)，6.69(1H，d，J＝7.8Hz)，6.56-6.33(1H，m)，5.34(2H，s)，4.50-4.10(1H，bm)，4.25(2H，bd，J＝3.6Hz)，3.19(2H，d，J＝6.9Hz)，2.58(3H，s)，2.53(4H，bs)，2.39(3H，s)，2.10-1.60(5H，bm)，1.76(4H，bm)，1.34-1.21(2H，m)，0.95-0.66(1H，m)和0.84(6H，bd，J＝6.3Hz)；13C-NMR；δ(CDCl3)，157.4，153.5，142.1，142.0，141.6，140.3，139.8，137.9，136.9，136.7，135.9，135.3，129.7，129.1，127.4，126.2，120.8，119.9，104.9，54.8，54.1，47.0，36.9，28.3，23.5，22.5，21.3和14.0。
實施例12N-異丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)異丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺用活化的粉狀3A分子篩(2克)和異丙胺(427微升，5.00毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(415毫克，1.25毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液。讓反應物攪拌96小時，過濾并減壓濃縮得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(10毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(45毫克，1.18毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM(10毫升)，并用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到異丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(413mg，93％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.7Hz)，7.23-6.88(7H，bm)，6.65(2H，m)，3.47(2H，d，J＝4.9Hz)，3.19(2H，J＝6.9Hz)，2.92(1H，m)，2.53(4H，m)，2.41(3H，s)，1.77(4H，m)和1.12(6H，d，J＝6.3Hz)。
(b)N-異丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將異丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(405毫克，1.08毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽(367毫克，1.08毫摩爾)、EDC(311毫克，1.62毫摩爾)、N-甲基嗎啉(238微升，2.16毫摩爾)和HOAt(20毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室溫下攪拌8天。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色油。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用10-15％在DCM中的甲醇洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-異丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的淡褐色泡沫狀物(180毫克，27％)。1H-NMR；δ(MeOD)，8.74(1H，s)，8.19(1H，d，J＝5.0Hz)，7.46(2H，t，J＝7.8Hz)，7.32-6.58(13H，bm)，5.49(2H，s)，4.15-3.94(3H，bm)，3.49(2H，d，J＝6.5Hz)，2.87(4H，bs)，2.54(3H，s)，2.27(3H，s)，1.79(4H，m)和1.21-1.11(6H，m)；13C-NMR；δ(MeOD)，173.1，157.9，156.8，156.1，147.0，142.4，142.2，141.1，140.5，139.2，138.6，138.4，137.9，135.5，133.0，132.7，132.3，130.7，130.5，128.2，128.1，124.7，122.4，121.7，107.5，54.9，54.8，52.5，47.9，43.2，24.0，21.3，20.5和13.9。
實施例13N-乙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)乙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺用硫酸鎂(2克)和乙胺(745微升2.0M的在THF中的溶液，1.49毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(449毫克，1.35毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液。讓反應物攪拌18小時，過濾并減壓濃縮得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(15毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(50毫克，1.32毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM，并用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到乙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(469mg，98％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.20(3H，m)，7.09(3H，m)，6.94(1H，dt，J＝15.8，6.0Hz)，6.66(2H，m)，3.49(2H，dd，J＝6.1，1.4Hz)，3.19(2H，d，J＝7.0Hz)，2.74(2H，q，J＝7.1Hz)，2.53(4H，bs)，2.40(3H，s)，1.77(4H，m)和1.16(3H，t，J＝7.1Hz)。
(b)N-乙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將乙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(460毫克，1.27毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(368毫克，1.27毫摩爾)、EDC(360毫克，1.91毫摩爾)、N-甲基嗎啉(279微升，2.54毫摩爾)和HOAt(20毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室溫下攪拌96小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分離有機層，用硫酸鈉干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色油。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用5-10％在DCM中的甲醇洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-乙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色膠狀物(365毫克，47％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.02(1H，s)，8.37(1H，d，J＝5.6Hz)，7.45(3H，m)，7.24-7.17(4H，m)，7.07(5H，m)，6.75-6.49(3H，bm)，5.35(2H，s)，4.36(1H，bs)，4.04(1H，bs)，3.58(2H，m)，3.34(2H，d，J＝6.7Hz)，2.72(4H，bs)，2.60(3H，s)，2.40(3H，s)，1.84(4H，bs)和1.25-1.13(3H，bm)；13C-NMR；δ170.8，153.6，142.1，142.0，139.9，137.5，137.0，136.4，134.8，129.6，129.4，127.6，121.3，104.9，77.3，54.4，53.8，50.8，47.1，23.5，21.3和14.1。
實施例14(S)-4-甲基-2-[[4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酰]-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-氨基]-戊酸乙酯
(a)(S)-4-甲基-1-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-氨基戊酸乙酯用粉狀3A分子篩(2克)和L-亮氨酸乙酯(221毫克，1.39毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(420毫克，1.26毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液。讓反應物攪拌120小時，過濾并減壓濃縮得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(15毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(50毫克，1.31毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM，并用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到(S)-4-甲基-1-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-氨基戊酸乙酯的褐色油(585mg，94％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23-7.06(6H，bm)，6.83-6.61(3H，m)，4.20(3H，m)，3.47-3.22(2H，m)，3.18(2H，d，J＝6.9Hz)，2.52(4H，m)，2.41(3H，s)，1.77(4H，m)，1.51(1H，t，J＝7.2Hz)，1.27(5H，m)和0.97-0.90(6H，m)。
(b)(S)-4-甲基-2-[[4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-苯甲酰]-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]氨基)-戊酸乙酯。
將(S)-4-甲基-1-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-氨基戊酸乙酯(570毫克，1.20毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽(408毫克，1.20毫摩爾)、EDC(345毫克，1.80毫摩爾)、N-甲基嗎啉(264微升，2.40毫摩爾)和HOAt(20毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室溫下攪拌8天。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機層用硫酸鈉干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色油。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用5-12％在DCM中的甲醇洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到(S)-4-甲基-2-[[4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-苯甲酰]-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]氨基]-戊酸乙酯的褐色油(58毫克，8％)。1H-NMR；δ(MeOD)，8.65(1H，s)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，7.39(1H，t，J＝7.7Hz)，7.33(1H，d，J＝5.6Hz)，7.29(1H，d，J＝7.7Hz)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10-7.03(4H，m)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90(1H，m)，6.82-6.74(1H，m)，6.70(1H，d，J＝7.8Hz)，6.61(1H，d，J＝7.6Hz)，6.52和6.48(1H，2×s)，6.28(1H，d，J＝15.6Hz)，5.42和5.39(2H，2×s)，4.47和4.16(1H，2×m)，3.96-3.91(4H，m)，3.95(1H，d，J＝7.0Hz)，3.93(1H，d，J＝7.0Hz)，2.92(2H，bs)，2.87(2H，bs)，2.44和2.43(3H，2×s)，2.19和2.17(3H，2×s)，1.82-1.70(4H，m)，1.61-1.53(2H，m)，1.08-1.00(4H，m)，0.76和0.74(4H，2×d，J＝6.5Hz)，0.52(1H，d，J＝6.3Hz)和0.39(1H，d，J＝6.2Hz)；13C-NMR；δ(MeOD)，174.0，172.6，172.1，158.0，157.8，156.8，155.9，155.2，147.7，147.5，142.4，141.1，140.5，139.3，139.2，139.1，138.5，127.2，137.0，135.4，135.2，133.8，133.1，131.4，131.3，130.6，130.5，128.6，128.5，128.3，128.2，124.2，123.5，122.6，121.9，107.5，62.9，62.4，61.6，58.2，54.7，52.4，48.0，46.4，39.2，39.1，26.3，25.4，24.0，23.4，22.9，22.4，22.0，21.3，14.6，14.4和13.9。
實施例15N-芐基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)芐基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺用粉狀3A分子篩(2.0克)和芐胺(181微升，1.65毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(500毫克，1.50毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液。讓反應物攪拌18小時，過濾并減壓濃縮得到油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(15毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(57毫克，1.49毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM，并用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到芐基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(658mg，約100％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.46-7.20(14H，m)，6.99-6.91(1H，m)，3.88(2H，s)，3.52(2H，dd，J＝5.6和1.3Hz)，3.20(2H，d，J＝7.0Hz)，2.54(4H，bs)，2.41(2H，s)和1.78(4H，bs)。
(b)N-芐基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將芐基-(E)-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(645毫克，1.52毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(440毫克，1.52毫摩爾)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(437毫克，2.28毫摩爾)和HOAt(20毫克)在DMF(20毫升)中的溶液在室溫下攪拌48小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鈉干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡物沫狀。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用5-10％在DCM中的甲醇洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-芐基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的橙色膠狀物(245毫克，24％)。1H-NMR；((CDCl3)，9.02(1H，s)，8.37(1H，d，J＝5.6Hz)，7.49(3H，m)，7.36(4H，m)，7.22(5H，m)，7.09(5H，m)，6.74-6.49(3H，m)，5.37(2H，bs)，4.83(1H，m)，4.59(1H，m)，4.31(1H，m)，3.98(1H，m)，3.39(2H，m)，2.77(4H，m)，2.60(3H，s)，2.41(3H，s)和1.87(4H，m)；13C-NMR；((CDCl3)，171.3，156.8，156.6，154.1，153.5，153.3，142.0，141.8，140.3，139.7，137.0，136.8，136.5，136.3，136.1，134.5，133.0，131.8，129.5，129.3，129.1，128.9，128.7，128.3，127.8，127.6，126.7，126.3，121.4，121.2，120.7，120.2，104.8，54.2，54.0，53.6，53.5，51.9，49.7，47.6，46.9，46.4，46.0，29.6，23.3，21.2和14.0。
實施例16N-丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺用無水硫酸鎂(2克)和丙胺(136微升，1.65毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(500毫克，1.50毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液。讓反應物攪拌18小時，過濾并減壓濃縮得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(15毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(55毫克，1.45毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM，并用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(542mg，96％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23-7.07(6H，m)，7.06-6.90(1H，m)，6.69(2H，m)，3.48(2H，dd，J＝6.1和1.3Hz)，3.19(2H，d，J＝7.0Hz)，2.66(2H，t，J＝7.2Hz)，2.54(4H，bs)，2.41(3H，s)，1.80-1.75(4H，m)，1.63-1.49(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)。
(b)N-丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基1-胺(530毫克，1.41毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(408毫克，1.41毫摩爾)、EDC(406毫克，2.12毫摩爾)和HOAt(20毫克)在DMF(20毫升)中的溶液在室溫下攪拌48小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鈉干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用5-10％在DCM中的甲醇洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的檢色泡沫狀物(308毫克，35％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.02(1H，s)，8.38(1H，d，J＝5.4Hz)，7.45(3H，m)，7.24-7.06(9H，bm)，6.75-6.48(3H，bm)，5.36(2H，s)，4.36(1H，m)，4.05(1H，m)3.52(1H，m)，3.38(2H，d，J＝6.6Hz)，3.23(1H，m)，2.77(4H，bs)，2.60(3H，s)，2.40(3H，s)，1.87(4H，bs)，1.69(2H，m)和0.97-0.75(3H，m)；13C-NMR；δ(CDCl3)，171.0，156.9，153.6，142.0，141.9，140.3，139.8，137.4，137.0，136.8，136.3，134.6，132.7，131.4，129.7，129.5，129.3，127.7，127.5，126.3，121.3，121.2，120.7，120.1，104.9，54.3，54.1，53.7，50.7，50.3，47.0，46.9，46.1，23.4，21.7，21.2，20.4，14.0，11.3和11.0。
實施例17N-環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙基]-苯甲酰胺
在氫氣氛下使N-環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺(300毫克，0.45毫摩爾)在甲醇(15毫升)中的溶液在鈀催化劑(30毫克，10％鈀碳)存在下激烈攪拌18小時。過濾除去催化劑并減壓除去溶劑。使用C-18硅膠，用85％甲醇、15％0.01M磷酸氫二銨緩沖液洗脫進行制備HPLC使產(chǎn)物純化。合并含產(chǎn)物的流份，并除去溶劑。將殘留物溶于DCM并用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓濃縮得到N-環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙基]-苯甲酰胺的米色泡沫狀物(58毫克，19％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.03(1H，s)，8.37(1H，bs)，7.44-7.38(4H，m)，7.34-7.02(8H，m)，6.66(1H，d，J＝7.8Hz)，5.35(2H，s)，3.48-3.28(2H，bm)，3.18(2H，d，J＝7.0Hz)，2.93-2.83(1H，bm)，2.63-0.88(14H，m)，2.60(3H，s)，2.58-2.52(4H，bm)，2.39(3H，s)和1.80-1.74(4H，bm)；13C-NMR；δ(CDCl3)，147.0，135.6，133.7，130.3，129.9，129.1，123.2，122.9，122.5，120.6，119.9，114.4，113.1，98.4，52.5，48.2，47.6，40.6，35.2，29.6，25.2，22.4，19.2，18.5，17.0，14.8和7.6。
實施例18N-環(huán)丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)環(huán)丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基1-胺用粉狀的3A分子篩(2克)和環(huán)丙胺(100微升，1.44毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(241毫克，0.73毫摩爾)在DCM(15毫升)中的溶液。讓反應物攪拌18小時，過濾并減壓濃縮得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(10毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(30毫克，0.73毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM，并用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到環(huán)丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的淡褐色油(228mg，84％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.39(1H，t，J＝7.7Hz)，7.22-7.17(3H，m)，7.10-7.03(3H，m)，6.93(1H，dt，J＝15.6，6.2Hz)，6.66(1H，d，J＝15.6Hz)，6.60(1H，d，J＝15.6Hz)，3.52(2H，d，J＝5.8Hz)，3.17(2H，d，J-6.9Hz)，2.56-2.47(4H，m)，2.38(3H，s)，2.28-2.20(1H，m)，1.78-1.71(4H，m)，0.50-0.36(4H，m)。
(b)N-環(huán)丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將環(huán)丙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(228毫克，0.61毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(212毫克，0.73毫摩爾)、EDC(175毫克，0.92毫摩爾)和HOAt(10毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室溫下攪拌120小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用10-25％在DCM中的甲醇洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-環(huán)丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色泡沫狀物(174毫克，46％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.00(1H，s)，8.34(1H，d，J＝5.5Hz)，7.54(2H，d，J＝7.8Hz)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.13(5H，m)，7.08(2H，d，J＝7.8Hz)，7.05(2H，d，J＝7.8Hz)，6.98-6.85(1H，m)，6.70(1H，d，J＝7.8Hz)，6.70-6.62(1H，m)，5.35(2H，s)，4.33(2H，bs)，3.51(2H，d，J＝7.2Hz)，3.00-2.88(5H，bm)，2.57(3H，s)，2.38(3H，s)，1.97-1.90(4H，m)和0.70-0.45(4H，bm)；13C-NMR；δ(CDCl3)，155.9，154.1，153.3，145.2，141.8，141.6，140.1，139.6，137.5，137.1，136.1，133.9，131.7，130.0，129.2，129.1，128.0，125.8，123.4，121.0，120.4，105.7，53.0，46.9，23.2，21.0，13.9和9.8。
實施例19(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-(3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丁-3E-烯-2-基酯
(a)4-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丁-3E-烯-2-醇在-78℃下滴加甲基溴化鎂溶液(1.56ml，3.0M在乙醚中，4.67毫摩爾)處理攪拌著的3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(1.41克，4.24毫摩爾)在無水THF(50毫升)中的溶液。讓反應混合物慢慢溫熱到室溫(約2小時)。反應用水(3毫升)淬滅，減壓除去THF。殘留物溶于1MHCl，然后用固體碳酸氫鈉堿化到pH8。產(chǎn)物用乙酸乙酯(×3)萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用5％在DCM中的甲醇洗脫，合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到4-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丁-3E-烯-2-醇的淡褐色泡沫狀物(544mg，37％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.24-7.18(3H，m)，7.11-7.06(3H，m)，6.94(1H，dd，J＝15.6和5.8Hz)，6.71-6.64(2H，m)，4.60-4.55(1H，m)，3.23(2H，d，J＝7.0Hz)，2.58(4H，bs)，2.41(3H，s)，1.82-1.77(4H，m)，1.41(3H，d，J＝6.5Hz)。
(b)(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸4-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丁-3E-烯-2-基酯用4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉(466毫克，1.61毫摩爾)、EDC(420毫克，2.19毫摩爾)和DMAP(20毫克)處理4-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丁-3-烯-2E-醇(510毫克，1.46毫摩爾)在DCM(15毫升)中的溶液。使反應混合物在室溫下攪拌96小時。反應混合物在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分離有機層，用硫酸鎂干燥。過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用4％甲醇/DCM洗脫。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸4-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丁-3E-烯-2-基酯的米色泡沫狀物(93毫克，11％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.04(1H，s)，8.38(1H，d，J＝5.6Hz_)，8.08(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.25-7.06(9H，m)，6.96(1H，dd，J＝6.2，15.6Hz)，6.71(2H，m)，5.83(1H，m)，5.40(2H，s)，3.27(2H，d，J＝7.1Hz)，2.64(4H，bs)，2.60(3H，s)，2.40(3H，s)，1.81(4H，bs)和1.56(3H，d，J＝6.6Hz)；13C-NMR；δ(CDCl3)，159.8，151.9，148.4，148.3，137.2，136.8，136.6，135.1，134.6，131.9，131.5，129.8，127.9，125.8，125.4，124.4，124.0，123.5，121.0，116.0，115.4，99.6，66.2，49.3，48.7，41.9，18.2，16.0，15.2和6.8。
實施例20N-環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]苯甲酰胺
(a)3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛用制備3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(實施例3a)的相似方法來制備3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.79(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.75(1H，t，J＝7.7Hz)，7.70-7.34(4H，m)，7.25-7.09(4H，m)，6.94(1H，d，J＝7.8Hz)，3.17(2H，d，J＝7.0Hz)，2.52(4H，bs)，1.83-1.72(4H，m)。
(b)環(huán)己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]胺用活化的粉狀3A分子篩(2克)和環(huán)己胺(75毫克，0.76毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(252毫克，0.69毫摩爾)在DCM(15毫升)中的溶液。讓反應物攪拌18小時，過濾并減壓濃縮得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(10毫升)，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(25毫克，6.55毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2.5小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM(10毫升)，用鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到環(huán)己基-[3-[6-[3-吡咯烷基-1-(4-氯苯基)丙-1E-烯基1-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]胺的黃色油(280毫克，96％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.70-7.34(3H，m)，7.22-7.09(4H，m)，6.99-6.84(1H，m)，6.70-6.59(2H，m)，3.52(2H，dd，J＝6.0和1.0Hz)，3.25(1H，m)，3.16(2H，d，J＝7.0Hz)，2.54(4H，bs)，1.97-1.93(2H，m)，1.80-1.75(5H，m)，1.74-1.72(1H，m)，1.30-1.18(6H，m)。
(c)N-環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]苯甲酰胺將環(huán)己基-[3-[6-[3-吡咯烷基-1-(4-氯苯基)丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]胺(280毫克，0.66毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(231毫克，0.80毫摩爾)、EDC(153毫克，0.80毫摩爾)和HOAt(20毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室溫下攪拌96小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用5-20％DCM中的甲醇洗脫。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-]E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]苯甲酰胺的白色泡沫狀物(190毫克，42％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，8.97(1H，s)，8.31(1H，d，J＝5.2Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37-7.32(4H，m)，7.15-7.04(6H，m)，6.72-6.30(3H，m)，5.25(2H，s)，4.34-4.19(2H，m)，2.84-2.55(3H，m)，3.41-3.38(3H，m)，2.84(4H，bs)，2.55(3H，s)，1.86-1.50(10H，m)和0.99(2H，m)；13C-NMR；δ(CDCl3)，153.6，142.1，140.4，139.9，136.9，136.0，135.8，134.0，132.4，131.8，131.2，131.0，129.0，127.3，126.5，126.2，120.8，120.4，104.9，59.1，54.8，53.5，47.1，43.2，31.9，30.8，25.9，25.7，25.0，23.4和14.1。
實施例21N-4-四氫吡喃基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺。
(a)4-氨基-四氫吡喃在氬氣氛下使懸浮在無水甲醇(50毫升)中的四氫吡喃酮(1.0克，10.0毫摩爾)、乙酸銨(7.69克，100.0毫摩爾)、3A分子篩粉末(2.5克)和氰基硼氫化鈉(1.25克，20.0毫摩爾)的混合物回流2小時，并冷卻到室溫。過濾懸浮液，減壓濃縮。殘留物在DCM和水之間分配。有機層用1M HCl(×2)萃取。合并的萃取液用5M氫氧化鈉溶液堿化，用DCM萃取。合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到4-氨基-四氫吡喃的無色油(120毫克，12％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，3.95-3.86(2H，m)，3.38-3.27(2H，m)，2.85-2.73(1H，m)，1.79-1.67(2H，m)，1.40-1.24(2H，m)。
(b)4-四氫吡喃基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺。
用粉末狀3A分子篩(3克)和4-氨基-四氫吡喃(200毫克，2.0毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(400毫克，1.20毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液。讓反應物攪拌18小時，過濾并減壓濃縮得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(15毫升)，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(45毫克，1.19毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM并用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到含4-四氫吡喃基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]胺的褐色油狀不純的混合物，它可直接用于偶合步驟21(c)而無需進一步純化。
(c)N-4-四氫吡喃基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]苯甲酰胺將4-四氫吡喃基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]胺(粗制物)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(382毫克，1.32毫摩爾)、EDC(345毫克，1.80毫摩爾)和HOAt(8毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室溫下攪拌96小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鈉干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用10-25％在DCM中的甲醇洗脫。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-4-四氫吡喃基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]苯甲酰胺的褐色泡沫狀物(145毫克，16％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.02(1H，s)，8.37(1H，s)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.40(2H，bs)，7.22-6.39(8H，bm)，7.21(2H，d，J＝7.9Hz)，7.07(2H，d，J＝7.9Hz)，5.36(2H，bs)，4.70-3.14(9H，bm)，2.66(4H，bs)，2.59(3H，bs)，2.39(3H，s)，2.00-1.88(2H，m)，1.82(4H，bs)和1.81-1.59(2H，m)；13C-NMR；δ(CDCl3)，153.5，148.1，142.1，142.0，140.3，139.8，137.2，136.8，136.2，134.9，131.4，129.6，129.2，127.3，126.3，121.1，120.1，104.8，67.5，54.5，53.9，47.0，23.4，21.2和14.0。
實施例22N-丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基1-胺用無水硫酸鎂(2克)和丁胺(150微升，1.52毫摩爾)處理(E)-3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(458毫克，1.38毫摩爾)在DCM(20毫升)中的溶液。讓反應物攪拌18小時，過濾并減壓濃縮得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(15毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(53毫克，1.39毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM，并用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(517mg，96％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23-7.17(6H，m)，6.98-6.87(1H，m)，6.70-6.60(2H，m)，3.48(2H，dd，J＝6.0和1.2Hz)，3.19(2H，d，J＝7.0Hz)，2.69(2H，t，J＝7.0Hz)，2.54(4H，bs)，2.41(3H，s)，1.80-1.75(4H，m)，1.59-1.45(2H，m)，1.42-1.26(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)。
(b)N-丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將丁基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(502毫克，1.29毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(411毫克，1.42毫摩爾)、EDC(372毫克，1.94毫摩爾)和HOAt(20毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室溫下攪拌48小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鈉干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用5-10％在DCM中的甲醇洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的橙色泡沫狀物(413毫克，50％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.03(1H，s)，8.38(1H，d，J＝5.6Hz)，7.45(3H，m)，7.24-7.04(9H，m)，6.74(3H，bm)，5.36(2H，s)，4.35(0.8H，bs)，4.04(1.2H，s)3.56(2H，m)，3.28(2H，d，J＝7.0Hz)，2.62(7H，m)，2.40(3H，s)，1.82(4H，bs)和1.66-0.76(7H，bm)；13C-NMR；δ(CDCl3)，170.9，157.1，153.5，153.3，142.7，142.0，141.9，140.3，139.8，137.2，136.9，136.3，134.9，132.8，131.5，129.6，129.2，127.5，126.3，121.2，120.5，120.0，104.9，54.5，53.9，50.7，48.4，47.0，46.1，45.0，30.5，29.3，23.4，21.3，20.2，19.7，14.0，13.9和13.6。
實施例23N-戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基)-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)戊基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺用無水硫酸鎂(5克)和戊胺(465微升，4.01毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(1.11克，3.34毫摩爾)在DCM(50毫升)中的溶液。讓反應物攪拌18小時，過濾并減壓濃縮得到褐色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(15毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(133毫克，3.51毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM，并用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到戊基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(1.38克，94％)，該胺可直接用于偶合反應23(b)中。
(b)N-戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將戊基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(1.28克，3.17毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(1.26克，3.45毫摩爾)、EDC(911毫克，4.76毫摩爾)和HOAt(10毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室溫下攪拌120小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色膠狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用10％在DCM中的甲醇洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色泡沫狀的(589毫克，28％)。1H-NMR；δ(MeOD)，9.00(1H，s)，8.35(1H，d，J＝5.5Hz)，7.45(3H，m)，7.11(9H，m)，6.56(3H，m)，5.33(2H，s)，4.33(0.8H，m)，4.02(1.2H，m)，3.51(0.8H，m)，6.23(3.2H，m)，2.57(7H，s)，2.37(3H，s)，1.77(4H，m)和1.20(9H，m)；13C-NMR；δ(MeOD)，169.3，154.8，152.8，150.8，140.5，138.4，138.2，137.2，136.6，134.7，134.4，133.7，132.3，129.5，126.8，126.3，125.2，124.7，124.5，124.2，117.5，117.4，116.3，103.5，51.5，50.9，48.3，46.4，42.8，26.3，25.7，25.2，24.0，20.2，19.5，19.0，17.4，10.4和9.9。
實施例24N-壬基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)壬基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺用粉末狀的3A分子篩(1.5克)和壬胺(211微升，1.15毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(319毫克，0.96毫摩爾)在DCM(15毫升)中的溶液。讓反應物攪拌18小時，過濾并減壓濃縮得到黃色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(15毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(36毫克，0.96毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM，并用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到壬基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(462mg，被過量壬胺污染)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.42(1H，t，J＝7.7Hz)，7.23-7.17(3H，m)，7.13-7.06(3H，m)，6.93(1H，dt，J＝15.8，6.1Hz)，6.68(1H，d，J＝7.9Hz)，6.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.48(2H，dd，J＝6.1，1.4Hz)，3.19(2H，d，J＝7.1Hz)，2.68(2H，t，J＝7.2Hz)，2.57-2.49(4H，m)，2.41(3H，m)，1.81-1.75(4H，m)，1.58-1.46(2H，m)，1.36-1.22(13H，m)和0.89(3H，t，J＝6.9Hz)。
(b)N-壬基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將壬基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(462毫克，1.0毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(349毫克，1.2毫摩爾)、EDC(288毫克，1.5毫摩爾)和HOAt(10毫克)在DMF(10毫升)中的溶液在室溫下攪拌96小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用15-25％在DCM中的甲醇洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-壬基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色泡沫狀物(386毫克，54％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.02(1H，s)，8.36(1H，d，J＝5.5Hz)，7.47-7.40(3H，m)，7.25-6.97(9H，m)，6.88-6.44(3H，m)，3.35(2H，s)，4.40-4.26(0.8H，m)，4.08-3.99(1.2H，m)，3.67-3.48*1.2H，m)，3.31(2H，d，J＝7.0Hz)，3.30-3.18(0.8H，m)，2.76-2.60(4H，bm)，2.58(3H，s)，2.39(3H，s)，1.89-1.76(4H，bm)，1.72-1.04(14H，m)和0.85(3H，t，J＝6.6Hz)；13C-NMR；δ(CDCl3)，170.8，157.0，153.4，142.9，142.0，141.9，140.3，139.8，137.2，136.9，136.7，136.2，134.9，132.7，131.4，129.6，129.2，127.5，126.2，121.2，120.5，119.9，104.8，54.4，53.8，50.6，48.6，47.0，46.0，45.2，31.7，29.3，29.1，28.4，27.1，26.9，26.4，23.4，22.6，21.2和14.0。
實施例25N-己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺用硫酸鎂(5克)和己胺(465微升，4.01毫摩爾)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(1.11克，3.34毫摩爾)在DCM(50毫升)中的溶液。讓反應物攪拌18小時，過濾并減壓濃縮得到綠色油狀的亞胺。殘留物再懸浮于無水甲醇(15毫升)中，在冰-鹽浴中冷卻，在惰性氣氛下用硼氫化鈉(131毫克，3.47毫摩爾)處理。讓反應物攪拌2小時，減壓除去溶劑。殘留物溶于DCM，并用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺的褐色油(1.37克，約100％)。該胺可直接用于偶合反應25(b)。
(b)N-己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(1.37克，3.30毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(1.31克，3.63毫摩爾)、EDC(949毫克，4.95毫摩爾)和HOAt(10毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室溫下攪拌168小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用20％在DCM中的甲醇洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的褐色泡沫狀物(699毫克，32％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.02(1H，s)，8.36(1H，d，J＝5.3Hz)，7.41(3H，m)，7.19(4H，m)，7.06(5H，m)，6.75(2.5H，m)，6.70(0.5H，d，J＝8.0Hz)，5.34(2H，bs)，4.34(0.8H，bd，J＝4.7Hz)，4.01(1.2H，bd，J＝2.7Hz)，3.52(0.8H，bt，J＝7.3Hz)，3.21(1.2H，m)，3.17(2H，d，J＝6.9Hz)，2.58(3H，s)，2.51(4H，m)，2.38(3H，s)，1.75(4H，m)，1.65(1.2H，m)，1.51(0.8H，m)，1.20(6H，m)和0.85(3H，m)；13C-NMR；δ(CDCl3)，170.8，157.5，153.5，153.2，142.1，142.0，141.4，140.3，139.8，136.9，136.9，136.6，136.2，1 35.4，135.3，133.0，131.6，130.7，129.7，129.3，129.1，127.6，127.5，126.2，121.1，120.9，120.3，119.7，54.8，54.2，50.2，48.5，47.0，46.0，45.0，31.6，31.1，28.3，27.1，26.6，26.1，23.5，22.6，22.4，21.3和14.0。
實施例26N-甲基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
用EDC(380毫克，1.98毫摩爾)和HOBt(270毫克，1.98毫摩爾)處理4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯甲酸(WO 9214734，500毫克，1.98毫摩爾)在DCM(15毫升)中的懸浮液。讓反應物在室溫下攪拌3小時。使反應混合物在DCM和鹽水之間分配。分離有機層，用硫酸鎂干燥。過濾并減壓濃縮得到無色油狀物。將油溶于DMF(10毫升)，用甲基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]胺(250毫克，0.72毫摩爾)的DMF(2毫升)中的溶液處理，并在40℃下攪拌18小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。分離出有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓除去溶劑得到褐色油。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用10-14％在DCM中的甲醇洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-甲基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的白色固體(45毫克，11％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.02(1H，bs)，8.36(1H，bs)，7.77(2H，d，J＝6.7Hz)，7.46-7.37(3H，m)，7.24-7.21(3H，m)，7.10-6.90(5H，m)，6.74-6.59(2H，m)，4.43(1H，bs)，4.20(1H，bs)，3.60(2H，bs)，3.16和3.14(3H，2×s)，3.04(4H，bs)，2.55(3H，s)，2.39(3H，s)和1.98(4H，bs)；13C-NMR；δ(CDCl3)，170.6，155.8，154.2，152.9，142.4，141.7，140.8，139.7，138.0，137.1，136.9，136.0，133.6，132.7，131.3，129.5，129.2，128.7，126.7，121.6，121.3，120.7，105.2，53.7，53.4，53.1，49.1，37.4，33.4，23.2，21.1和14.4。
實施例27(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸(E)-1-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]己-1-烯-3-基酯
(a)1-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-己-1E-烯-3-醇在-78℃下滴加正丙基氯化鎂溶液(1.53ml，2.0M在乙醚中，3.06毫摩爾)處理攪拌著的3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯醛(925毫克，2.78毫摩爾)在無水THF(30毫升)中的溶液。讓反應混合物慢慢溫熱到室溫(約2小時)。反應用水(3毫升)淬滅，減壓除去THF。殘留物溶于1MHCl，然后用固體碳酸氫鈉堿化到pH8。產(chǎn)物用乙酸乙酯(×3)萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用5-8％在DCM中的甲醇洗脫，合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到1-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-己-1E-烯-3-醇的淡粉紅色泡沫狀物(593mg，57％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.44(1H，t，J＝7.7Hz)，7.24-7.18(3H，m)，7.12-7.07(3H，m)，6.89(1H，dd，J＝15.7和6.2Hz)，6.68(2H，m)，4.38(1H，m)，3.35(2H，d，J＝7.1Hz)，2.41(4H，bs)，1.86(3H，s)，1.71-1.61(2H，m)，1.58-1.42(2H，m)，1.47(3H，t，J＝7.0Hz)。
(b)(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸1-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]己-1E-烯-3-基酯用4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(255毫克，0.88毫摩爾)、EDC(230毫克，1.20毫摩爾)和DMAP(20毫克)處理3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-己-5E-烯-4-醇(300毫克，0.80毫摩爾)在DCM(10毫升)中的溶液。使反應混合物在室溫下攪拌96小時。反應混合物在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分離有機層，用硫酸鎂干燥。過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用5-15％甲醇/DCM洗脫。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸-1-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]己-1E-烯-3-基酯的褐色泡沫狀物(93毫克，19％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.04(1H，s)，8.37(1H，d，J＝5.6Hz)，8.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)，7.27-7.02(9H，bm)，6.91(1H，dd，J＝6.7，15.6Hz)，6.68(2H，m)，5.72(1H，m)，5.39(2H，s)，3.18(2H，d，J＝7.1Hz)，2.59(3H，s)，2.52(4H，bs)，2.39(3H，s)，1.87(2H，m)，1.76(4H，bs)，1.47(2H，m)和0.96(3H，t，J＝7.3Hz)；13C-NMR；δ(CDCl3)，165.1，157.3，153.6，153.4，142.1，142.0，141.6，140.3，139.8，139.7，136.9，136.6，153.4，132.0，131.8，130.7，130.6，130.2，129.7，129.1，126.1，121.1，120.5，104.7，75.0，54.8，54.1，47.1，36.6，23.4，21.2，18.5，14.0和13.8。
實施例28N-乙基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基)-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酰胺
(a)3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酸叔丁酯用三乙胺(6.5毫升，46.4毫摩爾)處理4-氯-3-硝基吡啶(2.94g，18.54毫摩爾)和β-丙氨酸-叔丁酯鹽酸鹽(5.05g，27.8毫摩爾)在DMF(30毫升)中的溶液，在室溫下攪拌50小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和水之間分配。分離出有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到暗色的油。殘留物溶于甲醇(50毫升)，用鈀催化劑(500毫克，10％鈀碳)處理，在氫氣氛下攪拌24小時。通過過濾除去催化劑，并減壓除去溶劑。殘留物溶于乙酸(50毫升)和乙酸酐(50毫升)的混合物中。所得的溶液在140℃下加熱28小時，冷卻并減壓濃縮。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用7％在DCM中的甲醇洗脫。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酸叔丁酯的淡黃色油(1.54克，32％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，8.98(1H，s)，8.42(1H，d，J＝6.9Hz)，7.38(1H，d，J＝6.7Hz)，4.41(2H，t，J＝6.8Hz)，2.73(2H，t，J＝6.7Hz)，2.70(3H，s)，1.35(9H，s)。
(b)3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酸將3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酸叔丁酯(1.54克，5.9毫摩爾)在三氟乙酸(50毫升)中的溶液在室溫下靜置過夜。減壓濃縮反應混合物得到褐色膠狀物。加入乙酸乙酯得到3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酸的褐色固體，它通過過濾收集(1.08克，89％)。1H-NMR；δ(MeOD)，9.15(1H，s)，8.56(1H，d，J＝6.8Hz)，8.27(1H，d，J＝6.9Hz)，4.70(2H，t，J＝7.2Hz)，2.98(2H，t，J＝7.3Hz)，2.84(3H，s)。
(c)N-乙基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酰胺將乙基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(380毫克，1.05毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙酸(180毫克，0.86毫摩爾)、EDC(247毫克，1.29毫摩爾)和HOAt(10毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室溫下攪拌96小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用在DCM中的10％甲醇和1％三乙胺洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-乙基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酰胺(91毫克，17％)。1H-NMR；δ(MeOD)，8.68(0.5H，s)，8.56(0.5H，s)，8.20(0.5H，d，J＝5.9Hz)，7.98(0.5H，d，J＝5.5Hz)，7.61(0.5H，d，J＝5.9Hz)，7.45(1.5H，m)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.07(0.5H，d，J＝7.2Hz)，7.00(2H，m)，6.90(1.5H，m)，6.73(1H，t，J＝6.1Hz)，6.51(1H，m)，6.36(0.4H，d，J＝15.9Hz)，6.12(0.6H，d，J＝15.8Hz)，4.48(2H，m)，4.02(2H，m)，3.52(2H，m)，3.24(2H，m)，2.93(6H，m)，2.64(1.1H，s)，2.60(1.9H，s)，2.28(3H，s)，1.82(4H，m)和0.95(3H，m)；13C-NMR；δ(MeOD)，171.8，171.5，158.1，157.9，157.0，157.0，155.1，147.1，147.0，142.0，141.8，141.5，140.8，140.7，139.1，138.4，135.6，132.8，131.7，131.2，130.9，130.7，130.5，124.8，124.6，122.6，122.5，121.7，107.7，54.8，54.8，54.6，50.1，48.0，43.6，42.8，41.6，41.5，33.2，33.0，30.7，24.1，21.3，14.2，13.8和13.1。
實施例29N-環(huán)己基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酰胺
(a)4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酸乙酯用實施例28(a)所述的相同方法，采用4-氨基丁酸乙酯(3.0克，17.9毫摩爾)來制備4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酸乙酯(688毫克，75％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，8.98(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.5Hz)，7.28(1H，d，J＝5.6Hz)，4.15(4H，m)，2.65(3H，s)，2.37(2H，t，J＝6.9Hz)，2.11(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.3Hz)。
(b)4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酸鈉鹽用氫氧化鈉水溶液(3.04ml，1.01M溶液，3.07毫摩爾)處理-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酸乙酯(688毫克，2.93毫摩爾)在THF和水的混合物(41，10毫升)中的溶液。讓反應物在40℃下溫熱18小時。減壓除去溶劑得到4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酸鈉鹽的淡黃色固體(680毫克，96％)。1H-NMR；δ(MeOD)，8.67(1H，d，J＝0.9Hz)，8.19(1H，d，J＝5.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝5.5，0.9Hz)，4.20(2H，t，J＝7.4Hz)，2.58(3H，s)，2.11(2H，t)，1.96(2H，s)。
(c)N-環(huán)己基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酰胺將環(huán)己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(990毫克，2.37毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁酸鈉鹽(680毫克，2.82毫摩爾)、EDC(681毫克，3.60毫摩爾)和HOAt(10毫克)在DMF(15毫升)中的溶液在室溫下攪拌96小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用在DCM中的15％甲醇和1％三乙胺洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-環(huán)己基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酰胺的米色泡沫狀物(279毫克，19％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，8.67(0.5H，s)，8.61(0.5H，s)，8.15(0.5H，d，J＝5.7Hz)，8.11(0.5H，d，J＝5.7Hz)，7.43(2H，m)，7.10(3H，m)，6.94(2H，d，J＝8.1Hz)，6.85(0.5H，t，J＝6.9Hz)，6.60(3.5H，m)，4.26(1H，t，J＝7.3Hz)，4.17(1H，t，J＝7.4Hz)，4.10(2H，m)，3.13(2H，m)，2.51(8H，m)，2.25(3H，s)，2.01(2H，m)和1.50(16H，m)；13C-NMR；δ(MeOD)，170.2，169.2，154.8，152.7，152.5，152.1，151.2，140.4，140.3，138.0，137.9，136.9，136.4，134.6，134.4，134.2，132.4，129.1，129.0，128.3，126.8，126.2，125.4，125.1，118.2，118.1，117.3，117.0，103.4，103.3，54.6，51.5，50.8，42.0，40.5，40.4，40.4，40.1，28.7，27.6，27.3，26.8，26.4，23.1，22.9，22.3，22.0，21.9，21.2，9.7和9.6。
實施例30N-環(huán)己基-3-氟-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)3-氟-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽用文獻報道的制備4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽的相似的化學方法來制備3-氟-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽。1H-NMR；δ(MeOD)，8.71(1H，d，J＝0.79Hz)，8.18(1H，d，J＝5.8Hz)，7.62-7.53(2H，m)，7.43(1H，d，J＝5.5Hz)，6.97(1H，t，J＝7.7Hz)，5.49(2H，s)，2.56(3H，s)。
(b)N-環(huán)己基-3-氟-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將環(huán)己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(1.13克，2.72毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(920毫克，3.00毫摩爾)、EDC(780毫克，4.08毫摩爾)和HOAt(370毫克，2.72毫摩爾)在DMF(15毫升)中的溶液在室溫下攪拌96小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用5-15％在DCM中的甲醇洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-環(huán)己基-3-氟-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的淡褐色泡沫狀物(747毫克，40％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.03(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.6Hz)，7.43(1H，t，J＝7，8Hz)，7.27-7.07(9H，m)，6.78(4H，m)，5.39(2H，s)，4.23(2.3H，m)，3.98(0.7H，m)，3.26(2H，d，J＝6.7Hz)，2.64(7H，bs)，2.40(3H，s)，1.80(4H，bs)和1.62-1.06(10H，bm)；13C-NMR；δ(CDCl3)，161.8，157.8，157.1，153.4，142.0，141.9，140.1，139.7，136.9，136.5，135.0，131.8，131.3，130.6，129.6，129.0，128.2，123.2，123.0，122.6，120.8，119.7，114.5，114.1，104.7，59.1，54.9，54.4，53.8，50.4，47.2，43.2，41.3，41.2，31.8，30.6，25.6，24.9，23.4和13.8。
實施例31N-環(huán)己基-3-甲氧基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺
(a)3-甲氧基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽用文獻報道的制備4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽的相似的化學方法來制備3-甲氧基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽。1H-NMR；δ(MeOD)，7.99(1H，d，J＝0.8Hz)，7.45(1H，d，J＝5.8Hz)，6.80(1H，d，J＝1.3Hz)，6.73-6.67(2H，m)，6.19(1H，d，J＝7.8Hz)，4.06(3H，s)，3.03(3H，s)。
(b)N-環(huán)己基-3-甲氧基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺將環(huán)己基-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]丙-2E-烯基]-胺(1.05克，2.53毫摩爾)、4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸鈉鹽(890毫克，2.78毫摩爾)、EDC(730毫克，4.08毫摩爾)和HOAt(370毫克，2.72毫摩爾)在DMF(15毫升)中的溶液在室溫下攪拌48小時。減壓除去溶劑，殘留物在DCM和鹽水之間分配。有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑得到褐色泡沫狀物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、用5-15％在DCM中的甲醇洗脫來純化。合并含產(chǎn)物的流份，除去溶劑得到N-環(huán)己基-3-甲氧基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺的淡褐色泡沫狀物(646毫克，37％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，9.00(1H，s)，8.34(1H，d，J＝5.5Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.22-6.70(13H，m)，5.31(2H，bs)，4.23-3.56(6H，bm)，3.30(2H，d，J＝6.2Hz)，2.67(4H，bs)，2.60(3H，s)，2.39(3H，s)和1.82-1.06(14H，m)；13C-NMR；δ(CDCl3)，156.7，153.9，141.7，140.5，139.8，137.2，136.6，134.8，131.7，131.2，129.5，129.2，127.2，124.0，120.9，119.9，118.3，109.1，105.1，55.5，54.1，53.6，42.9，32.0，25.7，23.4，21.1和13.9。
藥理實施例1對[3H]-美吡拉敏與Hela-S3細胞上組胺-1受體結合的抑制作用通過同位素標記和過濾技術來測定對[3H]-美吡拉敏與Hela-S3細胞(美國典型培養(yǎng)物保藏中心)上的組胺-1受體結合的抑制作用。在JOUAN CR 422離心機上以1000轉/分使細胞在緩沖液(25毫升，0.5％牛血清蛋白、0.1％疊氮化鈉、磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS))中的懸液離心5分鐘，收集，再懸浮于緩沖液(25毫升)中，再離心。用血細胞計數(shù)器計數(shù)，再懸浮于緩沖液，使最終濃度為4.5×106細胞/毫升。將Hela-S3細胞懸浮液(1毫升)一份加入每個含25微升賦形劑(50％DMSO/緩沖液)或25微升供試化合物溶液(溶于DMSO，用足量PBS稀釋到最終濃度為1μM)和25微升[3H]-美吡拉敏(由Amersham International提供，用PBS稀釋到3nM)的試管中。將各管混和，在37℃下培養(yǎng)30分鐘，然后在4℃下以2000轉/分離心2分鐘。除去上清液將細胞再浮于緩沖液中(重復×2)。將細胞懸浮于300微升2∶1的1M氫氧化鈉和1％十二烷基硫酸鈉的溶液中。讓各管靜置過夜，然后將內(nèi)容物轉移到閃爍瓶中，用10毫升OPTIPHASE MP閃爍液(OPTIPHASE MP是商標)處理，在閃爍計數(shù)器上計數(shù)放射性。用阿司咪唑(5×10-5M)代替供試化合物來測定不能置換的結合(NDB)。賦形劑對照樣品的總結合計數(shù)用“TB表示”，與拮抗劑的總結合計數(shù)用“TBA”表示，則特異性結合百分數(shù)(SB％)可從下式確定。SB%=(TBA-NDB)×100%(TB-NDB)]]>結果實施例1μM時的特異性結合％1 162 153 194 425 166 297 408 349 6310621160126413301630175822312626藥理實施例2對PAF誘導的血小板聚集的抑制通過耳緣靜脈靜注戊巴比妥鈉18毫克/毫升使雄性新西蘭白兔(3.0-3.5kg)麻醉。暴露氣管并與呼吸泵(Harvard，英國)連接用以進行人工換氣。暴露頸動脈并插管，使動物放血。以1份檸檬酸鹽9份血的比率在含有檸檬酸三鈉(3.8％w/v)的注射器中收集全血。
收集的血在室溫(21℃)下以180×g離心15分鐘以制備富血小板血漿(PRP)。剩余的血然后在室溫下以1800×g離心10分鐘得到貧血小板血漿(PPP)。
用Technicon H1血細胞差示分析器(Bayer Diagnostics，英國)測量PRP的血小板計數(shù)，并用PPP調(diào)節(jié)使最終血小板計數(shù)為500,000個血小板/微升血漿，這是兔子正常的生理血小板計數(shù)。在使用前讓經(jīng)校正的PRP在室溫下平衡30分鐘。
用四通道聚集計數(shù)器(PAP-4C，BioData，美國)以下列方法進行聚集研究將每份400微升的PRP放在硅烷化的小池中，在聚集計數(shù)器的加熱端于37℃培養(yǎng)1到2分鐘。用PPP(在硅烷化小池中放置500微升)調(diào)節(jié)基線(100％聚集)。將PRP放入聚集計數(shù)器的測量穴內(nèi)，并加上攪拌棒。將樣品以1000轉/分的速度攪拌。開機將聚集水平調(diào)節(jié)到0％。將供試合物或賦形劑(50微升)加入PRP，注意對基線的任何。在供試化合物或賦形劑加入后3分鐘，向PRP加入PAF(100ng/ml，每份50微升)。在加入PAF后的4分鐘內(nèi)測定聚集，記錄4分鐘內(nèi)的最大聚集水平。
不同濃度的供試化合物以一式三份來進行研究。樣品的數(shù)據(jù)以聚集％來表示，供試化合物的與賦形劑數(shù)據(jù)進行比較可得出對PAF誘導的聚集的抑制％，從中可確定IC50值。
PAF從原始儲備溶液(10毫克/毫升，在乙醇中)用含BSA(0.25％w/v)的滅菌鹽水(NaCl0.9％w/v)配制。供試化合物用含等摩爾1N HCl(v/v)的滅菌鹽水或用DMSO中配制成1×10-3M的儲備溶液。
下列結果包括與對照化合物A。化合物A根據(jù)EP-A-260613(G.D.Searle)所述制備，它不是本發(fā)明的一部分。比較此結果可見，本發(fā)明化合物都具有H1拮抗活性的片斷，它們與化合物A相比顯示出改進的PAF拮抗活性。
結果實施例 PAF-誘導的血小板聚集IC50(nM)1 21002 5423 14804 1675 22006 3337 1338 929 4310 201011 17612 5813 23816 13017 31522 62化合物A 74000藥理實施例3麻醉的豚鼠由組胺誘導的支氣管收縮通過管飼法給予供試化合物或賦形劑口服后，通過腹腔內(nèi)注射60毫克/kg戊巴比妥鈉(Sagatal，May&Baker，英國)使雄性Dunkin-Hartley豚鼠(350-400克)麻醉。通過在頸部中線切開進行氣管插管，與小動物呼吸器(Harvard，英國)連接。以30次呼吸/分鐘的速率使動物進行人工換氣，其潮流氣量為8-10毫升，用與呼吸回路的一側支連接的生理壓力傳感器(p23×L型，Spectramed，美國)測量使靜息氣管充氣壓為15mmHg，。
對頸靜脈進行插管以給予普萘洛爾和進行組胺的輸注。對頸動脈進行插管以便通過生理壓力傳感器(P23XL型，Spectramed，USA)測量動脈血壓。血壓和氣管充氣壓被記錄在熱陣列(thermal array)圖表記錄器上(TA4000型，GouldElectronics，英國)。
經(jīng)適當?shù)钠胶馄谥螅o予普萘洛爾(1mg/kg靜注，及3mg/kg s.c.，SigmaChemical Co.英國)以抑制給予組胺后釋放的任何兒茶酚胺。
在給予供試化合物或賦形劑口服后一小時時開始輸注組胺(10微克/kg分鐘，灌注速度為10毫升/小時，用灌注泵，型號為Perfuser securer FT，B.Braun，德國)。將經(jīng)藥物處理動物的氣管充氣壓和血壓的改變與用賦形劑處理的動物的改變進行比較，并確定ED50。研究每個動物給予供試化合物一次的情況。
結果實施例ED50(mg/kg)，p.o.或抑制％3 0.404 0.85131.0016 在10毫克/kg時為46％201.00藥理實施例4麻醉豚鼠由PAF誘導的支氣管收縮給予供試化合物或賦形劑口服后通過腹腔內(nèi)注射60毫克/kg戊巴比妥鈉(Sagatal，May&Baker，英國)使雄性Dunkin-Hartley豚鼠(350-400克)麻醉。通過頸部中線切開進行氣管插管，與小動物呼吸器(Harvard，英國)連接。以30次呼吸/分鐘的速率對動物進行人工換氣，其潮流氣量為8-10毫升，用與呼吸回路的一側支連接的生理壓力傳感器(P23XL型，Sperctramed，美國)測量，使靜息氣管充氣壓為15mmHg。
對頸靜脈進行插管以給予推注劑量的普萘洛爾以及隨后給予推注劑量的PAF。對頸動脈進行插管以便通過生理壓力傳感器(P23XL型，Spectramed，美國)測量動脈血壓。血壓和氣管充氣壓被記錄在熱陣列圖表記錄器上(TA4000型，Gould Electronics，英國)。
在給予PAF前10分鐘給予普萘洛爾(1mg/kg靜注，及3mg/kg s.c.，SigmaChemical Co.英國)以防止給予PAF后可能釋放的任何兒茶酚胺的支氣管擴張作用。在給予供試化合物或賦形劑口服后一小時時給予PAF(100ng/kg，靜脈推注〕。將經(jīng)藥物處理的動物的氣管充氣壓和血壓與用賦形劑處理的動物的改變進行比較，確定其抑制率。研究每個動物給予供試化合物的一次后的情況。結果實施例ED50(mg/kg)，p.o.
35.841.5513 2.5516 1.5520 4.20
權利要求
1.一種式(II)的化合物或其藥學上或獸藥學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物。
其中L和A是這樣的(i)L代表有直至6個碳原子的非支鏈的飽和或不飽和的兩價烴鏈，A代表一個鍵，或(ii)L代表一個鍵或-CH2-，A代表可被C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、氰基、鹵素或C1-C6的烷氧基取代的兩價1，4-亞苯基；X代表(a)-O-；或(b)-N(R1)-，其中R1代表氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或5-7元非芳族的雜環(huán)基，其中的任何基團都可被一個或多個C1-C6烷基、-(C＝O)O(C1-C6烷基)、-COOH或苯基取代；R2代表氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或可被一個或多個C1-C6烷基、-(C＝O)O(C1-C6烷基)、-COOH或苯基取代的5-7元非芳族的雜環(huán)基；B代表一個鍵，或是直至3個碳原子的直鏈或支鏈飽和或不飽和的二價烴鏈；R3代表氫、C1-C4烷基、鹵素、氰基、三氟甲基或C1-C4烷氧基；W代表-N＝或-C＝；D代表氫或羥基，E代表氫，或者D和E一起代表-C＝C-；R4和R5各自是C1-C6烷基，或它們與相連的氮原子一起形成非芳族的5-7元雜環(huán)，該雜環(huán)可含一個或多個與R3和R4相連的氮以外的雜原子。
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中L是1，2-亞乙基或1，3-亞丙基，A是一個鍵。
3.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中L是-CH2-，A是1，4-亞苯基、3-氟-1，4-亞苯基或3-甲氧基-1，4-亞苯基。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的化合物，其中X代表-N(R1)-，其中R1代表氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基、3，5-二甲基環(huán)己-1-基、3-甲基丁-1-基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、異丙基、正戊基、正壬基、2-乙氧羰基-3-甲基丁-1-基、芐基或四氫吡喃基。
5.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的化合物，其中X代表-N(R1)-，其中R1代表環(huán)己基、甲基或乙基。
6.根據(jù)權利要求1-5任一項所述的化合物，其中R2代表氫。
7.根據(jù)權利要求1-6任一項所述的化合物，其中B代表-CH2-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CH-或-CH＝CHCH2-。
8.根據(jù)權利要求1-6任一項所述的化合物，其中B代表-CH＝CH-(反式)。
9.根據(jù)權利要求1-8任一項所述的化合物，其中R3代表氫、C1-C4烷基或鹵素。
10.根據(jù)權利要求1-9任一項所述的化合物，其中R3代表甲基。
11.根據(jù)權利要求1-10任一項所述的化合物，其中W代表-N＝。
12.根據(jù)權利要求1-11任一項所述的化合物，其中D和E一起代表-C＝C-。
13.根據(jù)權利要求1-12任一項所述的化合物，其中R4和R5一起代表基團-(CH2)m-，其中m是5或6。
14.根據(jù)權利要求1-12任一項所述的化合物，其中R4和R5一起代表基團-(CH2)m-，其中m為4。
15.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上或獸藥學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物，其中L是-CH2-，A是1，4-亞苯基、3-氟-1，4-亞苯基或3-甲氧基-1，4-亞苯基；X代表-N(R1)-，其中R1是環(huán)己基、甲基或乙基；R2是氫；B是-CH＝CH-(反式)；R3是甲基；W是-N＝；D和E一起代表-C＝C；R2和R5一起代表基團-(CH2)m-，其中m是4。
16.N-環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-(E)-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺或其藥學上或獸藥學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物。
17.N-乙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-(E)-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺或其藥學上或獸藥學上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物。
18.一種化合物，它選自4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-(3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基酯，4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙酯，N-甲基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-(3-甲基-丁-1-基)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-異丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-環(huán)戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-(R，S)仲丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-叔丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-3，5-二甲基環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-異丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，(S)-4-甲基-2-([4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酰]-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-氨基)-戊酸乙酯，N-芐基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙基]-苯甲酰胺，N-環(huán)丙基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸3-[6-(3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-3E-烯-2-基酯，N-環(huán)己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-氯苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-4-四氫吡喃基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-丁基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-戊基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-壬基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-己基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-甲基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，(R，S)-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)苯甲酸(E)-1-[6-(3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-己-1E-烯-3-基酯，N-乙基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-3-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙酰胺，N-環(huán)己基-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁酰胺，N-環(huán)己基-3-氟-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，N-環(huán)己基-3-甲氧基-4-(1H-2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基)-N-[3-[6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-苯甲酰胺，和它們藥學上或獸藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑合物。
19.一種藥物或獸藥組合物，包括如權利要求1-18任一項所述的化合物和藥學或獸藥學上可接受的載體。
20.根據(jù)權利要求19所述的組合物，它適合口服。
21.一種處理(表示治療或預防)哺乳動物，包括人由組胺和/或PAF引起的疾病的方法，該方法包括給哺乳動物以有效量的如權利要求1-18任一項所述的化合物。
22.一種用于特別是處理(表示治療或預防)由組胺和/或PAF引起的疾病的藥物或獸藥的如權利要求1-18任一項所述的化合物。
23.根據(jù)權利要求1-18任一項所述的化合物在制備用來處理(表示治療或預防)由組胺和/或PAF引起的疾病的藥物中的應用。
24.根據(jù)權利要求21所述的方法，根據(jù)權利要求22所述的所應用的化合物，或根據(jù)權利要求23所述的應用，其中所述的疾病是指低血壓、血小板減少癥、支氣管收縮、循環(huán)休克、血管通透性增加(水腫/紅斑)、變應性鼻炎、竇炎、哮喘、皮炎、牛皮癬、蕁麻癥、過敏性休克、結膜炎、瘙癢、腸炎和結腸炎。
25.一種式(V)的中間體，它用來制備如權利要求1所述的X代表-N(R1)-的化合物
其中R1、R2、B、W、D、E、R3、R4和R5的定義與權利要求1相同。
26.如權利要求1所述的中間體，其中R1是環(huán)己基、甲基或乙基；R2是氫；B是-CH＝CH-(反式)；R3是甲基；W是-N＝；D和E一起代表-C＝C-；R4和R5一起代表基團-(CH2)m-，其中m是4。
27.根據(jù)權利要求26所述的中間體，它是甲基-[3-(6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺；乙基-[3-(6-[3-吡咯烷-1-基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺，或環(huán)己基-[3-(6-[3-吡咯烷基-1-(4-甲苯基)-丙-1E-烯基]-吡啶-2-基]-丙-2E-烯基]-胺。
全文摘要
式(Ⅱ)的化合物,其中L、A、X、B、R
文檔編號C07D471/04GK1189831SQ9619527
公開日1998年8月5日 申請日期1996年7月30日 優(yōu)先權日1996年7月30日
發(fā)明者A·P·艾斯庫, C·M·布萊克韋爾, S·朗克伯瑞, M·惠塔克 申請人:英國生物技術藥物有限公司