專利名稱：：抗菌素的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明是關于化學通式為1(a)的一組多烯大環(huán)內酯的殺真菌抗菌素的烷基酯的N-烷基-N-糖基衍生物，其中M代表多烯大環(huán)內酯抗菌素基，R代表糖基的可變部分，R1和R2代表C1-4烷基，它們可能是相同的或不同的基團；本發(fā)明也與化學式1(a)化合物的鹽類有關，這些鹽類的化學通式為2(a)，其中M、R、R1和R2的定義與上面相同，A代表無機酸或有機酸的陰離子，本發(fā)明還與化學通式為1(a)和2(a)的化合物制備方法以及它們在醫(yī)藥方面的應用有關。特別有意義的化合物包括化學通式1(b)的多烯大環(huán)內酯組殺真菌抗菌素甲基酯的N-甲基-N-糖基衍生物，其中M代表多烯大環(huán)內酯抗菌素基，R代表糖基的可變部分；化學通式為2(b)的鹽類也是特別有意義的，式中M代表多烯大環(huán)內酯抗菌素基，R代表糖基可變部分，A代表有機或無機酸的陰離子；特別有意義的還有這些化合物的制備方法以及它們在醫(yī)藥方面的應用。其中母體抗菌素的氨基被烷基取代的多烯大環(huán)內酯組抗菌素的N-烷基衍生物是已知的。其中母體抗菌素的氨基被糖基取代的多烯大環(huán)內酯的N-糖基衍生物也是已知的。(J.Antibiotics28，244(1975)，L.Falkowski，J.Golik，P.Kolodziejczyk，J.Pawlak，J.Zielinski，T.Ziminski，E.Borowski；ActaPolon.Pharm.37，517(1980)，L.Falkowski，J.Pawlak，J.Golik，P.Kolodziejczyk，B.Stefanska，E.Bylec，E.Borowski)。在制備這些衍生物中采用的糖基的例子是D-葡萄糖、D-甘露糖、L-鼠李糖、D-核糖和麥芽糖。通過多烯大環(huán)內酯與適當?shù)奶堑姆磻?，并同時發(fā)生Amadori重排，得到相應的N-糖基衍生物。這些化合物的優(yōu)點是，其生物活性相似于起始參加反應的抗菌素，并形成水溶性鹽類。但高毒性是其顯著的缺點。在下面論文中J.Antibiotics28，244(1975)，L.Falkowski，J.Golik，P.Kolodziejczyk，J.Pawlak，J.Zielinski，T.Ziminski，E.Borowski；ActaPolon.Pharm.37，517(1980)，L.Falkowski，J.Pawlak，J.Golik，P.Kolodziejczyk，B.Stefanska，E.Bylec，E.Borowski。有已知的多烯大環(huán)內酯的N-糖基衍生物，其中母體抗菌素的氨基被糖基取代，如被D-葡萄糖、D-甘露糖、L-鼠李糖、D-核糖、麥芽糖等取代。通過多烯大環(huán)內酯與上述各種糖的反應，同時發(fā)生Amadori重排，來制備這些化合物。這些化合物表現(xiàn)的生物活性與起始參加反應的抗菌素相似，并形成水溶性鹽類。但是表現(xiàn)了高毒性。其中母體抗菌素的氨基完全甲基化、形成季銨鹽的多烯大環(huán)內酯甲基酯的三甲銨衍生物也是已知的(J.Antibiotics32，1080(1979)，L.Falkowski，B.Stefanska，J.Zielinski，E.Bylec，J.Golik，P.Kolodziejczyk，E.Borowski)。這些化合物的制備是通過二甲基硫酸酯將母體抗菌素徹底甲基化。這些衍生物的優(yōu)點包括它們的水溶性以及它們抗真菌的活性相似于起始的抗菌素，遺憾的是它們的毒性和不穩(wěn)定性。多烯大環(huán)內酯甲基酯的三甲銨衍生物，是另一類型的衍生物，它們在下面論文中是已知的；J.Antibiotics32，1080(1979)，L.Falkowski，B.Stefanska，J.Zielinski，E.Bylec，J.Golik，P.Kolodziejczyk，E.Borowski，在這些化合物里，抗生素甲基酯的氨基被充分甲基化，形成季銨鹽。用二甲基硫酸酯將母體抗菌素徹底甲基化，來制備這類化合物。這些衍生物是水溶的，并且其抗真菌活性相似于起始的抗菌素，但是它們很毒，且不穩(wěn)定。其它類型的N-烷基衍生物包括N-琥珀酰亞胺衍生物是通過抗菌素與N-取代的順丁烯二酰亞胺的Michael加成反應形成的，如N-乙基順丁烯二酰亞胺，N，N′-六亞甲基順丁烯二酰亞胺，N-(3-二甲基氨基丙基)-順丁烯二酰亞胺；這些化合物從下面文章中是已知的J.Antibiotics，44，979(1991)，A.Czerwinskj，W.A.Konig，T.Zieniawa，P.Sowinski，V.Sinnwell，S.Milewski，E.Borowski。那些化合物的毒性比母體抗菌素的降低了，但是殺真菌活性也減少了。最后，已知的一組多烯大環(huán)內酯N-烷基衍生物是N-烯胺和脒的衍生物，它們是通過抗菌素與乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯、二甲基乙縮醛或二甲基甲酰胺反應形成的。這些化合物的論文發(fā)表在ActaPolonicaPhann，45，71(1988)，B.Stefanska，J.Zielinski，E.Borowski，L.Falkowski。這些衍生物所表現(xiàn)的殺菌活性相似于母體抗菌素的活性并且改進了在有機溶劑中的溶解度，但是仍然有顯著毒性，并且很不穩(wěn)定。本發(fā)明已經制備了多烯大環(huán)內酯抗菌素烷基酯的混合N-烷基-N-糖基衍生物。這些混合的化合物制備方法已經建立。這些新穎的化合物已發(fā)現(xiàn)有高的殺真菌活性，其強度相似于母體抗菌素；它們同酸形成水溶性鹽類；并且毒性顯著減少。這些性質是出乎意料的，因為現(xiàn)有技術的所有的多烯大環(huán)內酯N-烷基衍生物都表現(xiàn)高毒性，這是相當嚴重的缺點。本發(fā)明所包括的化合物則避免了這一缺點。到目前為止，多烯大環(huán)內酯抗菌素的甲基酯的N-甲基-N-糖基衍生物及其制備方法是未知的。令人驚奇的是那些化合物保持了高殺真菌活性，活性強度相似于母體抗菌素，它們同酸作用形成水溶性鹽類，而毒性卻顯著降低。這些化合物不表現(xiàn)與以前工藝制備的N-烷基衍生物有相同的毒性。高毒性是所有已知的多烯大環(huán)內酯的N-烷基衍生物的基本問題，而本發(fā)明所包括的化合物，卻避免了這一問題。本發(fā)明的第一個方面是提供化學通式為1(a)的多烯大環(huán)內酯組抗菌素烷基酯的N-烷基-N-糖基衍生物，式中M代表多烯大環(huán)內酯組抗菌素殘基，R代表抗菌素與單糖或低聚糖反應形成的糖基部分，R1和R2代表C1-4烷基，它們可能相同，也可能不相同?；瘜W式1(a)優(yōu)選的多烯大環(huán)內酯組抗菌素殘基，是M選自下列抗菌素兩性霉素B、制假絲菌素、抑假絲菌素、滅假絲菌素、七絲枝菌素、制霉菌素多真菌素、生金菌素、Vacidin、抗滴蟲霉素或殺假絲菌素。衍生出糖基R的單糖或低聚糖，優(yōu)選地是選自下列各種糖D-葡萄糖或L-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳糖或麥芽糖。通過多烯大環(huán)內酯與適當?shù)奶堑姆磻?，同時發(fā)生Amadori重排，得到本發(fā)明化合物的N-糖基前體。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案包括化學通式為1(b)的多烯大環(huán)內酯組抗菌素的甲基酯的N-甲基-N-糖基衍生物，式中M代表多烯大環(huán)內酯組的抗菌素殘基，R代表糖基部分，該糖基部分是通過抗菌素與單糖或低聚糖反應，同時發(fā)生Amadori重排形成的，單糖或低聚糖優(yōu)選的是D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳糖或麥芽糖?；瘜W式1(b)本發(fā)明在其優(yōu)選形式上與這些衍生物有關，衍生物中的多烯大環(huán)內酯組抗菌素是兩性霉素B、制假絲菌素、抑假絲菌素、滅假絲菌素、七烯枝菌素、制霉菌素、多真菌素、生金菌素、Vacidin、抗滴蟲霉素或殺假絲菌素。本發(fā)明的第二個方面是提供化學通式為2(a)的多烯大環(huán)內酯組抗菌素的N-烷基-N-糖基衍生物的鹽類，2(a)式中的M、R、R1和R2與上述本發(fā)明第一個方面中的定義相同，A代表有機或無機酸的陰離子。優(yōu)選地，鹽是生理上可接受的鹽，而在化合物中，A為L-天冬氨酸的陰離子，是特別優(yōu)選。鹽類中R1和R2是甲基基團也是特別優(yōu)選的。化學式2(a)本發(fā)明第二個方面的一個優(yōu)選實施方案包括化學通式為2(b)的多烯大環(huán)內酯組抗菌素的N-甲基-N-糖基衍生物的鹽類，式中M代表多烯大環(huán)內酯組抗菌素殘基，R代表糖基部分，它是通過抗菌素同單糖或低聚糖反應，并同時發(fā)生Amadori重排生成的，優(yōu)選的單糖或低聚糖是D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳糖或麥芽糖，A代表有機或無機酸的陰離子。化學式2(b)本發(fā)明在其優(yōu)選形式上與這些鹽類有關，其中多烯大環(huán)內酯組抗菌素是兩性霉素B、制假絲菌素、抑假絲菌素、滅假絲菌素、七烯枝菌素、制霉菌素、多真菌素、生金菌素、Vacidin、抗滴蟲霉素或殺假絲菌素。A優(yōu)選的是與L-天冬氨酸陰離子有關。本發(fā)明的第三個方面是包括化學式1(a)化合物的制備方法，式中M、R、R1和R2的定義與上述第一，第二方面中的一樣。方法包括多烯大環(huán)內酯抗菌素與單糖或低聚糖的反應步驟，此反應的特征是同時發(fā)生Amadori重排，生成多烯大環(huán)內酯抗菌素的N-糖基衍生物；分離Amadori重排產物；用烷基化試劑處理產物，并純化粗產物。在本發(fā)明第三方面的一個實施方案中，Amadori重排后的產物從重排發(fā)生的溶液中，通過沉淀以懸浮物形式分離出來。有機溶劑如N，N-二甲基甲酰胺是優(yōu)選的，以支持Amadori重排。有機溶劑如二乙醚是適合于促進Amadorj重排產物沉淀，形成懸浮物。在本發(fā)明第三方面的第二個實施方案中，Amadori重排產物烷基化是在降低溫度下進行的。優(yōu)選的溫度是-5℃到+5℃之間。烷基化試劑如重氮鏈烷烴可能被采用。重氮甲烷的醚溶液是優(yōu)選的烷基化試劑。N-烷基-N-糖基的粗產物，通過去掉溶劑，從二乙醚中沉淀，能夠被分離出來。利用已知的純化程序，可將純產品分離出來。本發(fā)明第三方面的優(yōu)選實施方案包括制備化學通式為1(b)的多烯大環(huán)內酯組抗菌素的甲基酯的N-甲基-N-糖基衍生物的流程，式中M代表多烯大環(huán)內酯組抗菌素的殘基，R代表糖基部分，這些糖基是通過抗菌素與單糖或低聚糖反應，并同時發(fā)生Amadori重排形成的，參與反應的單糖或低聚糖優(yōu)選的是D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳糖或麥芽糖。Amadori重排反應得到的多烯大環(huán)內酯組抗菌素的N-糖基衍生物，通過加溶劑使之沉淀，優(yōu)選的是加乙醚使之沉淀，自有機溶劑中，優(yōu)選的是自N，N-二甲亞砜中，轉變成懸浮物，接著在低溫下，優(yōu)選的溫度范圍是-5℃到+5℃，用重氮甲烷的醚溶液處理，攪拌，通過溶劑蒸發(fā)，讓產物從濃溶液中沉淀析出，優(yōu)選的方法是加過剩的二乙醚，使產物沉淀，然后，按已知方法將粗產物進行純化。本發(fā)明第四方面提供化學通式為2(a)的多烯大環(huán)內酯抗菌素烷基酯的N-烷基-N-糖基衍生物的鹽類制備方法，式中M、R、R1和R2的定義與上述本發(fā)明第一、二和三方面中相同，并且包括把按照本發(fā)明第三方面制備的N-烷基-N-糖基衍生物懸浮于足夠的水中，促進均勻懸浮液形成，酸化懸浮液，分離產物。尤其強調了多烯大環(huán)內酯抗菌素甲基酯的N-甲基-N-糖基衍生物鹽類的制備。有機酸或無機酸可以用于酸化懸浮液。L-天冬氨酸是優(yōu)選的?？梢圆捎眉佑袡C溶劑沉淀粗產物的方法，進行純產物的分離，然后用適當?shù)娜軇┫礈欤⒏稍?。用于沉淀粗產物的溶劑，最好是能與水混溶的。用于洗滌粗產物的典型溶劑包括丙酮和乙醚。產物在減壓條件下干燥是優(yōu)選的。本發(fā)明第四方面的優(yōu)選實施方案，包括化學通式為2(b)的多烯大環(huán)內酯組抗菌素的甲基酯的N-甲基-N-糖基衍生物鹽類的制備過程，式中M代表多烯大環(huán)內酯組抗菌素殘基，R代表糖基部分，該糖基是通過抗菌素與單糖或低聚糖反應，并同時發(fā)生Amadori重排而形式的，參加反應的單糖或低聚糖優(yōu)選的是D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳糖或麥芽糖。Ammadori重排反應得到的多烯大環(huán)內酯組抗菌素的N-糖基衍生物，通過加入溶劑使之沉淀，優(yōu)選的是加入乙醚使之沉淀，自有機溶劑中，優(yōu)選的是自N，N-二甲基甲酰胺中，轉變成懸浮物；接著在低溫下，優(yōu)選的溫度是-5℃-+5℃，用重氮甲烷的醚溶液處理，攪拌，通過溶劑蒸發(fā)，讓產物從濃縮的溶液中沉淀析出，優(yōu)選的是加入過剩的乙醚，使產物沉淀分離，然后按照已知的程序，將粗產物進行純化。接著，將獲得的固體衍生物懸浮于小量水中，加入化學計量的有機或無機酸，再通過加入過量的能與水混溶的有機溶劑，優(yōu)選的是丙酮，讓產物從形式的溶液中沉淀析出；洗滌沉淀，優(yōu)選的是先后用丙酮和乙醚洗滌，干燥，優(yōu)選的是減壓干燥。本發(fā)明的第五方面包括化學式1(a)的N-烷基-N-糖基衍生物或其用于治療的鹽類。本發(fā)明的第六方面提供治療人類和其它哺乳動物真菌感染的方法，方法包括讓患者服用化學式1(a)的N-烷基-N-糖基衍生物及其鹽類，有關項目的定義與上述各部分相同。而化學式1(b)的N-甲基-N-糖基衍生物或其鹽類是特別有意義的。本發(fā)明第六方面的第一個優(yōu)選實施方案包括對人類和其它哺乳動物的身體內部和外表真菌感染的治療方法。用于治療感染的是化學通式為1(b)的多烯大環(huán)內酯組抗菌素的甲基酯的N-甲基-N-糖基衍生物，式中M代表多烯大環(huán)內酯組抗菌素殘基，R代表抗菌素與單糖或低聚糖反應、并同時發(fā)生重排反應而生成的糖基部分，參加反應的單糖或低聚糖，優(yōu)選的是D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳糖或麥芽糖。本發(fā)明第六方面的第二個優(yōu)選實驗方案包括對人類或其它哺乳動物身體內部和體表真菌感染的治療方法，用于治療感染的是化學通式為2(b)的多烯大環(huán)內酯組抗生素甲基酯的N-甲基-N-糖基衍生物的鹽類，式中M代表多烯大環(huán)內酯組抗菌素殘基，R代表抗菌素與單糖或低聚糖反應、并同時發(fā)生重排而生成的糖基部分，參加反應的單糖或低聚糖，優(yōu)選的是D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳糖或麥芽糖，A代表有機酸或無機酸的陰離子。本發(fā)明第七方面提供化學式1(a)的N-烷基-N-糖基衍生物或其鹽類用于治療真菌感染，式中各符號定義與上述各部分相同。化學式1(b)的N-甲基-N-糖基衍生物及其鹽類是特別有意義。為其提供治療的感染，可能是身體內部，也可能是在體表。給藥的方式取決于感染的性質。這樣，本發(fā)明的化合物可制成各種劑型；靜脈用藥、腹膜內用藥、口服用藥、局部用藥、皮下用藥、直腸用藥以及陰道用藥等。本發(fā)明的第八方面提供用于治療真菌感染的藥物組成，包括化學式1(a)的N-烷基-N-糖基衍生物或其鹽類，以及生理上可接受的載體。N-甲基-N-糖基衍生物及載體的性質，取決于供藥方式。藥物組合物可能用本發(fā)明的一種或一種以上的化合物來制劑，并可按照要求，任意同其它已知抗菌素結合。含有化學式1(b)的N-甲基-N-糖基衍生物或其鹽類的組合物是特別有意義的。本發(fā)明第九方面，提供單位劑量形式，包含一個或幾個化學式1(a)的N-烷基-N-糖基衍生物或其鹽類，以及生理上可接受的載體，制成各種劑型，以便于人類或獸類治療。單位劑量形式可能用本發(fā)明的一種或多種化合物來制劑，并可任意同其它已知的抗真菌劑相結合。與本發(fā)明上述幾個方面一樣，包含有化學式1(b)的N-甲基-N-糖基衍生物是特別有意義。如上所述，單位劑量形式的性質，取決于供藥方式。典型的片劑和膠囊適合于口服；乳膏和膏藥適合局部用藥，而陰道栓劑則適合于直腸和陰道用藥。本發(fā)明的第十方面，提供應用化學式1(a)的N-甲基-N-糖基衍生物或其鹽類制備治療真菌感染的藥物。所含的N-烷基和烷基酯取代基都是甲基的化合物，特別有意義。利用分光法測定本發(fā)明化合物結構表明，在反應過程中，母體抗菌素的完整性保持未變。本發(fā)明的方法制備多烯大環(huán)內酯組抗菌素的甲基酯N-甲基-N-糖基衍生物，得到所需要的產物，但不改變母體抗菌素的結構。采用分光法可測定所獲得的化合物的結構?；瘜W式3表明了N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯的測定的結構式化學式3N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯的電子光譜與母體抗菌素即兩性霉素的電子光譜是相同的，這表明本發(fā)明的方法不導致多烯生色基團的降解，另外，高的消光系數(shù)值(E1％1cm＝1300，在波長382nm處)，證明了所獲得的產品的高純度。N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯的紅外吸收光譜表明，存在著1730cm-1處的酯羰基拉伸振動譜帶，而缺少自由羧基譜帶則表明，羧基已完全轉變成甲酯基。N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯的結構的全面信息，由1H(DQF-COSY，ROESY)和13C(DEPT)核磁共振譜(NMR)和heterocorrelated譜(Varian300MHZ分光光度計)得到，如化學式3所示。最重要1H和13C數(shù)據(jù)分別列于表1和2。兩性霉素B的糖苷的核磁共振數(shù)據(jù)與文獻值完全相符Magn.Reson.Chem.30，275，(1992)。P.Sowinski，J.Pawlak，E.Borowski，P.Garibodi。N-CH3的1H化學位移(在DMSO/MeOD溶劑系統(tǒng)內)(δ＝2.35ppm)和H-1″(2.30和3.15ppm)的特征是體現(xiàn)了氨基取代的影響。酸化后，由于氨基的質子化，對于N-CH3δ變到2.92；對于H-1″，δ變到3.64；(而對H-3′，δ變到3.19ppm)。NCH3/H3′，NH3/H2′，NCH3/H1″b和1″a/H3′質子間的ROE影響也支持了這些數(shù)據(jù)。耦合常數(shù)和ROE指出，mycosamine部分4C1構象，這就是以前在兩性霉素B中發(fā)現(xiàn)的構象。表1列出了N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯的二糖片段的化學位移1H和ROE的影響。表1表2列出了N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯二糖片段的13C-核磁共振化學位移及其與D-果糖數(shù)據(jù)的比較表2</tables>*S.N.Rosenthal&amp;J.H.Fendler，Progr.Phys.Org.Chem.13，280(1976).表2果糖基片段的13C-核磁共振數(shù)據(jù)同D-果糖的文獻值相比較，表明糖取代基是吡喃糖苷形式。表3列出的觀察到的耦合常數(shù)，證明化學式4的吡喃果糖苷環(huán)是船形構象。只有這種環(huán)的船形構象與測出的耦合常數(shù)能完全符合。表3列出了N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯的二糖片段質子的耦合常數(shù)JH.H(吡啶-d5甲醇-d49∶1)。緊密耦合自旋系統(tǒng)H3″-H6″的耦合常數(shù)和化學位移用計算機模擬反復校正過。表3>表中列出的結果確認了化學式4表達的N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯的果糖片段的構象。其它多烯大環(huán)內酯組抗菌素甲基酯的N-甲基-N-D-果糖基衍生物用與上述相似的方法來找出它們的特征?；瘜W式4下面一些非限制性例子，作為描述本發(fā)明的參考，對于熟練的技術人員來說，進一步的實施方案，顯然是在本發(fā)明的范圍內。抗真菌活性對于所有的制備的化合物，都測定了它們的體外抗真菌活性和毒性。對于具有最好性質的化合物，即N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B天冬氨酸甲酯，其活性與毒性也進行了體內測定。體外抗真菌活性化合物抗真菌活性的測定，是按照多烯大環(huán)內酯活性測定方法的標準進行的。將薩布羅氏液體介質用測試微生物白色念珠菌ATCC262778細胞(104細胞/ml)接種，并在30℃下與被檢測的抗菌素(連續(xù)稀釋液)培養(yǎng)24小時。兩性霉素B用作對照品。將化合物溶于二甲亞砜中，并取適當量的該溶液加入介質中。用比濁法(660nm)測量抑制生長的程度。真菌生長被抑制50％時的抗菌素的濃度從劑量響應曲線上測出。獲得的IC50值是該化合物抗真菌活性的特征。體外毒性化合物體外對動物細胞的毒性是利用測定多烯大環(huán)內酯的標準方法，通過測量人紅細胞的溶血作用程度來測定的。從枸櫞酸抗凝的新鮮的人血液中分離的人紅細胞，用冷的生理鹽水洗兩次。該細胞用生理鹽水稀釋250倍，并在37℃下平衡30分鐘。紅細胞樣品同各種濃度的抗菌素在37℃下，培養(yǎng)30分鐘(基質溶液是二甲基甲酰胺)。離心后，通過測定釋放到溶液中血紅蛋白量，求出紅細胞溶解的量。在550nm波長測量上清液的光強度。測定結果用EH50值表示，EH50為溶血作用發(fā)生了50％時的抗菌素的濃度。EH50值可從溶血作用程度對抗菌素劑量的曲線上讀出。體內毒性測定N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素BL-天冬氨酸酯的甲基酯在體內最大耐受量(MTD)和急性毒性(LD50)，作為該化合物的體內毒性。為測定MTD，將化合物溶于5％的葡萄糖溶液中，按單劑量或多劑量給Balb/c小鼠靜脈給藥和腹膜內給藥。單次給藥的最大耐受量，靜脈給藥是100mg/kg，而腹膜內給藥則大于200mg/kg。5天內按100mg/kg腹膜內多次給藥的最大耐受量非常高，按這樣劑量給藥，觀察20天，未見毒性效應。N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素BL-天冬氨酸甲基酯的急性毒性，LD50，是采用平均體重20g的SwissWebster雌性小鼠測定的。將各種劑量的被檢測化合物以及作為對照品的兩性霉素B(商品形式Fungizone)溶于5％葡萄糖中，給動物靜脈給藥。給藥體積是0.5ml溶液。另外，給0.5ml5％葡萄糖溶液作為對照。這兩種制劑的每個劑量組，有5只小鼠。觀察動物7天。接著處死動物，測定一些血清指數(shù)。結果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，用藥組動物的天冬氨酸酯氨基轉移酶的水平未見增加。N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素甲基酯的LD50是400mg/kg，而商品形式的兩性霉素B的LD50是6mg/kg?；瘜W療法效果N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素BL-天冬氨酸甲基酯的化學療法效果，是采用系統(tǒng)的鼠性Candidose模型來測量的。白色念珠菌在薩布羅氏葡萄糖培養(yǎng)基中室溫下生長過夜。離心出真菌細胞，0.9％NaCl溶液洗滌兩次，然后再懸浮于生理鹽水溶液中。體重25g的雌性SwissWebter小鼠，被靜脈注射含105念珠菌細胞的0.2ml的0.9％NaCl溶液。起初是系統(tǒng)感染，但經過2到3天，感染則集中于腎上。未經治療的動物，通常在感染后7到14天死去。感染后三天，動物靜脈注射藥物治療，每天兩次，兩次治療時間相隔5到6小時，連續(xù)治療5天。制劑作為5％葡萄糖溶液給藥。自感染之日起，觀察動物5周。5周末，將存活的動物處死，取出腎臟，在無菌水中勻漿，勻漿液置于薩布羅氏葡萄糖瓊脂上，數(shù)出生長的念珠菌落?；瘜W療法效果以一種劑量形式mg/kg表示，超過此劑量，由于念珠菌從一半小鼠腎臟內清除了，因而有50％動物被救活。這個劑量就是ED50，是根據(jù)文獻給出的方法計算的J.Hyg，27，493(1938)。N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素BL-天冬氨酸甲基酯的ED50值，根據(jù)救活的動物計算是2.3mg/kg，根據(jù)腎臟清除結果計算是6mg/kg。制備方法舉例通過下面例子來表明多烯大環(huán)內酯組抗菌素甲基酯的N-甲基-N-糖基衍生物及其鹽類和他們的制備方法。例11g兩性霉素B(E1％1cm＝1350，波長382nm，MeOH)溶于15mlN，N′-二甲基甲酰胺中，加入0.3gD-葡萄糖，在37℃下，在黑暗中攪拌40小時。接著將反應物冷卻，加入過量乙醚，沉淀析出固體。離心分出固體，用乙醚洗兩次，減壓干燥。為了除去殘存的葡萄糖，將固體懸浮于20ml水中，順序用少量水、丙酮和乙醚各洗兩次。產物真空干燥，得到0.98gN-D-果糖基兩性霉素B(E1％1cm＝1200，波長382nm，MeOH)。將產品在攪拌條件下，溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，再加入50ml乙醚，得到細顆粒懸浮液。懸浮液在水中冷卻到0-2℃，在劇烈攪拌下，加入新制備的重氮甲烷乙醚溶液，加入的量是按每1moleN-D-果糖基兩性霉素B加入2.5mole重氮甲烷。用硅膠薄層色譜，監(jiān)測反應的進行，展開劑是氯仿-甲醇-水(10∶6∶1，5/5)。約2小時，反應結束，在不超過40℃條件下，減壓蒸去過量的重氮甲烷和乙醚。加入過量乙醚，使粗產品從殘液中沉淀出來，離心，先后用乙醚和n-己烷各洗兩次，真空干燥，得到0.95g粗產物。采用柱色譜，將純的N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯從粗產物中分出來，分離介質是MerckSilicael60，70-230目，淋洗液是氯仿-甲醇-水(20∶8∶15/5)。將0.95g粗產品懸浮于上述淋洗液中，若不易溶解，則將其組成比例改為氯仿-甲醇-水＝10∶6∶1v/v。離子除去不溶物，將上清液上柱，展開劑同上，但其比例改為20∶8∶1，v/v。采用硅膠板薄層層折，分折流出液，展開劑是氯仿-甲醇-水10∶6∶1，v/v。薄層板用硫酸鈰顯色。收集Rf＝0.5-0.54部分，它包含純的兩性霉素B甲基酯的N-甲基-N-D-果糖基衍生物。合并每塊板的這一部分，減壓蒸發(fā)。將此干的殘渣溶于小量N，N-二甲基甲酰胺中，加過量乙醚使沉淀析出，離心分出固體，乙醚洗固體兩次，在真空干燥器中干燥。獲得0.137gN-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯，E1％1cm＝1300(波長382nm，在甲純中)。結構式見前面描述部分?；衔飳Π咨钪榫目拐婢钚裕捎们懊娼榻B的方法測定，得到IC50＝0.12μg/μl，也按前面介紹的方法，測定其對人類紅細胞的毒性，得到EH＞350μg/ml。而作為對照的，起始反應物兩性霉素B的EH50＝1.5μg/ml。N-甲基-N-D-果糖基甲酯兩性霉素B甲基酯的EH精確值無法測定，因為在實驗條件下，化合物的最大溶介度是350μg/ml。實驗II將0.5g制作絲菌素(E1％1cm＝1175，在波長382nm，MeOH中)和0.15gD-葡萄糖溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，并于37℃下，攪拌36小時。后續(xù)步驟相似于“例I”，結果制得0.43gN-D-果糖基制假絲菌素，E1％1cm＝1100，在波長382nm，甲醇中。采用與例I相似的辦法，用重氮甲烷的乙醚溶液將產物甲基化，得到0.4g粗產物。采用與例I相似的方法，通過柱層析將純的N-甲基-N-D-果糖基制假絲菌素分離出來。含有純的衍生物的部分的特征，是在薄層板上的Rf＝0.49-0.52。每塊板上的這一部分被合并，蒸發(fā)到干，溶解于小量N，N-二甲基甲酰胺中，加乙醚使固體沉淀析出，離心分出固體，用乙醚洗滌，再經真空干燥器中干燥，得到0.05gN-甲基N-D-果糖基制假絲菌體甲基酯；E1％1cm＝1200，波長382，在MeOH中。IC50＝0.75μg/ml，EH50＝300μg/ml。采用與測定N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯結構相同的方法，測定了產品的結構。例III將2g制霉菌素(E1％1cm＝870，波長304，MeOH中)和0.6gD-葡萄糖溶于35mlN，N-二甲基乙酰胺中，在37℃下，攪拌40小時。反應完成后，加乙醚沉淀析出粗產物，離心分出沉淀，真空干燥。剩余的葡萄糖，先后用少量水-丙酮(1∶1)混合物、丙酮和乙醚洗掉，產物被離心，再在真空干燥器內干燥，得到1.2gN-D-果糖基制霉菌素(E1％1cm＝720，波長304，在甲醇中)。按例I的方法，用重氮甲烷將產物甲基化。按例I中的方法，用硅膠柱純化產物。與例I相同，含純的N-甲基-N-D-果糖基制霉菌素甲基酯的部分，在硅膠薄層板上的R1＝0.49-0.52。每塊板上的這一部分被合并，30℃下減壓蒸干，再溶于小量N，N-二甲基甲酰胺中，加乙醚使產物沉淀析出。離心分出產物后，用乙醚洗滌，并在真空干燥器中干燥，得到0.17gN-甲基-N-D-果糖基甲基酯；E1％1cm＝900，波長304nm，在甲醇中。其結構測定方法與測定N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯結構的方法相同。所得產品的IC50＝6.8μg/ml，EH50＞300mg/ml。例IV0.79gVacidin，它是抗菌素復合物生金菌素的主要成分(E1％1cm＝900，波長378nm，在MeOH中)和0.22gD-葡萄糖溶于15mlN，N-二甲基乙酰胺中，37℃下攪拌18小時。反應完成后，混合物被冷卻，加過量乙醚，使固體沉淀析出。離心分出固體，經乙醚洗滌后，真空干燥，得到0.8g粗產物N-D-果糖基Vacidin(E1％1cm＝720，在波長378nm，在MeOH中)。按例I中的方法將產物用重氮甲烷甲基化，得到0.5g粗產物。采用與例I中介紹的方法相似的方法，通過硅膠柱層析，分出純的N-甲基-N-D-果糖基Vacidin甲基酯，但展開劑是氯仿-甲醇-水(30∶8∶1)體系。當展開劑為氯仿-甲醇-水(13∶8∶1)體系，在薄層板上含純的Vacidin衍生物的部分的Rf＝0.53-0.55，每塊板上的這一部分被收集、并合并。后繼步驟同例III。得到0.07gN-甲基-N-D-果糖基Vacidin甲基酯(E1％1cm＝900，在波長378nm處，在MeOH中)。該化合物IC50＝0.01μg/ml，EH50＝170μg/ml?；衔锝Y構的測定，是按照測定N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯結構的方法進行的。例V按例IV中描述的方法，處理0.79g殺念珠菌素D，它是抗菌素復合物殺念珠菌素的主要成分。得到0.1gN-甲基-N-D-果糖基殺念珠菌素D甲基酯；E1％1cm＝920，在378nm處，在MeOH中；按例IV條件，該化合物在薄層板上的Rf＝0.50-0.53。該化合物的IC50＝0.01μg/ml，EH50＝100μg/ml。結構的測定是按照測定N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯結構的方法進行的。例VI按例IV描述的方法處理0.79g抗菌素復合物抗滴蟲霉素的主要成分。獲得0.1gN-甲基-N-果糖基抗滴蟲霉素甲基酯；E1％1cm＝910，在378nm波長，在MeOH中，按例IV描述的條件，該化合物在薄層色譜上的Rf＝0.49-0.52。該化合物的IC50＝0.013μg/ml，EH50＝165μg/ml。該化合物結構的測定是按照測定N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯結構的方法進行的。例VII將0.5g兩性霉素B(E1％1cm＝1350，在382nm波長，在MeOH中)和0.15gL-葡萄糖溶于8mlN，N-二甲基甲酰胺中，在37℃，攪拌40小時。后續(xù)操作同例I。得到0.065gN-甲基-N-L-果糖基兩性霉素B甲基酯，E1％1cm＝1280，在382nm波長，在甲醇中。該化合物的IC50＝0.42μg/ml，EH50＞200μg/ml，結構測定方法同N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯的測定方法。例VIII將0.52g兩性霉素B(E1％1cm＝1350，在波長382nm處，甲醇中)與0.513gD-甘露糖溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，37℃下，攪拌40小時。后續(xù)步驟同例I。按照與例I相似的方法，用硅膠柱層析，分離純的衍生物；在薄層色譜上，按例I描寫的操作條件，該衍生物的Rf＝0.53-0.55。每塊薄層板上具有這個Rf值的部分被收集，并合并。后續(xù)操作同例I。得到0.08gN-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯；E1％1cm＝1280，波長382nm，甲醇中。化合物的IC50＝0.42μg/ml，EH50＞200mg/ml。結構測定是按N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯測定方法進行的。例IX將0.5g兩性霉素B(E1％1cm＝1350，在382nm波長，MeOH中)和0.3gD-乳糖溶于12mlN，N-二甲基甲酰胺中，37℃下，攪拌2天。后續(xù)步驟同例I。按照與例I相似的方法，采用硅膠柱層析，分離純的衍生物；按照例I描述的方法操作，在薄層色譜上，純衍生物的Rf＝0.25-0.30，每塊薄層板上具有這個Rf值的部分被收集，合并。得到0.08gN-甲基-N-D-果糖基-半乳糖基兩性霉素B甲基酯E1％1cm＝1000，波長382nm，在MeOH中，化合物的IC50＝6.0μg/ml，EH50＞200μg/ml。例X將0.5g按例I制備的N-甲基-N-D-果糖基兩性霉素B甲基酯0.5g，懸浮于10ml水中，并加入2ml含0.059g天冬氨酸的水溶液。酸溶液分滴加入，邊加邊攪拌溶液。將溶液過濾除去少量固體沉淀，向清亮的濾液中加入過量丙酮，直到全部的鹽沉淀析出。濾出固體或離心分出固體，先后用丙酮和乙醚各洗兩次后，減壓干燥，得到0.5gN-甲基-N-D-果糖基兩性霉素BL-天冬氨酸酯，E1％1cm＝1100，波長382，在MeOH中。按例I條件薄層層析，Rf＝0.5-0.54。將產物溶于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和5％水的溶液中。水溶性很好?；衔锏腎C50為0.125μg/ml，EH50大于350μg/ml。權利要求1.化學通式為1(a)的多烯大環(huán)內酯組抗菌素烷基酯的N-烷基-N-糖基衍生物，其中M代表多烯大環(huán)內酯組抗菌素殘基，R代表通過抗菌素與單糖或低聚糖反應形成的糖基部分，R1和R2各代表C1-4烷基，它們可能相同或不同?；瘜W式1(a)2.根據(jù)權利要求1的多烯大環(huán)內酯組抗菌素烷基酯的N-烷基-N-糖基衍生物，其中M是選自下列抗菌素兩性霉素B、制假絲菌素、抑假絲菌素、滅假絲菌素、七烯枝菌素、制霉菌素、多真菌素、生金菌素、Vacidin、抗滴蟲霉素或殺假絲菌素。3.按照權利要求1或2的多烯大環(huán)內酯組抗菌素烷基酯的N-烷基-N-糖基衍生物，其中衍生出糖基R的單糖或低聚糖是選自D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳糖或麥芽糖。4.按照權利要求1-3的任一項的多烯大環(huán)內酯組抗菌素烷基酯的N-烷基-N-糖基衍生物，其中R1和R2是甲基。5.化學通式為2(a)的多烯大環(huán)內酯抗菌素烷基酯的N-烷基-N糖基衍生物的鹽類，其中M、R、R1和R2的定義與權利要求1-4中的任一條相同，A代表有機或無機酸的陰離子，化學式2(a)6.按照權利要求5的多烯大環(huán)內酯組抗菌素烷基酯的N-烷基-N-糖基衍生物鹽類，其中A是L-天冬氨酸的陰離子。7.按照權利要求1-4中任一條定義的多烯大環(huán)內酯組抗菌素烷基酯的N-烷基-N-糖基衍生物的制備方法，它包括的步驟有多烯大環(huán)內酯抗菌素同單糖或低聚糖反應，該反應的特征是同時發(fā)生Amadori重排，得到多烯大環(huán)內酯抗菌素的N-糖基衍生物；分離Amadori重排的產物；用烷基化試劑處理產物以及純化粗產品。8.按照權利要求7的方法，其中Amadori重排產品是在重排發(fā)生的溶液中通過沉淀析出呈懸浮液形式進行分離的。9.按照權利要求7或8的制備方法，其中N，N-二甲基甲酰胺被用于支持Amadori重排。10.按照權利要求7-9的任一個制備方法，其中乙醚被用于完成Amadori重排產物沉淀析出呈懸浮液。11.按照權利要求7-10的任一個制備方法，其中重排產品烷基化是在降低溫度下進行的。12.按照權利要求10的制備方法，其中烷基化的溫度是-5℃-+5℃。13.按照權利要求7-12的任一個制備方法，其中烷基化試劑是重氮甲烷的醚溶液。14.如在權利要求5或6中定義的化學通式為2(a)的多烯大環(huán)內酯抗菌素烷基酯的N-甲基-N-糖基衍生物鹽類的制備方法，包含以下步驟將按照權利要求7-13任一個制備的N-烷基-N-糖基衍生物懸浮于足量的水中，促進均勻懸浮液的形成，酸化所得懸浮液，分離產品。15.按照權利要求14的多烯大環(huán)內酯抗菌素烷基酯的N-烷基-N-糖基衍生物鹽類的制備方法，其中有機或無機酸被用于酸化懸浮液。16.按照權利要求15的多烯大環(huán)內酯抗菌素烷基酯的N-甲基-N-糖基衍生物鹽類的制備方法，其中L-天冬氨酸被用于酸化懸浮液。17.按照權利要求14-16任一個的多烯大環(huán)內酯抗菌素烷基酯的N-烷基-N-糖基衍生物鹽類的制備方法，其中純產物的分離是用有機溶劑使粗產品沉淀析出，接著用其他適當?shù)娜軇┫礈?，再干燥?8.按照權利要求14-17任一個的多烯大環(huán)內酯抗菌素烷基酯的N-甲基-N-糖基衍生物鹽類的制備方法，其中用于沉淀粗產物的溶劑是與水混溶的。19.按照權利要求18的多烯大環(huán)內酯抗菌素烷基酯的N-甲基-N-糖基衍生物鹽類的制備方法，其中所用的溶劑是丙酮。20.按照權利要求17-19任一條的多烯大環(huán)內酯抗菌素烷基酯的N-甲基-N-糖基衍生物鹽類的制備方法，其中用于洗滌產品的其他適當?shù)娜軇┦沁x用丙酮或乙醚。21.按照權利要求14-20任一條的多烯大環(huán)內酯抗菌素烷基酯N-烷基-N-糖基衍生物鹽類的制備方法，其中產物是在減壓條件下進行干燥。22.用于治療的按照權利要求1～6任一條的化學式1(a)的N-烷基-N-糖基衍生物或其鹽類。23.對于人或動物治療真菌感染的方法，包括給其服用按權利要求1-6任一條的化學式1(a)的N-烷基-N-糖基衍生物或其鹽類。24.對于人或動物治療真菌感染的方法，包括給他們提供按權利要求1-6任一條中的化學式1(a)的N-烷基-N-糖基衍生物或其鹽類。25.治療真菌感染的藥物組合物，包括按照權利要求1-6中任一條的化學1(a)的N-烷基-N-糖基衍生物或其鹽類，以及生理上可接受的載體。26.單位劑量形式，包括1種或幾種化學式1(a)的N-烷基-N-糖基衍生物或其鹽類，以及生理上可接受的載體，制成人類用藥或獸醫(yī)用藥。27.按照權利要求25的用于治療真菌感染的藥物組合物，或按權利要求26的單位劑量形式，其中化學式1(a)的N-烷基-N-糖基衍生物或其鹽類的包括化學式1(b)的甲基酯的N-甲基-N-糖基衍生物或其鹽類。28.按照權利要求25-27任一條的藥物組合物或單位劑量形式，其中還包括已知的抗真菌劑。29.按照權利要求25-28任一條的藥物組合物或單位劑量形式，其劑型是適合于靜脈用藥、腹膜內用藥、口服，局部用藥、皮下用藥、直腸或陰道用藥的劑型。30.按照權利要求1-6任一項的化學式1(a)的烷基酯的N-烷基-N-糖基衍生物或其鹽類在制備治療真菌感染的醫(yī)藥中的應用。31.按照權利要求30的應用，其中的N-烷基和烷基酯取代基都是甲基。32.按照權利要求1-6任一條的化學式1(a)的N-烷基-N-糖基衍生物或其鹽類，是用于治療真菌感染。33.按照權利要求32的應用，其中的N-烷基和烷基酯取代基都是甲基。34.按照權利要求32或33的應用，其中真菌感染是指體表或內部感染。35.由化學通式1(b)表示的多烯大環(huán)內酯組抗菌素的甲基酯N-甲基-N-糖基衍生物，其中M代表大環(huán)內酯組抗菌素殘基，R代表通過抗菌素與單糖或低聚糖反應、同時發(fā)生Amadori重排得到的糖基，用于反應的單糖或低聚糖，優(yōu)選的是D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳糖或麥芽糖，化學式1(b)36.按照權利要求37的衍生物，其中大環(huán)內酯組抗菌素是兩性霉素B、制假絲菌素、抑假絲菌素、滅假絲菌素、七烯枝菌素、制霉菌素、多真菌素、生金菌素、Vacidin、抗滴蟲霉素或殺假絲菌素。37.由化學式2(b)表示的大環(huán)內酯組抗菌素的N-甲基-N-糖基衍生物的鹽類，其中M代表多烯大環(huán)內酯組抗菌素的殘基，R代表通過抗菌素與單糖或低聚糖反應、同時發(fā)生Amadori重排得到的糖基，優(yōu)選的單糖或低聚糖是L-葡萄糖、L-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳糖或麥芽糖，A代表有機或無機酸的陰離子，化學式2(b)38.按照權利要求39的鹽類，其中多烯大環(huán)內酯組抗菌素是兩性霉素B、制菌絲菌素、抑假絲菌素、滅假絲菌素、七烯枝菌素、制霉菌素、多真菌素、生金菌素、Vacidin、抗滴蟲霉素或殺假絲菌素。39.按權利要求39或40的鹽類，其中A涉及L-天冬氨酸陰離子。40.化學通式為1(b)的多烯大環(huán)內酯組抗菌素甲基酯N-甲基-N-糖基衍生物的制備方法，其中M代表多烯大環(huán)內酯抗菌素殘基，R代表通過抗菌素與單糖或低聚糖反應、并同時發(fā)生Amadori重排得到的糖基部分，優(yōu)選的單糖或低聚糖是D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳糖或麥芽糖；通過重排得到的多烯大環(huán)內酯組抗菌素N-糖基衍生物，通過加溶劑、優(yōu)選的是加乙醚，自該衍生物有機溶劑溶液中，優(yōu)選的是自N，N-二甲基甲酰胺溶液中，沉淀析出，轉變成懸浮液；接著，在低溫下，優(yōu)選的低溫是-5℃-+5℃，用重氮甲烷的醚溶液處理，攪拌，再通過蒸發(fā)溶劑、自濃縮溶液中沉淀，優(yōu)選的是加過量乙醚，使其沉淀進行分離，得到的粗產品按已知程序純化。41.化學式1(b)的多烯大環(huán)內酯組抗菌素甲基酯N-甲基-N-糖基衍生物鹽類的制備方法，其中M代表多烯大環(huán)內酯組抗菌素殘基，R代表通過抗菌素與單糖或低聚糖反應，同時發(fā)生Amadori重排得到的糖基部分，優(yōu)選的單糖或低聚糖是D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳糖或麥芽糖；通過重排得到的多烯大環(huán)內酯組抗菌素，N-糖基衍生物，通過加溶劑、優(yōu)選的是加乙醚，從該衍生物有機溶劑溶液中，優(yōu)選的是自N，N-二甲基甲酰胺溶液中，沉淀析出，轉變成懸浮液；接著，在低溫下，優(yōu)選的低溫是-5℃-+5℃，用重氮甲烷醚溶液處理，攪拌，再通過蒸發(fā)溶劑，自濃縮溶液中，優(yōu)選的是加過量乙醚，使其沉淀，進行分離；按照已知程序純化得到的粗產品，將得到的固體衍生物懸浮于少量水中，根據(jù)化學計算的量，加入有機酸或無機酸，接著，通過加入與水混溶的有機溶劑，優(yōu)選的是加入丙酮，使產物自溶液中沉淀出來，洗滌固體，優(yōu)選的是用丙酮洗，接著優(yōu)選的是用乙醚洗，干燥，優(yōu)選的是減壓干燥。42.治療人或動物的體表和內部真菌感染的方法，其中化學式1(a)1的多烯大環(huán)內酯組抗菌素甲基酯的N-甲基-N-糖基衍生物被用于治療感染，化學式中M代表多烯大環(huán)內酯抗菌素殘基，R代表通過抗菌素與單糖或低聚糖反應、同時發(fā)生Amadori重排得到的糖基部分，優(yōu)選的單糖或低聚糖是D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳糖或麥芽糖。43.治療人或動物體表和內部真菌感染的方法，其中化學式2(b)的多烯大環(huán)內酯組抗菌素甲基酯的N-甲基-N-糖基衍生物鹽類被用于治療感染，化學式中M代表多烯大環(huán)內酯組抗菌素殘基，R代表通過抗菌素與單糖或低聚糖反應、同時發(fā)生Amadori重排得到的糖基部分，優(yōu)選的單糖或低聚糖是D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳糖或麥芽糖，A代表有機酸或無機酸的陰離子。全文摘要本發(fā)明涉及化學通式為1(a)的多烯大環(huán)內酯組抗真菌的抗菌素烷基酯的N－烷基－N－糖基衍生物,其中M代表多烯大環(huán)內酯抗菌素基,R代表各種糖基部分,R文檔編號C07H17/08GK1189835SQ96195219公開日1998年8月5日申請日期1996年5月10日優(yōu)先權日1996年5月10日發(fā)明者E·波羅斯基,J·格茲波斯卡,P·索維斯基,J·古米恩尼爾克,A·澤維斯基申請人:英國技術集團有限公司