專利名稱：順式－4－0－保護的－2－環(huán)戊烯醇衍生物的制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明背景本發(fā)明涉及順式-4-O-保護的-2-環(huán)戊烯醇衍生物的新的制備方法，該衍生物是制備各種環(huán)戊烷基和環(huán)戊烯基嘌呤類似物的有用的中間體，正如Borcheding等在EP專利申請0 475 411(于1992年3月18日公開)，0475 413A2(于1993年6月9日公開)中所披露的，這些嘌呤類似物可用作免疫抑制劑。此外順式-4-O-保護的-2-環(huán)戊烯醇衍生物也是制備各種前列腺素的有用中間體。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供了制備式(II)順式化合物的新方法
其中Pg選自下述基團芐基，取代芐基，-CH2OCH3，-CH2SCH3，-CH2OCH2苯基，-CH2OCH2CH2OCH3，-CH2OCH2CCl3，-CH(OCH2CH2Cl)2，-CH2OCH2CH2Si(CH3)3，-CH(OC2H5)CH3，-C(OCH3)(CH3)2，-CH(CH3)OCH(CH3)2，-CH2CCl3，-C(CH3)3，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH苯基，-CH(苯基)2，-C(苯基)3，四氫吡喃基，4-甲氧基四氫吡喃基，3-溴四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，四氫硫代呋喃基和SiR1R2R3，其中R1，R2和R3各自獨立地表示C1-C4烷基，苯基，芐基，取代苯基或取代芐基，該方法包括a)將式(I)化合物溶解于合適的有機溶劑中
其中Pg定義如上；和b)在約-100℃至約20℃溫度下，用合適的路易斯酸和合適的還原劑處理該溶液。
本發(fā)明進一步提供了制備式(IIa)順式對映體的新方法
其中Pg選自下述基團芐基，取代芐基，-CH2OCH3，-CH2SCH3，-CH2OCH2苯基，-CH2OCH2CH2OCH3，-CH2OCH2CCl3，-CH(OCH2CH2Cl)2，-CH2OCH2CH2Si(CH3)3，-CH(OC2H5)CH3，-C(OCH3)(CH3)2，-CH(CH3)OCH(CH3)2，-CH2CCl3，-C(CH3)3，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH苯基，-CH(苯基)2，-C(苯基)3，四氫吡喃基，4-甲氧基四氫吡喃基，3-溴四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，四氫硫代呋喃基和SiR1R2R3，其中R1，R2和R3各自獨立地表示C1-C4烷基，苯基，芐基，取代苯基或取代芐基，該方法包括a)將對映體式(Ia)化合物溶解于合適的有機溶劑中
其中Pg定義如上；和b)在約-100℃至約20℃溫度下，用合適的路易斯酸和合適的還原劑處理該溶液。
此外，本發(fā)明也提供了制備式(IIb)順式對映體化合物的新方法
其中Pg選自下述基團芐基，取代芐基，-CH2OCH3，-CH2SCH3，-CH2OCH2苯基，-CH2OCH2CH2OCH3，-OCH2OCH2CCl3，-CH(OCH2CH2Cl)2，-CH2OCH2CH2Si(CH3)3，-CH(OC2H5)CH3，-C(OCH3)(CH3)2，-CH(CH3)OCH(CH3)2，-CH2CCl3，-C(CH3)3，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH苯基，-CH(苯基)2，-C(苯基)3，四氫吡喃基，4-甲氧基四氫吡喃基，3-溴四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，四氫硫代呋喃基和SiR1R2R3，其中R1，R2和R3各自獨立地表示C1-C4烷基，苯基，芐基，取代苯基或取代芐基，該方法包括a)將式(Ib)對映異構化合物溶解于合適的有機溶劑中
其中Pg定義如上；和b)在約-100℃至約20℃溫度下，用合適的路易斯酸和合適的還原劑處理該溶液。
此外，本發(fā)明還進一步提供了制備式(IIb)和(IV)順式化合物的新方法
其中Z表示C2-C4烷?；缓蚉g選自下述基團芐基，取代芐基，-CH2OCH3，-CH2SCH3，-CH2OCH2苯基，-CH2OCH2CH2OCH3，-CH2OCH2CCl3，-CH(OCH2CH2Cl)2，-CH2OCH2CH2Si(CH3)3，-CH(OC2H5)CH3，-C(OCH3)(CH3)2，-CH(CH3)OCH(CH3)2，-CH2CCl3，-C(CH3)3，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH苯基，-CH(苯基)2，四氫吡喃基，4-甲氧基四氫吡喃基，3-溴四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，四氫硫代呋喃基和SiR1R2R3，其中R1，R2和R3各自獨立地表示C1-C4烷基，苯基，芐基，取代苯基或取代芐基，該方法包括a)將式(I)化合物溶解于合適的有機溶劑中
其中Pg定義如上；和b)在約-100℃至約20℃溫度下，用合適的路易斯酸和合適的還原劑處理該溶液得到式(II)順式化合物
其中Pg的定義如上；c)在合適的溶劑中，用合適的酶和過量的合適的酰化劑處理式(II)順式化合物，得到如上定義的式(IIb)和(IV)化合物的混合物；和d)從式(IV)化合物中分離式(IIb)化合物。
本發(fā)明進一步提供了如上所述的制備式(II)，(IIa)，(IIb)或(IV)順式化合物的新方法，這里是在采用合適的還原劑處理式(I)化合物之前或同時，向反應混合物中加入合適的醇。
本發(fā)明進一步提供了制備式(VIb)和(VII)順式化合物的新方法
其中Z表示C2-C4烷?；?；和Pg選自下述基團芐基，取代芐基，-CH2OCH3，-CH2SCH3，-CH2OCH2苯基，-CH2OCH2CH2OCH3，-CH2OCH2CCl3，-CH(OCH2CH2Cl)2，-CH2OCH2CH2Si(CH3)3，-CH(OC2H5)H3，-C(OCH3)(CH3)2，-CH(CH3)OCH(CH3)2，-CH2CCl3，-C(CH3)3，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH苯基，-CH(苯基)2，-C(苯基)3，四氫吡喃基，4-甲氧基四氫吡喃基，3-溴四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，四氫硫代呋喃基和SiR1R2R3，其中R1，R2和R3各自獨立地表示C1-C4烷基，苯基，芐基，取代苯基或取代芐基，該方法包括在合適的溶劑中，用合適的酶和過量的合適的?；瘎┨幚硎?VI)順式化合物，
其中Pg定義如上得到如上定義的式(VIb)和(VII)化合物的混合物；和f)從式(VII)化合物中分離式(VIb)化合物。
本發(fā)明詳述術語“立體異構體”是通用術語，是指只有原子的空間取向不同的單個分子的所有異構體。它包括幾何異構體(順式/反式)，和具備多于一個不對稱中心化合物的彼此非鏡象的異構體(非對映體)。術語“對映體”或“對映異構的”是指分子鏡象不是可疊加的因而是光學活性的，(其中一個)對映體使偏振光盤向一個方向轉動，而其鏡象使偏振光盤向相反方向轉動。術語“外消旋混合物”或“外消旋變體”是指等量的對映體。外消旋變體或外消旋混合物是非光學活性的。這里所用的前綴“(+)”和“(-)”是用來表示化合物引起的偏振光盤旋轉方向的符號，其中(+)表示右旋和(-)表示左旋。
術語“富含(某種)對映體的”是指某種對映體的量多于另一種對映體的量。表達對映體富含量的一種簡便的方法即“對映體過量”或“ee”，它由下述等式表示ee=E1-E2E1+E2×100]]>其中E1表示第一種對映體的量，E2表示第二種相應對映體的量。例如，在反應中最初兩種對映體的比例是50∶50(外消旋混合物)，而反應產(chǎn)物是富含(某種)對映體的，它們的比例為90∶10，那么相對第一種對映體的ee是80％。優(yōu)選得到的ee值大于90％。
應當理解對映體式(IIa)和相應的對映體式(IIb)彼此為鏡象。還應當理解式(IIa)和式(IIb)也是順式構型。此外式(II)順式化合物是相應的對映體(IIa)和式(IIb)的外消旋混合物。也應當進一步理解對映體化合物式(Ia)和相應的對映體化合物式(Ib)彼此為鏡象。例如下面所示的對映體式(Ia)和對映體式(Ib)彼此為鏡象，
這里所用的術語“C1-C4烷基”是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，在此范圍內包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等。
這里所用的術語“C2-C4烷?；笔侵敢阴；?，丙酰基和丁?；?。
這里所用的術語“C1-C4烷氧基”是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基等。
這里所用的術語“鹵素”，“鹵”，“鹵化物”或“hal”是指氟，氯，溴或碘原子。
術語“TBDMS”是指下式的叔丁基二甲基甲硅烷基官能基
術語“苯基”是指下式的苯基官能基
術語“芐基”或“Bn”是指下式的芐基官能基
術語“取代苯基”是指下式的取代苯基官能基
其中R是指C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-CN，F(xiàn)，Cl，Br或I，它們可位于環(huán)的鄰位，間位或對位。
術語“取代芐基”是指下式的取代芐基官能基
其中R是指C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-NO2，-CN，F(xiàn)，Cl，Br或I，它們可位于環(huán)的鄰位，間位或對位。
術語“THP”是指下式的四氫-吡喃-2-基官能基
術語“乙?；?，“丙?；被颉岸□；狈謩e是指下述官能基
這里所使用的諸如化合物A的順式化合物
是指環(huán)戊烯基環(huán)1位和2位的氫原子均位于環(huán)的同一平面上，和1位和2位上的取代基OH和OJ(其中J是H或Pg)也彼此位于環(huán)的同一平面上。因此OH和OJ是處于與位置1和2的氫原子相反的平面上的。
符號″
″是指向前伸出紙平面的鍵。
符號″
″是指向后伸向紙平面內的鍵。
符號″
″是指其立體化學不確定的鍵。
US專利申請?zhí)?8/411,136(1995年3月37日申請)，名稱為“PREPARATION OF CIS-4-O-PROTECTED-2-CYCLOPENTENOL DERIVATIVES”，這里作為參考文獻包括在內。
反應路線I描述了式(I)，(II)和(III)化合物的制備。除非另外定義，所有的取代基的定義如上所述。對本領域普通技術人員來說試劑和起始原料是很容易得到的。
反應路線I
在步驟a中，本領域普通技術人員根據(jù)Masayoshi Nanni，Harima Ta-machi和Moriyama-shi在JP特許公開公告57-62236(1982年4月15日)所述的方法，或根據(jù)G，Piancatelli等人在Tetrahedron，34，2775中所述的方法，很容易從糠醇(1)制備4-羥基-2-環(huán)戊烯酮(2)。
在步驟b中，采用本領域普通技術人員熟知的技術和步驟用合適的保護基對4-羥基-2-環(huán)戊烯酮(2)進行保護得到式(I)化合物。合適的保護基的實例如下文所述T.W.Green，Protective Group in OrganicSynthesis，John wiley & Sons，Inc.，1981，第二章，如甲氧基甲基，甲硫基甲基，芐氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，二(2-氯乙氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，四氫吡喃基，3-溴四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，4-甲氧基四氫吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，四氫硫代呋喃基，1-乙氧基乙基，1-甲基-1-甲氧基乙基，2，2，2-三氯乙基，叔丁基，烯丙基，肉桂基(cinnamyl)，對氯苯基，芐基，對甲氧基芐基，鄰硝基芐基，對硝基芐基，對氯芐基，對溴芐基，對氰基芐基，二苯甲基，三苯甲基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲基二乙基甲硅烷基，二甲基乙基甲硅烷基，甲基二異丙基甲硅烷基，甲基-二-叔丁基甲硅烷基，三芐基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基，芐基甲基乙基甲硅烷基，苯基乙基甲基甲硅烷基，三-O-甲苯基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等。優(yōu)選的合適的保護基為四氫吡喃基和叔丁基二甲基甲硅烷基。最優(yōu)選的合適的保護基為叔丁基二甲基甲硅烷基和三苯甲基。本領域普通技術人員一般利用下文所述的方法可以很容易地制備式(I)化合物T.W.Green，Protective Group in OrganicSynthesis，John wiley & Sons，Inc.，1981，第二章。例如，保護步驟可通過酸受體存在下(優(yōu)選含氮堿如三乙胺，喹啉，二甲基吡啶，咪唑或吡啶)，將4-羥基-2-環(huán)戊烯酮(2)溶于惰性，基本無水的有機溶劑中進行。保護步驟中采用的合適的溶劑是二氯甲烷，四氫呋喃，氯仿，四氯乙烷，硝基甲烷，苯，二乙醚，乙腈，二甲基甲酰胺等。優(yōu)選的合適的溶劑是四氫呋喃?？上蛉芤褐腥芜x地加入催化量4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，然后將溶液冷卻到約0℃并向溶液中加入接近1當量合適的甲硅烷基化劑。攪拌反應2-14小時，然后分離式(I)化合物并通過本領域熟知的技術如提取法或蒸餾進行純化。例如將反應混合物傾入到0.5N鹽酸水溶液中并分離各相。用合適的有機溶劑如庚烷提取水相，合并有機提取物與有機相并用5％碳酸氫鈉，鹽水漂洗，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，然后通過Kugelohr蒸餾純化得到式(I)化合物。
在步驟c中，選擇性還原式(I)化合物得到順式式(II)化合物。例如在惰性氣氛如氬氣氣氛中、攪拌下將式(I)化合物與合適的路易斯酸溶于合適的有機溶劑中。合適的有機溶劑必須是無水的和可以是有機溶劑的混合物或單一的有機溶劑。合適的有機溶劑的實例是二乙醚，二丙醚，叔丁基甲基醚，甲苯/叔丁基甲基醚，庚烷/叔丁基甲基醚，甲苯/二乙醚等。優(yōu)選的合適的有機溶劑是二乙醚，甲苯/二乙醚或甲苯/叔丁基甲基醚。最優(yōu)選的合適的有機溶劑是甲苯/二乙醚或甲苯/叔丁基甲基醚。所采用的合適的路易斯酸的量從約0.10當量至約5當量，其中約0.5當量是優(yōu)選的。合適的路易斯酸的實例包括氯化鋰，溴化鋰，碘化鋰，高氯酸鋰，氯化鋅，溴化鎂，氯化鈰(III)等。優(yōu)選的合適的路易斯酸是碘化鋰和溴化鋰，其中碘化鋰是最優(yōu)選的路易斯酸。選擇性還原所需要的溶液溫度是從約-100℃至約20℃。優(yōu)選的溫度是從約-78℃至約-10℃，其中-25℃是最優(yōu)選的溶液溫度。然后用合適的還原劑處理溶液，所采用的合適的還原劑的量優(yōu)選是從約0.4當量至約5當量，其中0.5當量是最優(yōu)選的。合適的還原劑的實例是氫化鋁鋰，三甲氧基氫化鋁鋰，REDAL(Aldrich ChemicalCompany，Milwaukee，Wisconsin)，硼氫化鋰等，優(yōu)選的合適的還原劑是氫化鋁鋰。加入合適的還原劑后，攪拌反應約1小時至約5小時，其中約2小時是優(yōu)選的。然后小心地將反應停止，分離產(chǎn)物并通過本領域熟知的技術純化。例如以可保持反應溫度低于20℃的速度加入約1-2當量的氫氧化鈉水溶液(1N)。反應停止后，通過硅藻土板過濾，硅藻土板如CELITE(可由Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin獲得)。然后用合適的有機溶劑如甲苯漂洗硅藻土板。分離濾液，并用合適的有機溶劑如甲苯提取水相。合并有機相并順序用氫氧化鈉水溶液(1N)，鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到式(II)化合物，通過本領域熟知的技術如色譜法或蒸餾將之純化。本領域普通技術人員采用氣相色譜(GC)可測定式(II)順式化合物與還原副產(chǎn)物(化合物2和3)的比例。
此外，在步驟c中，或者在合適的路易斯酸存在下，或不加入合適的合適的路易斯酸，通過向上述反應混合物中加入合適的醇可將式(I)化合物選擇性還原得到式(II)順式化合物。合適的醇的實例包括異丙醇，2-甲基-1-丙醇，2-甲基-2-丁醇，2-甲基-1-丁醇，3-甲基-1-丁醇，3-甲基-2-丁醇，三乙基硅烷醇，叔丁基二甲基硅烷醇，甲基二異丙基硅烷醇，異丙基二甲基硅烷醇，三異丙基硅烷醇，甲基-二-叔丁基硅烷醇，三芐基硅烷醇，三苯基硅烷醇，叔丁基二苯基硅烷醇，苯基二甲基硅烷醇，芐基甲基乙基硅烷醇，苯基甲基乙基硅烷醇，三-鄰-甲苯基硅烷醇，苯酚等。優(yōu)選的合適的醇是異丙醇和叔丁基二甲基硅烷醇，其中叔丁基二甲基硅烷醇是最優(yōu)選的。醇的用量是在約0mol％至約100mol％范圍內，醇的優(yōu)選用量范圍是在約16mol％至約30mol％范圍內，其中約20mol％是最優(yōu)選的。更具體的，例如，在合適的有機溶劑如甲苯中，將合適的還原劑如氫化鋁鋰與合適的路易斯酸如碘化鋰混合。冷卻反應混合物至約-40℃至約-20℃，向反應混合物中緩慢加入式(I)如4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-環(huán)戊酮，叔丁基二甲基硅烷醇和叔丁基甲基醚的混合物。攪拌約4小時后用氯化銨水溶液使反應停止，并分離產(chǎn)物和通過本領域熟知的技術如硅膠柱色譜法或真空蒸餾進行純化。
本領域普通技術人員應當理解可以各種方式將反應試劑混合，只要是將還原劑與式(I)化合物混合時有合適的醇存在。例如，在合適的有機溶劑如甲苯中，將合適的路易斯酸與合適的還原劑和合適的醇混合，然后用式(I)化合物于合適的有機溶劑(如叔丁基甲基醚)中的溶液處理反應混合物得到式(II)順式化合物。在另一個實施例中，可將合適的路易斯酸與合適的還原劑，合適醇于合適有機溶劑(如甲苯)中的溶液，以及式(I)化合物混合，接著加入合適的有機溶劑如叔丁基甲基醚得到式(II)順式化合物。
在步驟d中，在本領域熟知的條件下使式(II)化合物脫保護得到式(III)順式化合物[參見例如T.W.Green，Protective Group in OrganicSynthesis，John wiley & Sons，Inc.，1981，第二章]。例如，將將其中Pg是三烷基甲硅烷基保護基(如叔丁基二甲基甲硅烷基)的式(II)化合物溶于合適的有機溶劑如四氫呋喃中，然后任選用約0.15當量合適的胺(如三乙胺)處理，接著在室溫用約1.1當量氟化四丁基胺(以其1N的四氫呋喃溶液的形式)處理。攪拌反應約2-6小時，然后分離產(chǎn)物并通過本領域熟知的技術進行純化。例如，真空濃縮反應混合物并通過硅膠快速色譜純化，采用合適的洗脫劑如10％丙酮/乙酸乙酯。然后用合適的有機溶劑(如氯仿)將純化后的物質重結晶得到式(III)順式-2-環(huán)戊烯基-1，4-二醇。
此外在步驟d中，將其中Pg是四氫-吡喃-2-基的式(II)化合物溶于合適的有機溶劑(如甲醇或乙醇)中，在室溫用合適的酸如吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(PPTS)處理1-4小時。分離產(chǎn)物并通過本領域熟知的技術進行純化。例如用合適的堿如碳酸氫鈉中和反應并真空濃縮。通過硅膠快速色譜法純化殘留物，采用合適的洗脫劑如10％丙酮/乙酸乙酯。然后用合適的有機溶劑(如氯仿)將純化后的物質重結晶得到式(III)順式-2-環(huán)戊烯基-1，4-二醇。
按與反應路線I所述類似的方式，可由相應的式(Ia)和(Ib)化合物制備式(IIa)和(IIb)化合物。本領域普通技術人員一般根據(jù)例如下面的文獻可以制備式(Ia)和(Ib)化合物M.Asami，Tetrahedron Letters，26(47)，5803-5806(1985)或S.P.Khanapure等J.Org.Chem.，60，7548-7551(1995)。此外根據(jù)下面的反應路線II，本領域普通技術人員可由式(IIb)和(IV)化合物制備式(Ia)和(Ib)化合物。
反應路線II描述由式(II)化合物制備式(IIb)和式(IV)化合物的方法。式(II)化合物可根據(jù)反應路線I提出的步驟制備。此外式(II)化合物可根據(jù)下述文獻所述的方法將環(huán)戊二烯轉化為順式-2-環(huán)戊烯基-1，4-二醇制備Kaneko，C.等.，Synthesis，876，(1974)，然后采用合適的保護基團在本領域普通技術人員熟知的條件下將二醇單保護，例如如下所述進行Jain，S.等，Chemistryand Industry，17，576(1990.9)，Rapoport，H.和Castello，A.，J.Org.Chem.，51，1006(1986)，McDougal，P.等.，J.Org.Chem.，51，3388(1986)和Roush，等J.Org.Chem.，56，1636(1991)。除非另外定義，所有取代基的定義如前所述。對本領域普通技術人員而言試劑和起始原料很容易得到。
反應路線II
在反應路線II步驟A中，在與本領域熟知條件類似的條件下，使式(II)化合物進行酶催化的對映選擇?；磻?，例如可根據(jù)下述方法進行C.R.，等，Tetrahedron Letters，35(12)，1833-1834(1994)，C.R.Johnson和S.J.Bis，Tetrahedron Letters，33(48)，7287-7290(1992)，Theil，等Tetrahedron，47(36)，7659-7582(1991)和Theil等，Synthesis，540(1988)，得到式(IIb)和式(IV)化合物。
例如，將式(II)化合物溶于適宜的溶劑或溶劑混合物中，溶劑如叔丁基甲基醚，二乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃，環(huán)己烷，甲苯等。優(yōu)選的合適的溶劑是叔丁基甲基醚和環(huán)己烷。用合適的酶和過量的合適的?；瘎┨幚砣芤?。合適的?；瘎┑膶嵗且宜岙惐┗?，丙酸異丙烯基酯，丁酸異丙烯基酯，乙酸乙烯基酯，丙酸乙烯基酯，丁酸乙烯基酯等。優(yōu)選的合適的酰化劑是乙酸乙烯基酯。攪拌下在約15℃至約55℃任選加入約0.70當量烷基胺如三乙胺。合適的酶是指催化式(II)化合物的對映選擇酰化的酶，這里式(II)化合物基本上只是外消旋混合物中單一對映體，如式(IIa)化合物，在上述條件下被乙?；玫绞?IV)和式(IIb)化合物的混合物，其中Z是乙酰基，丙?；蚨□；?。合適酶的實例是胰酶(從SigmaChemical Company得到)，南極假絲酵母(Candida antarctica)脂肪酶B(從Novo Nordisk SP435得到)，lipozyme IM(從Novo Nordisk得到)等。優(yōu)選的合適的酶是胰酶。優(yōu)選的溫度是22℃。然后攪拌反應約6小時至24小時，優(yōu)選8小時，接著通過硅藻土過濾反應并真空濃縮濾液得到式(IIb)和式(IV)化合物的混合物。通過本領域普通技術人員熟知的技術(如色譜法或蒸餾)很容易將得到的(IIb)和式(IV)化合物的混合物彼此分離。例如，采用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷，可在硅膠上色譜分離混合物，獲得式(IIb)化合物同式(IV)化合物的完全分離。
在反應路線II步驟B中，通過本領域普通技術人員熟知的技術可將式(IV)化合物選擇性水解得到式(IIa)化合物。例如將其中Pg是四氫-吡喃-2-基保護基或三烷基甲硅烷基保護基(如叔丁基二甲基甲硅烷基)的式(IV)化合物溶于合適的溶劑或溶劑混合物中，這些溶劑如THF/甲醇/水，并用1當量合適的堿如氫氧化鋰1水合物處理。在室溫攪拌反應約1-8小時，然后分離產(chǎn)物并通過本領域熟知的技術(如提取法和色譜法)純化。例如，用合適的有機溶劑(如二乙醚)稀釋反應混合物，用水漂洗，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。采用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷，通過硅膠色譜純化殘留物得到式(IIa)化合物。
在反應路線II步驟C中，通過本領域普通技術人員熟知的技術可將式(IV)化合物選擇性水解得到式(V)化合物。例如將其中Pg是四氫-吡喃-2-基保護基的式(IV)化合物溶于合適的有機溶劑(如乙醇)中并用對甲苯磺酸處理。此外可將其中Pg是叔丁基二甲基甲硅烷基保護基的式(IV)化合物溶于合適的有機溶劑(如四氫呋喃)中并用氟化四正丁基銨處理。然后上述各反應均在室溫攪拌約1-8小時，然后分離產(chǎn)物并通過本領域熟知的技術(如提取法和色譜法)純化。例如，用合適的有機溶劑(如二乙醚)稀釋各反應混合物，用水漂洗，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。采用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷，通過硅膠色譜純化殘留物得到式(V)化合物。
通過本領域普通技術人員熟知的技術很容易將式(IIb)和(IIa)化合物轉化為相應的O-保護的4-羥基-2-環(huán)戊烯酮的對映體。例如可根據(jù)與下述方法類似的方式制備O-保護-4-羥基-2-環(huán)戊烯酮的兩種對映體M.Asami，Tetrahedron Letters，26(47)，5803-5806(1985)，K.Laumen和M Schneider，Tetrahedron Letters，25(51)，5875-5878，M.Nara等，Tetrahedron，36，3161-3170(1980)和J.Nokami等Tetrahedron Letters，32(21)，2409-2412)(1991)。例如將式(IIa)或(IIb)化合物溶于合適的有機溶劑如二氯甲烷中，并用合適的氧化劑如二氧化錳(MnO2)，吡啶鎓重鉻酸鹽(PDC)或吡啶鎓氯鉻酸鹽(PCC)得到式(Ia)和(Ib)酮。式(IIa)和(IIb)化合物可用作對映選擇性合成前列腺素的合成中間體，例如可參考M.Asami，Tetrahedron Letters，26(47)，5803-5806(1985)。此外，式(Ia)和(Ib)對映體一般可根據(jù)下述方法制備Corey，E.J.等，TetrahedronLetters，27，2199(1986)或S.P.Khanapure等，J.Org.Chem.，60，7548-7551(1995)。
式(VIa)，(VIb)和(VIII)化合物可按反應路線III所述制備。除非另外定義所有的取代基的定義如上所述。對本領域普通技術人員而言試劑和起始原料很容易得到。
反應路線III
在反應路線III中，本領域普通技術人員可通過例如還原式(II)化合物的雙鍵制備式(VI)化合物。更具體的，在合適的溶劑如甲醇中將式(II)化合物與Ni2B混合并在氫氣氣氛中室溫攪拌約15-20小時。然后分離產(chǎn)物并通過本領域熟知的技術純化。用氮氣排空氫氣，通過硅藻土過濾反應混合物，用甲醇洗滌固體并真空濃縮濾液。然后通過柱色譜法或真空蒸餾純化殘留物得到純化的式(VI)化合物。
在反應路線III步驟A中，在與本領域熟知條件類似的條件下使式(VI)化合物進行酶催化對映選擇?；磻鲜鰲l件如下文所述Johnson，C.R.等，Tetrahedron Letters，35(12)，1833-1834(1994)，C.R.Johnson和S.J.Bis，Tetrahedron Letters，33(48)，7287-7290(1992)，Theil等，Tetrahedron，47(36)，7569-7582(1991)和Theil等，Synthesis，540(1988)，得到式(VIb)和式(VII)化合物。
例如將式(VI)化合物溶于合適的溶劑或溶劑混合物中，上述溶劑如叔丁基甲基醚，二乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃，環(huán)己烷，甲苯，己烷等。優(yōu)選的合適的溶劑是叔丁基甲基醚和環(huán)己烷。用合適的酶和過量的合適的?；瘎┨幚砣芤?。合適的?；瘎┑膶嵗且宜岙惐┗?，丙酸異丙烯基酯，丁酸異丙烯基酯，乙酸乙烯基酯，丙酸乙烯基酯，丁酸乙烯基酯等。優(yōu)選的合適的?；瘎┦且宜嵋蚁┗?。攪拌下在約15℃至約55℃任選加入約0.70當量烷基胺如三乙胺。合適的酶是指催化式(VI)化合物的對映選擇?；拿?，這里式(VI)化合物基本上只是外消旋混合物中單一對映體，如式(VIa)化合物，在上述條件下被乙?；玫绞?VII)和式(VIb)化合物的混合物，其中Z是乙?；?，丙?；蚨□；：线m酶的實例是胰酶(從Sigma Chemical Company得到)，南極假絲酵母脂肪酶B(從NovoNordisk SP435得到)，lipozyme IM(從Novo Nordisk得到)等。優(yōu)選的合適的酶是胰酶。優(yōu)選的溫度是22℃。然后攪拌反應約6小時至約30小時，優(yōu)選約8小時，接著通過硅藻土過濾反應并真空濃縮濾液得到式(VIb)和式(VII)化合物的混合物。通過本領域普通技術人員熟知的技術(如色譜法或蒸餾)很容易將得到的(VIb)和式(VII)化合物的混合物彼此分離。例如，采用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷，可在硅膠上色譜分離混合物，獲得式(VIb)化合物同式(VII)化合物的完全分離。
在反應路線III步驟B中，通過本領域普通技術人員熟知的技術可將式(VII)化合物選擇性水解得到式(VIa)化合物。例如將其中Pg是四氫-吡喃-2-基保護基或三烷基甲硅烷基保護基(如叔丁基二甲基甲硅烷基)的式(VII)化合物溶于合適的溶劑或溶劑混合物中，這些溶劑如THF/甲醇/水，并用1當量合適的堿如氫氧化鋰1水合物處理。在室溫攪拌反應約1-8小時，然后分離產(chǎn)物并通過本領域熟知的技術(如提取法和色譜法)純化。例如，用合適的有機溶劑(如二乙醚)稀釋反應混合物，用水漂洗，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。采用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷，通過硅膠色譜純化殘留物得到式(VIa)化合物。
在反應路線III步驟C中，通過本領域普通技術人員熟知的技術可將式(VII)化合物選擇性水解得到式(VIII)化合物。例如將其中Pg是四氫-吡喃-2-基保護基的式(VII)化合物溶于合適的有機溶劑(如乙醇)中并用對甲苯磺酸處理。此外可將其中Pg是叔丁基二甲基甲硅烷基保護基的式(IV)化合物溶于合適的有機溶劑(如四氫呋喃)中并用四正丁基氟化銨處理。然后上述各反應均在室溫攪拌約1-8小時，然后分離產(chǎn)物并通過本領域熟知的技術(如提取法和色譜法)純化。例如，用合適的有機溶劑(如二乙醚)稀釋各反應混合物，用水漂洗，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。采用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷，通過硅膠色譜純化殘留物得到式(VIII)化合物。
通過本領域普通技術人員熟知的技術很容易將式(VIb)和(VIa)化合物轉化為相應的O-保護的3-羥基環(huán)戊烯酮的對映體。例如將式(VIa)或(VIb)化合物溶于合適的有機溶劑如二氯甲烷中，并用合適的氧化劑如吡啶鎓重鉻酸鹽(PDC)，吡啶鎓氯鉻酸鹽(PCC)或Swern條件處理，得到相應的酮。
下面的實施例說明了反應路線I，II和III所述的典型的合成。應當理解這些實施例并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
這里所記錄的氣相色譜的保留時間是在下述條件下獲得的采用Hewlett Packed 5890 II型氣相色譜儀，交聯(lián)的30m×0.32mm HP-5，其中填充5％PH ME聚硅氧烷的柱子。流速定在30ml/分鐘，以氦氣為載氣。注射汽門溫度是200℃，檢測器溫度275℃和所采用的初溫梯度定在100℃10分鐘，然后以10℃/分鐘的速度升至200℃的梯度(變化)，在終止前靜置5分鐘。
此外本領域普通技術人員很容易利用手性色譜測定具體化合物的ee。例如，CDX-β 10mX 0.25mm id(可從J & W Scientific，F(xiàn)olsom，CA獲得)可在標準條件下應用，如柱溫100℃，注射器口溫度200℃和檢測器溫度220℃?；蛘卟捎帽绢I域普通技術人員熟知的技術，例如參見Dale，J.A.Dull，D.L.和Mosher，H.S.J.Org.Chem.，34(9)，2543-2549(1996)，通過制備(R)-(+)-α-甲氧基-α(三氟甲基)苯乙酸或(S)-(-)-α-甲氧基-α(三氟甲基)苯乙酸化合物的Mosher酯可測定具體化合物的ee。正如本領域熟知的，所得的各個非對映異構體的量可通過19F NMR測定或通過柱色譜，手性柱或氣相色譜分離，從而可以計算化合物的ee。
這里所用的下述術語具有指明的含義“g”是指克；“mmol”指毫摩爾；“ml”指毫升；“bp”沸點；“mp”是指熔點；“℃”是指攝氏溫度；“mmHg”是指毫米汞柱；“μl”是指微升；“μg”是指微克；和“μM”是指微摩爾；“Rf”是指保留因子；“δ”是指相對三甲基甲硅烷低磁場方向每百萬分之一的份數(shù)；“[α]D20”是指在20℃1分米比色皿中相對鈉D線的比旋(光)；“c”是指g/ml表示的濃度；“DMF”表示二甲基甲酰胺；“THF”表示四氫呋喃；“TBME”是指叔丁基甲基醚；“NMM”表示N-甲基嗎啉；“DMSO”是指二甲亞砜；和“DMAP”是指4-二甲基氨基吡啶。
實施例14-羥基-2-環(huán)戊烯酮的制備
反應路線I步驟a；用KH2PO4(6.3g，46.3mmol)處理糠醇(125g，1.27mol)的水(3.7L)溶液，用H3PO4將溶液的PH調至4.1(PH米)，然后在氮氣氣氛中加熱到99℃40小時。接著冷卻溶液并用二氯甲烷(2×500ml)洗滌溶液，合并有機層并用水(2×500ml)提取。合并水層和含水提取物并真空濃縮(70℃，20mmHg)得到油狀物。將所得的油狀物溶于二氯甲烷(1L)中，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到標題化合物(66g，53％)，為黑色油狀物；1H NMR(CDCl3)δ7.61(dd，J＝5.6，4.8Hz，1H)，6.20(dd，J＝5.6，4.8Hz，1H)，5.01-5.04(m，1H)，3.61(bs，1H)，2.75(dd，J＝18.5，3.2Hz，1H)，2.26(dd，J＝18.5，6.0Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ207.4，164.0，134.7，70.1，44.1；IR(凈相)νmax3387，2974，1711cm-1；MS(EI)m/e(％相對強度)98(M+，100).
元素分析C5H6O2·0.16H2O 理論值C，59.47；H，6.30；H2O，2.9.
實測值C，59.56；H，6.52；H2O，3.0.
實施例24-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯酮的制備
反應路線I步驟b；用4-二甲基氨基吡啶(4.90g，40.0mmol)處理4-羥基-2-環(huán)戊烯酮(191g，1.95mol，實施例1制備)和三乙胺(430ml，3.09mol)的無水四氫呋喃(1L)溶液，將所得的溶液冷卻到0℃并保持溫度等于或低于10℃，在10分鐘內分批添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(278g，1.84mol)進行處理。然后室溫攪拌反應過夜，然后將其傾入到鹽酸水溶液(0.5N，1L)中。分離各相并用庚烷(2×1L)提取水相。合并有機相和有機提取物并用鹽酸水溶液(0.5N，2×500ml)，接著用5％碳酸氫鈉溶液(500ml)，鹽水(500ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮(40℃，20mmHg)得到標題化合物(325g)。通過Kugelrohr蒸餾(70-80℃，1mmHg)純化產(chǎn)物得到標題化合物(282g，產(chǎn)率72％)，為黃色油狀物，Rf＝0.55，20％乙酸乙酯/己烷，GC保留時間為14.97分鐘；1H NMR(CDCl3)δ7.48(dd，J＝5.7，2.4Hz，1H)，6.20(d，J＝5.7Hz，1H)，4.95-4.99(m，1H)，2.72(dd，J＝18.2，6.0Hz，1H)，2.25(dd，J＝18.2，2.3Hz，1H)，0.88(s，9H)，0.11(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ206.4，163.8，134.4，70.8，44.9，25.7，25.6，18.0；IR(凈相)νmax2957，2931，2887，2858，1725cm-1；MS(EI)m/e(％相對強度)212(M+，5)，155(M+-57，100).元素分析C11H20O2Si理論值C，62.21；H，9.51.
實測值C，62.39；H，9.50.
實施例3a順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇的制備
反應路線I步驟c；在氬氣氣氛中用碘化鋰(160g，1.20mol)處理機械攪拌下的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯酮(50.2g，236mmol)的無水甲苯(1L)溶液，將所得的混合物冷卻到-20℃并一次性添加氫化鋁鋰(9.0g，237mmol)處理。然后攪拌反應5分鐘并以可保持反應溫度等于或低于-15℃的速率加入叔丁基甲基醚(200ml)(總的添加時間是約3分鐘)。在-20℃攪拌反應1小時，然后以可保持反應溫度低于20℃的速率緩慢加入氫氧化鈉水溶液(1N，250ml)使反應停止。然后通過硅藻土板過濾得到的懸浮液，接著用甲苯(400ml)漂洗該板。分離濾液相并用甲苯(300ml)提取水相，合并有機相和有機提取物，用氫氧化鈉水溶液(1N，300ml)，鹽水(300ml)漂洗，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮(40℃，20mmHg)。通過Kugelrohr蒸餾(60-80℃，1mmHg)純化殘留物得到標題化合物(37.4g，產(chǎn)率74％)，為無色油狀物；順式/反式/1-2+1-4加成，95.3/2.1/2.6；Rf＝0.20，20％乙酸乙酯/己烷，對標題化合物的GC保留時間是13.95分鐘，反應路線I中對應于化合物3(反式)和化合物4(1-2+1-4加成)的副產(chǎn)物(其中Pg是TBDMS基團)其GC保留時間分別是14.45分鐘和14.06分鐘；對標題化合物而言1H NMR(CDCl3)δ5.93(dt，J＝5.5，1.7Hz，1H)，5.84(dt，J＝5.5，1.6Hz，1H)，4.63-4.68(m，1H)，4.52-4.62(m，1H)，2.76-2.86(bs，1H)，2.69(dt，J＝13.8，7.1Hz，1H)，1.52(dt，J＝13.8，4.7Hz，1H)，0.90(s，9H)，0.09(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ136.7，135.6，75.1，75.0，44.5，25.9，18.1；IR(凈相ε)νmax3373，2957，2932cm-1；MS(EI)m/e(％相對強度)157(M+-57).
實施例3b順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇的制備反應路線I步驟c；在氬氣氣氛中用碘化鋰(240g，1.79mol)處理機械攪拌下的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯酮(175g，824mmol)的無水甲苯(1.5L)溶液，將所得的混合物冷卻到-20℃并一次性添加氫化鋁鋰(13.5g，356mmol)處理。然后攪拌反應5分鐘并以可保持反應溫度等于或低于-15℃的速率加入叔丁基甲基醚(300ml)(總的添加時間是約3分鐘)。在-20℃攪拌反應3小時，然后以可保持反應溫度低于20℃的速率緩慢加入氫氧化鈉水溶液(1N，250ml)使反應停止。然后通過硅藻土板過濾得到的懸浮液，接著用甲苯(400ml)漂洗該板。分離濾液相并用甲苯(450ml)提取水相，合并有機相和有機提取物，用氫氧化鈉水溶液(1N，450ml)，鹽水(450ml)漂洗，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮(40℃，20mmHg)。通過Kugelrohr蒸餾(60-80℃，1mmHg)純化殘留物得到標題化合物(120g，產(chǎn)率68％)，為無色油狀物；順式/反式/1-2+1-4加成，92/4/4。
實施例3c順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇的制備反應路線I步驟c；在氬氣氣氛中用碘化鋰(3.2g，23.9mmol)處理機械攪拌下的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯酮(1.01g，4.76mmol)的無水乙醚(20ml)溶液，將所得的混合物冷卻到-78℃并一次性添加氫化鋁鋰(184mg，4.85mmol)處理。然后攪拌反應90分鐘，然后以可保持反應溫度低于20℃的速率緩慢加入氫氧化鈉水溶液(1N，23ml)使反應停止。然后通過硅藻土板過濾得到的懸浮液，接著用乙醚漂洗該板。分離濾液相并用乙醚(20ml)提取水相，合并有機相和有機提取物，用氫氧化鈉水溶液(1N，20ml)，鹽水(20ml)漂洗，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮(40℃，20mmHg)。通過Kugelrohr蒸餾(60-80℃，1mmHg)純化殘留物得到標題化合物(820mg，產(chǎn)率80％)，為無色油狀物；順式/反式/1-2+1-4加成，88.5/3.3/8.2。
實施例3d順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇反應路線I步驟c；在氬氣氣氛中用溴化鋰(1.06g，12.2mmol)處理機械攪拌下的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯酮(501mg，2.36mmol)的無水甲苯(10ml)溶液，用冰/鹽浴將混合物冷卻到-20℃并一次性添加氫化鋁鋰(92.0mg，2.42mmol)處理，接著用叔丁基甲基醚(1.0g)處理。用冰浴代替冰/鹽浴然后在0℃攪拌反應2小時。接著以可保持反應溫度低于20℃的速率緩慢加入氫氧化鈉水溶液(1N，7.0ml)使反應停止。然后通過硅藻土板過濾得到的懸浮液，接著用甲苯漂洗該板。分離濾液相并用甲苯提取水相，合并有機相和有機提取物，用氫氧化鈉水溶液(1N)，鹽水漂洗，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮(40℃，20mmHg)。通過Kugelrohr蒸餾(60-80℃，1mmHg)純化殘留物得到標題化合物(35 0mg，產(chǎn)率69％)，為無色油狀物；順式/反式/1-2+1-4加成，92.7/6.3/1.0。
實施例3e順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇的制備反應路線I步驟c；在氬氣氣氛中用4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯酮(2.0g，9.42mmol)處理攪拌下的氯化鋅(19ml，19mmol，1M的乙醚溶液)溶液，將所得的溶液冷卻到-20℃，并以可保持反應溫度等于或低于-15℃的速率滴加入氫化鋁鋰(9.0ml，9.0mmol，1M乙醚溶液)進行處理。在-20℃攪拌約2小時后，加入約5ml氫氧化鈉。通過硅藻土過濾反應混合物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到標題化合物(1.3g)；順式/反式/1-2+1-4加成，81/3/16。
實施例3f順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇的制備反應路線I步驟c；在氬氣氣氛中用溴化鎂(3.5g，19.0mol)處理攪拌下的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯酮(2.0g，9.42mmol)的無水甲苯(15ml)溶液。將反應混合物冷卻到-25℃并一次性添加氫化鋁鋰(178mg，4.69mmol)處理，接著加入叔丁基甲基醚(3.0ml)處理。在-20℃攪拌反應2小時，接著室溫攪拌過夜。在室溫加入其余的氫化鋁鋰(178mg，4.69mmol)并攪拌反應2小時。然后通過緩慢加入1N氫氧化鈉(5ml)使反應停止并通過硅藻土過濾，用無水硫酸鎂干燥濾液，過濾并真空濃縮得到標題化合物(1.3g)；順式/反式/1-2+1-4加成，90/3/7。
實施例3g向反應混合物中加入2.8摩爾％叔丁基二甲基硅烷醇制備順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇反應路線I步驟c；在裝備有機械攪拌器，低溫溫度計和頂端有氮氣通氣裝置的60ml加液漏斗的100ml燒瓶中，加入氫化鋁鋰(0.5g，0.013mol)，碘化鋰(6.7g，0.05mol)和甲苯(34g)，將漿液冷卻到-40℃并向加液漏斗中加入4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-環(huán)戊烯酮(5.0g，0.024mol，其中含有2.8％叔丁基二甲基硅烷醇，這是通過氣相色譜儀測定的，Hewlett-Packard5890 II型氣相色譜儀，Hewlett-Packard注射器，Hewlett-Packard柱，PH-1，10m，0.53mm，ID，2.56μM，注射溫度190℃，檢測器溫度270℃，采用起始溫度50℃持續(xù)2分鐘，然后以20℃/分鐘的速率梯度升溫至250℃)和叔丁基甲基醚(18g，TBME)。以可保持內在反應溫度-30℃至-36℃的速率，在5分鐘內向漿液中加入環(huán)戊烯酮/TBME。然后使反應混合物溫熱到-30℃并攪拌4小時。通過緩慢加入5wt％氯化銨水溶液(20g)使反應停止。加入甲苯(20g)并分離各相，然后用甲苯(30g)提取水相。合并有機相，用水(30g)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過真空蒸餾[14cm，填充玻璃珠(4mm)柱于0.2mmHg(63-66℃)]純化殘留物得到標題化合物(3.9g，77％)；順式/反式/1-2+1-4加成，95/4/1。
實施例3h向反應混合物中加入16摩爾％叔丁基二甲基硅烷醇制備順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇反應路線I步驟c；在裝備有機械攪拌器，低溫溫度計和頂端有氮氣通氣裝置的60ml加液漏斗的100ml燒瓶中，加入氫化鋁鋰(0.5g，0.013mol)，碘化鋰(6.7g，0.05mol)和甲苯(34g)，將漿液冷卻到-30℃并向加液漏斗中加入4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-環(huán)戊烯酮(4.3g，0.02mol，如實施例3g所述測定含2.8％叔丁基二甲基硅烷醇)，叔丁基二甲基硅烷醇(0.6g，0.005mol)和叔丁基甲基醚(18g，TBME)。加入其余的叔丁基二甲基硅烷醇以調節(jié)溶液使其含有16％叔丁基二甲基硅烷醇。將環(huán)戊烯酮/硅烷醇/TBME溶液一次性加入產(chǎn)生8℃放熱。冷卻反應混合物并保持在-28℃和-32℃之間1.5小時。然后通過緩慢加入5wt％氯化銨水溶液(20g)使反應停止。并分離各相，然后用二氯甲烷(2×20g)提取水相。合并有機相，用水(20g)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過真空蒸餾[14cm，填充玻璃珠(4mm)柱于0.5mmHg(67-70℃)]純化殘留物得到標題化合物(3.5g，81％)；順式/反式/1-2+1-4加成，96.3/2.8/0.9。
實施例3I向反應混合物中加入17摩爾％叔丁基二甲基硅烷醇制備順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇反應路線I步驟c；在裝備有機械攪拌器，低溫溫度計和頂端有氮氣通氣裝置的60ml加液漏斗的100ml燒瓶中，加入氫化鋁鋰(0.5g，0.013mol)，碘化鋰(6.7g，0.005mol)和甲苯(34g)，將漿液冷卻到-33℃并向加液漏斗中加入4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-環(huán)戊烯酮(4.3g，0.02mol，含有如實施例3g所述測定的2.8％叔丁基二甲基硅烷醇)，叔丁基二甲基硅烷醇(0.6g，0.05mol)和叔丁基甲基醚(18g，TBME)。加入其余的叔丁基二甲基硅烷醇以調節(jié)溶液使其含有17％叔丁基二甲基硅烷醇。將環(huán)戊烯酮/硅烷醇/TBME溶液一次性加入導致內部溫度達到-23℃。將反應混合物的溫度保持在接近-30℃23小時，然后通過緩慢加入5wt％氯化銨水溶液(21g)使反應停止。分離各相，然后用甲苯(2×20g)提取水相。合并有機相，用水(25g)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過真空蒸餾[14cm，填充玻璃珠(4mm)柱于0.4mmHg(65-68℃)]純化殘留物得到標題化合物(3.2g，74％)；順式/反式/1-2+1-4加成，96.2/2.8/1。
實施例3J向反應混合物中加入18摩爾％叔丁基二甲基硅烷醇制備順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇反應路線I步驟c；在裝備有機械攪拌器，低溫溫度計和頂端有氮氣通氣裝置的60ml加液漏斗的100ml燒瓶中，加入氫化鋁鋰(0.5g，0.013mol)和甲苯(30g)，將漿液冷卻到-30℃并向加液漏斗中加入叔丁基二甲基硅烷醇(0.6g，0.005mol)和甲苯(9g)。將硅烷醇/甲苯溶液一次性加入使得氣體溫和釋放。加入其余的叔丁基二甲基硅烷醇以調節(jié)溶液使其含有18％叔丁基二甲基硅烷醇。在-25℃和-30℃之間攪拌反應混合物15分鐘。向加液漏斗中加入4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-環(huán)戊烯酮(4.3g，0.02mol，含有如實施例3g所述測定的2.8％叔丁基二甲基硅烷醇)，和叔丁基甲基醚(13g，TBME)。將環(huán)戊烯酮/TBME溶液一次性加入漿液產(chǎn)生9℃放熱(內在反應溫度是-21℃)。使反應混合物的溫度保持在接近-25℃1.5小時，然后通過緩慢加入5wt％氯化銨水溶液使反應停止。加入甲苯(20g)并分離各相，然后用甲苯(30g)提取水相。合并有機相，用水(30g)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過真空蒸餾[14cm，填充玻璃珠(4mm)柱于0.5mmHg(67-69℃)]純化殘留物得到標題化合物(3.1g，72％)；順式/反式/1-2+1-4加成，95/3.9/1.1。
實施例3K向反應混合物中加入20mol％異丙醇制備順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇反應路線I步驟c；將氫化鋁鋰(350mg，9mmol)和碘化鋰(1.16g，8.7mmol)的甲苯(34ml)漿液冷卻到-30℃并用4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-環(huán)戊烯酮(3.509g，16.5mmol)的溶液處理，在22分鐘內滴加入叔丁基甲基醚(17ml)和異丙醇(0.25ml，20mol％)。升溫到-25℃，然后在-20℃至-25℃之間攪拌反應2.5小時。接著向反應混合物中加入飽和氯化銨(20ml)，然后加入水(5ml)。使反應溫熱到室溫并過濾，用甲苯(20ml)漂洗固體。分離濾液相，用甲苯(20ml)提取水相，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過Kugelrohr蒸餾(0.4mmHg/60-75℃)純化殘留物得到無色油狀物(2.17g，61％)；順式/反式/1-2+1-4加成，95.9/3.1/1。
實施例4順式-2-環(huán)戊烯基-1，4-二醇的制備
反應路線I步驟d；在室溫下用三乙胺(5.00ml，0.036mol)和四丁基氟化胺(250ml，1.0N四氫呋喃溶液，0.250mol)順序處理順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇(50g，0.233mol)的四氫呋喃(250ml)溶液，攪拌反應3小時，然后真空濃縮(40℃，20mmHg)。然后通過色譜純化(硅膠，100×160mm，10％丙酮/乙酸乙酯)純化殘留物，接著用氯仿重結晶得到標題化合物(18.0g，77％)，為白色針狀晶體；mp57-58℃，Rf＝0.25(10％丙酮/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3)δ6.01(s，2H)，4.62-4.68(m，1H)，4.02(d，J＝7.3Hz，1H)，2.73(dt，J＝14.6，7.3Hz，1H)，1.57(dt，J＝14.5，3.4Hz，1H)；13CNMR(CDCl3)δ136.3，74.9，43.3；IR(KBr)νmax3402，3391，3364cm-1；MS(CI)m/e(％相對強度)83(M++H-H2O，100).
元素分析C5H8O2理論值C，59.98；H，8.05；實測值C，59.79；H，8.36.
實施例54-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)戊-2-烯酮的制備
反應路線I步驟b；用3，4-二氫-2H-吡喃(2ml)和對甲苯磺酸吡啶鎓(500mg，PPTS)處理4-羥基-2-環(huán)戊烯酮(1.41g，14.4mmol)的四氫呋喃(24ml)溶液，在室溫攪拌反應18小時。然后用乙酸乙酯(25ml)稀釋反應混合物并用50％飽和鹽水(2×30ml)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。通過硅膠塞過濾(25g，33％乙酸乙酯/己烷)純化所得的粗產(chǎn)物棕色油狀物得到標題化合物，為黃色油狀物(2.00g，76％)；1H NMR(CDCl3)δ7.46(2×dd，1H，J＝16.3，5.7Hz)，6.2(m，1H)，4.9(m，1H)，4.80(d appt，1H，J＝23.8，2.9Hz)，3.9(m，1H)，3.6(m，1H)，2.73(2×dd，1H，J＝18.4，6.2Hz)，2.35(2×d，1H，J＝18.4Hz)，1.8(m，1H)，1.6(m，4H)；IR(凈相)νmax2944，2870，2855，1723，1348，1202，1182，1152，1128，1078，1032cm-1；MS(CI)m/e(％相對強度)183(M+H+，28)，85(100).
實施例6順式-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)戊-2-烯醇的制備
反應路線I步驟c；將氫化鋁鋰(222mg，5.8mmol)，碘化鋰(3.2g，24mmol)，叔丁基甲基醚(6ml)和甲苯(16ml)的漿液冷卻到-15℃。40分鐘滴加入4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)戊-2-烯酮(2.179g，11.97mmol，實施例5制備)的叔丁基甲基醚(2ml)和甲苯(2ml)溶液，攪拌反應混合物30分鐘，然后向反應混合物中緩慢加入氫氧化鈉(1N，5ml)。過濾漿液并分離所得各相。用乙酸乙酯(2×10ml)提取水相，合并有機提取物與有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過色譜法(硅膠，30g，50％乙酸乙酯/己烷，400ml)純化油狀粗產(chǎn)物得到標題化合物(1.62g，73％)，順式/反式/1-2+1-4加成，88/8/4；1H NMR(CDCl3)δ6.1(m，H)，4.7(m，1H)，4.6(m，2H)，3.9(m，1H)，3.5(m，1H)，2.7(m，1H)，1.4-2.0(m，8H)；13C NMR(CDCl3)δ137.2，137.1，134.8，133.6，98.3，97.8，79.7，79.5，74.7，74.5，62.6，62.5，42.0，41.1，31.1，30.9，25.4，19.6，19.5；IR(凈相)νmax2944，2870，2855，1723，1348，1202，1182，1152，1128，1078，1032cm-1；MS(CI)m/e(％相對強度)183(M+H+，7)，167[M+H+-H2O，40)，85(100).
實施例7順式-2-環(huán)戊烯基-1，4-二醇的制備反應路線I步驟d；用對甲苯磺酸一水合物(38mg，p-TsOH·H2O)處理順式-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)戊-2-烯醇(338mg，實施例6制備)的乙醇(4ml)溶液并在室溫攪拌反應2小時。加入碳酸鉀(116mg)并用25％己烷/乙酸乙酯(10ml)稀釋反應混合物，將溶液傾入到硅膠塞(10g)上并用25％己烷/乙酸乙酯(3×30ml)和乙酸乙酯(2×40ml)洗脫，得到標題化合物(167mg，90％)，順式/反式/1-2+1-4加成，88/8/4。
實施例84-叔丁氧基-環(huán)戊-2-烯酮
反應路線I步驟b；將4-羥基-2-環(huán)戊烯酮(1.15g，11.7mmol)的二氯甲烷溶液冷卻到3℃并用三氯乙酰亞氨酸叔丁基酯(tert-butyltrichloroacetimidate)(4.2ml，23.7mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(0.15ml)順序處理。在3-10℃攪拌反應混合物2小時，然后溫熱到室溫并攪拌22小時。接著用硼氫化鈉(250mg)處理反應混合物并過濾，真空濃縮濾液并通過色譜法(硅膠，39g，20％乙酸乙酯/己烷，600ml)純化殘留物得到標題化合物(355mg，40％)，為黃色油狀物；1HNMR(CDCl3)δ7.44(dd，1H，J＝18Hz)，6.2(d，1H，J＝5.4Hz)，4.8(m，1H)，2.68(dd，1H，J＝5.8，18Hz)，2.25(d，1H，J＝18Hz)，1.27(s，9H)；IR(凈相)νmax2976，2936，1721，1368，1352，1188，1103，1161cm-1；MS(CI)m/e(％相對強度)155(M+H+，22)，99(100).
實施例9順式-4-叔丁氧基-環(huán)戊-2-烯醇的制備
反應路線I步驟c；將氫化鋁鋰(55mg，1.44mmol)，碘化鋰(1.65g，5.76mmol)，叔丁基甲基醚(2ml)和甲苯(3ml)的漿液冷卻到-15℃。在5分鐘內滴加入4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)戊-2-烯酮(430mg，2.79mmol，溶于1ml甲苯中)進行處理。在-20℃至-12℃攪拌反應混合物2小時然后溫熱到室溫并攪拌30分鐘。然后順序用氫氧化鈉(1N，1ml)，接著用叔丁基甲基醚(10ml)處理反應混合物并過濾。分離濾液各相并用叔丁基甲基醚(15ml)提取水相。合并有機提取物與有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過色譜法(硅膠，30g，33％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物得到標題化合物(183mg，42％)，為黃色油狀物，順式/反式/1-2+1-4加成，87/9.8/3.2；1H NMR(CDCl3)δ5.9(m，1H)，5.8(m，1H)，4.6(m，1H)，4.5(m，1H)，2.7(m，1H)，2.0(d，1H，J＝9.6Hz)，1.5(d appt，1H，J＝4.5，14Hz)，1.2(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ136.6，136，75.5，74.4，74，44.6，28.7；νmax3395，2974，2938，2907，2878，1389，1364，1117，1169，1022cm-1；MS(CI)m/e(％相對強度)157(M+H+-H2O)，57，83(100).
實施例10(-)-順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇(A)和(-)-乙酸4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-環(huán)戊-2-烯基酯(B)的制備
反應路線II步驟A；將順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇(10.0g，46.6mmol，如實施例3a制備)溶于叔丁基甲基醚(60ml，無水)中，向所得的溶液中加入三乙胺(4.5ml，32.3mmol)，胰酶(30g，從Sigma ChemicalCompany獲得)和乙酸乙烯基酯(22ml，239mmol)。室溫攪拌反應7小時，然后通過硅藻土過濾反應并真空濃縮濾液。通過硅膠色譜(5％-20％乙酸乙酯/己烷)分離產(chǎn)物得到(-)-乙酸4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-環(huán)戊-2-烯基酯(B，6.1g，產(chǎn)率51％，99％ee)，[α]D-0.2°(c＝0.52，氯仿)，為黃色油狀物和(-)-順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇(A，4.7g，產(chǎn)率47％，大于99％ee)，[α]D-18.6°(c＝1.01，氯仿)，為黃色油狀物。
實施例11(-)-順式-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)戊-2-烯醇(A)和(-)-乙酸順式-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)戊-2-烯基酯(B)的制備
反應路線II步驟A；將順式-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)戊-2-烯醇(1.091g，5.92mmol，實施例6制備)溶于叔丁基甲基醚(8.6ml，無水)中，向所得的溶液中加入三乙胺(0.59ml，4.2mmol)，胰酶(3.2g，從Sigma ChemicalCompany獲得)和乙酸乙烯基酯(2.7ml，29mmol)。室溫攪拌反應7小時，然后通過硅藻土過濾反應液并真空濃縮濾液。通過硅膠色譜(10％-20％乙酸乙酯/己烷)分離產(chǎn)物得到(-)-乙酸順式-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)戊-2-烯基酯(B，601mg，產(chǎn)率45％，99％ee)，[α]D-19.8°(c＝1.00，氯仿)，為黃色油狀物和(-)-順式-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)戊-2-烯醇(A，560mg，產(chǎn)率50％，94％ee)，[α]D＝-9.9°(c＝1.06，氯仿)，為黃色油狀物。(-)-順式-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)戊-2-烯醇元素分析C11H16O3·0.13H2O理論值C，64.38；H，8.78；實測值C，64.32；H，8.97.和(-)-乙酸順式-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)戊-2-烯基酯元素分析C12H18O4理論值C，63.70；H，8.01；實測值C，63.42；H，8.09.
實施例12(+)-順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇的制備
反應路線II步驟B；將(-)-乙酸4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-環(huán)戊-2-烯基酯(2.3mmol，實施例10制備)溶于THF/甲醇/水(2.7/0.9/0.9ml)中，在攪拌下加入氫氧化鋰一水合物(2.5mmol)。在室溫攪拌3小時后，用水(10ml)稀釋反應混合物并用叔丁基甲基醚提取。合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物得到標題化合物(452mg，產(chǎn)率92％)，[α]20D＝+21.8°(c＝1.02，氯仿)。
實施例13(+)-順式-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)環(huán)戊-2-烯醇
反應路線II步驟B；將(-)-乙酸順式-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)戊-2-烯基酯(106mg，0.47mmol，如實施例11制備)溶于THF/甲醇/水(1.5/0.5/0.5ml)中，在攪拌下加入氫氧化鋰一水合物(0.57mmol)。在室溫攪拌3小時后，用用叔丁基甲基醚(10ml)和水(10ml)稀釋反應。用叔丁基甲基醚提取(2×10ml)，合并有機提取物，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜(硅膠，2.5g，1.7×2.5cm柱，50％乙酸乙酯/己烷，150ml)純化殘留物得到標題化合物(80mg，產(chǎn)率93％)，[α]20D＝+9,9°(c＝0.98，氯仿)。
實施例14(-)-順式-4-叔丁氧基-環(huán)戊-2-烯醇(A)和(-)-乙酸順式-4-叔丁氧基-環(huán)戊-2-烯基酯(B)的制備
反應路線II步驟A；將順式-4-叔丁氧基-環(huán)戊-2-烯醇(485mg，3.1mmol，實施例9制備)溶于叔丁基甲基醚(8.6ml，無水)中，向所得的溶液中加入三乙胺(0.7當量)，胰酶(3wt eg，從Sigma Chemical Company獲得)和乙酸乙烯基酯(5當量)。室溫攪拌反應17小時，然后通過硅藻土過濾反應并真空濃縮濾液。通過硅膠色譜(10％-20％乙酸乙酯/己烷)分離產(chǎn)物得到(-)-乙酸順式-4-叔丁氧基-環(huán)戊-2-烯基酯(B，產(chǎn)率50％，76％ee)，[α]D＝-10.9°(c＝0.98，氯仿)1H NMR(CDCl3)δ5.94(d，1H，J＝5.5Hz)，5.89(d，1H，J＝5.5Hz)，5.46(appt，1H，J＝5.5Hz)，4.52(appt，1H，J＝5.5Hz)，2.8(m，1H)，2.0(s，3H)，1.6(d appt， H，J＝4.8，14Hz)，1.22(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ171.2，138.6，131.6，77.4，77.2，41，28.7，28.6，21.4；IR(凈相)νmax2976，1738，1364，1242，1196，1067，1020cm-1；CIMS m/e(％相對強度)199(M+H+，4)，139(M+H+-AcOH，70)，83(100)，和(-)-順式-4-叔丁氧基-環(huán)戊-2-烯醇(A，194mg，40％，大于98％ee)，[α]D＝-17.2°，(c＝1.09，氯仿)，為黃色油狀物。(-)-順式-4-叔丁氧基-環(huán)戊-2-烯醇元素分析C9H16O2理論值C，69.19；H，10.32.實測值C，69.07；H，10.37.(-)-乙酸順式-4-叔丁氧基-環(huán)戊-2-烯基酯元素分析C11H18O2理論值C，66.64；H，9.15.實測值C，67.11；H，9.03.
實施例15(+)-順式-4-叔丁氧基-環(huán)戊-2-烯醇的制備
反應路線II步驟B；將(-)-乙酸順式-4-叔丁氧基-環(huán)戊-2-烯基酯(90mg，0.45mmol，實施例14制備)溶于THF/甲醇/水(1.5/0.5/0.5ml)中，在攪拌下加入氫氧化鋰一水合物(23.7mg)。在室溫攪拌2小時后，用水(10ml)稀釋反應混合物并用叔丁基甲基醚提取。合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜(硅膠，2g，40％二乙醚/己烷，1.5×2.5cm柱)純化殘留物得到標題化合物(71mg，定量產(chǎn)率，76％ee)，為淺黃色油狀物，[α]20D＝+14.6°(c＝1.03，氯仿)。
實施例16順式-4-芐氧基-環(huán)戊-2-烯醇的制備
反應路線I步驟b；按類似于實施例8所述的方式，從4-羥基-2-環(huán)戊烯酮，三氯乙酰亞氨酸芐基酯和三氟化硼二乙基醚合物制備4-芐氧基-2-環(huán)戊-2-烯酮。
反應路線I步驟c；將氫化鋁鋰(45mg，1.2mmol)和碘化鋰(451mg，3.37mmol)的二乙醚(4ml)溶液冷卻到-30℃并在5分鐘內滴加入4-芐氧基-2-環(huán)戊-2-烯酮(444mg，2.36mmol，如上制備)的二乙醚(1ml)溶液進行處理。在-25℃攪拌反應混合物1.5小時，然后用1N氫氧化鈉(1ml)處理。然后使反應混合物溫熱到室溫并過濾，用乙酸乙酯(2×10ml)提取濾液，無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并真空濃縮。通過色譜法純化殘留物得到標題化合物(151mg，34％產(chǎn)率)，為淺黃色油狀物，28/4/3，順式/反式1，4+1，2；1H NMR(CDCl3)δ7.3(m，5H)，6.05(appt，2H，J＝7Hz)，4.6(m，1H)，4,56(dd，2H，J＝11.7，17Hz)，4.44(dd，1H，J＝4，6.8Hz)，2.7(m，1H)，1.67(d appt，1H，J＝4，14Hz)；13C NMR(CDCl3)δ138.6，137.4，134.5，128.7，128.1，127.9，81.7，75.3，71.3，41.3；IR(凈相)νmax3381，2918，2851，1360，1072，1051，1028cm-1；CIMS m/e(％相對強度)173(M+H+-H2O)，91(100).元素分析C12H14O2理論值C，75.77；H，7.41；實測值C，75.61；H，7.78.
實施例17(-)-順式-4-芐氧基-環(huán)戊-2-烯醇(A)和(-)-乙酸順式-4-芐氧基-環(huán)戊-2-烯基酯(B)的制備
反應路線II步驟A；將順式-4-芐氧基-環(huán)戊-2-烯醇(500mg，實施例16制備)溶于叔丁基甲基醚(8.6ml，無水)中，向所得的溶液中加入三乙胺(0.7當量)，胰酶(3wt eg，從Sigma Chemical Company獲得)和乙酸乙烯基酯(5當量)。室溫攪拌反應7小時，然后通過硅藻土過濾反應并真空濃縮濾液。通過硅膠色譜(20％乙酸乙酯/己烷)分離產(chǎn)物得到(-)-順式-4-芐氧基-環(huán)戊-2-烯醇(A)(147mg，產(chǎn)率29％)[α]20D＝-12°(c＝1.09，氯仿)和(-)-乙酸順式-4-芐氧基-環(huán)戊-2-烯基酯(B)(427mg，產(chǎn)率70％)，[α]D20＝-5.2°，(c＝0.97，氯仿)，1H NMR(CDCl3)δ7.3(m，5H)，6.13(d，1H，J＝5Hz)，5.99(d，1H，J＝5Hz)，5.5(m，1H)，4.59(d，1H，J＝11.8Hz)，4.54(d，1H，J＝11.8Hz)，4.5(m，1H)，2.78(d appt，1H，J＝7.2，14.3Hz)，2.05(s，3H)，1.76(d appt，1H，J＝4.4，14.3Hz)；13C NMR(CDCl3)δ171.1，138.5，136.4，133.1，128.7，128，127.9，81.4，77.1，71.2，37.8，21.4.
實施例18(+)-順式-4-芐氧基-環(huán)戊-2-烯醇的制備
反應路線II步驟B；將(-)-乙酸順式-4-芐氧基-環(huán)戊-2-烯基酯(158mg，0.68mmol，實施例17制備)溶于THF/甲醇/水(1.5/0.5/0.5ml)中，在攪拌下加入氫氧化鋰一水合物(0.75mmol)。在室溫攪拌2小時后，用水(10ml)稀釋反應混合物并用叔丁基甲基醚提取。合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜(硅膠，3g，20％乙酸乙酯/己烷，1.5×2.5cm柱)純化殘留物得到標題化合物(120mg，產(chǎn)率92％)，為淺黃色油狀物，[α]20D＝+5.0°(c＝0.93，氯仿)。
實施例19(-)-順式-4-乙酰氧基-環(huán)戊-2-烯醇的制備
反應路線II步驟B；將(-)-乙酸順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊-2-烯基酯(11.53g，45mmol，實施例10制備)溶于四氫呋喃(49.5ml)和三乙胺(0.7ml)中。用四正丁基氟化胺(49.5ml，1M THF溶液，49.5mmol)溶液處理并在室溫攪拌2小時。真空濃縮反應并通過色譜純化殘留物(硅膠，33％-50％乙酸乙酯/己烷)得到白色固體(5.85g)，用叔丁基甲基醚/庚烷(80ml/100ml)將其重結晶得到標題化合物(4.99g，產(chǎn)率78％，大于98％ee)，[α]20D＝-68°(c＝0.98，氯仿)，mp48-49℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.12-6.14(m，1H)，5.99-6.01(m，H)，5.49-5.54(m，1H)，4.70-4.77(m，1H)，2.83(dt，1H，J＝14.5，7.3Hz)，2.22(d，1H，J＝7.8Hz)，2.08(s，3H)，1.6(dt 1H，J＝14.5，3.8Hz).
實施例20(+)-乙酸順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-環(huán)戊-2-烯基酯的制備
將(-)-順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇(1g，4.67mmol，實施例10制備)溶于吡啶(20ml)中并用乙酸酐(2ml)處理，攪拌反應過夜。用二乙醚(100ml)稀釋反應混合物，用3M鹽酸(3×100ml)，飽和碳酸氫鈉(100ml)，鹽水(100ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到標題化合物(1g，產(chǎn)率98％ee)，Rf＝0.5(5％乙酸乙酯/己烷)，[α]20D＝+1.3°(c＝1.00，氯仿)，1H NMR(CDCl3)δ5.9(m，1H)，5.5(m，1H)，4.7(m，1H)，2.8(m，1H)，2.05(s，3H)，1.6(m，1H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ170.8，138.8，131.1，76.9，74.8，41.1，25.8，21.1，18.1，-4.7，-4.6；IR(凈相)νmax2955，2932，2859，1739，1369，1240，1105，1062，1049cm-1；CIMS m/e(％相對強度)256(M+H+，7)，197(M+H+-AcOH，100).元素分析C13H24O3Si理論值C，60.90；H，9.43.實測值C，60.89；H，9.67.
實施例21(+)-乙酸順式-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)戊-2-烯基酯(B)
將(-)-順式-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)戊-2-烯醇(292mg，1.59mmol，實施例11制備)溶于吡啶(2.8ml)中并用乙酸酐(0.39ml)和二甲氨基吡啶(16mg)處理，攪拌反應過夜。真空濃縮反應，將殘留物溶于乙酸乙酯(10ml)中，用0.5M鹽酸(用鹽水半飽和的)(2×10ml)，飽和碳酸氫鈉(10ml)，鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過色譜法純化殘留物(硅膠，10g，1.5×4cm柱，20％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(290mg，81％)。
實施例22(-)-順式-4-乙酰氧基-環(huán)戊-2-烯醇的制備
將(-)-乙酸順式-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)戊-2-烯基酯(192mg，0.85mmol，實施例11制備)溶于乙醇(1.5ml)中并用對甲苯磺酸(11.7mg)處理，在室溫攪拌反應2小時。加入碳酸鈉和碳酸氫鈉以中和反應混合物并真空濃縮。色譜純化殘留物(硅膠，3g，1.5×3cm柱，33％乙酸乙酯/己烷，80ml)得到標題化合物(90mg，產(chǎn)率75％，91％ee)，[α]20D＝-66.1°(c＝0.63，氯仿)。
實施例23(-)-順式-3-乙酰氧基-環(huán)戊烯醇的制備
將(-)-順式-4-乙酰氧基-環(huán)戊-2-烯醇(11.0g，77.4mmol，實施例19制備)溶于乙醇(50ml)中并用Raney鎳(1.1g，預先用水(2×50ml)和乙醇(2×50ml)洗滌，Ra-Ni)處理，充入氫氣50psi(344.74kpa)并振蕩混合物。20分鐘后，過濾溶液并用三乙胺(1.0ml，7.2mmol)處理。1小時后真空濃縮溶液并通過Kugelrohr蒸餾(60-80℃，1mmHg)蒸餾殘留物得到標題化合物(9.74g，87％)，為無色油狀物。
實施例24(1S，3R)-乙酸3-甲磺酰氧基環(huán)戊基酯的制備
將(1S，3R)-順式-3-乙酰氧基-環(huán)戊醇(9.75g，67.6mmol，實施例23制備)溶于叔丁基甲基醚(80ml，無水)并在攪拌下冷卻到-8℃。在5分鐘內加入甲磺酰氯(5.7ml，73.6mmol，甲磺酰氯)，接著保持溫度低于-2℃在30分鐘內滴加入三乙胺(11.4ml，81.2ml)。然后移去冰浴并攪拌混合物2小時，將得到的混合物傾入到水/鹽水混合物(50ml/50ml)中。分離各層并用叔丁基甲基醚(100ml)提取水層，合并有機層和提取物，無水硫酸鎂干燥。過濾并真空濃縮得到標題化合物(14.4g)，為黃色油狀物；1H NMR(CDCl3)δ5.1(m，2H)，3.02(s，3H)，2.41(m，1H)，2.05(s，3H)，2.0(m，5H)。
實施例25(-)-順式-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-環(huán)戊醇的制備
將(-)-順式-4-叔丁基二甲基及甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇(28.85g，135mmol，實施例10制備)溶于乙醇(75ml)中并用Raney鎳(1.85g，預先用水(2×50ml)和乙醇(2×50ml)洗滌)處理，充入氫氣50psi(344.74kpa)并振蕩混合物。5.25小時后，過濾反應，將濾液冷卻到0℃并用硼氫化鈉(0.54g，14.3mmol)處理。攪拌2小時后，真空濃縮溶液并通過Kugelrohr蒸餾(40-60℃，1mmHg)蒸餾殘留物得到標題化合物(25.5g，87％)，為無色油狀物，[α]20D＝-3.9°(c＝0.99，氯仿)；1H NMR(CDCl3)δ4.4(m，1H)，4.3(m，1H)，3.03(d，1H，J＝10.5Hz)，1.9-1.6(m，6H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ、74.9，74.1，44.4，34.2，34.1，25.8，17.9，-4.9，-5.0；IR(凈相)νmax3405，2957，2932，2888，2858，1256，1091，1069，1038，1026cm-1；CIMS m/e(％相對強度)217(M+H+，81)，199(M+H+-H2O，37)，67(100).采用前述手性柱不能將該(-)-對映體(標題化合物)與(+)-對映體(它的對映體)分離。元素分析C11H24O2Si理論值C，61.06；H，11.17；實測值C，61.28；H，10.85.
采用催化劑如鉑/Al2O3，鎳硼化物，鉑/CaCO3，Wilkinson催化劑([(C6H5)3P]3RhCl)等也可進行實施例23和25的還原反應。
實施例26(1S，3R)-甲磺酸3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-環(huán)戊基酯的制備
將(-)-順式-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-環(huán)戊醇(9.20g，42.5mmol)溶于無水叔丁基甲基醚(50ml)并冷卻到-5℃。處理溶液，以可保持溫度在-5℃至-2℃的速率(冰浴)，用甲磺酰氯(3.6g，46.5mmol，甲磺酰氯)，接著用三乙胺(7.2ml，51.7mmol)處理溶液。移去冰浴并攪拌溶液2小時，然后將混合物轉移到分液漏斗中并用鹽水/水(50ml/50ml)處理。分離各層并用叔丁基甲基醚(2×50ml)提取水層。合并有機層和提取物，用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥.過濾并真空濃縮得到標題化合物(12.1g，產(chǎn)率97％)，為無色油狀物；1H NMR(CDCl3)δ5.1(m，1H)，4.2(m，1H)，2.99(s，3H)，2.3(m，1H)，2.0(m，3H)，1.8(m，2H)，0.88(s，9H)，0.05(s，6H).
實施例274-三苯甲氧基-2-環(huán)戊烯酮的制備
反應路線I步驟b；用1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(2.2ml，14.7mmol，DBU)和4-羥基-2-環(huán)戊烯酮(1.01g，10.0mmol，5ml二氯甲烷中，實施例1制備)順序處理三苯甲基氯(3.44g，12.3mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，在室溫攪拌反應3天，然后傾入到冰(約25ml)上。分離各相并用水(25ml)洗滌有機相，無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并真空濃縮。通過柱色譜法純化殘留物(硅膠，10-20％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(1.26g，36％)，為淺黃色油狀物；1H NMR(CDCl3)δ7.5(m，6H)，7.3(m，9H)，6.85(dd，1H)，6.05(d，1H)，4.8(m，1H)，2.1(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ206.6，162.9，144.3，135.2，128.8，128.4，127.7，88.2，73.1，43.4；IR(KBr)νmax3061，1719，1491，1449，1352，1181，1107，1053cm-1.
實施例28(+/-)-順式-4-三苯甲氧基-2-環(huán)戊烯醇的制備
反應路線I步驟C；將4-三苯甲氧基-2-環(huán)戊烯酮(1.03g，3.03mmol，實施例27制備)于甲苯(8ml)中的漿液冷卻到-20℃并用氫化鋁鋰(76mg，2.0ml)，碘化鋰(1.06g，7.9mmol)順序處理，滴加入叔丁基甲基醚(2ml，5分鐘)。在-20℃攪拌反應1小時，30分鐘內溫熱到0℃并在0-15℃攪拌4小時。通過緩慢加入1N氫氧化鈉(2ml)使反應停止，然后過濾反應。用叔丁基甲基醚洗滌固體并分離濾液相。采用無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并真空濃縮。通過柱色譜法純化殘留物(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物，為白色泡沫狀物(980mg，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.5(m，6H)，7.3(m，9H)，5.79(d，1H)，5.14(d，1H)，4.5(m，1H)，4.4(m，1H)，2.2(m，1H)，1.42(d，1H)；13C NMR(CDCl3)δ145.1，136.2，135.9，129.0，128.1，127.3，87.7，77.4，74.9，43.2；IR(KBr)νmax3422，3057，1491，1364，1084，1065，1024.mc-1實施例28a順式-2-環(huán)戊烯基-1，4-二醇的制備
用對甲苯磺酸(20mg)處理(+/-)-順式-4-三苯甲氧基-2-環(huán)戊烯醇(200mg，0.58mmol，實施例28制備)的乙醇(2ml)溶液并在55℃攪拌8小時。然后真空濃縮反應混合物(55℃/15mmHg)并通過柱色譜法純化殘留物(硅膠，10％丙酮/乙酸乙酯)得到標題化合物(58mg)；順式/反式/1-2+1-4加成，30/1/痕量。
實施例29(+/-)-順式-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基環(huán)戊醇的制備
在甲醇(14ml)中將(+/-)-順式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯醇(2.50g，11.6mmol，實施例3制備)和Ni2B(8.5ml，0.14M的甲醇漿液，10mol％)混合，在氫氣氣氛中攪拌所得的漿液18.5小時。然后以氮氣氣氛代替氫氣氣氛，通過硅藻土過濾并用甲醇(50ml)漂洗固體。真空濃縮濾液(15mmHg/40℃)并通過Kugelrohr蒸餾(0.6mmHg/60-65℃)純化殘留物得到標題化合物(2.31g，92％)，為無色油狀物。
實施例30(1S，3R)-(-)-順式-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基環(huán)戊醇(A)和(1R，3S)-(+)-順式-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基環(huán)戊基乙酸酯(B)
反應路線III步驟A；在叔丁基甲基醚(12ml)中將(+/-)-順式-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基環(huán)戊醇(2.119g，9.8mmol，實施例29制備)，胰酶(6.2g，3重量當量)，三乙胺(0.9ml，6.5mmol)和乙酸乙烯基酯(4.3ml)混合并在室溫攪拌27小時。通過硅藻土過濾反應并真空濃縮濾液(室溫/15mmHg)。通過柱色譜純化殘留物[硅膠，55g，己烷(300ml)，接著5％乙酸乙酯/己烷(500ml)洗脫]得到(1R，3S)-(+)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基環(huán)戊基乙酸酯(1.23g，產(chǎn)率49％，用具有手性柱的氣相色譜儀測得98％ee)和(1S，3R)-(-)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基環(huán)戊醇(771mg，產(chǎn)率37％，從其乙酸酯衍生物，接著通過GC手性柱分析測得為92％ee，參見實施例30a)。(1S，3R)-(-)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基環(huán)戊醇的理化數(shù)據(jù)；[α]20D＝-3.7°(c＝1.20，chloroform)；1H NMR(CDCl3)δ4.4(m，1H)，4.3(m，1H)，3.03(d，1H)，1.9-1.6(m，6H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ74.9，74.1，44.4，34.2，34.1，25.8，17.9，-4.9，-5.0；IR(凈相)νmax3405，2957，2932，2888，2858，1256，1091，1069，1038，1026cm-1.元素分析C11H24O2Si理論值C，61.06；H，11.18.實測值C，61.32；H，11.13.(1R，3S)-(+)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基環(huán)戊基乙酸酯的理化數(shù)據(jù)；[α]20D＝+7.0°(c＝1.12，氯仿).元素分析C13H26O3Si；理論值C，60.42；H，10.14.實測值C，60.70；H，10.51。
實施例30a(1S，3R)-(-)-順式-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基環(huán)戊基乙酸酯
將(1S，3R)-(-)-順式-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基環(huán)戊醇(209mg，2.5mmol，實施例30制備)，吡啶(1ml)，乙酸酐(0.1ml)和DMAP(5mg)混合，在室溫攪拌混合物15.5小時，然后用二乙醚(10ml)稀釋反應混合物并順序用0.5M鹽酸(用氯化鈉半飽和)(2×10ml)，飽和碳酸氫鈉(10ml)和鹽水(10ml)洗滌。濾液分析表明標題化合物為92％ee。用無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并真空濃縮。[α]20D＝-6.6°(c＝0.99，氯仿)；1H NMR(CDCl3)δ5.0(m，1H)，4.2(m，1H)，2.2(m，1H)，2.02(s，3H)，1.9(m，1H)，1.7(m，2H)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ171.3，75.0，72.7，42.3，34.3，30.5，26.0，21.5，18.3，-4.5；IR(凈相)νmax2957，2932，2859，1740，1250，1115，1096，1045cm-1.
權利要求
1.制備式(II)順式化合物的方法
其中Pg選自下述基團芐基，取代芐基，-CH2OCH3，-CH2SCH3，-OCH2OCH2苯基，-CH2OCH2CH2OCH3，-CH2OCH2CCl3，-CH(OCH2CH2Cl)2，-CH2OCH2CH2Si(CH3)3，-CH(OC2H5)CH3，-C(OCH3)(CH3)2，-CH(CH3)OCH(CH3)2，-CH2CCl3，-C(CH3)3，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH苯基，-CH(苯基)2，-C(苯基)3，四氫吡喃基，4-甲氧基四氫吡喃基，3-溴四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，四氫硫代呋喃基和SiR1R2R3，其中R1，R2和R3各自獨立地表示C1-C4烷基，苯基，芐基，取代苯基或取代芐基，該方法包括a)將式(I)化合物溶解于合適的有機溶劑中
其中Pg定義如上；和b)在約-100℃至約20℃溫度下，用合適的路易斯酸和合適的還原劑處理溶液。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中合適的還原劑是氫化鋁鋰。
3.根據(jù)權利要求2的方法，其中合適的有機溶劑是甲苯/二乙醚。
4.根據(jù)權利要求2的方法，其中合適的有機溶劑是二乙醚。
5.根據(jù)權利要求2的方法，其中合適的有機溶劑是甲苯/叔丁基甲基醚。
6.根據(jù)權利要求2，3或4任意一項所述的方法，其中合適的路易斯酸是碘化鋰。
7.根據(jù)權利要求6的方法，其中是將混合物冷卻到約-78℃至約-10℃。
8.根據(jù)權利要求6的方法，其中是將混合物冷卻到約-25℃。
9.根據(jù)權利要求8的方法，其中Pg是叔丁基二甲基甲硅烷基。
10.制備下式順式對映體的方法
其中Pg選自下述基團芐基，取代芐基，-CH2OCH3，-CH2SCH3，-CH2OCH2苯基，-CH2OCH2CH2OCH3，-CH2OCH2CCl3，-CH(OCH2CH2Cl)2，-CH2OCH2CH2Si(CH3)3，-CH(OC2H5)CH3，-C(OCH3)(CH3)2，-CH(CH3)OCH(CH3)2，-CH2CCl3，-C(CH3)3，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH苯基，-CH(苯基)2，-C(苯基)3，四氫吡喃基，4-甲氧基四氫吡喃基，3-溴四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，四氫硫代呋喃基和SiR1R2R3，其中R1，R2和R3各自獨立地表示C1-C4烷基，苯基，芐基，取代苯基或取代芐基，該方法包括a)將對映體式(Ia)化合物溶解于合適的有機溶劑中
其中Pg定義如上；和b)在約-100℃至約20℃溫度下，用合適的路易斯酸和合適的還原劑處理溶液。
11.制備下式順式對映體的方法
其中Pg選自下述基團芐基，取代芐基，-CH2OCH3，-CH2SCH3，-CH2OCH2苯基，-CH2OCH2CH2OCH3，-CH2OCH2CCl3，-CH(OCH2CH2Cl)2，-CH2OCH2CH2Si(CH3)3，-CH(OC2H5)CH3，-C(OCH3)(CH3)2，-CH(CH3)OCH(CH3)2，-CH2CCl3，-C(CH3)3，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH苯基，-CH(苯基)2，-C(苯基)3，四氫吡喃基，4-甲氧基四氫吡喃基，3-溴四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，四氫硫代呋喃基和SiR1R2R3，其中R1，R2和R3各自獨立地表示C1-C4烷基，苯基，芐基，取代苯基或取代芐基，該方法包括a)將式(Ib)化合物溶解于合適的有機溶劑中
其中Pg定義如上；和b)在約-100℃至約20℃溫度下，用合適的路易斯酸和合適的還原劑處理溶液。
12.制備式(IIb)和(IV)順式化合物的方法
其中Z表示C2-C4烷?；?；和Pg選自下述基團芐基，取代芐基，-CH2OCH3，-CH2SCH3，-CH2OCH2苯基，-CH2OCH2CH2OCH3，-CH2OCH2CCl3，-CH(OCH2CH2Cl)2，-CH2OCH2CH2Si(CH3)3，-CH(OC2H5)CH3，-C(OCH3)(CH3)2，-CH(CH3)OCH(CH3)2，-CH2CCl3，-C(CH3)3，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH苯基，-CH(苯基)2，-C(苯基)3，四氫吡喃基，4-甲氧基四氫吡喃基，3-溴四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，四氫硫代呋喃基和SiR1R2R3，其中R1，R2和R3各自獨立地表示C1-C4烷基，苯基，芐基，取代苯基或取代芐基，該方法包括a)將式(I)化合物溶解于合適的有機溶劑中
其中Pg定義如上；和b)在約-100℃至約20℃溫度下，用合適的路易斯酸和合適的還原劑處理溶液得到式(II)順式化合物
其中Pg的定義如上；c)在合適的溶劑中，用合適的酶和過量的合適的?；瘎┨幚硎?II)順式化合物，得到如上定義的式(IIb)和(IV)化合物的混合物；和d)從式(IV)化合物中分離式(IIb)化合物。
13.根據(jù)權利要求12的方法，其中合適的酰化劑乙酸乙烯基酯。
14.根據(jù)權利要求13的方法，其中合適的酶是胰酶。
15.根據(jù)權利要求14的方法，其中合適的溶劑是叔丁基甲基醚。
16.根據(jù)權利要求14的方法，其中合適的溶劑是環(huán)己烷。
17.根據(jù)權利要求12制備通式化合物的方法，該方法還包括水解式(IV)化合物
其中Z表示C2-C4烷?；?；和Pg選自下述基團芐基，取代芐基，-CH2OCH3，-CH2SCH3，-CH2OCH2苯基，-CH2OCH2CH2OCH3，-CH2OCH2CCl3，-CH(OCH2CH2Cl)2，-CH2OCH2CH2Si(CH3)3，-CH(OC2H5)CH3，-C(OCH3)(CH3)2，-CH(CH3)OCH(CH3)2，-CH2CCl3，-C(CH3)3，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH苯基，-CH(苯基)2，-C(苯基)3，四氫吡喃基，4-甲氧基四氫吡喃基，3-溴四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，四氫硫代呋喃基和SiR1R2R3，其中R1，R2和R3各自獨立地表示C1-C4烷基，苯基，芐基，取代苯基或取代芐基。
18.根據(jù)權利要求1，10，11，12或17所述的方法，其中包括在用合適還原劑處理式(I)，(Ia)或(Ib)化合物化合物的同時或之前，將合適的醇加到反應混合物中。
19.根據(jù)權利要求18的方法，其中合適的醇是指叔丁基二甲基硅烷醇。
20.根據(jù)權利要求18的方法，其中合適的醇是異丙醇。
21.制備式(VIb)和(VII)順式化合物的方法
其中Z表示C2-C4烷酰基；和Pg選自下述基團芐基，取代芐基，-CH2OCH3，-CH2SCH3，-CH2OCH2苯基，-CH2OCH2CH2OCH3，-CH2OCH2CCl3，-CH(OCH2CH2Cl)2，-CH2OCH2CH2Si(CH3)3，-CH(OC2H5)CH3，-C(OCH3)(CH3)2，-CH(CH3)OCH(CH3)2，-CH2CCl3，-C(CH3)3，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CH苯基，-CH(苯基)2，-C(苯基)3，四氫吡喃基，4-甲氧基四氫吡喃基，3-溴四氧吡喃基，四氫硫代吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，四氫呋喃基，四氫硫代呋喃基和SiR1R2R3，其中R1，R2和R3各自獨立地表示C1-C4烷基，苯基，芐基，取代苯基或取代芐基，該方法包括在合適的溶劑中，用合適的酶和過量的合適的酰化劑處理式(VI)順式化合物，
其中Pg定義如上，得到如上定義的式(VIb)和(VII)化合物的混合物；和f)從式(VII)化合物中分離式(VIb)化合物。
22.根據(jù)權利要求21的方法，其中合適的?；瘎┦且宜嵋蚁┗ァ?br> 23.根據(jù)權利要求22的方法，其中合適的酶是胰酶。
24.根據(jù)權利要求23的方法，其中合適的溶劑是叔丁基甲基醚。
全文摘要
本發(fā)明涉及順式－4－0－保護的－2－環(huán)戊烯醇衍生物的新的制備方法,該方法包括,a)將4－0－保護的－2－環(huán)戊烯酮溶解于合適的有機溶劑中;和b)在約－100℃至約20℃溫度下,用合適的路易斯酸和合適的還原劑處理溶液。順式－4－0－保護的－取代－2－環(huán)戊烯醇衍生物是制備多種環(huán)戊烷基和環(huán)戊烯基嘌呤類似物(可用作免疫抑制劑)的有用的中間體,還可用于制備各種前列腺素。
文檔編號C07C41/26GK1179770SQ96192875
公開日1998年4月22日 申請日期1996年3月1日 優(yōu)先權日1996年3月1日
發(fā)明者T·T·柯倫, D·A·海, J·C·埃文斯 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司