專利名稱：制備脫水芽子堿酯的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種從可卡因及其衍生物制備脫水芽子堿酯的新方法。脫水芽子堿酯是制備藥學上活性的托烷衍生物過程中有用的中間產品。
本發(fā)明的技術背景和現(xiàn)有技術有幾篇公開出版物描述了將可卡因轉化為脫水芽子堿的方法，即通過將可卡因在含水酸(鹽酸或硫酸)中或與苯甲酸一起加熱數(shù)小時而實現(xiàn)這種轉化(de Jong，Recl.Trav.Chim.PaysBas，56(1937)，Pages 187-201和Chem.Ber.，21(1888)，Pages 3029-3045)。在上面引用的參考文獻中，對用于化合物的定性和定量測定的分析方法進行了限定，這就使得所得結果極不確定。而且它沒有明確描述反應是如何進行的。
還記載了幾種在堿溶液中或通過在水中加熱將芽子堿或可卡因轉化為脫水芽子堿的嘗試，得到的結果均不理想。實際上堿溶液似乎有利于異構化(de Jong，Recl.Trav.Chim.PaysBas，56(1937)，Pages192-194)。
在后一參考文獻中，通過在含水鹽酸中水解可卡因再用磷酰氯進行脫水來制備脫水芽子堿及其酯(J.Amer.Chem.Soc.，82(1960)，Page4643和Ep-A1-604355)。雖然可卡因的水解和芽子堿的脫水作用均可得到高產率，但這種方法有一個嚴重的缺陷就是在脫水過程中反應混合物變成了糖漿似的，從而幾乎無法進行攪拌。使用SOCL2作為脫水劑出現(xiàn)類似的問題。
這些方法因而也不適合大規(guī)模生產。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過使用方便且產率高的單反應釜一次合成法，可從可卡因或其衍生物中大規(guī)模制備脫水芽子堿酯。
本發(fā)明制備的酯是制備藥學上活性的托烷衍生物過程中有用的中間產品(EP-A1-604355)。
本發(fā)明目的本發(fā)明的目的之一是提供一種制備脫水芽子堿羧酸酯的新方法，此方法方便，產率高且適合大規(guī)模生產。其它目的對于本領域技術人員來說是顯而易見的。本發(fā)明的摘要本發(fā)明特別包括以下三種方法一種制備以下化學式的脫水芽子堿酯、其任何對映體或其任何混合物、或其鹽的方法，
其中R為烷基，或任選取代芳基，或芳烷基；其步驟包括，將化學式為
的化合物、其任何對映體或其任何混合物，或其鹽，其中R’為氫、烷基-CO-、或任選取代的芳基-CO-、或芳烷基-CO-；與醇化物RO-、M+反應，其中R如上所述，M+為反電離子，接著將所得的化合物分離成堿，或者需要的話分離成其鹽的形式；這樣一種方法，其中醇化物為堿金屬醇化物；和這樣一種方法，其中堿金屬醇化物為乙醇鈉、乙醇鉀、乙醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀或甲醇鋰。
在上述R和R’的定義中，烷基是指含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或含3-7個碳原子的環(huán)狀烷基，它包括但不局限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；優(yōu)選甲基、乙基、丙基和異丙基。
芳基是指芳族基，例如苯基或萘基，它們可被烷基、烷氧基、鹵素、氨基、硝基、氰基和三氟甲基取代一次或多次。
式(1)和(11)化合物的鹽的例子為酸加合鹽，包括無機酸和有機酸加合鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、肉桂酸鹽、苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、丙二酸鹽、萘-2-磺酸鹽、水楊酸鹽和乙酸鹽。用本領域眾所周知的方法生成這些鹽。
其它酸如草酸，在獲得本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽中，它可用于制備用作中間產品的鹽。
本領域普通技術人員都知道式(1)和(11)的化合物含有數(shù)個手性中心，且這些化合物以異構體(如對映體)的形式存在。本發(fā)明包括所有這些對映體及其任何混合物，包括外消旋混合物。
用已知方法可將外消旋混合物溶解在旋光對映體中，例如用旋光性酸分離其非對映鹽，再經堿處理析出旋光性胺類化合物。另一種將外消旋物溶解在旋光對映體中的方法是對旋光基體中的色層分離法。這樣外消旋混合物可溶解在其旋光對映體中，例如應用右旋或左旋鹽(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)的分級結晶。通過將化合物與比如來源于(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸的旋光活性羧酸反應形成非對映酰胺，或者通過將化合物與旋光氯甲酸酯或類似物反應形成非對映氨基甲酸酯，這樣也可使外消旋混合物溶解。
也可以使用本領域技術人員所熟知的溶解旋光異構體的其它方法，這對于本領域普通人員來說是顯而易見的。這些方法包括J.Jaques，A.Collet，和S.Wilen在“對映體、外消旋物和溶解”，John Wiley和Sons，NewYork(1981)中所論述的。本發(fā)明的詳細說明書下面例子舉例說明了本發(fā)明的方法
在無水有機溶劑中將反應組分加熱可順利實現(xiàn)本發(fā)明方法。適合的有機溶劑有醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或苯酚，醚例如二異丙醚、四氫呋喃或二惡烷，酰胺如二甲基甲酰胺，酯如乙酸乙酯或鹵代、芳香或脂族的烴如氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯和己烷。
反應溫度根據(jù)所用的溶劑而定。
可用常規(guī)方法如提取、蒸餾、結晶、色層分離法等分離所得到的脫水芽子堿酯。
起始物質可以買到，或者用常規(guī)方法由市售物質制備而成。
實施例現(xiàn)參照下面實施例對本發(fā)明進行更詳細的描述，此實施例僅僅是舉例說明，而不是進行限定。
脫水芽子堿酯
將鈉(103g，4.5mol)加入無水乙醇(3.25升)中，在回流溫度下攪拌制成一種在乙醇中的乙醇鈉溶液。當所有鈉反應后，將混合物冷卻至70度，加入乙酸乙酯(3升)，再加入鹽酸可卡因(150g，1.47mol)(天然的，具有旋光性，從Belgopia得到)。在氮氣常壓、回流溫度下將混合物攪拌2.5小時，接著在溫的混合物中緩慢加入冰醋酸(150ml，PH＝7-8)。加入干甲苯(1.5升)，再在真空中(約20mbar)蒸餾出乙醇、乙酸乙酯和甲苯的共沸物(溫度為30度)。當收集了約2升共沸物時，再加入甲苯(2升)，蒸餾出另一部分(2升)共沸物。再重復一次此過程，最終共加了5.5升甲苯，蒸餾出約6升共沸物。將所得的氯化鈉和醋酸鈉在有機溶劑中的懸浮液過濾，再將濾液用甲苯洗兩次。在真空中濃縮合并的有機相，得到黃棕色油。用維格羅分餾柱在15mbar下蒸餾這種油，再在72-115度收集苯甲酸乙酯，去掉維格羅分餾柱，在0.2-0.5mbar下蒸餾剩余物，于67-68度收集到題目所指的化合物為透明微黃色油。產率219.5g＝77％。
權利要求
1.一種制備以下化學式的脫水芽子堿酯、其任何對映體或其任何混合物、或其鹽的方法，
其中R為烷基，或任選取代芳基，或芳烷基；其特征是包括下面步驟，將化學式為
的化合物、其任何對映體或其任何混合物，或其鹽，其中R’為氫、烷基-CO-、或任選取代的芳基-CO-、或芳烷基-CO-；與醇化物RO-、M+反應，其中R如上所述，M+為反電離子，接著將所得的化合物分離成堿，或者需要的話分離成其鹽的形式。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中醇化物為堿金屬醇化物。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法其中堿金屬醇化物為乙醇鈉、乙醇鉀、乙醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀或甲醇鋰。
全文摘要
一種制備以下化學式的脫水芽子堿酯、其任何對映體或其任何混合物、或其鹽的方法,其中R為烷基,或任選取代芳基,或芳烷基;其特征是包括下面步驟,將化學式為Ⅱ式的化合物、其任何對映體或其任何混合物,或其鹽,其中R’為氫、烷基－CO－、或任選取代的芳基－CO－、或芳烷基－CO－;與醇化物RO－、M+反應,其中R如上所述,M+為反電離子,接著將所得的化合物分離成堿,或者需要的話分離成其鹽的形式。
文檔編號C07D451/02GK1179157SQ96192804
公開日1998年4月15日 申請日期1996年3月22日 優(yōu)先權日1995年3月24日
發(fā)明者P·默德特 申請人:紐羅研究公司