專利名稱：用于合成殺真菌劑的中間體的制備方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明包括用于合成殺真菌劑的中間體的化學(xué)上有效的一步合成法。
PCT國(guó)際公開No.WO89/04829、美國(guó)專利No.5,039,676和PCT國(guó)際公開No.WO93/09114公開了可用作殺真菌劑的取代的四氫呋吡咯化合物。已經(jīng)知道有許多合成這類化合物的方法。特別是，共同擁有的共同未決美國(guó)序列號(hào)No.08/055,268公開了一種制備用于制備這類殺真菌劑的手性中間體的方法。式I的丙二酸二烷基酯衍生物 (式中R是C1-C6烷基)是用于該方法的重要中間體。因此式I化合物的有效合成是通過(guò)該方法合成殺真菌劑化合物的一個(gè)關(guān)鍵因素。
美國(guó)序列號(hào)08/055,268公開了一種制備式I化合物的方法。該方法(如反應(yīng)式I所示)包括使丙二酸二烷基酯陰離子(其中M+是適合的金屬平衡離子，R是C1-C6烷基)與式II化合物(其中Z是選自Br、-OSO2CH2或-OSO2C6H4CH3的離去基團(tuán))反應(yīng)，生成式I的化合物。但是，該方法的效率低，因?yàn)橹苽涫絀I化合物需用多步法。
反應(yīng)式1 Ahmar等人在Tetrahedron，43(3)，513-529(1987)及Ahmar等人在Tet.Lett.，25(40)，4505-4508(1984)中公開了丙二烯類化合物的碳鈀化(Carbopalladation)方法。Ahmar等人的文獻(xiàn)公開了涉及碘苯、丙二烯和鈉代丙二酸二乙酯的碳鈀化反應(yīng)生成式IV化合物 Ahmar等人的文獻(xiàn)還報(bào)導(dǎo)了使用溴苯和1，2-癸二烯的反應(yīng)。
發(fā)明概述本發(fā)明包括制備式I化合物的方法 其中R是C1-C6烷基，該方法包括在催化劑存在下，將式(IX)的二氟苯衍生物 式中A是Br、I、-OS(O)2R2，或-OP(＝O)(OR3)2，其中R2是F、CF3、C1-C6烷基、芳基或取代的芳基，R3是C1-C6烷基，與丙二烯、通式CH2(CO2R)2的丙二酸二烷基酯(式中R是C1-C6烷基)和堿組成的混合物在極性有機(jī)溶劑中加熱，生成式I的化合物。
優(yōu)選地，A是Br、I、-OS(O2)R2或-OP(＝O)(OR3)2，其中R2是F、CF3、CH3、C6H5、-C6H4CH3、-C6H4CF3或萘基，R3是CH3或C2H5。優(yōu)選地，R是乙基或甲基，催化劑是鈀催化劑。優(yōu)選地，堿是K2CO3、Na2CO3、NaH、KH、NaOR1或KOR1，其中R1是C1-C6烷基，或磷酸鹽，如Na3PO4或K3PO4。優(yōu)選的溶劑包括DMF、THF、丙酮和乙腈。
更優(yōu)選的是按上述的方法，其中所述的堿是Na3PO4或K3PO4，所述的催化劑選自Pd(dppe)、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2。也更優(yōu)選的是選自Pd2(dba)3和PdX2，其中X是Cl、Br或I，這些催化劑與式P(Ar)3的三芳基膦組合使用，其中Ar是選自苯基或鄰甲苯基的芳基基團(tuán)。最優(yōu)選的是，所述催化劑是PdCl2(PPh3)2。最優(yōu)選的是，A是Br。較好是將該混合物加熱到40℃-120℃，最好60℃-80℃。
發(fā)明詳述這里所使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指碳環(huán)芳族基團(tuán)，如苯基或萘基；“取代的芳基”是指帶有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、CF3或C1-C6烷基的取代基的芳基基團(tuán)；“極性有機(jī)溶劑”是指能與水混溶并能溶解離子型化合物的有機(jī)溶劑，優(yōu)選的溶劑包括DMF、DMSO、THF、丙酮和CH3CN；和“堿”是指能脫除丙二酸二烷基酯中的質(zhì)子生成相應(yīng)的丙二酸酯鹽的試劑。優(yōu)選的堿包括K2CO3、Na2CO3、NaH、KH、NaOR1或KOR1，其中R1是C1-C6烷基，或磷酸鹽，如Na3PO4或K3PO4。
本發(fā)明的催化劑是鈀試劑，較好是能催化丙二烯的碳鈀化反應(yīng)生成π-烷基Pd配合物中間體的Pd(O)或Pd(II)化合物，這種中間體隨后與丙二酸酯陰離子親核試劑形成式I的化合物。優(yōu)選的催化劑選自1，2-雙-(二苯膦基)乙烷合鈀(O)，(Pd(dppe))；四(三苯膦)合鈀(O)，(Pd(PPh3)4；氯化雙(三苯膦)合鈀(II)，(PdCl2(PPh3)2)；或通式P(Ar)3(式中Ar是選自苯基或鄰甲苯基的芳基)的膦與三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(Pd2(dba)3)，或PdX2(其中X是Cl、Br或I)的組合。
本發(fā)明方法中所用的下列溶劑、試劑和配體的縮寫形式如下二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二甲基亞砜(DMSO)、三苯膦(PPh3)、1，2-雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、二亞芐基丙酮(dba)。
本發(fā)明包括按反應(yīng)式A所示的制備式I化合物的方法反應(yīng)式A 在反應(yīng)式A中，用堿，優(yōu)選NaH或KH，處理丙二酸二烷基酯，預(yù)先生成丙二酸酯陰離子的鈉鹽或鉀鹽。然后將該丙二酸酯的鹽、式(IX)的二氟苯衍生物(優(yōu)選1-溴-2，4-二氟苯)、極性有機(jī)溶劑(優(yōu)選THF)、催化劑和丙二烯混合于密封的容器中，在1-30psig，優(yōu)選5-15psig壓力下加熱至40-100℃，優(yōu)選50-90℃，最優(yōu)選70-80℃，以生成丙二酸二烷基酯1。
另一種方法是，在反應(yīng)式A中，將丙二酸二烷基酯III與二氟苯衍生物(IX)、堿、極性溶劑，和催化劑混合。堿較好是Na2CO3、K2CO3、Na3PO4或K3PO4，最好是Na3PO4。極性溶劑較好是DMF、DMSO、THF、丙酮或CH3CN，最好是DMF。催化劑較好是Pd(dppe)、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2，或P(Ar)3與Pd2(dba)3或PdX2的組合，其中Ar和X的定義同上，更好是PdCl2(PPh3)2。所形成的混合物加熱至40-120℃，優(yōu)選50-90℃，最優(yōu)選70-80℃，并用丙二烯加壓至1-30Psig，優(yōu)選1-15psig，最優(yōu)選1-10psig。加熱要維持到大約消耗了1.3當(dāng)量丙二烯為止。然后將混合物冷卻至室溫，用稀酸如含水硫酸驟冷，用適當(dāng)?shù)娜軇┤绺檩腿。员愕玫绞絀化合物。
原料二氟苯衍生物(IX)，如1-溴-2，4-二氟苯是已知物質(zhì)，可從市場(chǎng)上購(gòu)得，或通過(guò)現(xiàn)成的方法制備。例如其中A是-OS(O)2R2或OP(＝O)(OR3)2的式(IX)的化合物可通過(guò)已知的方法從市售的2，4-二氟苯酚制備。
下面的制備和實(shí)例是本發(fā)明方法的說(shuō)明性例子。
實(shí)例1 將1g氯化雙(三苯膦)合鈀(II)、300ml DMF、100g1-溴-2，4-二氟苯、165ml丙二酸二乙酯和210g Na3PO4混合于在氮?dú)鈬?1Psig)下的密封容器中。將該混合物加熱至75℃，慢慢加入26g丙二烯，其加入速率應(yīng)使得壓力保持在10Psig以下。在70-75℃繼續(xù)加熱24小時(shí)。冷卻至室溫，然后將該混合物慢慢倒入到50ml濃硫酸和500ml水的混合物中。用600ml庚烷萃取，并用水(2×100ml)洗滌庚烷萃取物。將萃取物蒸餾，濃縮至300ml體積。加入5g馬來(lái)酐，在回流下將該混合物加熱4小時(shí)。冷卻至室溫，加入400ml水和30g K2CO3，然后再攪拌3小時(shí)。將兩層分離，用水(2×100ml)洗滌庚烷層，然后將庚烷溶液濃縮成殘留物，得到139g標(biāo)題化合物。
在上面實(shí)例中，馬來(lái)酐處理是用來(lái)除去式(V)的二烯雜質(zhì) 這種二烯(V)與馬來(lái)酐反應(yīng)生成一種酐，這種酐隨后用堿水處理會(huì)發(fā)生水解生成雙陰離子(VI)，其過(guò)程如反應(yīng)式2所示?；衔?VI)留在水溶液中。化合物VIII(見下面實(shí)例2)經(jīng)受同樣的反應(yīng)，直到它能存在的程度，因而也通過(guò)馬來(lái)酐/堿水處理而除去。
反應(yīng)式21)馬來(lái)酸酐
實(shí)例1的標(biāo)題化合物也可按照基本上與實(shí)例1所述相同方法用表1所示的堿、催化劑和溶劑制備。
表1
*加入丙二烯后在70℃的初始反應(yīng)壓力為43psi。
實(shí)例2
將2，4-二氟溴苯、1-2當(dāng)量丙二酸二乙酯和堿與鈀催化劑溶液混合于適當(dāng)?shù)娜萜髦?，進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)。催化劑是PdCl2(Ph3)2(1-3％重量)，但實(shí)驗(yàn)2A除外，該實(shí)驗(yàn)用PdCl2/dppe作為催化劑。在多數(shù)實(shí)驗(yàn)中，容器是密封的，用氮?dú)獯迪?，然后抽空。然后將丙二烯加入到該抽空的容器中，將混合物加熱至約72℃，記下初始?jí)毫?。另一種方式是，在實(shí)驗(yàn)2P、2Q、2S和2T中，將丙二烯加入到裝有調(diào)節(jié)器的抽空的冷卻氣體樣品管中。然后以3psig的壓力將丙二烯加入到加熱了的反應(yīng)器(約72℃)中。在任何一種情況下，加熱都要維持16-24小時(shí)，并用HPLC(ZorbaxRX-C-8柱，75∶25的MeOH/水，1ml/分鐘)分析反應(yīng)混合物。
這些實(shí)驗(yàn)的具體反應(yīng)條件及結(jié)果總結(jié)在表2中。這些結(jié)果包括用HPLC測(cè)定的下列8種化合物中每一種的百分?jǐn)?shù)標(biāo)題化合物，即其中R為乙基的化合物1，停留時(shí)間為7.8分鐘；未反應(yīng)的原料(S.M.)，停留時(shí)間為5.3分鐘；二烯雜質(zhì)，如化合物V，停留時(shí)間為6.8分鐘；鑒定為化合物VII的雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式為 停留時(shí)間為19.6分鐘；鑒定為化合物VIII的雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式為 停留時(shí)間為18.3分鐘；和三種未確定的雜質(zhì)，用A、B和C表示，停留時(shí)間分別為7.2分、12.3分和22.8分。
表2
實(shí)例3 用庚烷(2×80ml)洗滌2.9g(2當(dāng)量)NaH(在油中的60％分散液)。將洗過(guò)的NaH與60ml DMF混合，然后慢慢加入11.0g(68.8mmol)丙二酸二乙酯，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于30℃。將所得到的混合物攪拌30分鐘，以生成鈉代丙二酸二乙酯。
將0.39g Pd2(dba)3、0.34g dppe和10ml DMF混合于適當(dāng)?shù)娜萜髦胁⒂玫獨(dú)獯祾摺＜尤?.6g 2，4-二氟溴苯和上面制備的鈉代丙二酸酯溶液，然后將該混合物冷卻至約-45℃。往該容器中加入丙二烯，然后用氮?dú)饧訅褐?.5psi。在55-65℃將該混合物攪拌10小時(shí)。冷卻至-45℃，加入更多的丙二烯，然后在75-80℃攪拌24小時(shí)。冷卻至室溫，加入丙二烯，并在75-80℃加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入到冰-冷水中，用300ml己烷萃取。過(guò)濾，然后用500ml EtOH稀釋庚烷萃取物。所得溶液的HPLC分析表明存在7g(86％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。[HPLC分析是用ZorbaxRX-C-8柱，75∶25的MeOH/水，1ml/分進(jìn)行的]。標(biāo)題化合物是用真空濃縮法分離的。
實(shí)例4 為了進(jìn)行比較，按照Ahmar等人在Tetrahedron，43(3)，513-526(1987)中所述方法B使1-溴-2，4-二氟苯、鈉代丙二酸二乙酯和丙二烯進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)物分離后被鑒定為標(biāo)題化合物，但含有50％產(chǎn)率的二烯(V)雜質(zhì)
權(quán)利要求
1.制備下式化合物的方法 其中R是C1-C6烷基，該方法包括在催化劑存在下，將下式的二氟苯衍生物 (其中A是Br、I、-OS(O)2R2，或-OP(＝O)(OR3)2，其中R2是F、CF3、C1-C6烷基、芳基或取代的芳基，R3是C1-C6烷基)與丙二烯、通式CH2(CO2R)2的丙二酸二烷基酯(其中R是C1-C6烷基)和堿組成的混合物在極性溶劑中于密封的容器中加熱，容器中的壓力為1-10psig。
2.權(quán)利要求1的方法，其中A是Br，R是乙基或甲基，催化劑是鈀催化劑。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的催化劑是雙(二苯膦基乙烷合鈀(O)、四(三苯膦)合鈀(O)、氯化雙(三苯膦)合鈀(II)，或P(Ar)3(其中Ar是選自苯基的芳基)與三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)或PdX2(其中X是Cl、Br或I)的組合。
4.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中所述的堿是K2CO3、Na2CO3、NaH、KH、Na3PO4，K3PO4或NaOR1或KOR1，其中R1是C1-C6烷基。
5.權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中所述的堿是Na3PO4或K3PO4。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其中所述的溶劑是DMF、DMSO、THF、丙酮或乙腈。
7.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的方法，其中所述混合物被加熱到40°-120℃。
8.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的方法，其中所述混合物被加熱到50-90℃。
9.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8的方法，其中所述混合物被加熱到70-80℃。
全文摘要
公開了一種制備式(I)化合物的方法，式中R是C
文檔編號(hào)C07C67/343GK1147807SQ95192982
公開日1997年4月16日 申請(qǐng)日期1995年5月4日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月9日
發(fā)明者A·蘇哈卡 申請(qǐng)人:先靈公司