專利名稱：新的氨基甲酸酯衍生物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物，具體涉及具有毒蕈堿受體拮抗作用的氨基甲酸酯衍生物，其鹽類，其水合物或其溶劑化物，以及含有所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
在迄今為止對(duì)毒蕈堿受體所作的研究的基礎(chǔ)上，人們已經(jīng)知道化合物具有毒蕈堿受體拮抗作用時(shí)會(huì)引起支氣管擴(kuò)張、胃腸運(yùn)動(dòng)抑制、胃酸分泌的抑制、口干、瞳孔開大、膀胱收縮的抑制、少汗、心動(dòng)過(guò)速等等。眾所周知毒蕈堿受體至少以三種亞型存在。主要的是M1受體存在于腦等中，M2受體存在于心臟等中，M3受體存在于平滑肌和腺組織。
已知許多化合物對(duì)毒蕈堿受體具有親合力。尤其是阿托品(Merck Index，11th ed.，p.138)主要用作鎮(zhèn)痙劑，這是因?yàn)樗鼘?duì)毒蕈堿受體具有高度親合力并抑制其功能。然而，因?yàn)榘⑼衅穼?duì)所有亞型的毒蕈堿受體M1、M2和M3的親合力幾乎同等，以及拮抗作用無(wú)選擇性(Seitai-no Kagaku(Medical Science)，42(5)，381(1991))，它會(huì)導(dǎo)致諸如心悸、口干、惡心、瞳孔開大等的副作用，這些副作用似乎是毒蕈堿受體拮抗作用(除了所需的作用)導(dǎo)致的。在這些副作用中，人們特別關(guān)心與M2受體有關(guān)的心臟副作用的改善。
近年來(lái)，對(duì)選擇性地拮抗毒蕈堿受體的化合物進(jìn)行了研究。例如，英國(guó)未審查已公開專利申請(qǐng)No.2,249,093揭示了具有下列通式的N-取代的哌啶-4-醇的酯衍生物 (在上式中R1至R5的定義參見(jiàn)上述公開的申請(qǐng)。)然而，這些化合物對(duì)于毒蕈堿M3受體的選擇性是不充分的，這些化合物在結(jié)構(gòu)特性上與本發(fā)明的化合物明顯不同，這些化合物在其基本結(jié)構(gòu)中帶有酯鍵。
作為揭示氨基甲酸酯衍生物的專利，可以引用未審查已公開的日本專利申請(qǐng)(公開)No.4-95071。該公開的專利申請(qǐng)揭示了具有下面結(jié)構(gòu)的化合物 (在上式中R、R1、R2、X和Y的定義參見(jiàn)上述公開的申請(qǐng)。)雖然該專利一般地揭示了在以上述通式表示的化合物中，可以帶有至少一個(gè)取代基的苯基作為R2的例子，但實(shí)施例13僅僅揭示了帶有4-聯(lián)苯基(在對(duì)位帶有苯基作為取代基的苯基)的化合物。
另一方面，本發(fā)明的化合物在其結(jié)構(gòu)上明顯不同，如在下面所述的式(I)中，與A環(huán)連接的X和Y是與A環(huán)上相鄰的碳原子連接的(即Y總是位于X的鄰位)。
而且，所揭示的上述化合物是作為具有抗健忘作用的化合物，而沒(méi)有揭示與毒蕈堿受體有關(guān)的功能，所以這些化合物在藥理作用上也與本發(fā)明的化合物明顯不同。
另外，未審查已公開的日本專利申請(qǐng)(公開)No.62-209077揭示了由下式表示的化合物 (在上式中L、X、R1、R2和Z的定義參見(jiàn)上述公開的申請(qǐng)。)即，從該通式的廣義上看，該專利揭示了 (式中各符號(hào)的定義參見(jiàn)上述公開的申請(qǐng))作為Z和能通過(guò)氫鍵與NH基團(tuán)連接的部分C-OR5(式中各符號(hào)的定義參見(jiàn)上述專利)作為X。
作為說(shuō)明性的化合物，它揭示了一種脲衍生物，其中Z為1-氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛-3-基基團(tuán)，含有X的芳環(huán)為2-甲氧基苯基(在上述公開的申請(qǐng)中的實(shí)施例E14)，以及氨基甲酸酯衍生物，其中Z為8-甲基-8-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基基團(tuán)，含有X的芳環(huán)為2-苯氧基苯基(在上述公開的申請(qǐng)中的實(shí)施例E27)。
然而，本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上明顯不同，其中在下面通式中的Y不是氧原子，且2-甲氧基苯基或2-苯氧基苯基不可能作為A環(huán)-Y-R1。另外也沒(méi)有揭示上述化合物作為具有5-HT拮抗活性的化合物及其毒蕈堿受體拮抗作用，所以這些化合物在藥理作用上也與本發(fā)明的化合物明顯不同。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明者對(duì)于能對(duì)毒蕈堿M3受體顯示選擇性的拮抗作用的化合物進(jìn)行了廣泛的研究，并成功地開發(fā)出新穎的具有下面通式(I)的氨基甲酸酯衍生物，它們對(duì)于毒蕈堿M3受體具有優(yōu)良的選擇性拮抗作用，在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及由下面通式(I)表示的氨基甲酸酯衍生物，其鹽類、其水合物或其溶劑化物，以及含有所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類的毒蕈堿M3受體拮抗劑 其中各符號(hào)具有下列含義A環(huán)苯環(huán)或吡啶環(huán)，B環(huán)在氮原子上可以帶有取代基并可以交聯(lián)的含氮飽和雜環(huán)，R1可以帶有取代基的苯基、含有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基或者五員或六員含氮雜環(huán)基，X單鍵或亞甲基，Y單鍵、羰基、可以被羥基取代的亞甲基或由式-S(O)l-表示的基團(tuán)，以及l(fā)0，1或2的整數(shù)。
本發(fā)明的化合物的優(yōu)選實(shí)例為氨基甲酸酯衍生物或其鹽類，其中在上述通式(I)中，B環(huán)是由下面通式(IIa)、(IIb)和(IIc)中任何一種所表示的基團(tuán) 其中各符號(hào)具有下列含義(下文中相同)Z由 或 表示的基團(tuán)，Z′由 或 Q-陰離子，R2氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、可以帶有取代基的芳烷基、或者被含有1個(gè)或2個(gè)雜原子的雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，可以帶有取代基并可以稠合。
R3低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、可以帶有取代基的芳烷基或者被含有1個(gè)或2個(gè)雜原子的雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，可以帶有取代基并可以稠合。
R4低級(jí)烷基、低級(jí)烯基或低級(jí)炔基，R5低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基或芳烷基，m和n可以相同或不同，各為1至4的整數(shù)(條件是m＋n為3至5的整數(shù))，p1至3的整數(shù)(條件是m＋p為3至5的整數(shù))，q0或1，以及r、s和t可以相同或不相同，各為0至3的整數(shù)(條件是r＋s＋t為2或3)。
更優(yōu)選的實(shí)例包括氨基甲酸酯衍生物或其鹽類，其中B環(huán)是由通式(IIb)表示的基團(tuán)，氨基甲酸酯衍生物或其鹽類，其中B環(huán)是由通式(IIc)表示的基團(tuán)，氨基甲酸酯衍生物或其鹽類，其中R1是可以帶有取代基的苯基或者五員含氮雜環(huán)基，或者氨基甲酸酯衍生物或其鹽類，其中B環(huán)是由通式(IIa)表示的基團(tuán)，其中Z為由下式表示的基團(tuán) 另外，含有本發(fā)明的由上述通式(I)表示的氨基甲酸酯衍生物或其鹽類作為活性組分的毒蕈堿M3受體拮抗劑是作為藥物用于預(yù)防或治療各種疾病，尤其是與毒蕈堿M3受體有關(guān)的疾病(包括呼吸道疾病，如慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘、鼻炎等，泌尿道疾病，如在神經(jīng)性頻尿、神經(jīng)性膀胱功能障礙、夜間遺尿、不穩(wěn)定性膀胱功能障礙、膀胱痙攣、慢性膀胱炎等時(shí)的尿失禁、頻尿等，以及胃腸道疾病，如過(guò)敏性腸綜合征、痙攣性結(jié)腸炎、憩室炎等等)的毒蕈堿M3受體拮抗劑。
下面詳細(xì)敘述本發(fā)明的化合物。
由A環(huán)表示的基團(tuán)的實(shí)例包括苯環(huán)和吡啶環(huán)，X和Y結(jié)合的碳原子在A環(huán)上相鄰。即Y總是連接在X的鄰位。
由B環(huán)表示的“在氮原子上可以帶有取代基并可以交聯(lián)的含氮飽和雜環(huán)”是在由上述通式(IIa)、(IIb)或(IIc)表示的環(huán)結(jié)構(gòu)中含有氮原子的飽和環(huán)。在通式(IIa)或(IIb)的B環(huán)中，m＋n或m＋p為3至5的整數(shù)，所以它是五員至七員環(huán)。通式(IIc)的B環(huán)將敘述如下。
下面說(shuō)明當(dāng)B環(huán)由通式(IIa)表示時(shí)的化合物(Ia1)(其中Z由 表示)和化合物(Ia2)(其中Z由 表示)。由通式(IIa)表示的B環(huán)的說(shuō)明性實(shí)例包括五員至七員環(huán)，如吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)和六氫吖庚因環(huán)。
當(dāng)B環(huán)由通式(IIb)或(IIc)表示時(shí)，在B環(huán)上均存在交聯(lián)。在通式(IIb)中，一個(gè)氮原子和一個(gè)碳原子是橋頭，而在通式(IIc)中，兩個(gè)碳原子是橋頭。當(dāng)B環(huán)由通式(IIb)或(IIc)表示時(shí)，與氧原子連接的碳原子可以是環(huán)上任何碳原子。
下面說(shuō)明當(dāng)B環(huán)由通式(IIb)表示時(shí)的化合物(Ib1)(其中Z′由 表示)和化合物(Ib2)(其中Z′由 表示)。由通式(IIb)表示的B環(huán)的說(shuō)明性實(shí)例包括五員至七員環(huán)，如奎寧環(huán)基、1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、1-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基等等，橋頭碳原子或與其相鄰的碳原子是較好的與氧原子連接的位置。 下面說(shuō)明當(dāng)B環(huán)由通式(IIc)表示時(shí)的化合物(Ic1)(其中Z由 表示)和化合物(Ic2)(其中Z由 表示)。 下面說(shuō)明由通式(IIc)表示的B環(huán)，其中r、s和t的總和為3。p為1的情況列在左面一列，p為2的情況列在中間一列，p為3的情況列在右面一列。對(duì)于r、s和t的總和為2的情況也用相同的方法進(jìn)行說(shuō)明。 下面的基團(tuán)優(yōu)選作為由通式(IIc)表示的B環(huán)。 雖然對(duì)于由“Q-”表示的季銨鹽陰離子沒(méi)有特別的限制，其說(shuō)明性實(shí)例包括鹵原子離子、三氟甲磺酸根、對(duì)甲苯磺酸根、甲磺酸根等等，其中鹵原子離子即鹵離子(如氯離子、溴離子、碘離子等)是特別優(yōu)選的。其它陰離子的說(shuō)明性實(shí)例包括無(wú)機(jī)陰離子，如硝酸根離子、硫酸根離子、磷酸根離子、碳酸根離子等等，羧酸根離子，如甲酸根(HCOO-)、乙酸根(CH3COO-)、丙酸根、草酸根、丙二酸根等等，以及氨基酸陰離子，如谷氨酸等等。在上述鹵離子中，溴離子或碘離子是優(yōu)選的。這樣，一種陰離子可以通過(guò)通常的離子交換反應(yīng)轉(zhuǎn)化成另一種更好的陰離子。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。低級(jí)烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等等。在這些基團(tuán)中，含有1至4個(gè)碳原子的烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等)是優(yōu)選的，甲基和乙基是更優(yōu)選的，而甲基是最優(yōu)選的。
“低級(jí)烯基”是指含有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其說(shuō)明性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、甲基丙烯基、乙基丙烯基、二甲基乙烯基、戊烯基、甲基丁烯基、二甲基丙烯基、乙基丙烯基、己烯基、二甲基丁烯基、甲基戊烯基等等。丙烯基和丁烯基是優(yōu)選的，而丙烯基是更優(yōu)選的。
“低級(jí)炔基”是指含有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，其說(shuō)明性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、甲基丙炔基、戊炔基、甲基丁炔基、己炔基等等。其中，乙炔基和丙炔基是優(yōu)選的，而乙炔基是更優(yōu)選的。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基-低級(jí)烷基”是指上述低級(jí)烷基上的任一氫原子被環(huán)烷基取代的基團(tuán)，如環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、環(huán)戊基甲基等等，其中環(huán)己基甲基和環(huán)戊基甲基是優(yōu)選的。“環(huán)烷基”的說(shuō)明性實(shí)例包括含有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等等。其中，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基是優(yōu)選的。而環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基是更優(yōu)選的。
“芳烷基”是上述“低級(jí)烷基”中任一氫原子被芳基取代得到的基團(tuán)，其說(shuō)明性實(shí)例包括芐基、苯基乙基、苯基丙基、2-苯基丙基等等，其中芐基和苯基乙基是優(yōu)選的。在此所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指芳族烴基，優(yōu)選含有6至14個(gè)碳原子的芳基。其說(shuō)明性實(shí)例包括苯基、萘基、茚基、蒽基和菲基，其中苯基或萘基是優(yōu)選的。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“可以帶有取代基的芳烷基”是指上述芳烷基中的芳基部分可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。其說(shuō)明性實(shí)例包括鹵原子、羧基、硝基、氰基、羥基、三鹵代甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)?；€基、低級(jí)烷硫基、磺?；⒌图?jí)烷基磺?；?、亞磺?；?、低級(jí)烷基亞磺?；?、氨磺?；⒌图?jí)鏈烷磺酰胺基、氨基甲?；?、氨基硫羰基、一或二低級(jí)烷基氨基甲?；?、氨基、一或二低級(jí)烷基氨基、吡咯烷基、低級(jí)?；被㈦呋?、亞甲二氧基、亞乙二氧基、苯基等等。對(duì)于低級(jí)烷基，可以用一個(gè)或多個(gè)羥基、低級(jí)烷氧基、氨基和一或二低級(jí)烷基氨基進(jìn)行取代。
“鹵原子”的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘。當(dāng)二個(gè)或多個(gè)鹵原子取代時(shí)，可以使用這些原子的任何組合。另外，當(dāng)取代基是鹵原子時(shí)，對(duì)于取代基的數(shù)目沒(méi)有特別的限制。
“三鹵代甲基”的說(shuō)明性實(shí)例包括三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、二氯溴甲基等等。其中三氟甲基是優(yōu)選的。
“低級(jí)烷氧基”的說(shuō)明性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等等。其中，含有1至4個(gè)碳原子的烷基的低級(jí)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等等)是優(yōu)選的，而甲氧基和乙氧基是更優(yōu)選的。
“低級(jí)烷氧羰基”的說(shuō)明性實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、新戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、1，2-二甲基丙氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、己氧基羰基等等。
“低級(jí)酰基”的說(shuō)明性實(shí)例包括甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁酰基、戊酰基、新戊酰基等等，其中甲?；?、乙酰基和丙?；莾?yōu)選的。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷硫基”是指巰基的氫原子被上述低級(jí)烷基取代的基團(tuán)，其說(shuō)明性實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等等。
“低級(jí)烷基磺酰基”包括甲基磺?；⒁一酋；?、丙基磺?；?、異丙基磺?；?、丁基磺?；⑽旎酋；?、己基磺?；鹊?。
“低級(jí)烷基亞磺?；钡恼f(shuō)明性實(shí)例包括甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、丙基亞磺酰基、異丙基亞磺酰基、丁基亞磺?；?、戊基亞磺?；⒓夯鶃喕酋；鹊取?br> “低級(jí)鏈烷磺酰胺基”的說(shuō)明性實(shí)例包括甲磺酰胺基、乙磺酰胺基、丙磺酰胺基、異丙磺酰胺基、丁磺酰胺基、戊磺酰胺基、己磺酰胺基等等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“一或二低級(jí)烷基氨基甲?；笔侵赴被柞；系囊粋€(gè)或二個(gè)氫原子被上述低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?，其說(shuō)明性實(shí)例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；鹊?。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“一或二低級(jí)烷基氨基”是指氨基上的一個(gè)或二個(gè)氫原子被上述低級(jí)烷基取代的氨基，其說(shuō)明性實(shí)例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)?；被笔前被弦粋€(gè)或二個(gè)氫原子被上述低級(jí)?；〈孽；被?，其說(shuō)明性實(shí)例包括乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、異丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基等等。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“被含有一個(gè)或二個(gè)雜原子的雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，可以帶有取代基并可以稠合”是指上述低級(jí)烷基被不飽和或飽和的單環(huán)或稠合雜環(huán)基取代形成的基團(tuán)。所述雜環(huán)基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例有帶有一個(gè)或二個(gè)雜原子的單環(huán)或二環(huán)不飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述雜原子選自氧原子、硫原子和氮原子。其說(shuō)明性實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、引哚基、吲唑基、吲嗪基(indozinyl)、喹啉基、喹唑啉基、喹嗪基、喹喔啉基、噌啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、萘啶基(naphthylidinyl)、1，2-苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、噁唑吡啶基、異噻唑并吡啶基、苯并噻吩基等等。其中，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、二氫苯并呋喃基等是優(yōu)選的。
這些雜環(huán)基團(tuán)可以帶有取代基，如低級(jí)烷基、氨基、硝基、氰基、鹵原子、三苯甲基等等。
在“可以帶有取代基的苯基”上的取代基的實(shí)例包括鹵原子、硝基、氰基、三鹵代甲基、氨基、一或二低級(jí)烷基氨基、羥基、巰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基等等。其中，硝基、氨基、羥基、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基是優(yōu)選的。
“環(huán)烯基”的說(shuō)明性實(shí)例包括含有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，如l-環(huán)丙烯基、2-環(huán)丙烯基、1環(huán)丁烯基、2-環(huán)丁烯基、1-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、1-環(huán)庚烯基、2-環(huán)庚烯基、3-環(huán)庚烯基、1-環(huán)辛烯基、2-環(huán)辛烯基、3-環(huán)辛烯基、4-環(huán)辛烯基、2，4-環(huán)戊二烯基、2，5-環(huán)己二烯基、2，4-環(huán)庚二烯基、2，6-環(huán)庚二烯基等等，其中，2-環(huán)戊烯基和2-環(huán)己烯基是優(yōu)選的。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“五員或六員含氮雜環(huán)基”是指含有至少一個(gè)氮原子作為除碳原子之外的環(huán)構(gòu)成原子的基團(tuán)，該基團(tuán)也可以含有選自氧和硫的另一種原子，其說(shuō)明性實(shí)例包括飽和雜環(huán)基(如哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基等等)和芳族雜環(huán)基(如吡咯基(pyrolyl)、吡啶基、噻唑基、咪唑基、噁唑基等等)，其中哌啶基和吡咯基是優(yōu)選的。
在某些情況下，本發(fā)明的化合物(I)可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，所以可以存在光學(xué)異構(gòu)體(如(R)型、(S)型等等)以及外消旋體、非對(duì)映體等等。由于存在取決于取代基的雙鍵，所以也可以存在幾何異構(gòu)體形式(如(Z)型、(E)型等等)。這些異構(gòu)體的混合物和分離的形式均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物(I)中的一些可以與酸形成鹽。這些鹽類的實(shí)例包括與無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等等)或有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等等)的酸加成鹽。另外，本發(fā)明的化合物(I)可以離析成水合物、與乙醇等的溶劑化物或多晶型物。(制備方法)本發(fā)明的化合物(I)可以用各種制備方法進(jìn)行制備。下面所述的是其典型的制備方法。第一種制備方法 (在上面的反應(yīng)式中，A環(huán)、B環(huán)、R1、X和Y的定義如前。)本發(fā)明的化合物(I)可以通過(guò)使由通式(III)表示的異氰酸酯化合物與由通式(IV)表示的醇化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)而得到。
該反應(yīng)是通過(guò)在惰性溶劑中于室溫至回流的溫度下攪拌與該反應(yīng)相應(yīng)的數(shù)量的化合物(III)和化合物(IV)而進(jìn)行的。
惰性溶劑的實(shí)例包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、四氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、乙腈、二甲亞砜等等，以及這些溶劑的混合物，可以根據(jù)各種反應(yīng)條件任意選擇溶劑。第二種制備方法 (在上面的反應(yīng)式中，A環(huán)、B環(huán)、R1、X和Y的定義如前，T1表示離去基團(tuán)(如鹵原子、低級(jí)烷氧基、苯氧基、咪唑基等等)。)方法A本發(fā)明的化合物(I)可以通過(guò)使由通式(V)表示的化合物與由通式(IV)表示的醇化合物反應(yīng)而得到。
該反應(yīng)是通過(guò)在上述惰性溶劑中在冰冷卻的溫度至室溫(或于需要時(shí)加熱)下攪拌與該反應(yīng)相應(yīng)的數(shù)量的化合物(V)和化合物(IV)而進(jìn)行的。
為了加速反應(yīng)，最好加入路易斯酸(如三異丙醇鋁等等)或堿(如鈉、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等等)。
方法B本發(fā)明的化合物(I)可以通過(guò)使由通式(VI)表示的化合物與由通式(VII)表示的化合物反應(yīng)而得到。該反應(yīng)用與方法A相同的處理進(jìn)行。第三種制備方法 (在上面的反應(yīng)式中，A環(huán)、B環(huán)、R1、X和Y的定義如前。)本發(fā)明的化合物(I)可以通過(guò)使由通式(VIII)表示的化合物與由通式(IV)表示的醇化合物反應(yīng)而得到。
該反應(yīng)是通過(guò)在上述惰性溶劑中于加熱下攪拌與該反應(yīng)相應(yīng)的數(shù)量的化合物(VIII)和化合物(IV)而進(jìn)行的。
為了加速反應(yīng)，最好加入堿(如鈉、氫化鈉等等)。第四種制備方法 (在上面的反應(yīng)式中，A環(huán)、R1、R2、X和Y的定義如前，B′環(huán)是B環(huán)上的Z為NH的環(huán)，T2是上述的離去基團(tuán)或甲酰基。)第四種制備方法是一個(gè)N-烷基化反應(yīng)以制備帶有低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基或芳烷基作為B環(huán)取代基R2的化合物(該反應(yīng)在下文中稱作N-烷基化反應(yīng))。
本發(fā)明的化合物(Ie)通過(guò)使由通式(Id)表示的化合物與由通式(IX)表示的化合物反應(yīng)而得到。
該反應(yīng)可以根據(jù)通常的N-烷基化反應(yīng)進(jìn)行。
(1)當(dāng)化合物(IX)為烷基鹵化物或烷基磺酸酯時(shí)該反應(yīng)是通過(guò)在上述惰性溶劑中于用冰冷卻的溫度至加熱的溫度下攪拌與該反應(yīng)相應(yīng)的數(shù)量的化合物(Id)和化合物(IX)而進(jìn)行的。為了加速反應(yīng)，最好加入堿(例如無(wú)機(jī)堿，如碳酸鉀、碳酸鈉等等，或有機(jī)堿，如三乙胺等等)。
(2)當(dāng)化合物(IX)為醛時(shí)該反應(yīng)是一種脫水縮合反應(yīng)，其中使與該反應(yīng)相應(yīng)的數(shù)量的化合物(Id)與醛(R2-CHO(IX))和一種還原劑反應(yīng)。通過(guò)該烷基化反應(yīng)，沒(méi)有出現(xiàn)上述反應(yīng)式中的化合物N-R2，而是生成化合物N-CH2-R2。
作為還原劑，使用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酸基硼氫化鈉等等。該反應(yīng)是通過(guò)在醇或上述惰性溶劑中于冰冷卻的溫度至加熱的溫度下(在回流下)攪拌反應(yīng)物而進(jìn)行的。另外，也可以通過(guò)在常壓或高壓下在催化劑(如鈀-碳、氧化鉑等等)的存在下進(jìn)行催化氫化而完成。第五種制備方法由本發(fā)明的一種化合物(其中R2為可以帶有取代基的芳烷基或被有1個(gè)或2個(gè)雜原子的雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，可以帶有取代基，并可以稠合)制備本發(fā)明的另一種化合物(其中B環(huán)上的R2為氫原子)。在一種制備方法中，在惰性溶劑中于室溫至加熱溫度下攪拌與該反應(yīng)相應(yīng)的數(shù)量的本發(fā)明的化合物(R2為上述取代基)和氯甲酸酯(如氯甲酸1-氯乙酯)，然后進(jìn)行常用的溶劑分解。在另一種制備方法中，本發(fā)明的化合物(其中上述R2為芐基，可以帶有取代基)在催化劑(如鈀-炭、氧化鉑、氫氧化鈀等等)的存在下進(jìn)行通常的氫化反應(yīng)。第六種制備方法 (在上面的反應(yīng)式中，A環(huán)、B環(huán)、R1、R3、R4、R5、X、Y和Q的定義如前。)在該制備方法中，通過(guò)化合物(If)(其中本發(fā)明的化合物的B環(huán)上的胺為仲胺或叔胺)的N-烷基化反應(yīng)制備季銨化合物(Ig)，即本發(fā)明的化合物中的B環(huán)帶有下式的基團(tuán)的化合物 或 作為Z或Z′這樣，(條件是q＝0)，化合物(If)是由通式(Ia1)、(Ib1)或(Ic1)表示的化合物，而化合物(Ig)是由通式(Ia2)、(Ib2)或(Ic2)表示的化合物。當(dāng)化合物(If)是仲胺時(shí)，季銨化合物(Ig)是通過(guò)使1mol化合物(If)與至少2mol烷基化劑(XI)反應(yīng)得到的。
該反應(yīng)是通過(guò)在惰性溶劑(如二甲基甲酰胺、氯仿、苯、2-丁酮、丙酮、四氫呋喃等等)中在冰冷卻的溫度至室溫(或于需要時(shí)加熱)下攪拌與該反應(yīng)相應(yīng)的數(shù)量的化合物(If)和烷基化劑(XI)進(jìn)行的。
烷基化劑的實(shí)例包括低級(jí)烷基鹵化物、低級(jí)烷基-三氟甲烷磺酸酯、低級(jí)烷基-對(duì)甲苯磺酸酯、低級(jí)烷基-甲磺酸酯等等。其中優(yōu)選的是低級(jí)烷基鹵化物。第七種制備方法 (在上述反應(yīng)式中，A環(huán)、B環(huán)、l、R1、X和Y定義如前。)在本制備方法中，通過(guò)氧化本發(fā)明化合物的B環(huán)的胺是叔胺化合物(If)或硫化物(Ii)制得N-氧化物(Ih)或亞砜或砜(Ij)。
該反應(yīng)是在惰性溶劑如氯仿、二氯甲烷等，醇如甲醇、乙醇等，水或它們的混合溶劑中，在冰冷卻的溫度至室溫或于必要時(shí)在加熱溫度下，通過(guò)攪拌化合物(If)或(Ii)與適量或過(guò)量的氧化劑進(jìn)行反應(yīng)的。
氧化劑的例子有有機(jī)過(guò)氧酸如間氯過(guò)苯甲酸等、高碘酸鈉、過(guò)氧化氫等。第八種制備方法 (在上述反應(yīng)式中，A環(huán)、B環(huán)、R1、X和Y定義如前，Alk指芳烷基R2或R3的低級(jí)烷基部分，D環(huán)指芳基部分。)
該制備方法用于制備一種化合物，在該化合物中可有一個(gè)取代基的芳烷基的芳基部分被脒基所取代。即，可用方法(i)、(ii)或(iii)合成具有脒基的化合物(Ij)。
(i)一種將腈轉(zhuǎn)化成亞胺酸酯，然后與胺縮合的方法。
在-40-0℃，在氯化氫氣體的存在下，使腈化合物(Ii)與醇(如甲醇、乙醇等)反應(yīng)，使之轉(zhuǎn)化成亞胺酸酯，隨后使該產(chǎn)物與氨、胺或銨鹽(如碳酸銨、氯化銨、乙酸銨等)反應(yīng)。就溶劑而言，可使用甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃等。
(ii)一種將腈轉(zhuǎn)化成硫代酰胺，然后轉(zhuǎn)化成硫代亞胺酸酯，再與胺縮合的方法。
在有機(jī)堿(如甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶等)的存在下，使腈化合物(Ii)與硫化氫反應(yīng)，制得硫代酰胺化合物。也可以在氯化氫的存在下，使二硫代磷酸(O，O-二乙酯)與腈化合物(Ii)反應(yīng)制得硫代酰胺化合物。
使硫代酰胺與低級(jí)鹵烷(如碘甲烷、碘乙烷等)反應(yīng)生成硫代亞胺酸酯，隨后使該產(chǎn)物與氨、胺或銨鹽(如碳酸銨、氯化銨、乙酸銨等)反應(yīng)。就溶劑而言，可使用甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃和乙酸乙酯等。
(iii)一種將胺、銨鹽、金屬氨化物和格氏試劑(Grignard′s reagent)直接加成于腈的方法。
在合適的溶劑中，或無(wú)溶劑的情況下，將各種試劑(如氨、氯化銨、硫氰酸銨、硫氰酸烷基銨(alkyl ammonium thiocyanate)、MeAl(Cl)NH2、NaNH2、(CH3)2NMgBr等加成于腈化合物(Ii)從而有效地合成感興趣的化合物。就溶劑而言，可使用氯仿、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺等。有時(shí)，當(dāng)加入堿如氫化鈉等或酸如氯化鋁、對(duì)甲苯磺酸等作為催化劑時(shí)可明顯地加快反應(yīng)的速度。該反應(yīng)可在冷卻的溫度至室溫或于加熱溫度下進(jìn)行。(其它制備方法)一種R2這一可有取代基的芳烷基的芳基部分是氨基苯基的本發(fā)明化合物可由另一種所述的芳基部分是硝基苯基的本發(fā)明化合物制得。在一種制備方法中，該感興趣的化合物是在室溫或加熱溫度下，在催化劑(如阮內(nèi)鎳、鈀炭、鈀、氧化鈀、氫氧化鈀等)的存在下，通過(guò)所述芳基部分是硝基苯基的本發(fā)明化合物的氫化反應(yīng)制得的。在另一個(gè)制備方法中，該感興趣的化合物是在冰冷卻的溫度至室溫，或必要時(shí)在加熱溫度下，在活性溶劑中，在反應(yīng)所需的相當(dāng)量的金屬(如鐵粉、錫、鋅等)的存在下，通過(guò)將所述的芳基部分是硝基苯基的本發(fā)明化合物的還原而制得的。
一種有羥基取代的亞甲基Y的本發(fā)明化合物可通過(guò)Y是羰基的本發(fā)明化合物制得。即，在活性溶劑(如醇等)中，在還原劑(如硼氫化鈉等)的存在下，于冷卻的溫度至室溫通過(guò)還原本發(fā)明的含羰基的化合物而制得。
在生產(chǎn)本發(fā)明的化合物時(shí)，在某些情況下需要對(duì)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。在這種情況下，可增加適當(dāng)?shù)娜ケＷo(hù)步驟用常規(guī)的方法進(jìn)行制備。
生成的本發(fā)明化合物可分離和純化成游離形態(tài)，或用常用的成鹽方法制成鹽。這種分離和純化是通過(guò)常規(guī)的化學(xué)操作進(jìn)行的，如萃取、濃縮、蒸發(fā)、結(jié)晶、過(guò)濾、重結(jié)晶、各種色譜方法等。工業(yè)適用性本發(fā)明化合物對(duì)毒蕈堿M3受體具有親合力和選擇性。并作為M3受體拮抗用于防止和治療各種與M3受體相關(guān)的疾病，尤其是呼吸道疾病，如慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘、鼻炎等，沁尿道疾病，如在神經(jīng)性頻尿、神經(jīng)性膀胱功能障礙、夜間遺尿、不穩(wěn)定性膀胱功能障礙、膀胱痙攣、慢性膀胱炎等時(shí)的尿失禁、頻尿等，以及胃腸道疾病，如過(guò)敏性腸綜合征、痙攣性結(jié)腸炎、憩室炎等等。
特別是本發(fā)明化合物對(duì)存在于平滑肌、腺組織等的M3受體具有較高的選擇性，超過(guò)了存在于心臟等的M2受體，所以作為對(duì)心臟等幾乎不產(chǎn)生副作用的M3受體拮抗劑，尤其是作為慢性支氣管炎、哮喘、鼻炎、及前面提到的尿失禁、頻尿、夜間遺尿、過(guò)敏性腸綜合征、慢性阻塞性肺病等的預(yù)防和治療藥物，它們是相當(dāng)有用的。
用下列試驗(yàn)確認(rèn)本發(fā)明化合物對(duì)毒蕈堿受體的親合力及其拮抗作用。毒蕈堿受體結(jié)合試驗(yàn)a.膜的制備分別從200-350g重的Wistar雄性大鼠(購(gòu)自日本SLC)切除心臟和下頜腺，各與5體積20mM HEPES緩沖液(含100mM氯化鈉和10mM氯化鎂，pH＝7.5，下面稱為HEPES緩沖液)相混合，并在冰冷卻下形成勻漿。然后經(jīng)紗布過(guò)濾，并在4℃，以50,000×g超速離心10分鐘，將得到的顆粒狀物懸浮在HEPES緩沖液中，再在4℃，以50,000×g超速離心10分鐘。得到的顆粒狀物懸浮在HEPES緩沖液中并保存在-80℃。使用時(shí)融化所得到的樣本進(jìn)行下列試驗(yàn)。b.毒蕈堿M2受體結(jié)合試驗(yàn)本試驗(yàn)使用經(jīng)改進(jìn)的Doods等的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.，242，257-262，1987)。在25℃將心臟膜、氚標(biāo)記的二苯乙醇酸奎寧環(huán)酯和每種供試化合物在0.5ml HEPES緩沖液中保溫45分鐘，然后與5ml HEPES緩沖液混合，用玻璃濾器(Whatman GF/B)抽濾，濾器用5ml HEPES緩沖液洗滌三次。用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量吸附在濾器上的氚標(biāo)記二苯乙醇酸奎寧環(huán)酯的放射性。在這種情況下，通過(guò)加入1μM的阿托品測(cè)定非特異性結(jié)合。以離解常數(shù)(Ki)表示的本發(fā)明化合物與毒蕈堿M2受體的親合力可根據(jù)Cheng和Prusoff的方法(Biochem.Pharmacol.，22，3099，1073)，從每個(gè)供試化合物抑制氚標(biāo)記的配體二苯乙醇酸奎寧環(huán)酯結(jié)合50％的濃度(IC50)算得。c.毒蕈堿M3受體結(jié)合試驗(yàn)用相同于上面描述的毒蕈堿M2受體結(jié)合試驗(yàn)的方法進(jìn)行本試驗(yàn)，但此時(shí)使用下頜腺膜并使用氚標(biāo)記的N-甲基莨菪胺作為標(biāo)記的配體。
結(jié)果表1列出了使用本發(fā)明化合物的典型樣品進(jìn)行上述試驗(yàn)的結(jié)果。由表1可見(jiàn)，本發(fā)明化合物(I)對(duì)M3受體的Ki值為10-8-10-10M，因此其結(jié)合能力比M2的情況高出10倍以上。
表1

化合物A披露在GB2249093中的化合物(I)阿托品Merck Index(11版，P138)毒蕈堿受體拮抗試驗(yàn)(體內(nèi))a.對(duì)豚鼠進(jìn)行支氣管痙攣的試驗(yàn)本試驗(yàn)是根據(jù)Konzett等的方法(Arch.Exp.Path.Pharmak.，195，77-74，1940)進(jìn)行的，在氨基甲酸乙酯的麻醉(1.5g/kg，i.p.)下，將一根插管插入Hartley雄性豚鼠(400-700g)的氣管內(nèi)并與一人工呼吸機(jī)相連接。為了停止其自發(fā)的呼吸，向其施用加拉明(2mg/kg，i.v.)。使用Ugo Basile制的支氣管痙攣傳感器測(cè)量支氣管痙攣。經(jīng)過(guò)醋甲膽堿(methacholine)給藥(5μg/kg，i.v.)兩次誘發(fā)可重現(xiàn)的支氣管痙攣后，每個(gè)供試化合物通過(guò)插在頸外靜脈中的導(dǎo)管給藥，3分鐘后，用醋甲膽堿再次誘發(fā)支氣管痙攣。計(jì)算每個(gè)供試化合物給藥后對(duì)支氣管痙攣的抑制率，將給藥前支氣管痙攣抑制50％的化合物劑量作為ID50值。
結(jié)果典型化合物的值列于表2。本發(fā)明化合物(I)顯示出優(yōu)秀的ID50值。
表2

b.大鼠的節(jié)律性膀胱收縮試驗(yàn)在氨基甲酸乙酯(1.0g/kg，s.c.)的麻醉下，將每只Wistar雌性大鼠(140-200g)的兩側(cè)輸尿管剛好在遠(yuǎn)離腎的一端進(jìn)行結(jié)扎。通過(guò)經(jīng)尿道插入膀胱的導(dǎo)管將0.5-1ml的生理鹽水注入膀胱以誘發(fā)節(jié)律性膀胱收縮，并用壓力傳感器測(cè)量膀胱內(nèi)的壓力。當(dāng)觀察到5分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定的節(jié)律性收縮之后，經(jīng)頸外靜脈累積地給予各每個(gè)供試化合物，給藥后5-10分鐘測(cè)量膀胱內(nèi)的壓力。計(jì)算供試化合物給藥后對(duì)膀胱收縮峰值的抑制率，將給藥前膀胱收縮峰值抑制30％的化合物劑量作為ED30值。
典型化合物的結(jié)果列于表3。本發(fā)明化合物顯示出優(yōu)秀的ED30值。c.大鼠的唾液分泌試驗(yàn)用氨基甲酸乙酯(0.8g/k，i.p.)麻醉Wistar雄性大鼠(6周齡)。用每個(gè)供試化合物(對(duì)照組為溶劑)給藥后15分鐘，以0.8μmol/kg的劑量給予氧化震顫素。每種藥物都通過(guò)股靜脈(femural vein)給藥。收集并稱重給予氧化震顫素后5分鐘內(nèi)分泌的唾液。計(jì)算相對(duì)于對(duì)照組的唾液分泌量的抑制率，將對(duì)照組唾液分泌量抑制50％的化合物的劑量作為ID50值。
結(jié)果典型化合物的值列于表3。阿托品和鹽酸奧昔布寧的ID50值與上述大鼠節(jié)律性膀胱收縮試驗(yàn)中的ED30值相似，但本發(fā)明化合物的ID50值比上述ED30值小5-10倍，由此顯示出其對(duì)唾液分泌具有相對(duì)較弱的作用。
表3

從上述毒蕈堿M3受體親合力試驗(yàn)和毒蕈堿M3受體拮抗試驗(yàn)(體內(nèi))結(jié)果來(lái)看，本發(fā)明化合物(I)對(duì)M3受體顯示出選擇性和較高的親合力，以及優(yōu)秀的抗體內(nèi)節(jié)律性膀胱收縮和支氣管痙攣的毒蕈堿M3受體拮抗作用。因此，可以確定本發(fā)明化合物(I)選擇性地拮抗毒蕈堿M3受體。另外，它的副作用(如口干等常規(guī)抗膽堿能藥常見(jiàn)的副作用)很小。
使用通常用于藥物制劑的載體、賦形劑和其它添加劑可制備至少含有一種作為活性組分的本發(fā)明其或其鹽的藥物組合物。
就藥用載體和賦形劑而言，可使用無(wú)毒的固體或液體藥用材料。它們的例子包括乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可脂、乙二醇和其它常用的材料。
本發(fā)明的制劑可以以片劑、丸劑、膠囊、顆粒、粉劑、溶液等劑型的形式口服給藥，或以注射劑如靜脈注射劑、肌肉注射劑等、栓劑、透皮吸收制劑、吸入劑、膀胱內(nèi)注射等劑型不經(jīng)腸道給藥。盡管使用的劑量取決于每個(gè)病人的疾病癥狀、年齡、性別等具體情況，但在口服給藥的情況下，每個(gè)成年人每天的劑量一般為0.05-100mg，并且日劑量可在一天內(nèi)一次給藥或在一天內(nèi)分2-4次給藥。當(dāng)根據(jù)癥狀需要靜脈給藥時(shí)，每個(gè)成年人每天的劑量一般為0.007-l0mg，可在一天內(nèi)一次給藥或分成幾次給藥。
本發(fā)明用于口服給藥的固體組合物可制成惰性片劑、粉劑、顆粒等劑型。在這種固體組合物中，至少一種活性組分與至少一種惰性稀釋劑相混合，這種稀釋劑的例子有乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅鋁酸鎂等。通常，除了惰性稀釋劑之外該組合物還含有添加劑，例如，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂等、崩解劑如羧甲基纖維素鈣等、穩(wěn)定劑如乳糖等以及增溶劑如谷氨酸、天冬氨酸等。有時(shí)需要對(duì)片劑或藥丸涂上一層胃溶或腸溶膜如蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等。
用于口服給藥的液體組合物包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿、酏劑等，并且一般含有惰性稀釋劑如純水、乙醇等。除了惰性稀釋劑之外，這種組合物還可含有助劑如濕潤(rùn)劑、懸浮劑等，增甜劑、香料、芳香劑、防腐劑等。
用于胃腸外給藥的注射劑包括滅菌的水溶液或非水溶液、懸浮劑和乳劑。水溶液和水性懸浮劑的例子有注射用蒸餾水和生理鹽水。非水溶液及其懸浮劑的例子有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油等、醇如乙醇等和吐溫80(Polysor-bate80)。這種組合物還可含有助劑如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(如乳糖)、助溶劑(如谷氨酸和天冬氨酸)等。這種組合物經(jīng)過(guò)如除菌過(guò)濾、摻入殺菌劑或輻射進(jìn)行消毒。預(yù)先制備的滅菌的固體組合物可在使用前先溶解在注射用滅菌水或滅菌溶劑中。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面給出本發(fā)明的實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的化合物不限于下列實(shí)施例描述的化合物，并且本發(fā)明化合物不僅包括前面提到的通式(I)表示的化合物，而且還包括它們的鹽、水合物、溶劑化物、幾何和旋光異構(gòu)體以及它們的多晶型物。比較例1
在冰冷卻下，在5分鐘內(nèi)向5.02g 1-(2-氨基苯基)吡咯和3.83g三乙胺的二氯甲烷溶液(50ml)中滴入3.28g氯甲酸甲酯，得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在冰冷卻下，再向混合物中加入3.83g三乙胺并在5分鐘內(nèi)滴入3.28g氯甲酸甲酯，然后將得到的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。再在冰冷卻下向混合物中加入3.83g三乙胺并在5分鐘內(nèi)滴入3.28g氯甲酸甲酯。然后在室溫下將得到的混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物與100ml水相混合，分離出形成的有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。得到的殘留物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到1.34g 1，3-雙[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]脲無(wú)色固體。
紅外吸收光譜νmax(KBr)cm-13320，1662，1550核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo))δ6.30(4H，dd，J＝2.5Hz，1.8Hz)，6.46(2H，s)，6.71(4H，dd，J＝2.4Hz，1.9Hz)，7.10-7.16(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.32-7.38(2H，m)，8.04(2H，d，J＝7.3Hz)用與比較例1相同的方法制得下列化合物。比較例2 1，3-雙[2-(2-環(huán)己烯-1-基)苯基]脲；原料化合物2-(2-環(huán)己烯-1-基)苯胺、氯甲酸乙酯；質(zhì)譜數(shù)據(jù)(m/z，F(xiàn)AB)373(M+＋1)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.35-1.50(2H，m)，1.50-1.75(4H，m)，1.90-2.20(6H，m)，3.65-3.75(2H，m)，5.63(2H，dm，J＝10.3Hz)，5.94(2H，dm，J＝10.3Hz)，7.00-7.20(6H，m)，7.55-7.65(2H，m)，8.18(1H，s)實(shí)施例1在室溫下向1.98g 2-聯(lián)苯基羧酸和1.11g三乙胺的甲苯溶液(50ml)中滴入2.89g磷酸二苯酯酰疊氮，然后在60℃攪拌1.5小時(shí)。再加入1.27g 3-奎寧環(huán)醇后加熱回流6小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并依次用水、碳酸氫鈉飽和水溶液、水和鹽水洗滌，得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝9/1)純化，得到2.47g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯無(wú)色固體。將該固體溶于30ml乙醇中并與4ml 4N氯化氫-二噁烷溶液混合，在減壓下蒸去溶劑，殘留的固體在異丙醇-二乙醚中重結(jié)晶，得到2.23g一鹽酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯無(wú)色晶體。熔點(diǎn)137-138℃(i-PrOH-Et2O)元素分析(對(duì)C20H23N2O2Cl·0.8H2O)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值64.356.647.509.50測(cè)定值64.386.627.369.50實(shí)施例2向1.00g 1，3-雙[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]脲和1.05g 3-奎寧環(huán)醇在甲苯(30ml)和二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入30mg氫化鈉(60％，在礦物油中)，反應(yīng)混合物加熱回流6小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物用30ml乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸去溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝9/1)純化，得到0.58g N-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯淡黃色油狀物。將該油狀物溶于5ml乙醇中并與1ml 4N氯化氫乙酸乙酯溶液混合，然后在減壓下蒸去溶劑，殘留物在乙醇-二乙醚中重結(jié)晶，得到0.35g一鹽酸N-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯無(wú)色晶體。熔點(diǎn)183-185℃(EtOH-Et2O)元素分析(對(duì)C18H22N3O2Cl·0.2H2O)C(％) H(％) N(％)Cl(％)理論值61.526.4211.96 10.09測(cè)定值61.596.3711.95 10.36實(shí)施例3向0.46g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯的2-丁酮(5ml)溶液中加入0.16ml碘甲烷，混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)然后在低于5℃的溫度下放置過(guò)夜。然后過(guò)濾得到沉淀的晶體，該晶體用二乙醚洗滌得到0.58g碘化3-[[N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酰]氧基]-1-甲基奎寧環(huán)鎓淡黃色晶體。
熔點(diǎn)220-221℃(2-丁酮)元素分析(對(duì)C21H25N2O2I)C(％) H(％) N(％) I(％)理論值54.325.436.0327.33測(cè)定值54.165.435.8927.36實(shí)施例4在室溫下向2.00g 2-聯(lián)苯基羧酸和1.22g三乙胺的甲苯溶液(30ml)中滴入3.10g磷酸二苯酯酰疊氮，反應(yīng)混合物在90℃攪拌20分鐘。然后，使該混合物與4.00g對(duì)甲苯磺酸(4-奎寧環(huán))酯和1.50g三乙胺的二甲基甲酰胺溶液(10ml)混合，再加熱回流3小時(shí)。用空氣冷卻后，加入30ml乙酸乙酯，再用水洗滌兩次。最后用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，并在減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝29/1-9/1)純化得到1.82gN-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(4-奎寧環(huán))酯淺棕色固體。將該固體溶于30ml乙醇中并與3ml 4N氯化氫乙酸乙酯溶液混合，然后在減壓下蒸去溶劑，所得固體在乙醇-二乙醚中重結(jié)晶，得到0.91g一鹽酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(4-奎寧環(huán))酯無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)225-226℃(EtOH-Et2O)元素分析(對(duì)C20H23N2O2Cl·0.2H2O)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值66.276.517.739.78測(cè)定值66.256.537.739.76實(shí)施例5向0.57g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(4-奎寧環(huán))酯的2-丁酮溶液(5ml)中加入0.11ml碘甲烷，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在減壓下蒸去溶劑后，加入丙酮使殘留物固化，然后在乙腈中重結(jié)晶得到0.49g碘化4-[[N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酰]氧基]-1-甲基奎寧環(huán)鎓無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)123-125℃(乙腈)元素分析(對(duì)C21H25N2O2I·1.8H2O)C(％) H(％) N(％) I(％)理論值50.775.805.6425.55測(cè)定值50.395.485.6425.76實(shí)施例6邊攪拌邊用溴甲烷向0.97g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(4-奎寧環(huán))酯的2-丁酮溶液(10ml)鼓泡20分鐘，并在室溫下再攪拌1小時(shí)。然后濾出析出的晶體，用2-丁酮洗滌該晶體得到1.06g溴化4-[[N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酰]氧基]-1-甲基奎寧環(huán)鎓無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)243-244℃(2-丁酮)元素分析(對(duì)C21H25N2O2Br)C(％) H(％) N(％) Br(％)理論值60.446.046.7119.15測(cè)定值60.346.146.6119.01實(shí)施例7在室溫向0.50g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(4-哌啶)酯和0.23g碳酸鉀的乙腈懸浮液中滴入0.11ml碘甲烷，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?3小時(shí)。濾去不溶物并在減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝20/7-5/1)純化，得到0.36g碘化4-[[N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酰]氧基]-1，1-二甲基哌啶無(wú)色固體。將該固體在甲醇-二乙醚中重結(jié)晶得到0.13g碘化4-[[N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酰]氧基]-1，1-二甲基哌啶鎓無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)223-224℃(甲醇-二乙醚)元素分析(對(duì)C20H25N2O2I·0.3H2O)C(％) H(％) N(％) I(％)理論值52.485.646.1227.72測(cè)定值52.125.466.0228.05用與實(shí)施例1相同的方法制備下列實(shí)施例8-10的化合物。實(shí)施例8一氫溴酸N-(2-芐基苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯原料化合物2-芐基苯甲酸熔點(diǎn)170-172℃(乙腈-異丙醇)元素分析(對(duì)C21H25N2O2Br)C(％) H(％) N(％) Br(％)理論值60.446.046.7119.15測(cè)定值60.336.026.7119.06實(shí)施例9一草酸N-(2-苯基-3-吡啶基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯原料化合物2-苯基煙酸形態(tài)無(wú)色無(wú)定形物元素分析(對(duì)C21H23N3O6·1.75H2O)C(％) H(％) N(％)理論值56.696.009.44測(cè)定值56.885.749.12質(zhì)譜數(shù)據(jù)(m/z，F(xiàn)AB)324(M+＋1)紅外吸收光譜νvmax(KBr)cm-11724，1636，1442，1246實(shí)施例10一草酸N-(2-聯(lián)苯基甲基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯原料化合物2-聯(lián)苯基乙酸熔點(diǎn)73-76℃(EtOH-i-Pr2O)元素分析(對(duì)C23H26N2O6·0.75H2O)C(％) H(％) N(％)理論值62.796.306.37測(cè)定值62.676.436.06實(shí)施例11向5.95g 2-苯基苯甲酸和3.34g三乙胺的甲苯溶液(150ml)中加入8.67g磷酸二苯酯酰疊氮，反應(yīng)混合物在60℃攪拌1.5小時(shí)。然后加入6.51g 1-芐基-4-哌啶醇，混合物攪拌回流6小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后依次用水、碳酸氫鈉飽和水溶液、水和鹽水進(jìn)行洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝100/7-50/1)純化得到11.27g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(1-芐基-4-哌啶)酯。將0.54g上述產(chǎn)物溶解在20ml乙醇中，加入0.5ml 4N氯化氫二噁烷溶液，減壓除去溶劑，殘留物在乙醇-二乙醚中重結(jié)晶得到0.46g鹽酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(1-芐基-4-哌啶)酯無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)183-184℃((EtOH-Et2O)元素分析(對(duì)C25H27N2O2Cl)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值70.996.436.62 8.38測(cè)定值70.866.466.59 8.49用與實(shí)施例11相同的方法制備下列化合物實(shí)施例12一鹽酸N-(2-芐基苯基)氨基甲酸(1-芐基-4-哌啶)酯。
原料化合物2-芐基苯甲酸熔點(diǎn)218-222℃(EtOH-CH3CN)元素分析(對(duì)C26H29N2O2Cl)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值71.466.696.41 8.11測(cè)定值71.436.706.47 8.07實(shí)施例13在室溫向11.0g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(1-芐基-4-哌啶)酯的1，2-二氯乙烷溶液(70ml)中滴入9.2ml氯甲酸(1-氯乙)酯，混合物攪拌回流3小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并減壓除去溶劑。殘留物與70ml甲醇混合并攪拌回流過(guò)夜。減壓除去溶劑，向殘留物中加入200ml碳酸氫鈉飽和水溶液，并用氯仿萃取。得到的有機(jī)層用鹽水洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。殘留物用乙腈-二乙醚固化，得到5.96g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(4-哌啶)酯無(wú)色固體。將0.76g上述固體在乙腈中重結(jié)晶得到0.40gN-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(4-哌啶)酯無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)147-149℃(CH3CN)元素分析(對(duì)C18H20N2O2)C(％) H(％) N(％)理論值72.956.809.45測(cè)定值72.916.759.49實(shí)施例14
向0.50g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(4-哌啶)酯和0.20ml 4-甲基苯甲醛的1，2-二氯乙烷溶液(15ml)中以小量分批加入0.72g三乙酰氧基硼氫化鈉，混合物在室溫?cái)嚢?天。然后使該混合物與鹽水混合，用碳酸氫鈉飽和水溶液將溶液調(diào)節(jié)至pH＝9，再用氯仿萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝50/1)純化得到0.60g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(4-甲基芐基)-4-哌啶]酯無(wú)色油狀物。將該油狀物溶于甲醇中并與0.14g乙二酸混合，減壓除去溶劑。然后將以乙醇-二乙醚固化得到的固體產(chǎn)物在乙腈-二異丙醚中重結(jié)晶得到0.45g一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(4-甲基芐基)-4-哌啶]酯無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)103-107℃(CH3CN-i-Pr2O)元素分析(對(duì)C28H30N2O6·0.2H2O)C(％) H(％) N(％)理論值68.066.205.67測(cè)定值68.366.595.33用與實(shí)施例14相同的方法制備下列實(shí)施例15-21的化合物。實(shí)施例15一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(3-羥基芐基)-4-哌啶]酯原料化合物3-羥基苯甲醛熔點(diǎn)167-170℃(CH3CN-EtOH)元素分析(對(duì)C27H28N2O7)C(％) H(％) N(％)理論值65.845.735.69測(cè)定值65.795.685.73實(shí)施例16半草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(4-羥基芐基)-4-哌啶]酯原料化合物4-羥基苯甲醛熔點(diǎn)140-142℃(H2O-EtOH)元素分析(對(duì)C26H27N2O5·1.75H72O)C(％) H(％) N(％)理論值65.196.425.85測(cè)定值65.186.285.84實(shí)施例17一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(3-甲氧基芐基)-4-哌啶]酯原料化合物間茴香醛熔點(diǎn)136-138℃(Et2O-EtOH)元素分析(對(duì)C28H30N2O7)C(％) H(％) N(％)理論值66.395.975.53測(cè)定值66.255.945.47實(shí)施例18一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(4-甲氧基芐基)-4-哌啶]酯原料化合物對(duì)茴香醛熔點(diǎn)137-134℃(CH3CN-i-Pr2O)元素分析(對(duì)C28H30N2O7)C(％) H(％) N(％)理論值66.395.975.53測(cè)定值66.065.925.48實(shí)施例19一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(4-甲硫基芐基)-4-哌啶]酯原料化合物對(duì)甲硫基苯甲醛熔點(diǎn)149-150℃(Et2O-EtOH)元素分析(對(duì)C28H30N2O6S)C(％) H(％)N(％) S(％)理論值64.355.795.366.14測(cè)定值64.435.755.356.22實(shí)施例20一富馬酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(3，4-亞甲二氧基芐基)-4-哌啶]酯原料化合物胡椒醛熔點(diǎn)167-162℃(Et2O-EtOH)元素分析(對(duì)C30H30N2O8)C(％) H(％) N(％)理論值65.925.535.13測(cè)定值65.635.525.08實(shí)施例21二草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(4-二甲基氨基芐基)-4-哌啶]酯原料化合物對(duì)二甲基氨基苯甲醛熔點(diǎn)149-152℃(CH3CN-i-Pr2O)元素分析(對(duì)C31H35N3O10)C(％) H(％) N(％)理論值61.085.796.89測(cè)定值60.975.766.86實(shí)施例22在室溫向1.0g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(4-哌啶)酯的乙腈溶液(15ml)中加入0.93g碳酸鉀和0.58g間氯甲基硝基苯，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。濾去不溶物，并在減壓下濃縮濾液，然后用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝98/2)純化殘?jiān)玫?.5g黃色無(wú)定形的N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(間硝基芐基)-4-哌啶]酯。將0.62g上述產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶得到0.20g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(間硝基芐基)-4-哌啶]酯無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)93-94℃(EtOH)元素分析(對(duì)C25H25N3O4)C(％) H(％) N(％)理論值69.595.849.74測(cè)定值69.635.829.68用與實(shí)施例22相同的方法制備下列實(shí)施例23-32的化合物。實(shí)施例23N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(對(duì)硝基芐基)-4-哌啶]酯。
原料化合物對(duì)溴甲基硝基苯熔點(diǎn)117-118℃(EtOH)元素分析(對(duì)C25H25N3O4)C(％) H(％) N(％)理論值69.595.849.74測(cè)定值69.465.829.70實(shí)施例24一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(間溴芐基)-4-哌啶]酯。
原料化合物間溴溴甲苯熔點(diǎn)158-160℃(MeOH-i-Pr2O)元素分析(對(duì)C27H27N3O6Br)C(％)H(％) N(％) Br(％)理論值58.39 4.905.0414.39測(cè)定值58.33 4.865.0314.13實(shí)施例25一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(間氰基芐基)-4-哌啶]酯。
原料化合物間溴甲基芐腈熔點(diǎn)180-184℃(MeOH-EtOH)元素分析(對(duì)C28H27N3O6)C(％) H(％) N(％)理論值67.065.43 8.38測(cè)定值66.905.39 8.41實(shí)施例26一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(間氟芐基)-4-哌啶]酯。
原料化合物間氟溴甲苯熔點(diǎn)185-186℃(Et2O-EtOH)元素分析(對(duì)C27H27N2O6F)C(％) H(％) N(％) F(％)理論值65.585.505.663.84測(cè)定值65.545.545.683.82實(shí)施例27一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(鄰氯芐基)-4-哌啶]酯。
原料化合物鄰氯氯甲苯熔點(diǎn)197-198℃(H2O-EtOH)元素分析(對(duì)C27H27N2O6Cl)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值63.475.335.486.94測(cè)定值63.555.315.516.88實(shí)施例28一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(間氯芐基)-4-哌啶]酯。
原料化合物間氯溴甲苯熔點(diǎn)158-159℃(Et2O-EtOH)元素分析(對(duì)C27H27N2O6Cl)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值63.475.335.486.94測(cè)定值63.605.365.457.17實(shí)施例29一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(2-甲基芐基)-4-哌啶]酯。
原料化合物鄰甲基溴甲苯熔點(diǎn)185-186℃(Et2O-EtOH)元素分析(對(duì)C28H30N2O6)C(％) H(％) N(％)理論值68.566.165.71測(cè)定值68.436.265.72實(shí)施例30一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(間甲基芐基)-4-哌啶]酯原料化合物間甲基氯甲苯熔點(diǎn)180-181℃(EtOH-Et2O)
元素分析(對(duì)C28H30N2O6)C(％) H(％) N(％)理論值68.566.165.71測(cè)定值68.526.165.68實(shí)施例31一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(間三氟甲基芐基)-4-哌啶]酯原料化合物間三氟甲基溴甲苯熔點(diǎn)150-151℃(EtOH)元素分析(對(duì)C28H27N2O6F3)C(％) H(％) N(％) F(％)理論值61.765.005.1410.47測(cè)定值61.765.035.1210.76實(shí)施例32一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(間甲氧基羰基芐基)-4-哌啶]酯原料化合物間溴甲基苯甲酸甲酯熔點(diǎn)115-116℃(EtOH-Et2O)元素分析(對(duì)C29H30N2O8·0.25H2O)C(％) H(％) N(％)理論值64.615.705.20測(cè)定值64.665.595.21實(shí)施例33將1.1g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(間硝基芐基)-4-哌啶]酯溶解在50ml甲烷中，在氫氣氛中，在阮內(nèi)鎳的存在下進(jìn)行催化還原。濾去阮內(nèi)鎳并除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝50/1)純化，得到0.68g淡黃色無(wú)定形的N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(間氨基芐基)-4-哌啶]酯。將上述產(chǎn)物溶于10ml甲醇中并與2ml 4N氯化氫-乙酸乙酯溶液混合，在減壓下蒸去溶劑，將得到的淡黃色固體在乙醇-二異丙醚中重結(jié)晶得到0.15g二鹽酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(間氨基芐基)-4-哌啶]酯無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)189-193℃(EtOH-i-Pr2O)
元素分析(對(duì)C25H29N3O2Cl2·H2O)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值60.986.358.5314.40測(cè)定值61.256.168.3214.06用相同于實(shí)施例33所描述的方法制備下列化合物。實(shí)施例34二草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(對(duì)氨基芐基)-4-哌啶]酯原料化合物N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(對(duì)硝基芐基)-4-哌啶]酯熔點(diǎn)117-114℃(CH3CN-i-Pr2O)元素分析(對(duì)C29H31N3O10·0.25H2O)C(％) H(％) N(％)理論值59.435.427.17測(cè)定值59.435.347.22實(shí)施例35向以冰冷卻的0.64g N-[4-(羥甲基)芐基]三氟乙酰胺和0.33g三乙胺的二氯甲烷溶液(12ml)中滴入0.23ml甲磺酰氯，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取，有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。殘留物溶解在5ml二甲基甲酰胺中，將該混合物滴入0.74g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(4-哌啶)酯和0.37g碳酸鉀在冰冷卻的二甲基甲酰胺(20ml)中的懸浮液，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝100/1)純化得到1.19g淡黃色油狀的N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(對(duì)三氟乙酰胺基甲基芐基)-4-哌啶]酯。將上述產(chǎn)物溶解在20ml甲醇中，并與4ml水和0.20g碳酸鉀混合，然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在減壓下蒸去溶劑并將殘留物與水混合，用氯仿-2-丙醇萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥再在減壓下蒸去溶劑。殘留物溶解在20ml乙醇中并與1.5ml 4N氯化氫-二噁烷溶液混合，然后減壓除去溶劑。得到的殘留物在乙醇-二乙醚中結(jié)晶，再在乙醇-二乙醚中重結(jié)晶，得到0.47g二鹽酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(對(duì)氨基甲基芐基)-4-哌啶]酯無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)225-229℃(EtOH-Et72O)元素分析(對(duì)C26H31N3O2Cl2·0.75H2O)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值62.216.53 8.3714.13測(cè)定值62.576.30 8.3613.84用相同于實(shí)施例3描述的方法制備下列化合物。實(shí)施例36碘化4-[[N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酰]氧基]-1-乙基奎寧環(huán)鎓原料化合物碘乙烷熔點(diǎn)243-245℃(分解)(2-丁酮)元素分析(對(duì)C22H27N2O2I)C(％) H(％) N(％) I(％)理論值55.245.695.8626.53測(cè)定值55.085.615.8226.80用相同于實(shí)施例22描述的方法制備下列實(shí)施例37-40的化合物。實(shí)施例37一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(環(huán)己基甲基)-4-哌啶]酯原料化合物溴甲基環(huán)己烷熔點(diǎn)180-181℃(EtOH-Et2O)元素分析(對(duì)C27H34N2O6)C(％) H(％) N(％)理論值67.207.105.80測(cè)定值66.996.975.82實(shí)施例38一鹽酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-苯乙基-4-哌啶]酯原料化合物溴乙苯熔點(diǎn)137-139℃(EtOH-Et2O)
元素分析(對(duì)C26H29N2O2Cl·0.5H2O)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值70.026.786.287.95測(cè)定值70.347.006.087.72實(shí)施例39N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-[(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]-4-哌啶]酯和N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-[(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-4-哌啶]酯的混合物原料化合物5-氯甲基-1-三苯甲基-1H-苯并咪唑和6-氯甲基-1-三苯甲基-1H-苯并咪唑質(zhì)譜數(shù)據(jù)(m/z，F(xiàn)AB)669(M+＋1)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)標(biāo))δ1.15-1.30(1H，m)，1.35-1.50(0.5H，m)，1.50-1.60(1H，m)，1.65-1.85(1.5H，m)，2.05-2.30(1.5H，m)，2.50-2.65(0.5H，m)，3.20-3.45(2H，m)，4.30-4.50(1H，m)，6.35-6.40(1H，m)，6.80-7.25(7H，m)，7.25-7.65(19H，m)，7.80(0.5H，s)，7.86(0.5H，s)，8.61(1H，d，J＝8.8Hz)實(shí)施例40二鹽酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶]酯原料化合物鹽酸2-氯甲基吡啶熔點(diǎn)144-150℃(EtOH-CH3CN)元素分析(對(duì)C24H27N3O2Cl2·H2O)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值60.256.11 8.7814.82測(cè)定值60.515.85 8.8114.75用相同于實(shí)施例14描述的方法制備下列實(shí)施例47-45的化合物。實(shí)施例41草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-糠基-4-哌啶]酯原料化合物2-糠醛熔點(diǎn)163-164℃(EtOH-AcOEt)
元素分析(對(duì)C25H26N2O7)C(％)H(％) N(％)理論值64.375.626.01測(cè)定值64.285.615.96實(shí)施例42一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(對(duì)氯芐基)-4-哌啶]酯原料化合物對(duì)氯苯甲醛熔點(diǎn)172-173℃(EtOH)元素分析(對(duì)C27H27N2O6Cl·0.25H72O)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值62.915.385.436.88測(cè)定值62.885.215.427.00實(shí)施例43一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(3-呋喃基甲基)-4-哌啶]酯原料化合物3-糠醛熔點(diǎn)165-166℃(EtOH)元素分析(對(duì)C25H26N2O7)C(％) H(％) N(％)理論值64.375.626.01測(cè)定值64.155.685.88實(shí)施例44一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(2-噻吩甲基)-4-哌啶]酯原料化合物2-噻吩甲醛熔點(diǎn)103-105℃(EtOH-Et2O)元素分析(對(duì)C25H26N2O6S·0.25H2O)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值61.655.485.756.58測(cè)定值61.695.525.596.56實(shí)施例45
一草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(3-噻吩甲基)-4-哌啶]酯原料化合物3-噻吩甲醛熔點(diǎn)147-149℃(AcOEt-CH3CN)元素分析(對(duì)C25H26N2O76S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值62.235.435.816.65測(cè)定值62.205.425.776.65用相同于實(shí)施例1描述的方法制備下列實(shí)施例46-48的化合物。實(shí)施例46一鹽酸N-(2-苯甲酰苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯原料化合物2-苯甲酰苯甲酸熔點(diǎn)236-238℃(分解)(EtOH)元素分析(對(duì)C21H23N2O3Cl·0.1H72O)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值64.896.027.219.12測(cè)定值64.845.977.198.97實(shí)施例47一鹽酸N-(2′-甲基-2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯原料化合物2′-甲基-2-聯(lián)苯基羧酸熔點(diǎn)195-196℃(EtOH-Et2O)元素分析(對(duì)C21H25N2O2Cl)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值67.646.767.519.51測(cè)定值67.416.757.509.39實(shí)施例48一富馬酸N-(2′-硝基-2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯原料化合物2′-硝基72-聯(lián)苯基羧酸熔點(diǎn)156-157℃(CH3CN-Et2O)元素分析(對(duì)C24H25N3O8)
C(％) H(％) N(％)理論值57.775.079.19測(cè)定值57.785.139.32實(shí)施例49向N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-[(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基)甲基-4-哌啶]酯和N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-[(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-6-基)甲基-4-哌啶]酯的混合物0.97g的丙酮溶液(30ml)中加入15ml 1N鹽酸，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮，加碳酸氫鈉飽和水溶液將它的pH值調(diào)節(jié)至9，再用氯仿萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后在減壓下蒸去溶劑得到0.71g無(wú)色油狀的N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-4-哌啶]酯。將0.55g上述產(chǎn)物溶解在20ml乙醇中并與0.11g草酸混合，然后在減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝10/1-5/1)純化得到0.20g倍半草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-4-哌啶]酯無(wú)色固體。將上述產(chǎn)物在乙醇-二乙醚中重結(jié)晶得到0.1g倍半草酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸[1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-4-哌啶]酯無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)197-193℃(EtOH-Et2O)元素分析(對(duì)C29H29N4O8·H2O)C(％) H(％) N(％)理論值60.105.399.67測(cè)定值60.125.179.66實(shí)施例50在氬氣下將0.60g N-(2′-甲氧基-2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯的二氯甲烷溶液(6ml)冷卻至-60℃，在-50℃或更低的溫度下滴加3.7ml 1M三溴化硼-二氯甲烷溶液，將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，在攪拌期間使溫度逐漸升至-10℃。將反應(yīng)混合物冷卻至-50℃并依次與3.0ml三乙胺和1.5ml甲醇混合，然后使溫度恢復(fù)至室溫，與水混合并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥，再在減壓下蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝30/1-10/1)純化得到0.25g N-(2′-羥基-2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯。將上述產(chǎn)物溶于10ml乙醇中并加入63mg草酸，然后在減壓下蒸去溶劑，殘留的固體在甲醇中重結(jié)晶得到0.18g一草酸N-(2′-羥基-2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)153-155℃(MeOH)元素分析(對(duì)C22H24N2O7·0.75H2O)C(％) H(％) N(％)理論值59.795.826.34測(cè)定值59.645.946.36實(shí)施例51向7.40g N-(2′-硝基-2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯的乙醇溶液(150ml)中加入0.80g 10％鈀炭在氫氣氛中進(jìn)行催化氫化。濾去催化劑，在減壓下蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇/28％氨水＝10/1/0.1)純化，得到6.27g N-(2′-氨基-2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯淡黃色泡沫狀物質(zhì)。將2.53g上述產(chǎn)物溶解在50ml乙醇中并與4ml 4N氯化氫-二噁烷溶液混合，在減壓下蒸去溶劑，殘留物加乙醇-二乙醚固化，將得到的1.69g固體產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶兩次，得到N-(2′-氨基-2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯與1.9分子鹽酸生成的鹽的無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)156-158℃(EtOH)元素分析(對(duì)C20H23N3O2·1.9HCl·H2O)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值56.566.389.8915.86測(cè)定值56.196.619.8915.67實(shí)施例52在冰冷卻下向1.91g N-(2-苯甲酰苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯的乙醇溶液(40ml)中分小份加入0.21g硼氫化鈉，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，減壓下蒸去溶劑后，殘留物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝20/1-氯仿/甲醇/28％氨水＝10/1/0.1)純化，得到1.08g N-[2-(α-羥基芐基)苯基]氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯淡黃色泡沫狀物。將該產(chǎn)物溶解在20ml乙醇中，并與0.8ml 4N氯化氫-二噁烷溶液混合，再在減壓下蒸去溶劑。殘留物加乙醇-二乙醚固化，然后在乙醇中重結(jié)晶得到0.34g一鹽酸N-[2-(α-羥基芐基)苯基]氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)202-203℃(EtOH)元素分析(對(duì)C21H25N2O3Cl)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值64.866.487.209.12測(cè)定值64.766.537.229.12實(shí)施例53向0.93g N-[2-(2-環(huán)戊烯-1-基)苯基]氨基甲酸乙酯和0.76g 3-奎寧環(huán)醇的甲苯溶液(30ml)中加入0.05g氫化鈉(60％)，反應(yīng)混合物在135℃攪拌過(guò)夜同時(shí)將形成的乙醇除去。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并與鹽水混合，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝30/1)純化，得到1.10g淡黃色油狀的N-[2-(2-環(huán)戊烯-1-基)苯基]氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯。將該產(chǎn)物溶解在30ml乙醇中，并與1.4ml 4N氯化氫-二噁烷溶液混合，再在減壓下蒸去溶劑。殘留物加乙腈-乙酸乙酯固化，然后在乙醇-乙酸乙酯中重結(jié)晶得到0.44g鹽酸N-[2-(2-環(huán)戊烯-1-基)苯基]氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)187-182℃(EtOH-AcOEt)元素分析(對(duì)C19H25N2O2Cl·0.25H2O)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值64.587.277.9310.03測(cè)定值64.787.147.9010.20實(shí)施例54向0.23g N-[2-(2-環(huán)己烯-1-基)苯基]氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯的乙醇溶液(5ml)中加入0.2ml 4N氯化氫二噁烷溶液和0.20g 10％鈀炭，然后在氫氣氛中進(jìn)行催化氫化。濾去催化劑后，在減壓下蒸去溶劑，殘留物與碳酸氫鈉水溶液混合，然后用氯仿萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。殘留物溶解在5ml乙醇中，加入26mg草酸，在減壓下蒸去溶劑，然后在乙腈-二乙醚中重結(jié)晶得到0.08g草酸N-(2-環(huán)己基苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)102-103℃(Et2O-CH3CN)元素分析(對(duì)C22H30N2O6·0.75H2O)
C(％) H(％) N(％)理論值61.177.356.48測(cè)定值61.297.336.50實(shí)施例55將0.64g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯溶解在15ml二氯甲烷中，然后在冰冷卻下加入0.47g間氯過(guò)苯甲酸，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5天，反應(yīng)溶液中與碳酸鈉水溶液混合，然后用氯仿萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。得到0.4g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(1-氧化-3-奎寧環(huán))酯無(wú)色固體，該產(chǎn)物在乙醇-二乙醚中重結(jié)晶得到0.29g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(1-氧化-3-奎寧環(huán))酯無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)190-191℃(分解)(Et2O-EtOH)元素分析(對(duì)C20H22N2O3·0.2H2O)C(％) H(％) N(％)理論值70.246.608.19測(cè)定值70.416.568.05實(shí)施例56將1.00g N-(2-苯硫基苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯溶解在30ml乙醇中，得到的溶液與0.80ml 4N氯化氫-乙酸乙酯溶液相混合，然后在減壓下蒸去溶劑。殘留物溶解在25ml乙醇中，將得到的乙醇溶液在室溫下滴至1.80g高碘酸鈉水溶液(24ml)中，得到的混合物在室溫下攪拌2天，然后與1.20g高碘酸鈉水溶液(12ml)混合，再在室溫下攪拌2天。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，得到的殘留物與水混合并用氯仿萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝20/1)純化，得到0.56g N-(2-苯磺酰苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯。該產(chǎn)物溶解在10ml乙醇中，并與0.4ml 4N氯化氫-二噁烷溶液混合，在減壓下蒸去溶劑，加入乙酸乙酯使殘留物固化，然后在乙醇-乙酸乙酯中重結(jié)晶得到0.35g鹽酸N-(2-苯磺酰苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)167-162℃(AcOEt-EtOH)元素分析(對(duì)C20H23N2O4SCl·0.25H2O)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值56.205.546.557.50 8.29測(cè)定值56.185.436.527.39 8.23實(shí)施例57向1.0g N-(2-苯硫基苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯的乙醇(20ml)溶液中加入0.8ml 4N氯化氫-乙酸乙酯溶液，在減壓下蒸去溶劑。殘留物溶解在25ml乙醇中，得到的溶液在室溫下滴至0.60g高碘酸鈉水溶液(8ml)中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，用碳酸氫鈉飽和水溶液將殘留物堿化，然后用氯仿萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥然后在減壓下蒸去溶劑。殘留物溶解在30ml甲醇中，并加入0.30g富馬酸，在減壓下蒸去溶劑。殘留物在甲醇-乙腈中結(jié)晶，并在乙醇中重結(jié)晶，得到0.34g一富馬酸N-(2-苯亞磺酰苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯。
熔點(diǎn)178-179℃(EtOH)元素分析(對(duì)C24H26N2O7S)C(％) H(％) N(％) S(％)理論值59.255.395.766.59測(cè)定值59.022.355.736.68用相似于實(shí)施例1中描述的方法制備下列化合物。實(shí)施例58一鹽酸N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(3α-8-甲基氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酯。
原料化合物托品熔點(diǎn)262-263℃(EtOH-Et2O)元素分析(對(duì)C21H25N2O2Cl)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理論值67.646.767.519.51測(cè)定值67.346.837.419.59用相似于實(shí)施例53中描述的方法制備下列實(shí)施例59、60的化合物。實(shí)施例59一鹽酸N-(2-苯硫基苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯。
原料化合物N-(2-苯硫基苯基)氨基甲酸甲酯。
熔點(diǎn)237-233℃(EtOH-Et2O)元素分析(對(duì)C20H23N2O2SCl)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)理論值61.455.937.17 8.209.07測(cè)定值61.325.907.14 8.259.33實(shí)施例60二草酸N-(2-哌啶子基苯基)氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯。
原料化合物N-(2-哌啶子基苯基)氨基甲酸乙酯。
熔點(diǎn)172-173℃(EtOH-Et2O)元素分析(對(duì)C23H31N3O10·0.25H2O)C(％) H(％) N(％)理論值53.746.18 8.17測(cè)定值53.726.15 7.97用相似于實(shí)施例2描述的方法制備下列實(shí)施例61和62的化合物。實(shí)施例61半草酸N-[2-(2-環(huán)己烯-1-基)苯基]氨基甲酸(3-奎寧環(huán))酯。
原料化合物1，3-雙[2-(2-環(huán)己烯-1-基)苯基]脲熔點(diǎn)98-100℃(CH3CN)元素分析(對(duì)C21H27N2O4·H2O)C(％) H(％) N(％)理論值64.767.517.19測(cè)定值64.587.297.09實(shí)施例62草酸N-[2-(2-環(huán)己烯-1-基)苯基]氨基甲酸(1-芐基-4-哌啶)酯。
原料化合物1，3-雙[2-(2-環(huán)己烯-1-基)苯基]脲和1-芐基-4-羥基哌啶熔點(diǎn)118-121℃(EtOH-Et2O)元素分析(對(duì)C27H32N2O6·0.25H2O)C(％) H(％) N(％)理論值66.866.755.78測(cè)定值66.816.745.76實(shí)施例63向0.30g N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酸(4-奎寧環(huán))酯的二丁酮(3ml)溶液中加入0.14g 3-溴丙烯，反應(yīng)混合物在60℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾收集析出的晶體，并用二乙醚洗滌該晶體，得到0.40g溴化1-烯丙基-4-[[N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酰]氧基]奎寧環(huán)鎓無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)182-183℃(2-丁酮)元素分析(對(duì)C23H27N2O2Br)C(％) H(％) N(％) Br(％)理論值62.316.146.3218.02測(cè)定值62.286.156.2817.89用相似于實(shí)施例3中描述的方法制備下列實(shí)施例64-66的化合物。實(shí)施例64碘化4-[[N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酰]氧基]-1-異丙基奎寧環(huán)鎓。
原料化合物2-碘丙烷。
熔點(diǎn)236-239℃(2-丁酮)元素分析(對(duì)C23H29N2O2I)C(％) H(％) N(％) I(％)理論值56.105.945.6925.77測(cè)定值56.226.025.6425.52實(shí)施例65碘化4-[[N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酰]氧基]-1-丙基奎寧環(huán)鎓。
原料化合物1-碘丙烷。
熔點(diǎn)217-218℃(分解)(2-丁酮)元素分析(對(duì)C23H29N2O2I)C(％) H(％) N(％) I(％)理論值56.105.945.6925.77測(cè)定值56.025.925.7025.84實(shí)施例66碘化1-芐基-3-[[N-(2-聯(lián)苯基)氨基甲酰]氧基]奎寧環(huán)鎓。
原料化合物溴甲苯。
熔點(diǎn)208-210℃(2-丁酮)元素分析(對(duì)C27H29N2O2Br·0.25H2O)C(％) H(％) N(％) Br(％)理論值65.135.975.6316.05測(cè)定值64.985.885.6516.18實(shí)施例7-66中制備的本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)式列于下表中 實(shí)施例A Y R1X B 鹽
實(shí)施例A Y R1X B鹽
實(shí)施例 A Y R1X B 鹽
實(shí)施例A Y R1X B 鹽
實(shí)施例A Y R1XB鹽
實(shí)施例 A Y R1X B 鹽
實(shí)施例A Y R1X B鹽 除了上面提到的實(shí)施例的化合物以外，其它本發(fā)明化合物列在下面。這些化合物可以根據(jù)上述的制備工藝和實(shí)施例描述的合成途徑和方法進(jìn)行合成，也可以根據(jù)本領(lǐng)域中熟練的技術(shù)人員不需要進(jìn)行具體實(shí)驗(yàn)就能掌握的上述方法的改良法進(jìn)行合成。 化合物A Y R1X B
化合物A Y R1X B
化合物A YR1X B
化合物AY R1X B 配制實(shí)施例1本發(fā)明化合物 5.0乳糖113.6微晶纖維素 28.4輕質(zhì)二氧化硅 1.5硬脂酸鎂 1.5用DC型混合器將15g本發(fā)明化合物與340.8g乳糖和85.2g微晶纖維素相混合。用輥式壓縮機(jī)將該混合物壓縮成形，得到經(jīng)壓縮的片狀物。用錘磨機(jī)將該片狀物粉碎，得到的粉狀物經(jīng)20篩網(wǎng)過(guò)篩。然后向過(guò)篩后的物料加入4.5g輕質(zhì)二氧化硅和4.5g硬脂酸鎂，并用DC型混合器混合?；旌衔镉镁哂?.5mm直徑的沖模/沖頭系統(tǒng)的壓片機(jī)壓片，得到每片重量150mg的3000片片劑。配制實(shí)施例2本發(fā)明化合物5.0乳糖 95.2玉米淀粉 40.8聚乙烯吡咯烷酮K25 7.5硬脂酸鎂1.5羥丙基甲基纖維素29102.3聚乙二醇60000.4二氧化鈦1.1純滑石粉0.7使用流化床造粒機(jī)，將15g本發(fā)明化合物與285.6g乳糖和122.4g米淀粉相混合。另外，將22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶解在127.5g水中制得一種粘合劑溶液。使用流化床造粒機(jī)將粘合劑溶液噴在上述混合物上制備顆粒。向這種顆粒中加入4.5g硬脂酸鎂并使用DC型混合器進(jìn)行混合?；旌袭a(chǎn)物用具有7.5mm直徑的沖模/沖頭系統(tǒng)的壓片機(jī)壓片，得到片重為150mg的3000片片劑。
另外在24.2g水中加入2.3g羥丙基甲基纖維素2910、0.4g聚乙二醇6000、1.1g二氧化鈦和0.7g純滑石粉形成懸浮液，制得包衣液。使用高速包衣機(jī)(High Coater)用包衣液將上述3000片片劑包衣，制得每片重154.5mg的膜包衣片。配制實(shí)施例3(液體吸入劑)將10mg本發(fā)明化合物溶解在90ml生理鹽水中，用相同的生理鹽水將溶液總體積調(diào)節(jié)至100ml，將該溶液每份1ml分裝在1ml容量的安瓿中，然后在115℃滅菌30分鐘制得液體吸入劑。配制實(shí)施例4(粉末吸入劑)本發(fā)明化合物 50μg乳糖450μg總計(jì)500μg將5g本發(fā)明化合物與45g乳糖均勻混合，并將200mg該混合物裝入粉末吸入器中制得粉末吸入劑(每次吸入500μg)。
權(quán)利要求
1.一種由下列通式(I)表示的氨基甲酸酯衍生物，其鹽、其水合物或其溶劑化物 其中各符號(hào)具有下列含義A環(huán)苯環(huán)或吡啶環(huán)，B環(huán)在氮原子上可以帶有取代基并可以交聯(lián)的含氮飽和雜環(huán)，R1可以帶有取代基的苯基、含有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基、或者五員或六員含氮雜環(huán)基，X單鍵或亞甲基，Y單鍵、羰基、可以被羥基取代的亞甲基或由式-S(O)1-表示的基團(tuán)，以及10，1或2的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的氨基甲酸酯衍生物或其鹽，其特征在于其中的B環(huán)是由下列通式(IIa)、(IIb)和(IIc)中任何一種所表示的基團(tuán) 其中各符號(hào)具有下列含義Z由 或 表示的基團(tuán)，Z′由 或 表示的基團(tuán)，Q-陰離子，R2氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、可以帶有取代基的芳烷基、或者被含有1個(gè)或2個(gè)雜原子的雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，可以帶有取代基并可以稠合。R3低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、可以帶有取代基的芳烷基或者被含有1個(gè)或2個(gè)雜原子的雜環(huán)基取代的低級(jí)烷基，可以帶有取代基并可以稠合。R4低級(jí)烷基、低級(jí)烯基或低級(jí)炔基，R5低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基或芳烷基，m和n可以相同或不同，各為1至4的整數(shù)(條件是m＋n為3至5的整數(shù))，p1至3的整數(shù)(條件是m＋p為3至5的整數(shù))，q0或1，以及r、s和t可以相同或不相同，各為0至3的整數(shù)(條件是r＋s＋t為2或3)。
3.如權(quán)利要求2所述的氨基甲酸酯衍生物或其鹽，其特征在于其中B環(huán)是由通式(IIb)表示的基團(tuán)。
4.如權(quán)利要求2所述的氨基甲酸酯衍生物或其鹽，其特征在于其中B環(huán)是由通式(IIc)表示的基團(tuán)。
5.如權(quán)利要求1或2所述的氨基甲酸酯衍生物或其鹽，其特征在于其中R1是可以帶有取代基的苯基，該取代基選自鹵原子、硝基、氰基、三鹵代甲基、氨基、一或二低級(jí)烷基氨基、羥基、巰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基和低級(jí)烷氧基，或者五員含氮雜環(huán)基。
6.如權(quán)利要求2所述的氨基甲酸酯衍生物或其鹽，其特征在于其中B環(huán)是由通式(IIa)表示的基團(tuán)，其中Z為由下式表示的基團(tuán)
7.如權(quán)利要求6所述的氨基甲酸酯衍生物或其鹽，其特征在于R3和R4可以相同或不同，各代表低級(jí)烷基。
8.一種藥物組合物，含有如權(quán)利要求1所述的氨基甲酸酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分。
9.一種毒蕈堿M3受體拮抗劑，含有如權(quán)利要求1所述的氨基甲酸酯衍生物或其鹽類作為活性組分。
10.如權(quán)利要求9所述的毒蕈堿M3受體拮抗劑，其特征在于它是作為藥物用于預(yù)防或治療與毒蕈堿M3受體有關(guān)的疾病，包括呼吸道疾病，如慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘和鼻炎，泌尿道疾病，如在神經(jīng)性頻尿、神經(jīng)性膀胱功能障礙、夜間遺尿、不穩(wěn)定性膀胱功能障礙、膀胱痙攣和慢性膀胱炎時(shí)的尿失禁和頻尿，以及胃腸道疾病，如過(guò)敏性腸綜合征、痙攣性結(jié)腸炎和憩室炎。
11.如權(quán)利要求10所述的毒蕈堿M3受體拮抗劑，其特征在于它是作為藥物用于預(yù)防或治療泌尿道疾病的，如在神經(jīng)性頻尿、神經(jīng)性膀胱功能障礙、夜間遺尿、不穩(wěn)定性膀胱功能障礙、膀胱痙攣和慢性膀胱炎時(shí)的尿失禁和頻尿。
12.如權(quán)利要求10所述的毒蕈堿M3受體拮抗劑，其特征在于它是作為藥物用于預(yù)防或治療呼吸道疾病的，如慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘和鼻炎。
全文摘要
由下列通式(I)表示的氨基甲酸酯衍生物，其鹽、其水合物或其溶劑化物它們具有毒蕈堿M
文檔編號(hào)C07D401/00GK1140447SQ9519154
公開日1997年1月15日 申請(qǐng)日期1995年2月8日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月10日
發(fā)明者竹內(nèi)誠(chéng), 內(nèi)藤良, 森平浩一郎, 早川昌彥, 池田賢, 磯村八州男 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社