專利名稱：聯(lián)苯甲烷衍生物的鉀鹽和含它們的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的聯(lián)苯甲烷衍生物的鉀鹽，這類衍生物具有強(qiáng)的血管緊張素II拮抗活性和抗高血壓活性，本發(fā)明還涉及含這類鹽的藥物。
血管緊張素II是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的一個活性中心，具有強(qiáng)有力的血管加壓作用，并可刺激腎上腺皮質(zhì)合成和釋放醛固酮。還知道血管緊張素II是引起高血壓的物質(zhì)。它的作用被認(rèn)為是通過各種靶器官上的專屬性受體引起的，靶器官包括腎上腺皮質(zhì)、腎、小動脈和交感神經(jīng)末稍。
通過藥物抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)產(chǎn)生抗高血壓作用的常規(guī)化合物的例子有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，例如巰甲丙脯酸和依那普利(enarapril)，血管緊張素II拮抗劑和腎素抑制劑。此外還有一些血管緊張素II拮抗劑，沙拉新(〔sar′Ala8〕血管緊張素II)，這是血管緊張素II類型的多肽，非肽衍生物，例如咪唑衍生物(日本專利特許公開號7103/1981和71074/1981和日文特許公開專利號501020/1991)，吡唑衍生物(日本專利特許公開號218371/1991)和氨基氮雜茂環(huán)衍生物(WO93/17681)均為已知。
多肽衍生物由于在體內(nèi)半衰期短，口服效果差和缺乏明確的激動劑活性，臨床應(yīng)用具有難變。在所述的非肽類化合物中也沒有一個已用于臨床。
所以，本發(fā)明的一個目標(biāo)是提供具有上述活性的臨床用藥物。
在這種形勢下本著提供優(yōu)秀的臨床藥物的觀念，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究。結(jié)果是，發(fā)明了下面的通式(I)表示的聯(lián)苯甲烷衍生物，或它們的鹽，本發(fā)明的這些化合物都具有優(yōu)秀的血管緊張素II拮抗活性，并可用作治療循環(huán)疾病的藥物，例如用作治療高血壓、心臟病和腦率中的藥物，并已成為PCT申請書的文件(PCT/JP93/01134)。 其中A為， 其中R1為氫，低級烷基、低級環(huán)烷基，取代的或非取代的苯基、取代的或非取代的芳烷基、取代的或非取代的酰基，或氨基酸殘基；X為氧原子，硫原子或＝CH-基，Y為氮原子，或＝CR2-基，Z為氧原子，氮原子或＝CR3-基，所述的Y和Z不同時為雜原了，R2和R3各自獨(dú)立為氮、鹵素、取代的或非取代的低級烷基，保護(hù)的或未保護(hù)的羧基，低級環(huán)烷基，低級烯基，低級烷氧基，低級烷硫基或芳基，或R2和R3與相鄰的碳原子共同形成取代的或非取代的苯環(huán)；B為氰基、保護(hù)的或未保護(hù)的羧基，或保護(hù)的或未保護(hù)的四唑-5-基，表示雙鍵或單鏈。
經(jīng)過進(jìn)一步研究，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，在上面描述的聯(lián)苯甲烷衍生物(1)中，2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亞基〕氨基羰基〕-1-環(huán)戊烯羰酸單鉀鹽或二鉀鹽具有特別強(qiáng)的血管緊張素II拮抗活性和抗高血壓活性，口服還具有極高的生物利用度，從而使得本發(fā)明得以完成。
因此，本發(fā)明提供了2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亞基〕氨羰基〕-1-環(huán)戊烯羧酸單鉀鹽或二鉀鹽，由下面的通式(2)表示 本發(fā)明還提供了由通式(2)的化合物的單鉀鹽或二鉀鹽及可以藥用的載體組成的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了把通式(2)的化合物的單鉀鹽或二鉀鹽作為藥物的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步地提供了服用有效量的化合物(2)的單鉀鹽或二鉀鹽治療循環(huán)性疾病的方法，該方法包括服用有效量的化合物(2)的單鉀鹽或二鉀鹽。
所說的從屬于本發(fā)明的通式(2)的化合物的單鉀鹽或二鉀鹽，以二鉀鹽為優(yōu)選。
與本發(fā)明相關(guān)的通式(2)的化合物的單鉀鹽或二鉀鹽可以以不同的立體異構(gòu)體存在(順式、反式)。這些立體異構(gòu)體亦包括在本發(fā)明之中。本發(fā)明的化合物還可以作為溶劑化產(chǎn)物存在，例如作為水合物存在，這些溶劑化產(chǎn)物亦包括在本發(fā)明之中。
通式(2)的化合物的單鉀鹽或二鉀鹽可以按不同方法制備。最優(yōu)的制備方法如下
其中R1為取代或非取代?；?，Z為鹵素或磺酰氧基。
亦即，2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑(3)進(jìn)行酸化得化合物(4)。在堿存在下化合物(4)與化合物(5)縮合，制備化合物(6)。化合物(6)四唑化，得到化合物(7)，然后水解除去?；?，得到化合物(8)?；衔?8)與化合物(9)反應(yīng)，得到化合物(2)。這樣制得的化合物(2)按文獻(xiàn)已知的方法轉(zhuǎn)變?yōu)樗膯吴淃}或二鉀鹽。本發(fā)明的化合物可以按這種方法制備。化合物(7)還可以由化合物(4)與4-鹵甲基-2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯反應(yīng)制備。
上述反應(yīng)步驟將在后面分別詳細(xì)敘述。
用于化合物(3)?；孽；瘎├影ㄒ宜?、三氟乙酸或類似的酸?？梢园凑諏Π被M(jìn)行?；耐ㄓ梅椒ㄟM(jìn)行?；磻?yīng)。特殊地說，化合物(3)可以和酰氯或酸酐反應(yīng)進(jìn)行?；?，選擇的酰氯或酸酐與期待引進(jìn)的?；鶎?yīng)，反應(yīng)在非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行，例如在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或氯苯一類的鹵代烴中進(jìn)行反應(yīng)；在苯或甲苯一類的芳香烴中進(jìn)行反應(yīng)；在四氫呋喃或二氧六環(huán)一類的醚中進(jìn)行反應(yīng)；在乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃至室溫，在吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、二甲胺、三乙胺、碳酸鈉或碳酸鉀存在下在-70℃至100℃反應(yīng)；或與乙酸或乙酸酐在室溫至150℃反應(yīng)。
上述化合物(4)與化合物(5)縮合反應(yīng)中適用的堿包括氫化鈉、氫化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、乙醇鈉、叔丁氧鉀、氫氧化鉀、氫氧化鉀、三乙胺和二異丙基乙基胺。不影響反應(yīng)的任何溶劑均可在此使用。有用的溶劑的例子包括非質(zhì)子性極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；醚類，例如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甘醇單甲醚和甘醇二甲醚；鹵代烴，例如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；醇類，例如甲醇，乙醇和丙醇。
相轉(zhuǎn)移催化劑可用作反應(yīng)促進(jìn)劑。相轉(zhuǎn)移催化劑的例子包括四級銨鹽，例如氯化四甲基銨、氯化四辛基銨和溴化四丁基銨；吡啶鹽，例如氯化N-新戊基-4-(N′，N′-二甲氨基)吡啶和氯化N-(2-乙基己基)-4-(N′，N′-二甲氨基)吡啶；和四級磷鎓鹽，例如溴化四丁基磷鎓和溴化四苯基磷鎓。
縮合反應(yīng)可以正常地在-30℃至150℃之間進(jìn)行，最好在10℃至100℃進(jìn)行。反應(yīng)時間一般為10分鐘至24小時，最好是1小時至10小時。
縮合反應(yīng)的一個特別優(yōu)選的例子是，在非質(zhì)子極性溶劑中，例如在N，N-二甲基甲酰胺中用氫化鈉或碳酸鉀為堿制備化合物(5)的鹽，生成的金屬鹽然后與化合物(4)在0℃至室溫反應(yīng)。
化合物(5)中Z代表的鹵原子包括氟、氯、溴和碘等。碳酰氧基的解釋包括烷基磺酰氧基，例如甲基碳酰氧基、乙基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，例如苯磺酰氧基和對甲苯磺酰氧基。
化合物(6)的四唑化可以按文獻(xiàn)已知方法進(jìn)行(日本專利特許公開23868/1988)，即使用金屬疊氮化合物，例如疊氮化三-C1-C18烷基錫，疊氮化三-C1-C18烷基硅或疊氮化鈉往化合物(6)上加1，3-偶極環(huán)。特殊地講，在苯或甲苯一類溶劑中通過加熱反應(yīng)，往化合物(6)上加金屬氮化合物，反應(yīng)產(chǎn)物然后用鹽酸或類似的酸處理，可以制備四唑-5-基衍生物(7)。
化合物(4)可以按照目前已知的方法制備(日本專利特許公開23868/1988，27362/1991或74369/1991；J.Org.Chem.，56，2395-2400(1991)；或類似文獻(xiàn)方法)。
可以使用任何已知的反應(yīng)對化合物(7)脫酰基化。例如，化合物(7)在堿性水溶液中，例如在氫氧化鈉水溶液，氫氧化鉀水溶液，或碳酸鈉水溶液中，或在酸性水溶液中，例如在鹽酸或乙酸中脫?；瑴囟葹槭覝刂?00℃，使用的溶劑應(yīng)可與水混溶，例如用乙醇、甲醇、四氫呋喃，或N，N-二甲基甲酰胺，或不使用溶劑進(jìn)行反應(yīng)。
化合物(8)和(9)之間的反應(yīng)能在非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行，例如在二氯甲烷，氯仿，四氯化碳或氯苯一類的鹵代烴中進(jìn)行；例如在苯或甲苯一類的芳烴中進(jìn)行；例如在四氫呋喃或二氧六環(huán)一類的醚中進(jìn)行；在乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為0℃至室溫，反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，例如在吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉，二甲胺、三乙胺、碳酸鈉，碳酸鉀存在下在-70℃至100℃進(jìn)行反應(yīng)。
在上述制備方法中，當(dāng)四唑-5-基含保護(hù)基時，可根據(jù)需要脫保護(hù)。
對于上面的脫保護(hù)來說，希望將化合物在含醇水中或在含水醚類中反應(yīng)例如在二氧六環(huán)或四氫呋喃的水中進(jìn)行反應(yīng)，溶液中含鹽酸、乙酸或類似的酸，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為大約1至10小時。
這樣制得的化合物(2)可以按照文獻(xiàn)的已知方法轉(zhuǎn)化為它的單鉀鹽或二甲鹽。特殊地講，只需要將化合物(2)溶解到氫氧化鉀溶液中，然后作為鹽沉淀出來。使用氫氧化鉀溶液時，最好使用至少與化合物(2)等當(dāng)量的氫氧化鉀與水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮或類似溶劑配制的溶液?；衔?2)溶解到這樣制得的氫氧化鉀溶液中。溶解溫度根據(jù)化合物(2)的要求確定，在室溫至加熱之間選擇。此外，可以為鹽的沉淀選擇適宜的方法，因?yàn)橛行}簡單放置即可沉淀出來，而有些鹽只有將溶劑蒸到一定程度才能沉淀出來。
這樣制得的化合物(2)的單鉀鹽或二鉀鹽可以按照需要根據(jù)文獻(xiàn)已知方法純化，例如將鹽溶解在一種或多種溶劑中，這些溶劑選自水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、或丙酮，然后從中重結(jié)晶。
附屬于本發(fā)明的化合物(2)的單鉀鹽或二鉀鹽用作治療循環(huán)性疾病的制療劑，它們可與可以藥用的載體一塊配方成組合物，以固體或液體劑型用于非腸道給藥，例如注射或直腸給藥，或用于口服給藥。
用作注射液的本發(fā)明的組合物可以是可以藥用的無菌水劑，非水溶液、懸浮液或乳化液。適宜的非水性載體，稀釋劑、溶劑和輔加劑的范例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油，例如橄欖油，以及可注射的有機(jī)酯，例如油酸乙酯。這些制品可以含一種或多種輔助料，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或分散劑。這些制劑可以消毒，例如通過除菌漏斗過濾或在使用前將可溶性無菌固體組合物混合到消毒水或一些其它可以消毒和注射的介質(zhì)中。
口服的固體制品的例子包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑等等。根據(jù)這些固體制品的配方，本發(fā)明的化合物一般至少與一種惰性摻入劑混合，例如與蔗糖，乳糖和淀粉混合。除惰性摻入劑外，還可根據(jù)制劑的配方往制品中，按通常方式加入一種或多種別的物料，例如加硬脂酸鎂一類的潤滑劑。膠囊、片劑和丸劑中還可加緩沖劑。片劑和丸劑可使用腸溶包衣。
作為描述性例子，口服液體制劑包括可以藥用的乳化劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑和酏劑，這些劑型含有文獻(xiàn)中通常使用的惰性稀釋劑，例如含有水。除這些惰性稀釋劑外，液體制品也可以加一種或多種輔料，例如濕潤劑，乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料。直腸給藥的制劑除含有本發(fā)明的化合物外，最好含可可油或栓劑用蠟。
本發(fā)明的化合物(2)的單鉀鹽或二鉀鹽的劑量取決于服用的化合物的性質(zhì)，給藥途徑，期望的治療項(xiàng)目和其它因素。一般的劑量范圍是每天0.1mg/kg至100mg/kg，其中以每天0.5至50mg/kg為佳。希望的話，日劑量可分2-4次服用。
實(shí)施例本發(fā)明將用下面的實(shí)施例更專門地進(jìn)行描述。應(yīng)當(dāng)記住，本發(fā)明決不局限于這些實(shí)施例，也不受這些實(shí)施例的限制。
合成實(shí)施例1(1)2-三氟乙酰氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑的合成室溫下往200g 2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑與3升甲苯的懸浮液中加260ml三乙胺，接著在冰浴冷卻下加265ml三氟乙酸酐?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時。往反應(yīng)混合物中加水，過濾收集沉淀出的結(jié)晶。往濾液中加乙酸乙酯。分離有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得237.5g(68％)標(biāo)題化合物。
(2)4-溴甲基-2′-氰基聯(lián)苯的合成往110ml四氯化碳中加10.5g4-甲基-2′-氰基聯(lián)苯、9.79g N-溴化丁二酰亞胺和120mg2，2′-偶氮二異丁腈。得到的混合物回流2小時。趁熱濾去不溶物。濾液冷卻放置。濾集結(jié)晶的沉淀，得到6.6g(44％)標(biāo)題化合物。
(3)2-三氟乙酰氨基-5-乙基-3-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)-甲基-1，3，4-噻二唑啉的合成往124.1g氫化鈉(55％的油液)與1.5升N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液中加(1)中制得的冰冷卻的533.7g 2-三氟乙酰氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑。不再逸出氫氣后，往反應(yīng)混合物中滴加(2)中制得的643.6g 4-溴甲基-2′-氰基聯(lián)苯與3升N，N-二甲基甲酰胺配成的溶液。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時，然后于80℃攪拌5小時。減壓蒸去溶劑，殘留物加水和乙酸乙酯。有機(jī)層用水洗，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后，殘留物用硅膠柱層析純化(正己烷∶乙酸乙酯，3∶1洗脫)，得到粗結(jié)晶。粗結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，得490.8g(50％)標(biāo)題化合物。
(4)2-三氟乙酰氨基-5-乙基-3-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)-甲基-1，3，4-噻二唑啉的合成往2.44kg(10.8mol)2-三氟乙酰氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑和2.80kg(10.3mol)4-溴甲基-2′-氰基聯(lián)苯中加18升N，N-二甲基甲酰胺，接著加894g(6.5mol)無水碳酸鉀和60g碘化鉀。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?1小時。過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮。往殘留物中加45升水和18升乙酸乙酯。分離有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，濃縮至原體積的二分之一。過濾收集沉淀的結(jié)晶，并依次用乙醇和異丙醚洗。結(jié)晶(純度為95.8％)用5升乙醇重結(jié)晶，得2.70kg結(jié)晶(純度為94％)。該結(jié)晶(純度94％)用硅膠柱層析純化(10kg硅膠，正己烷∶乙酸乙酯，3∶1→2∶1梯度洗脫)，得2.64g(純度為99％)標(biāo)題化合物。合并全部濾液，蒸去溶劑。殘留物溶入3升熱乙醇中，并往熔液中加活性碳?；旌衔镉?0℃攪拌30分鐘，用硅藻土過濾。濾液于室溫放置過夜。濾集沉淀的結(jié)晶。結(jié)晶再按上面描述的方法加活性碳再處理，得到562g(純度為98％)的標(biāo)題化合物。濾液濃縮，殘留物用硅膠柱層析純化(4kg硅膠，正己烷∶乙酸乙酯，5∶1洗脫)得371g標(biāo)題化合物。這樣，總共得3.57kg標(biāo)題化合物。性狀無色棱柱狀結(jié)晶熔點(diǎn)106-107℃1H-NMR(δppm in CDCl3)7.43-7.79(8H，m)，5.60(2H，s)，2.95(2H，q)，1.39(3H，t)
(5)2-三氟乙酰氨基-5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉往1升甲苯中加(4)中制得的490.8g 2-三氟乙酰氨基-5-乙基-3-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-1，3，4-噻二唑啉和485.5g疊氮化三甲基錫?；旌衔锘亓?0小時。往反應(yīng)混合物中加200ml濃鹽酸，并攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物用5升乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得標(biāo)題化合物，不經(jīng)純化，直接用于下步反應(yīng)。
(6)2-亞氨基-5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕-甲基-1，3，4-噻二唑啉鹽酸鹽的合成往4升四氫呋喃和200ml水及(5)中制得的2-三氟乙酰氨基-5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉的混合物中加94.4g氫氧化鈉，混合物回流7小時。反應(yīng)混合物減壓濃縮。往得到的殘留物中加水和乙酸乙酯。分離水層并用鹽酸酸化。濾出沉淀的結(jié)晶，得168g標(biāo)題化合物。濾出從乙酸乙酯層沉淀的結(jié)晶，再得到80g標(biāo)題化合物。
性狀無色粉末熔點(diǎn)205-206℃1H-NMR(δppm in DMSO-d6)7.53-7.73(4H，m)，7.28(2H，d)，7.14(2H，d)，5.43(2H，s)，2.89(2H，q)，1.22(3H，t)(7)2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亞基〕氨基羰基〕-1-環(huán)戊烯羧酸的合成往2mlN，N-二甲基甲酰胺中加200mg 5-乙基-2-亞氨基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉酸鹽和76mg 1，2-環(huán)戊烯二羧酸酐。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時后傾入水中。濾出沉淀的結(jié)晶，用水和乙醇洗，干燥，得170mg標(biāo)題化合物。
性狀無色結(jié)晶熔點(diǎn)234-235℃IR(KBr)cm-11642(-COOK)1570(＝N-CO-)1H-NMR(δppm in D2O)7.51-7.62(3H，m)，7.37-7.39(1H，m)，7.31(2H，d)，7.04(2H，d)，5.49(2H，s)，2.66-2.86(6H，m)，1.95-2.00(2H，m)，1.23(3H，t)實(shí)施例12-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亞基〕氨基羰基〕-1-環(huán)戊烯羧酸二鉀鹽(化合物A)的合成往400ml0.1N氫氧化鉀(乙醇溶液)和600ml乙醇的混合物中加10g 2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亞基〕氨基羰基〕-1-環(huán)戊烯羧酸?；旌衔镌谒苌霞訜崾谷咳芙?，減壓濃縮蒸去溶劑使全部體積減少至大約200ml。過濾收集沉淀的結(jié)晶，然后真空干燥，得到11g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＞280℃IR(KBr)cm-11642(-COOK)1570(＝N-CO-)1H-NMR(δppm in D2O)7.51-7.62(3H，m)，7.37-7.39(1H，m)，7.31(2H，d)，7.04(2H，d)，5.49(2H，s)，2.66-2.86(6H，m)，1.95-2.00(2H，m)，1.23(3H，t)實(shí)施例22-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亞基〕氨基羰基〕-1-環(huán)戊烯羧酸單鉀鹽(化合物B)的合成往8.3ml 0.05N氫氧化鉀(乙醇溶液)和50ml乙醇的混合物中加206mg 2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亞基〕氨基羰基〕-1-環(huán)戊烯羧酸。水溶加熱使混合物完全溶解后，減壓蒸去溶劑。往殘留物中加乙醇。過濾收集沉淀的固體并真空干燥，得180mg標(biāo)題化合物。
IR(KBr)cm-11680(-COOH)1570(＝N-CO-)試驗(yàn)1對腎性高血壓大鼠(侵害型)的抗高血壓作用用銀鉗(直徑為0.017英寸)結(jié)扎麻醉雄性SD大鼠(6周齡，體重為190-220g)左側(cè)腎動脈，制備腎性高血壓大鼠。進(jìn)行抗高血壓作用研究用的大鼠應(yīng)在腎動脈結(jié)扎4-8周后，平均血壓升至150mmHg或更高。試驗(yàn)的前一天，往麻醉腎性高血壓大鼠的股動脈中插入血壓測定的導(dǎo)管，并將導(dǎo)管保留在動脈中。開始試驗(yàn)前試驗(yàn)用大鼠一直自由進(jìn)食和飲水。將這樣插入的插管連接到血壓轉(zhuǎn)換器上，用多導(dǎo)儀記錄血壓。血壓穩(wěn)定后，將被測化合物懸浮在0.5％羧甲基纖維素中，按0.3mg/kg的劑量給大鼠口服給藥。按照下面的方程用給藥前后的血壓值計(jì)算血壓降低的百分率(％)。結(jié)果見表1。
表1
試驗(yàn)2清醒的血壓正常的大鼠通過血管緊張素II(靜脈注射，0.1μg/kg)使血壓有意地升高(侵害型)，然后口服被測化合物，測定抑制作用。
試驗(yàn)前一天，在麻醉雄性SD大鼠(體重200-350g)的右側(cè)股動脈和股靜分別插入測定血壓的導(dǎo)管和滴注血管緊張素II(AII)與生理鹽水的溶液(靜脈給藥，0.1μg/kg)的導(dǎo)管。開始測定前大鼠自由進(jìn)食和飲水。試驗(yàn)的當(dāng)天，將插入的股動脈導(dǎo)管連接到血壓轉(zhuǎn)換器上，用生理多導(dǎo)儀記錄平均血壓。然后靜脈點(diǎn)滴血管緊張素II的生理鹽水溶液，使大鼠血壓升高。血壓升高應(yīng)答重復(fù)數(shù)次。確證血壓應(yīng)答穩(wěn)定之后，按1.0mg/kg給大鼠口服懸浮于0.5％羧甲基纖維素中的被測化合物。按照下面的方程，由給藥前后的血壓升高值計(jì)算對升壓的抑制作用。結(jié)果見表2。
表2
試驗(yàn)3測定在大鼠中的生物利用度6周齡的雄性SD大鼠(5只為1組)禁食過夜。每只大鼠按3mg/kg服用被測化合物，靜脈注射者，將被測化合物溶于生理鹽水中，口服給藥者，將被測化合物懸浮在0.5％羧甲基纖維素中。給藥后定期取血樣。這樣收集的血樣離心分離血漿。同高效液相色譜測定血樣中的被測化合物，根據(jù)高效液相分別給出代表靜脈給藥和口服給藥的濃度面積(AUC)。按下面的方程計(jì)算被測化合物在大鼠中的生物利用度(BA)。結(jié)果見表3。
表3
從試驗(yàn)1，2和3的結(jié)果可以明確看到，與化合物(2)及它的鈉鹽相比，化合物(2)的單鉀鹽或二鉀鹽有強(qiáng)的血管緊張素II拮抗作用，有強(qiáng)的抗高血壓作用，口服時有高生物利用度。
本發(fā)明的聯(lián)苯甲烷衍生物的單鉀鹽或二鉀鹽與游離的聯(lián)苯甲烷衍生物或除鉀鹽以外的聯(lián)苯甲烷衍生物的其它鹽相比，具有強(qiáng)的血管緊張素II拮抗活性和高生物利用度/所以它們不僅可用于治療象高血壓，心臟病和腦率中一類的循環(huán)性疾病，而且對光和熱穩(wěn)定。因而是非常有用的臨床藥物。
權(quán)利要求
1.2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亞基〕氨基羰基〕-1-環(huán)戊烯羧酸單鉀鹽或二鉀鹽。
2.含2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亞基〕氨基羰基〕-1-環(huán)戊烯羧酸單鉀鹽或二鉀鹽及藥用載體的藥物組合物。
3.權(quán)利要求2的組合物，該組合物用于治療循環(huán)疾病。
4.權(quán)利要求2的組合物，該組合物用于治療高血壓。
5.2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亞基〕氨基羰基〕-1-環(huán)戊烯羧酸單鉀或二鉀鹽用作藥物。
6.權(quán)利要求5的用途，其中該藥物用于治療循環(huán)疾病。
7.權(quán)利要求5的用途，該藥物用于治療高血壓。
8.治療循環(huán)疾病的方法，其包括服用有效量的2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亞基〕氨基羰基〕-1-環(huán)戊烯羧酸單鉀鹽或二鉀鹽。
9.權(quán)利要求8的治療方法，其中循環(huán)疾病為高血壓。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-[[5-乙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亞基]氨基羰基]-1-環(huán)戊烯羧酸單鉀鹽或二鉀鹽，涉及含該化合物的藥物組合物，涉及使用該化合物為藥物，涉及服用該化合物治療循環(huán)疾病的治療方法。該化合物的單鉀鹽或二鉀鹽具有強(qiáng)的血管緊張素II拮抗活性，抗高血壓活性，以及口服時的高生物利用度，所以是有用的藥物。
文檔編號C07D417/10GK1140450SQ9519155
公開日1997年1月15日 申請日期1995年2月8日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月10日
發(fā)明者平田晃陰, 坂江伸也, 田村浩一, 奧平正泰, 天野浩貴, 橫本正治, 野見山淳 申請人:湧永制藥株式會社