專利名稱：含氮非芳香雜環(huán)的稠環(huán)類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的含氮雜環(huán)的稠環(huán)類似物，包括這類化合物的藥用組合物、以及這類化合物在治療和預(yù)防由P物質(zhì)過量介導(dǎo)或由于P物質(zhì)過量直接或間接導(dǎo)致的疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及用于合成這些化合物的新的中間體。
P物質(zhì)是屬于肽類中速激肽家族的天然存在的十一肽;速激肽的命名源于它們對平滑肌組織的迅速刺激作用。更具體地講，P物質(zhì)是一種具有藥理活性的神經(jīng)肽，它產(chǎn)生于哺乳動物體內(nèi)(最初從腸中分離得到)，并有特征的氨基酸順序，該順序由D、F、Veber等人描述于美國專利4，680，283號中。在本技術(shù)領(lǐng)域已充分證實(shí)了P物質(zhì)及其他速激肽與許多疾病的病理生理學(xué)有著廣泛的聯(lián)系。例如，最近證實(shí)P物質(zhì)參與頭痛或偏頭痛的介導(dǎo)〔參見B.E.B.Sand berg et al.，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.25，P.1009(1982)〕，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病(如焦慮和精神分裂癥)、呼吸道疾病和炎癥(如哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)，以及胃腸功能紊亂和胃腸道疾病(如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)等〔參見D.Regol in“Trends in Cluster Headache，”F.Sicuteri等編，Elsevier Scienfific Publishers，Amsterdam，1987，PP.85-95〕。
PCT專利申請PCT/US 90/00116(1990年1月4日提交)提及了下述三碳環(huán)系，其中，有一個(gè)環(huán)被氨基取代，并且，其中有兩個(gè)環(huán)中各有一個(gè)碳原子可被雜原子置換，該申請指出這些化合物可用作P物質(zhì)拮抗劑。PCT專利申請PCT/US 89/05338(1989年11月20日提交)以及美國專利申請07/557，442(1990年7月23日提交)和07/532，525(1990年6月1日提交)提到了氨基取代的奎寧環(huán)衍生物，并且指出，它們可以用作P物質(zhì)拮抗劑。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物
式中X是0至4的整數(shù);
Y是0至4的整數(shù);
Z是1至6的整數(shù);
含有(CH2)z的環(huán)可以含有0至3個(gè)雙鍵，并且，(CH2)z碳原子中的一個(gè)碳原子可任意地由氧、硫或氮置換;
m是0至12的整數(shù)，并且，(CH2)m碳-碳單鍵中的任何一個(gè)可任意地由碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵置換，而且，(CH2)m碳原子中任何一個(gè)碳原子都可任意地由R8取代(如結(jié)構(gòu)式Ⅰ中鄰近于R8的水平線所示);
R1是氫或任意地由羥基、烷氧基或氟取代的C1-8烷基;
R2基團(tuán)選自氫、直鏈或支鏈C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基(其中有一個(gè)碳原子可任意地由氮、氧或硫置換;選自苯基和萘基的芳基;選自下述基團(tuán)的雜芳基，所述基團(tuán)包括2，3-二氫化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基;苯基(C2-6)烷基、二苯甲基、芐基，其中，每一個(gè)所述芳基和雜芳基以及所述芐基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分可任意地由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代，所述基團(tuán)包括鹵素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基
、
R5是氫或(C1-6)烷基;
或者R2和R5與它們所連接的碳原子一起形成含有3-7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，其中所述碳原子中的一個(gè)可任意地由氧、氮或硫置換;
R3是選自苯基和萘基的芳基;選自下述基團(tuán)的雜芳基2，3-二氫化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基;或者R3是含有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中，所述碳原子中的一個(gè)可以任意地由氮、氧或硫置換;其中所述各芳基和雜芳基都可任意地由1個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且，所述(C3-7)環(huán)烷基可任意地由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所說取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、苯基、氨基、(C1-6)烷基氨基、
烷基、(C1-6)烷基
(C1-6)烷基、
和
(C1-6)烷基;
R4可連接于含有有效鍵合部位的含氮環(huán)中的任何原子，R7可以連接于含有有效鍵合部位的含(CH2)z環(huán)中的任何原子;
R4、R6、R7和R8分別獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、羧基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、
(C1-6)烷基、以及前文R2的定義中所限定的基團(tuán)，其前提是(a)當(dāng)m是0時(shí)，R8不存在，(b)無論是R4、R6、R7還是R8均不能和所連接的碳原子一起與R5成環(huán)，(c)R4和R7不能與同一碳原子相連接。
本發(fā)明也涉及式Ⅰ化合物的藥學(xué)上可接受的酸成鹽。制備本發(fā)明前述堿性化合物的藥學(xué)上可接受的酸成鹽所采用的酸是那些能形成無毒酸成鹽的酸，無毒酸成鹽即含有藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和Pamoate〔即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸)〕鹽。
本文所采用的術(shù)語“鹵素”除另有說明外，包括氯、氟、溴和碘。
本文所采用的術(shù)語“烷基”，除另有說明外，包括含有直鏈、支鏈或環(huán)化部分的飽和-價(jià)烴基或它們的組合。
本文所采用的術(shù)語“1個(gè)或多個(gè)取代基”包括按有效鍵合部位的數(shù)目計(jì)算1至可能的最大數(shù)目的取代基。
本發(fā)明還涉及式Ⅱ化合物
式中R2、R4、R5、R7、X、Y和Z的定義如式Ⅰ化合物中所限定，R9是氫或(C1-6)烷基。這些化合物可以用作合成式Ⅰ化合物的中間體。
式Ⅰ和Ⅱ化合物具有手性中心，因此以不同的對映異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和所有的立體異構(gòu)體以及它們的混合物。
前述式Ⅰ和Ⅱ化合物包括與前文所述相同但其中1個(gè)或多個(gè)氫或碳原子由其放射性同位素置換的那些化合物。這些放射標(biāo)記的化合物可作為研究和診斷工具用于藥代動力學(xué)研究和結(jié)合測定。在研究中的具體應(yīng)用包括放射性配體結(jié)合測定，放射自顯影研究和體內(nèi)結(jié)合研究，而在診斷領(lǐng)域的具體應(yīng)用包括對人腦中的P物質(zhì)受體在炎癥相關(guān)組織中的體內(nèi)結(jié)合作用研究，這些組織的例子包括免疫型細(xì)胞或與腸炎直接有關(guān)的細(xì)胞等等。放射標(biāo)記的式Ⅰ和Ⅱ化合物包括氚和C14同位素標(biāo)記的化合物。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是下述式Ⅰ化合物，式中，R1、R4、R5、R6、R7和R8是氫;R2是由1個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自氫、氯、氟、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基和三氟甲基;R3是甲氧苯基，其中，該苯基部分可任意地由1個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氫、氯、氟、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基或三氟甲基;m是0;X、Y和Z各自為0至4的整數(shù)。
具體的優(yōu)選式Ⅰ化合物是〔1α、3α、4β、5α〕-4-(2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
〔1α、3α、4β、5α〕-4-(2-氯苯甲基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
〔1α、3α、4α、5α〕-4-(2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
4-(2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔4.4.0〕癸烷;
5-(2-甲氧基芐基)氨基-4-二苯甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷。
其他式Ⅰ化合物是10-(2-甲氧基芐基)氨基-9-苯基-8-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
4-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
4-(5-異丙基-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
4-(5-乙基-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
4-(2-甲氧基-5-正丙基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
4-(5-叔丁基-2-異丙氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
4-(2-甲氧基-5-苯基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
4-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-3-二苯甲基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
4-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔4.4.0〕癸烷;
4-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-3-二苯甲基-2-氮雜雙環(huán)〔4.4.0〕癸烷;
3-二苯甲基-4-(5-異丙基-2-甲氧基芐基)氨基〔4.1.0〕庚烷;
9-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-8-苯基-7-氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
10-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-9-苯基-8-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕壬烷;
2-氮雜-4-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-7-氧雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
2-氮雜-4-(5-乙基-2-甲氧基芐基)氨基-3-二苯甲基-7-氧雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
2-氮雜-3-苯基-4-(2-甲氧基芐基)氨基-7-氧雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
2-氮雜-3-二苯甲基-4-(2-甲氧基芐基)氨基-7-氧雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
2-氮雜-3-苯基-4-(2-甲氧基芐基)氨基-8-氧雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
2-氮雜-3-二苯甲基-4-(2-甲氧基芐基)氨基-8-氧雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
4-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
5-(2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
2-(2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-4-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
5-(2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕十一烷;
2-(2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-4-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕十一烷;
4-(2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
4-(2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕癸烷;
4-(2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
4-(2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔5.5.0〕十二烷;
9-(2-甲氧基芐基)氨基-8-苯基-7-氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
5-(2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕癸烷;
5-(2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
5-(2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔4.4.0〕癸烷;
11-(2-甲氧基芐基)氨基-10-苯基-9-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
5-(2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.1.0〕辛烷;
4-(2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜-8-氧雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
3-(二苯甲基)-4-(2-甲氧基芐基)氨基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
5-(2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
2-(2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-4-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
10-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-9-苯基-8-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
5-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
2-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-3-苯基-4-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
5-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕十一烷;
2-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-3-苯基-4-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕十一烷;
4-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
4-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕癸烷;
4-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
4-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔5.5.0〕十二烷;
9-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-8-苯基-7-氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
5-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕癸烷;
5-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
5-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔4.4.0〕癸烷;
11-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-10-苯基-9-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
5-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.1.0〕辛烷;
4-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜-8-氧雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
3-(二苯甲基)-4-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
5-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
2-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-3-苯基-4-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
10-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-9-苯基-8-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
5-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
2-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-4-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
5-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕十一烷;
2-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-4-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕十一烷;
4-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
4-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕癸烷;
4-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
4-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔5.5.0〕十二烷;
9-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-8-苯基-7-氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
5-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕癸烷;
5-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
5-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔4.4.0〕癸烷;
11-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-10-苯基-9-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
5-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.1.0〕辛烷;
4-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜-8-氧雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
3-(二苯甲基)-4-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
5-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
2-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-4-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
10-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-9-苯基-8-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
5-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
2-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-4-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
5-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕十一烷;
2-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-4-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕十一烷;
4-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
4-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕癸烷;
4-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
4-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔5.5.0〕十二烷;
9-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-8-苯基-7-氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
5-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕癸烷;
5-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
5-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔4.4.0〕癸烷;
11-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-10-苯基-9-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
5-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.1.0〕辛烷;
4-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜-8-氧雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷;
3-(二苯甲基)-4-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷;
5-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-4-苯基-3-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷;
2-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-4-氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)的下述疾病的藥用組合物，這些疾病包括炎癥(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘和腸炎)、焦慮、抑郁或胸腺機(jī)能障礙、結(jié)腸炎、精神病、疼痛、變應(yīng)反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痙攣性疾病(如咽痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、纖維化和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病)、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(如肩手綜合癥)、癖嗜病(如醇中毒)、與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的軀體疾病，外周神經(jīng)病、神經(jīng)病、神經(jīng)病理性疾病(如早老性癡呆、與愛滋病有關(guān)的癡呆、糖尿病性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化)、與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、和風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)。所述藥用組合物包括能有效治療和預(yù)防上述疾病的一定量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)的下述疾病的方法，這些疾病包括炎癥(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘和腸炎)焦慮、抑郁或胸腺機(jī)能障礙，結(jié)腸炎、精神病、疼痛、變應(yīng)反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痙攣性疾病(如咽痛、偏頭痛和Reynaud氏病、纖維化和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病)、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(如肩手綜合癥)、癖嗜病(如醇中毒)、與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的軀體疾病、外周神經(jīng)病、神經(jīng)病、神經(jīng)病理性疾病(如早老性癡呆、與愛滋病有關(guān)的癡呆、糖尿病性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化)、與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、和風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)。所述方法包括將能有效治療或預(yù)防上述疾病的一定量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予所述哺乳動物。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)的下述疾病的藥用組合物，這些疾病包括炎癥(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘和腸炎)、焦慮、抑郁或胸腺機(jī)能障礙、結(jié)腸炎、精神病、疼痛、變應(yīng)反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痙攣性疾病(如咽痛、偏頭痛和Reynaud氏病、纖維化和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病)、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(如肩手綜合癥)、癖嗜病(如醇中毒)、與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的軀體疾病，外周神經(jīng)病、神經(jīng)病、神經(jīng)病理性疾病(如早老性癡呆、與愛滋病有關(guān)的癡呆、糖尿病性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化)、與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、和風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)。所述組合物包括在P物質(zhì)的受體部位拮抗P物質(zhì)的作用有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)的下述疾病的方法，這些疾病包括炎癥(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘和腸炎)焦慮、抑郁或胸腺機(jī)能障礙，結(jié)腸炎、精神病、疼痛、變應(yīng)反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痙攣性疾病(如咽痛、偏頭痛和Reynaud氏病、纖維化和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病)、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(如肩手綜合癥)、癖嗜病(如醇中毒)、與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的軀體疾病、外周神經(jīng)病、神經(jīng)病、神經(jīng)病理性疾病(如早老性癡呆、與愛滋病有關(guān)的癡呆、糖尿病性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化)、與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、和風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)。所述方法包括將在P物質(zhì)受體部位拮抗P物質(zhì)的作用有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予所述哺乳動物。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物(包括人)體內(nèi)P物質(zhì)受體部位拮抗P物質(zhì)的作用的藥用組合物，該組合物包括拮抗P物質(zhì)有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物(包括人)體內(nèi)P物質(zhì)受體部位拮抗P物質(zhì)的作用的方法，該方法包括將拮抗P物質(zhì)有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受鹽給予所述哺乳動物。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)疾病的藥用組合物，所述疾病的治療或預(yù)防是通過降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)而發(fā)生作用或增強(qiáng)效果的，所述組合物包括能在P物質(zhì)受體部位有效地拮抗P物質(zhì)作用的一定量式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)疾病的方法，所述疾病的治療或預(yù)防是通過降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)而發(fā)生作用或增強(qiáng)效果的，所述方法包括將能在P物質(zhì)受體部位有效地拮抗P物質(zhì)作用的一定量式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予所述哺乳動物。
本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)疾病的藥用組合物，所述疾病的治療或預(yù)防是通過降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)而發(fā)生作用或增強(qiáng)效果的，該組合物包括治療或預(yù)防所述疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)疾病的方法，所述疾病的治療或預(yù)防是通過降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)而起作用或增強(qiáng)效果的，該方法包括給予所述哺乳動物治療或預(yù)防該疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽。
按照下文反應(yīng)式及所討論的方法可以制得式Ⅰ和Ⅱ化合物。所指定的式ⅠA、ⅠB、ⅠC和ⅠD代表通式Ⅰ化合物中的不同類別。除特別指明外，反應(yīng)式及下文討論中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、Y、Z和m如前文所限定。
反應(yīng)式Ⅰ說明了式ⅠA化合物的制備。式ⅠA代表式中m是0，R1和R6均為氫的式Ⅰ化合物。
參照反應(yīng)式Ⅰ，式Ⅲ化合物(式中L是離去基團(tuán))與N-(三甲基硅烷基)芐亞胺反應(yīng)。進(jìn)行該反應(yīng)的一般方法是將在四氫呋喃中的式Ⅲ化合物在約-78℃至約-50℃下加到二異丙基氨基鋰-單四氫呋喃中，將所得混合物攪拌約0.25～10小時(shí)，然后在近似相同的溫度下，用約5分鐘至約1小時(shí)在該混合物中加入N-(三甲基硅烷基)芐亞胺。該反應(yīng)產(chǎn)生式Ⅳβ-內(nèi)酰胺，其中L如其在式Ⅲ中所限定。例如，L可以是鹵素、羥基、甲酯基或雙鍵(即L＝
)。
該β-內(nèi)酰胺經(jīng)酸裂解得到式中R9是C1-4烷基的式Ⅴ化合物。一般采用濃酸(如濃硫酸或高氯酸，優(yōu)選濃硫酸)、在極性溶劑(如低級醇，優(yōu)選甲醇)中進(jìn)行該反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為約0.5-16小時(shí)。適宜的反應(yīng)溫度為約室溫至約150℃，優(yōu)選溶劑的回流溫度。
將式Ⅴ化合物環(huán)合，產(chǎn)生相應(yīng)的式Ⅱ化合物，具體做法是在高沸點(diǎn)溶劑(如DMF或甲苯，優(yōu)選DMF)中，將由前述反應(yīng)得到的式Ⅴ粗產(chǎn)物在約80-140℃，優(yōu)選約100℃下加熱約5分鐘至約2天，優(yōu)選約15分鐘。一般在碘化鈉、碘化四丁銨或類似鹽存在下進(jìn)行該反應(yīng)。另外還要加入碳酸氫鈉、碳酸鉀或類似鹽。然后，在極性溶劑(如水、水/丙酮、氯仿、二氯乙烷或乙酸乙酯)中，在堿(如三乙胺或碳酸氫鈉)存在下，用氯甲酸芐酯處理式Ⅱ化合物，得到相應(yīng)的式ⅥN-芐酯基化合物，在該化合物中連接R2、R5及COOR9的各碳原子的立體化學(xué)不變。進(jìn)行該反應(yīng)時(shí)溫度可以為約0℃至約100℃，優(yōu)選約25℃，反應(yīng)時(shí)間為約5分鐘至約18小時(shí)。在非極性溶劑(如苯或甲苯)中，用各自約為5當(dāng)量的三甲基鋁和氯化銨處理前述形成的式Ⅵ化合物，反應(yīng)時(shí)間為約0.5至約16小時(shí)，得到式Ⅶ化合物，后者式中連接R2、R5及CONH2的各碳原子的立體化學(xué)不變。反應(yīng)溫度可為約室溫至約100℃，優(yōu)選約50℃。
轉(zhuǎn)化式Ⅶ化合物中的酰胺基團(tuán)形成式Ⅷ化合物(其中連接R2、R5及NHBoc的各碳原子的立體化學(xué)不變(Boc＝叔丁氧羰基))一般在叔丁醇中采用四乙酸鉛經(jīng)霍夫曼降解反應(yīng)來完成上述轉(zhuǎn)化。一般在室溫至約溶劑的回流溫度(優(yōu)選約回流溫度)進(jìn)行該反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為約15分鐘至約10小時(shí)，優(yōu)選約3-5小時(shí)。作為一種替代方法，在前述反應(yīng)條件下采用下述試劑經(jīng)霍夫曼降解、然后用二碳酸二叔丁基酯處理所得胺，也可以制得所期望的式Ⅷ化合物。所述試劑的例子有在甲醇中的溴/甲醇鈉、在含水乙腈中的二(三氟乙酰氧基)碘代苯、溴化鈉、芐基三甲銨三溴化物或二(三氟乙酰氧基)碘代苯。用于前述作為替代的霍夫曼降解的適宜溶劑包括惰性含水溶劑，例如，四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)和二噁烷。一般在反應(yīng)惰性溶劑(如二氯甲烷或THF)中、在約0℃至約40℃(優(yōu)選約室溫)下進(jìn)行與二碳酸二叔丁基酯的反應(yīng)。
式Ⅷ化合物與酸反應(yīng)，得到式Ⅸ化合物，后者式中連接R2、R5及NH2的各碳原子的立體化學(xué)不變。適宜酸的實(shí)例有鹽酸、三氟乙酸和高氯酸。溶劑一般是極性溶劑，例如，乙酸乙酯、二氯甲烷、二噁烷、乙醚或THF，優(yōu)選乙酸乙酯。一般在約-10至約50℃，優(yōu)選約25℃下進(jìn)行該反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為約0.5至約24小時(shí)。
在由前述步驟所得式Ⅸ化合物存在下，式R3CHO化合物經(jīng)還原氨化，得到立體化學(xué)不變的式Ⅹ化合物。可以采用的還原劑的例子有在金屬催化劑存在下的氫氣、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉。一般在極性溶劑(如乙酸或低級醇)中、在脫水劑(如分子篩)存在下，于約0至約50℃下進(jìn)行該反應(yīng)。甲醇是優(yōu)選的溶劑，25℃是優(yōu)選的反應(yīng)溫度。另外，反應(yīng)混合物的pH值優(yōu)選約4至約5。
作為一種替代方法，用式R3COCl化合物將式Ⅸ化合物?；?，然后將所得酰胺還原，也可形成式Ⅹ化合物。該酰化反應(yīng)一般在極性溶劑(如二氯甲烷、THF或乙醚)中，于約0至約60℃下進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷，優(yōu)選的溫度是約25℃，可用于還原酰胺的還原劑的例子有氫化鋁鋰和硼烷-二甲硫醚。一般在極性溶劑(如乙醚、THF和DME)中，于約0℃至約溶劑的回流溫度下，優(yōu)選于約室溫下進(jìn)行該還原反應(yīng)。
在鈀-炭(如10%鈀-炭)存在下，使甲酸銨與式Ⅹ化合物反應(yīng)，可以使其轉(zhuǎn)化為式ⅠA化合物。通常采用諸如乙酸乙酯或低級烷醇之類的極性溶劑，并且，在約室溫至約150℃下反應(yīng)約0.5至約24小時(shí)。最好是在乙醇中于室溫下反應(yīng)約3至24小時(shí)。
按下文所述，可以將前述方法制得的式ⅠA化合物轉(zhuǎn)化為式中除R1不是氫外其他均不變的化合物。式Ⅹ化合物與式中Ⅹ是離去基團(tuán)，例如是鹵素(如溴、氯、氟或碘)的式R1X化合物反應(yīng)。通常在堿(如三乙胺或叔丁醇鉀)存在下，在極性溶劑(如二氯甲烷或二氯乙烷)中，于約室溫至約150℃下進(jìn)行該反應(yīng)。優(yōu)選在三乙胺存在下，在二氯甲烷中，在約回流溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。如前文所述，在鈀-炭存在下用甲酸銨處理該反應(yīng)產(chǎn)物，可將其轉(zhuǎn)化為式ⅠA化合物。
按照下述方法，可以將式ⅠA化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅰ化合物(其中除了R6不是氫外，其他部分不變)。具體方法是使式ⅠA化合物與式R6-(CH2)m-X化合物反應(yīng)，其中X是離去基團(tuán)(例如，是鹵素)，所述(CH2)m中有一個(gè)碳-碳單鍵可任意地由一個(gè)碳-碳雙鍵置換，并且，所述(CH2)m中有一個(gè)碳原子可任意地由R8取代。一般在堿(如三乙胺或叔丁醇鉀)存在下，在極性溶劑(如二氯甲烷或二氯乙烷)中，在約室溫至約150℃下進(jìn)行該反應(yīng)。優(yōu)選在回流溫度下，在二氯甲烷中，以及在三乙胺存在下進(jìn)行該反應(yīng)。
反應(yīng)式2解釋了另一個(gè)替代的優(yōu)選方法，用于合成式中Y是0、Z大于1、R5為氫的式Ⅰ化合物。在反應(yīng)式2中，用式ⅠB代表這些化合物。
參照反應(yīng)式2，使式Ⅺ化合物與下式ⅩⅩⅥ化合物反應(yīng)
式中R5是氫。一般于約-78℃至約-50℃下將在四氫呋喃中的式Ⅺ化合物加到二異丙基氨基鋰一單四氫呋喃中，將所得混合物攪拌約0.25至約10小時(shí)，然后在大約相同的溫度下，用約5分鐘至約1小時(shí)，將式ⅩⅩⅥ化合物加到該混合物中。該反應(yīng)產(chǎn)生式Ⅻβ-內(nèi)酰胺。
該β-內(nèi)酰胺經(jīng)酸裂解，然后用氯甲酸芐酯處理，得到具有相同立體化學(xué)的式ⅪⅡ化合物，其中，R9是(C1-4)烷基。一般在極性溶劑(如低級醇、優(yōu)選甲醇)中，采用濃酸(如濃硫酸或濃高氯酸)將β-內(nèi)酰胺裂解，反應(yīng)時(shí)間為約0.5至約16小時(shí)。適宜的反應(yīng)溫度為約室溫至約150℃，優(yōu)選溶劑的回流溫度。該反應(yīng)的產(chǎn)物除N-芐酯基被氫置換外，其結(jié)構(gòu)類似于式ⅪⅡ化合物。用氯甲酸芐酯處理該化合物，產(chǎn)生具有相同立體化學(xué)的式ⅪⅡ化合物，該反應(yīng)一般在堿存在下，在極性溶劑(如水、水/丙酮、氯仿、二氯乙烷或乙酸乙酯)中進(jìn)行?？刹捎玫膲A的實(shí)例有三乙胺，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。進(jìn)行該反應(yīng)的溫度可以是約0℃至約100℃，反應(yīng)時(shí)間約為5分鐘至約18小時(shí)。優(yōu)選的反應(yīng)溫度約為25℃。
將式ⅪⅡ化合物環(huán)合，可以形成相應(yīng)的式ⅩⅣ化合物，其連接R2、R5和COOR9的各碳原子的立體化學(xué)不變，具體方法是先使式ⅪⅡ化合物與三氟乙酸汞、氯化汞或乙酸汞反應(yīng)，然后再使該反應(yīng)的產(chǎn)物與硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鋰或類似的還原劑反應(yīng)。與汞鹽的反應(yīng)一般在極性溶劑中，于約-78℃至約25℃下進(jìn)行。適宜的溶劑包括THF、乙腈和硝基甲烷。優(yōu)選在THF中于約25℃、采用三氟乙酸汞進(jìn)行該反應(yīng)。一般在約-78℃至約0℃，優(yōu)選在約0℃，將硼氫化鈉的水溶液加到前述反應(yīng)的混合物中，由此完成與硼氫化鈉的反應(yīng)。
采用反應(yīng)式1所示以及前文所述將式Ⅵ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅠA化合物的方法，可以將式ⅪⅤ化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式ⅠB化合物，在該化合物中，連接R2、R5以及NHR3的各碳原子的立體化學(xué)不變。
采用實(shí)施例8所述的方法，也可以制得式Ⅰ化合物。
反應(yīng)式3解釋了反應(yīng)式1的另一替代方法，該方法可用于制得式中R5是氫，并具有特殊立體化學(xué)的式ⅠA化合物。參照反應(yīng)式3，在反應(yīng)式1第一個(gè)反應(yīng)中產(chǎn)生式Ⅳβ-內(nèi)酰胺與三氟乙酸叔丁基二甲基硅烷酯(TBDMS)反應(yīng)。一般在有位阻的叔胺(如二異丙基乙基胺)存在下，在約-78℃至約50℃，在極性、反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。優(yōu)選的反應(yīng)溫度是約0℃。適宜的溶劑包括二氯甲烷、乙醚、THF、和乙酸乙酯，其中，優(yōu)選二氯甲烷。該反應(yīng)的產(chǎn)物是式ⅣA化合物。該化合物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式ⅣB化合物，具體方法是先使其與二異丙基氨基鋰反應(yīng)，然后再與弱的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)。與二異丙基氨基鋰的反應(yīng)一般在反應(yīng)惰性溶劑(如THF、乙醚或DME，優(yōu)選THF)中，于約-78℃至約0℃(優(yōu)選約-78℃)下進(jìn)行。與弱酸的反應(yīng)一般方法是在反應(yīng)惰性溶劑(如THF、乙醚或己烷，優(yōu)選THF)中，在約-78℃至約0℃(優(yōu)選約25℃)，用乙酸、乙醇/甲醇、水、氯化銨水溶液或三氟乙酸(優(yōu)選乙酸)使前述反應(yīng)的混合物驟冷即得。
就連接R2和R5的碳原子，以及與之相鄰的碳原子而言，由反應(yīng)式3所示方法產(chǎn)生的式ⅣB化合物，其立體化學(xué)與用于制備該化合物的相應(yīng)的式ⅣA化合物相反。然后，采用反應(yīng)式1和上述用于將式Ⅳ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅠA化合物的方法，可以將式ⅣB化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式ⅠA化合物。按照前文所述，采用反應(yīng)式3的方法，并結(jié)合反應(yīng)式1的方法，可由相應(yīng)的順式構(gòu)型的式Ⅳ化合物形成順式構(gòu)型的式ⅠA化合物。
類似地，采用反應(yīng)式3方法，并結(jié)合反應(yīng)式2方法，可以制備具有特殊立體化學(xué)的式ⅠB化合物。因此，采用類似于前文所述由式Ⅳ化合物制備式ⅣB化合物的方法，可以將順式構(gòu)型的式Ⅻ化合物(如反應(yīng)式2所示)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式中R5是氫的下式ⅫB化合物。
然后，采用反應(yīng)式2以及前文所述用于由式Ⅻ化合物制備式ⅠB化合物的方法，可以將由此得到的式ⅫB化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的、具有相同立體化學(xué)的式ⅠB化合物。
一種合成式中m和Y是0、X是1、Z是4、R1和R6均為氫、含有(CH2)z的環(huán)是飽和環(huán)的式Ⅰ化合物(下文稱之為式ⅠC化合物)的替代的優(yōu)選方法，包括在酸和金屬催化劑存在下，用氫將下式ⅩⅥ化合物還原
然后采用反應(yīng)式1所示以及前文所述用于下述轉(zhuǎn)化Ⅱ→Ⅵ→Ⅶ→Ⅸ→Ⅹ→ⅠA的一系列反應(yīng)，將所得化合物轉(zhuǎn)化為式ⅠC化合物。
通常采用氧化鉑、鉑-炭或鈀-炭作為催化劑，采用乙酸或鹽酸/醇作為酸來進(jìn)行式ⅩⅥ化合物的還原。優(yōu)選采用氧化鉑和乙酸。
反應(yīng)式4描述了用于合成式中R1是氫、Z是4、Y是1、X是0的式Ⅰ化合物的另一替代的優(yōu)選方法。在反應(yīng)式4中用式ⅠD代表這些化合物。
參照反應(yīng)式4，采用前文所述由式Ⅸ化合物形成式Ⅹ化合物的方法，通過還原性氨化，將式ⅩⅦ化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式ⅩⅧ化合物。
式ⅩⅧ化合物，無論是其順式還是反式異構(gòu)體，或者是順反異構(gòu)體的混合物，經(jīng)還原反應(yīng)都得到具有相同立體化學(xué)的式ⅠD化合物。適宜的還原劑是諸如氫化鋁鋰、在THF中的硼烷以及硼氫化鈉-氯化鈦(Ⅳ)之類的還原劑;但是，采用在THF中的硼烷-二甲基硫醚的效果最好。該反應(yīng)可以在約室溫至約150℃下進(jìn)行。最好是在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
按照前文所述合成相同于式ⅠA，但其中R1或R6不是氫的化合物的方法，由相應(yīng)的式ⅠB、ⅠC和ⅠD化合物可以制得相同于式ⅠB、ⅠC和ⅠD，但R1或R6不是氫的化合物。
按照前文所公開的內(nèi)容，采用上述反應(yīng)的組合可以完成前文沒有特別描述的其他式Ⅰ化合物的制備，這一點(diǎn)對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
就前文反應(yīng)式1至4中所討論或解釋的各反應(yīng)而言，除特別指明外，壓力并不嚴(yán)格。一般可接受的壓力為約0.5個(gè)大氣壓至約5個(gè)大氣壓，為方便起見，優(yōu)選常壓，即約1個(gè)大氣壓。
式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(下文稱之為活性化合物)是有用的P物質(zhì)拮抗劑，即它們具有在P物質(zhì)受體部位拮抗哺乳動物體內(nèi)P物質(zhì)的作用的能力，因此它們能夠作為治療劑在治療患病哺乳動物的上述紊亂和疾病中發(fā)揮作用。
本質(zhì)為堿性的式Ⅰ化合物能夠與各種無機(jī)和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。雖然就給予哺乳動物而言，這些鹽必須是藥學(xué)上可接受的，但是實(shí)際上常常需要先以藥學(xué)上不能接受的鹽的形式從反應(yīng)混合物中分離式Ⅰ化合物，然后用堿試劑處理很容易轉(zhuǎn)變成原來的游離堿化合物，最后再將其轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上可接受的酸成鹽。本發(fā)明的堿性化合物的酸成鹽很容易按下法制備在水性溶劑介質(zhì)中或適宜的有機(jī)溶劑(如甲醇或乙醇)中，用基本上是等當(dāng)量的選擇的無機(jī)酸或有機(jī)酸處理本發(fā)明的堿性化合物，小心地蒸發(fā)掉溶劑，便得到所要的固體鹽。
式Ⅰ化合物以其藥學(xué)上可接受的鹽具有P物質(zhì)受體結(jié)合活性，因而具有治療和預(yù)防各種臨床疾病的價(jià)值，所述臨床疾病的治療或預(yù)防是通過降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)而發(fā)揮作用或增加效果的。所述疾病包括炎癥(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘和腸炎)焦慮、抑郁或胸腺機(jī)能障礙，結(jié)腸炎、精神病、疼痛、變應(yīng)反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痙攣性疾病(如咽痛、偏頭痛和Reynaud氏病、纖維化和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病)、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(如肩手綜合癥)、癖嗜病(如醇中毒)、與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的軀體疾病、外周神經(jīng)病、神經(jīng)病、神經(jīng)病理性疾病(如早老性癡呆、與愛滋病有關(guān)的癡呆、糖尿病性神經(jīng)病和多發(fā)性硬化)、與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、和風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)。因此，這些化合物非常適合于作為P物質(zhì)的拮抗劑用于治療，以控制和/或治療哺乳動物(包括人)的前述臨床疾病。
式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可經(jīng)口服、非胃腸道或局部給藥。通常，本發(fā)明化合物最理想的給藥劑量為約5.0-1500mg/天，但必要時(shí)可以改變劑量，這取決于治療對象的體重和病情及所選擇的具體給藥途徑。但是每千克體重每天給約0.07-21mg的劑量水平是最理想的。然而根據(jù)被治療動物的種屬及對所述藥物的個(gè)體反應(yīng)，根據(jù)所選擇藥物的劑型、用藥時(shí)間及間隔，可以改變劑量。在某些情況下，劑量低于上述劑量的下限可能就足夠，而在其他情況下，可以采用不引起任何有害副作用的更大的劑量，其前提是首先將這個(gè)更大的劑量在一天中分成多個(gè)小劑量給藥。
本發(fā)明活性化合物可通過上述三種途徑之一單獨(dú)給藥或與藥學(xué)上可接受載體或稀釋劑結(jié)合給藥，給藥可以是單劑量也可以是多劑量。更具體地講，本發(fā)明的活性化合物可以以各種不同的劑型給藥，即它們可以與各種藥學(xué)上可接受的惰性載體結(jié)合制成片劑、膠囊、錠劑、糖錠、硬塊、粉劑、噴霧劑、氣霧劑、乳膏劑、油膏劑、栓劑、漿劑、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏、水混懸劑、注射液、酏劑、糖漿等。這些載體包括固體稀釋劑或填充劑，滅菌的水性介質(zhì)和各種無毒的有機(jī)溶劑等。此外，可適當(dāng)?shù)貙⒖诜幱媒M合物增甜和/或加入芳香劑。通常，本發(fā)明活性化合物在上述劑型中的濃度為約5.0%至約70%(重量)。
就口服給藥而言，可采用含有各種賦形劑(如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸)的片劑，片劑中還可含有各種崩解劑如淀粉(最好是玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，以及制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯樹膠。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石粉對于制片常常是非常有用的。相似類型的固體組合物也可作為填充劑填充入明膠膠囊中，在這方面的優(yōu)選物質(zhì)還包括乳糖及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)希望口服水混懸液和/或酏劑時(shí)，可將活性成分與各種甜味劑或芳香劑、色素或染料混合，必要時(shí)還可混入乳化劑和/或混懸劑，以及加入稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及它們的各種混合物。
就非腸道給藥而言，可采用本發(fā)明治療化合物的芝麻或花生油溶液或含水丙二醇溶液。必要時(shí)水溶液應(yīng)適當(dāng)進(jìn)行緩沖，液體稀釋劑應(yīng)先調(diào)至等滲。所述水溶液適合于靜脈內(nèi)注射，油溶液適合于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下注射。所有上述溶液在無菌條件下的制備按專業(yè)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)是很容易實(shí)現(xiàn)的。此外，治療皮膚炎癥時(shí)也可局部施用本發(fā)明化合物，按標(biāo)準(zhǔn)的制藥實(shí)踐，最好采用乳膏、漿劑、凝膠、糊劑和油膏等劑型給藥。
根據(jù)本發(fā)明化合物在牛尾或其他哺乳動物組織中P物質(zhì)受體部位抑制P物質(zhì)結(jié)合的能力，可以測定本發(fā)明化合物作為P物質(zhì)拮抗劑的活性。具體方法是通過放射自顯影技術(shù)，使用放射性配體使速激肽受體顯現(xiàn)。用M.A.Cascieri等人描述的標(biāo)準(zhǔn)測定方法〔參見Journal of Biological Chemistry Vol.258，P.5158(1983)〕或者是其改進(jìn)方法，可以評價(jià)本發(fā)明化合物的P物質(zhì)拮抗活性。該方法主要包括測定在所述的離體母牛組織或其他哺乳動物組織的P物質(zhì)受體部位降低50%量的放射標(biāo)記的P物質(zhì)配體時(shí)所需本發(fā)明化合物的濃度，從而對每一個(gè)受試化合物給出一個(gè)特征IC50值。
在一個(gè)方法中，從-70℃冷凍室中取出牛尾組織，并于50倍體積(W/V)的冰冷的50mM Tris(即，2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)鹽酸緩沖液(pH7.7)中勻漿。該勻漿液以30，000XG離心20分鐘，沉淀重新混懸于50倍體積的Tris緩沖液中，再勻漿，再以30，000XG離心20分鐘。再將沉淀混懸于40倍體積的冰冷50mM Tris緩沖液(pH7.7)中，該緩沖液中含有2mM氯化鈣、2mM氯化鎂、40g/ml桿菌肽、4g/ml抗纖維蛋白溶酶制劑、2g抑凝乳蛋白酶和200g/ml牛血清清蛋白。上述步驟便完成了組織制備物的制備。
然后按下述方法進(jìn)行放射配體結(jié)合步驟，即先加入100μl試驗(yàn)化合物使?jié)舛冗_(dá)到1μM，接著加入100μl放射性配合體使最后濃度為0.5mM，最后加入800μl上述方法制備的組織制備物，使反應(yīng)開始。最終體積為1.0ml，渦旋此反應(yīng)混合物，并于室溫(約20℃)保溫20分鐘。然后用細(xì)胞收集器過濾試管的試樣，并用50mM Tris緩沖液(pH7.7)將玻璃纖維濾膜(Whatman GF/B)洗四次，該濾膜在過濾之前已預(yù)浸泡了兩小時(shí)。然后于β計(jì)數(shù)器中以53%的計(jì)數(shù)效率測定放射性，并用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算IC50值。
主要通過研究本發(fā)明化合物對P物質(zhì)誘導(dǎo)的或P物質(zhì)促效劑誘導(dǎo)的豚鼠運(yùn)動過強(qiáng)的抑制能力，來測定本發(fā)明化合物作為精神抑制劑控制各種精神病的抗精神病活性。上述研究按下法進(jìn)行首先給予豚鼠對照化合物或適宜的本發(fā)明試驗(yàn)化合物，然后通過插管給豚鼠腦內(nèi)注射P物質(zhì)或P物質(zhì)促效劑，接著測量它們對所述刺激的個(gè)體的運(yùn)動反應(yīng)。
下述實(shí)施例解釋本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于下述實(shí)施例的具體敘述。
實(shí)施例1〔1α，3α，4α，5α〕-4-(2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷A.順式-3-(2-環(huán)戊烯基)-4-苯基-1-氮雜環(huán)丁烷-2-酮將二(三甲基硅烷基)氨基鋰的溶液(1.0M，溶劑為四氫呋喃，200ml，200mmoles)冷卻至-78℃，在該溫度下加入苯甲醛(19.7g，189mmoles)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，反應(yīng)30分鐘，然后再冷卻至-78℃。在另一只燒瓶中，將于四氫呋喃(150ml)中的二異丙基氨基鋰-單四氫呋喃(1.5M，溶劑為環(huán)己烷類，114ml，171mmoles)冷卻至-78℃，并向其中緩慢地加入溶有2-環(huán)戊烯-1-乙酸甲酯(20g，142.8mmoles)的四氫呋喃(150ml)溶液。將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后通過套管用15分鐘加入第一只燒瓶中的反應(yīng)物。撤去冷卻浴，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?1.5小時(shí))。將所得溶液用100ml 1N鹽酸稀釋，攪拌1小時(shí)。用乙醚(3×350ml)提取所得溶液。合并有機(jī)相，用水洗滌，干燥(無水MgSO4)，減壓濃縮，用乙醚-戊烷研制殘留物，得到所期白色固體狀β-內(nèi)酰胺(20.6g)。將母液濃縮，層析，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脫，又得到一部分順式-3-(2-環(huán)戊烯基)-4-苯基-1-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(4.14g，總收率為81%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.03-1.15(1H，m)，1.16-1.3(1H，m)，1.8-2.3(2H，m)，2.55-2.75(1H，m)，3.23-3.48(1H，m)，4.88(1H，d，J＝5.3Hz)，4.95-5.05(0.33H，m)，5.55-5.63(0.33H，m)，5.64-5.7(0.66H，m)，5.85-5.92(0.66H，m)，6.1(1H，bd)，7.2-7.4(5H，m).
B.順式-3-(2-環(huán)戊烯基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基硅烷基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮于0℃，在攪拌下，將三氟乙酸叔丁基二甲基硅烷基酯(31.5ml，139mmoles)加到順式-3-(2-環(huán)戊烯基)-4-苯基-1-氮雜環(huán)丁烷-2-酮(24.73g，116mmoles)、二異丙基乙胺(26.3ml，150mmoles)在二氯甲烷(400ml)中的溶液中，將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后用二氯甲烷(200ml)和水稀釋。依次用1N鹽酸(1×100ml)、1N NaHCO3(1×100ml)、和水(2×100ml)洗滌有機(jī)相。干燥(無水MgSO4)二氯甲烷層，過濾，減壓濃縮，得到純的順式-3-(2-環(huán)戊烯基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基硅烷基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(33.76g，89%)。
1H NMR δ(CDCl3)0.68(3H，s)，0.95(9H，s)，0.95-1.15(2H，m)，1.8-2.15(2H，m)，2.53-2.72)(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，4.7(1H，d，J＝4Hz)，4.73-4.8(0.33H，m)，5.5-5.57(0.33H，m)，5.6-5.7(0.66H，m)，5.9-6.0(0.66H，m)，7.3-7.45(5H，m).
C.反式-3-(2-環(huán)戊烯基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基硅烷基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮于-78℃，在攪拌下將二異丙基氨基鋰的四氫呋喃溶液(1.5M，33.6ml。50mmoles)加到順式-3-(2-環(huán)戊烯基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基硅烷基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(15.00g，46mmoles)的四氫呋喃(200ml)溶液中。然后將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?50℃，攪拌20分鐘。在該時(shí)間結(jié)束時(shí)，加入在四氫呋喃(50ml)中的乙酸(13.7g，228mmoles)使該反應(yīng)混合物平息，并將其溫?zé)嶂潦覝?25℃)。然后減壓濃縮，用1N HCl稀釋，用乙醚(3×150ml)提取。合并有機(jī)相，用水洗滌(2×100ml)，干燥(無水MgSO4)，過濾。減壓下除去乙醚，得到橙色油狀物(17.5g)，后者加到閃式硅膠柱上，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到純凈的反式-3-(2-環(huán)戊烯基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基硅烷基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(6.86g，46%)。
1H NMR(CDCl3)δ 0.19(3H，s)，0.91(9H，s)，1.5-1.65(1H，m)，2.0-2.15(1H，m)，2.3-2.5(2H，m)，3.1-3.25(2H，m)，4.19(1H，d，J＝2.4Hz)，5.65-5.75(1H，m)，5.85-5.95(1H，m)，7.23-7.4(5H，m).
D.2-(2-環(huán)戊烯基)-3-苯基-3-(芐氧羰基)氨基-丙酸甲酯將反式-3-(2-環(huán)戊烯基)-4-苯基-1-(叔丁基二甲基硅烷基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(9.18g，28mmoles)溶于含5%硫酸的甲醇中，回流反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將該反應(yīng)混合物冷卻，并小心地用碳酸氫鈉粉末中和。減壓下濃縮燒瓶內(nèi)的反應(yīng)物，用水(200ml)稀釋后用二氯甲烷(3×150ml)提取。合并有機(jī)層，干燥(無水MgSO4)，過濾。減壓下除去溶劑，得到橙色固體狀水解產(chǎn)物(6.61g，100%)，將后者溶于乙酸乙酯(70ml)，冷卻至0℃。然后向其中加入碳酸鉀水溶液(2M，67.4ml，135mmoles)和氯甲酸芐酯(11.4g，30mmoles)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，另加入乙酸乙?2×100ml)提取水層。合并有機(jī)相，用無水MgSO4干燥，過濾，減壓下濃縮，得到2-(2-環(huán)戊烯基)-3-苯基-3-(芐氧羰基)氨基丙酸甲酯(11.6g，100%)。
1H NMR(CDCl3)δ 1.5-1.65(1H，m)，1.85-2.05(1H，m)，2.0-2.5(2H，m)，2.66(1H，dd J＝10，4Hz)，3.0-3.15(1H，m)，3.45(3H，s)，5.1(2H，bs)，5.87(1H，s)，6.45(1H，bd，J＝9.4Hz)，7.1-7.5(10H，m).
E.〔1α，3α，4α，5α〕-2-(芐氧羰基)-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷-4-羧酸甲酯將2-(2-環(huán)戊烯基)-3-苯基-3-(芐氧羰基)氨基丙酸甲酯(10.21g，27mmoles)溶于四氫呋喃(60ml)中，于0℃，在攪拌下，滴加溶于四氫呋喃(65ml)中的三氟乙酸汞(16.0g，38mmoles)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?5分鐘。將該反應(yīng)混合物再冷卻至0℃，然后向其中慢慢地加入溶于水(40ml)中的硼氫化鈉(4.1g，108mmoles);攪拌反應(yīng)30分鐘，在此期間形成灰色沉淀。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，經(jīng)硅藻土(商標(biāo)為Celite)過濾該反應(yīng)混合物，減壓下濃縮濾液。將殘留物懸浮于水中，用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并有機(jī)層，干燥(無水MgSO4)，過濾，減壓濃縮，得到固體狀〔1α，3α，4α，5α〕-2-(芐氧羰基)-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷-4-羧酸甲酯(10.9g，100%)。
F.〔1α，3α，4α，5α〕-2-(芐氧羰基)-4-甲酰胺-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷在5℃，將濃度為2M的三甲基鋁的己烷溶液(39.5ml，79mmole)緩慢地加到氯化銨(4.23g，79mmole)在苯(40ml)中的懸浮液中。加完后，使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?5分鐘，直到不再釋放氣體為止。在上述反應(yīng)液中加入溶于苯(50ml)中的〔1α，3α，4α，5α〕-2-(芐氧羰基)-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷-4-羧酸甲酯(6.0g，16mmoles)，使該溶液在50℃維持16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，小心地用5%HCl使其平息。然后使所得混合物經(jīng)硅藻土(商標(biāo)為Celite)過濾，用二氯甲烷(200ml)洗滌殘留物。分出有機(jī)層，使水層堿化并用二氯甲烷(200ml)提取。合并有機(jī)提取液，干燥(無水MgSO4)，減壓濃縮，得到一殘留物，將其懸浮于1∶1的乙醚-戊烷中，得到白色固體狀〔1α，3α，4α，5α〕-2-(芐氧羰基)-4-甲酰胺-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷(2.91g，50%)。
1H NMR δ(CDCl3)1.5-2.2(6H，m)，2.9-3.2(2H，m)，4.4-4.6(1H，m)，4.7-5.4(5H，m)，6.77(1H，d，J＝6.5Hz)，7.0-7.4(9H，m).
G.〔1α，3α，4α，5α〕-4-氨基-2-(芐氧羰基)-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷將二(三氟乙酰氧基)碘代苯加到〔1α，3α，4α，5α〕-2-(芐氧羰基)-4-甲酰胺-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷(2.84g，7.8mmoles)在乙腈(30ml)和水(30ml)中的漿液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天，然后倒入乙醚(200ml)中。用1N HCl(2×100ml)提取醚層。合并酸層，用10%的氫氧化銨堿化，并用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并二氯甲烷層，干燥(無水MgSO4)，過濾，減壓濃縮，得到油狀〔1α，3α，4α，5α〕-4-氨基-2-(芐氧羰基)-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷(1.25g，47%)。
1H NMR(CDCl3)δ 1.4-1.9(1H，m)，1.95-2.1(1H，m)，2.25-2.4(1H，m)，3.2-3.4(1H，m)，4.5-4.55(1H，m)，4.7-5.1(3H，m)，6.76(1H，d，J＝6.2Hz)，7.0-7.4(9H，m).
H.〔1α，3α，4α，5α〕-4-(2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷將〔1α，3α，4α，5α〕-4-氨基-2-(芐氧羰基)-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷(0.532g，1.6mmole)溶解在甲醇(20ml)中，用甲醇-HCl將該介質(zhì)調(diào)至pH5。向其中加入4
的碎分子篩(1.0g)、氰基硼氫化鈉(0.102g，1.6mmole)以及鄰甲氧基苯甲醛(0.258g，1.90mmole)，將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，使反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土(商標(biāo)為Celite)過濾，將濾液溶于氨水中，用二氯甲烷(3×60ml)提取水相，干燥(無水MgSO4)。減壓下除去溶劑，得到油狀殘留物(0.813g)。將該殘留物加到短的硅膠柱上，用含30%乙酸乙酯的己烷洗脫得到產(chǎn)物(0.617g)。將該產(chǎn)物溶于乙醇(20ml)，向其中加入10%鈀-炭(1.2g)和甲酸銨(0.864g，14mmole)。將所得反應(yīng)混合物在25℃攪拌16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，使反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土(商標(biāo)為Celite)過濾，用乙醇(50ml)和二氯甲烷(100ml)洗滌。減壓下除去溶劑，得到一固體，將后者溶于氨水中，用二氯甲烷(3×60ml)提取。合并有機(jī)提取液，干燥(無水MgSO4)。減壓下蒸發(fā)溶劑，得到一黃色油狀物(441mg)，用乙醚-HCl處理，從該油狀物中分離得到白色固體狀〔1α，3α，4α，5α〕-4-(2-甲氧芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷(403mg，83%)。該固體經(jīng)乙醇/甲醇結(jié)晶，得到晶體狀〔1α，3α，4α，5α〕-4-(2-甲氧芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷鹽酸鹽(111mg，18%，m.p.250℃)。經(jīng)單晶X-光結(jié)晶學(xué)分析進(jìn)一步確認(rèn)其結(jié)構(gòu)。
1H NMR(CDCl3)δ 1.2-1.55(2H，m)，1.6-1.75(1H，m)，1.8-2.1(3H，m)，2.6(1H，dd，J＝16，8Hz)，2.91(1H，dd，J＝4.5，1.5Hz)，3.51(3H，s)，3.51(1H，d，J＝13.5Hz)，3.75(1H，d，J＝13.5Hz)，4.03(1H，dd，J＝13.6，8Hz)，4.27(1H，d，J＝4.5Hz)，6.74(1H，d，J＝8Hz)，6.84(1H，dt，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，7.1-7.35(6H，m).
13C-NMR(CDCl3)δ 25.9，31.5，35.3，47.2，48.6，54.8，62.5，64.3，67.5，109.0，120.1，126.7，127.2，128.0，128.1，128.3，130，139.1，157.7.
實(shí)施例24-(2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔4.4.0〕癸烷A.3-乙酯基-2-苯基喹啉在氮?dú)夥障?，在裝有衡壓加液漏斗的圓底燒瓶中裝入3.7ml(47mmol)DMF，并將該系統(tǒng)置于冰浴中。攪拌下向該液體中滴入8.4ml(89mmole)POCl3。采用溫水浴將該反應(yīng)物溫?zé)嶂?5℃，并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。將該系統(tǒng)在冰浴中冷卻，并向該系統(tǒng)滴加在45ml1，1，2，2-四氯乙烷中的12.0g(44.9mmol)2-乙酯基-1-苯基-1-(苯基氨基)乙烯。將該混合物在80℃加熱3小時(shí)，冷卻，并緩慢地將其加入冰水中。用飽和NaHCO3水溶液將該混合物堿化，并用CHCl3提取2次。合并有機(jī)液，用水洗滌2次，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到18.4g油狀物。該物質(zhì)經(jīng)閃式柱層析純化，采用己烷至8∶1己烷/乙酸乙酯逐漸提高洗脫劑的極性，由此得到5.2g標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.08(t，3H，J＝8)，4.18(q，2H，J＝8)，7.40-7.68(m，1H)，7.93(d，1H，J＝10)，8.19(d，1H，J＝10)，8.63(s，1H).
B.4-乙酯基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔4.4.0〕癸烷在一只瓶子內(nèi)混合3-乙酯基-2-苯基喹啉(1.5g，5.4mmol)、150mg氧化鉑和36ml冰乙酸，并在氫氣氛(40psi)下振蕩(Parr裝置)1.5小時(shí)。用乙醇稀釋該混合物，并經(jīng)硅藻土(商標(biāo)為Celite)墊過濾，將濾液在減壓下濃縮。小心地用飽和NaHCO3水溶液將殘留物堿化，用水稀釋，并用CH2Cl2提取2次。將有機(jī)提取液干燥(Na2SO4)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到1.4g油狀物。該物質(zhì)經(jīng)閃式柱層析純化，用8∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到800mg固體狀標(biāo)題化合物，m.p.70-73℃。
1H NMR(CDCl3)δ 1.02(t，3H，J＝8)，1.15-1.80(m，8H)，1.88-1.98(m，1H)，2.15-2.28(m，3H)，2.85-2.92(m，1H)，3.08(bs，1H)，3.82-4.05(m，3H)，7.10-7.18(m，1H)，7.25-7.42(m，4H).
C.2-芐酯基-4-乙酯基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔4.4.0〕癸烷在一圓底燒瓶中放入900mg(3.1mmol)前述B部分所得標(biāo)題化合物和7ml 10% NaHCO3水溶液。在0℃，于攪拌下向該混合物中加入0.49ml(3.4mmol)氯甲酸芐酯，并將該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。用乙醚將該混合物提取兩次，用鹽水洗滌乙醚提取物，干燥(Na2SO4)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到1.1g油狀物。該物質(zhì)經(jīng)閃式柱層析純化，得到950mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 0.80-1.75(m，11H)，1.88-2.00(m，2H)，2.37-2.45(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，3.98-4.43(m，3H)，5.18-5.38(m，2H)，6.00-6.15(2d，1H，J＝6)，7.13-7.55(m，10H).
D.2-芐酯基-4-甲酰氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔4.4.0〕癸烷在氮?dú)夥障拢谝粓A底燒瓶中放入572mg(10.7mmol)氯化銨和8ml苯。在該體系中加入5.4ml 2M的三甲基鋁的己烷溶液。在0℃，于攪拌下向該混合物中加入于12ml苯中的900mg(2.30mmol)來自前述C部分的標(biāo)題化合物，將該反應(yīng)混合物在50℃下加熱過夜。將該體系在冰浴中冷卻，緩慢地加入8ml 1M HCl水溶液使反應(yīng)平息，并將該混合物攪拌0.5小時(shí)。該反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土(商標(biāo)為Celite)過濾，用飽和NaHCO3水溶液和CH2Cl2洗滌濾墊。分出各層，用CH2Cl2提取水相，合并有機(jī)提取液，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。采用1∶49甲醇/CHCl3為洗脫劑使該相產(chǎn)物經(jīng)閃式柱層析純化，得到450mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 0.72-2.00(m，10H)，2.28-2.45(m，1H)，2.82-2.90(m，1H)，4.18-4.43(m，1H)，5.15-5.85(m，4H)，5.88-5.98(2d，1H，J＝6)，7.18-7.52(m，10H).
E.4-氨基-2-芐酯基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔4.4.0〕癸烷在一圓底燒瓶中裝入400mg(1.02mmol)來自前述D部分的標(biāo)題化合物和2ml CH3CN。在該體系中加入2ml水和639mg(1.48mmol)二(三氟乙酰氧基)碘代苯。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)混合物在乙醚和1M HCl水溶液之間分配，分出各層，用1M HCl水溶液提取醚相。合并水提液，用飽和NaHCO3水溶液中和，并用乙醚提取2次。合并醚提取液，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到200mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.00-1.72(m，11H)，2.02-2.15(m，1H)，2.22-2.45(m，1H)，3.28-3.40(m，1H)，4.10-4.35(m，1H)，5.21(d，2H，J＝6)，5.35-5.66(m，1H)，7.15-7.80(m，10H).
F.2-芐酯基-4-(2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔4.4.0〕癸烷在氮?dú)夥障?，在一圓底燒瓶中放入200mg(0.55mmol)來自前述E部分的標(biāo)題化合物和2ml甲醇。在該體系中加入約0.5g3 的分子篩，采用用HCl飽和過的甲醇將該混合物調(diào)至約pH4。在該體系中分次加入38mg(0.60mmol)氰基硼氫化鈉，并按前述方法將該體系調(diào)至約PH4。在該體系中加入89mg(0.66mmol)鄰甲氧基苯甲醛，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
采用飽和碳酸氫鈉水溶液將該反應(yīng)混合物堿化，并使其經(jīng)硅藻土墊(商標(biāo)為Celite)過濾。用甲醇和CH2Cl2沖洗濾墊。減壓濃縮濾液，殘留物在CH2Cl2和水之間分配。分出各層，用CH2Cl2提取水相，合并有機(jī)提取液，干燥(Na2SO4)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到220mg油狀物。該粗產(chǎn)物經(jīng)閃式柱層析純化，得到110mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 0.98-2.04(m，11H)，2.20-2.38(m，1H)，2.98-3.16(m，1H)，3.66(s，3H)，3.77(s，2H)，4.10-4.32(m，1H)，5.10-5.24(m，2H)，5.54-5.74(2bs，1H)，6.70-6.88(m，2H)，7.00-7.40(m，10H)，7.66-7.84(m，2H).
G.4-(2-甲氧芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔4.4.0〕癸烷鹽酸鹽在氮?dú)夥障?，在一圓底燒瓶中放入110mg(0.23mmol)來自前述F部分的標(biāo)題化合物和1.5ml乙醇。在該體系中加入72mg(1.2mmol)甲酸銨和110mg 10% pd/c，將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。該反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，用乙醇和CH2Cl2沖洗濾墊。將濾液濃縮，殘留物在CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液之間分配，分出各層，用CH2Cl2提取水相。合并有機(jī)提取液，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到75mg油狀物。將該物質(zhì)溶于CH2Cl2，用1M HCl水溶液將該溶液提取2次，合并水提取液，用CH2Cl2洗滌，用1M NaOH水溶液堿化。用CH2Cl2將該水提液提取2次，合并提取液，干燥(Na2SO4)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到63mg油狀物。用CH2Cl2稀釋該物質(zhì)，在該體系中加入用HCl飽和過的乙醚。濃縮，用乙醚研制，得到60mg標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p.195-198℃。
1H NMR(CDCl3)δ 1.42-2.04(m，12H)，2.34-2.48(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.98-3.04(m，1H)，3.38(d，1H，J＝12)，3.42(s，3H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.95(d，1H，J＝3)，6.66(d，1H，J＝8)，6.80(t，1H，J＝6)，6.97(d，1H，J＝8)，7.10-7.30(m，6H).
實(shí)施例33-(2-甲氧芐基)氨基-2-苯基-1，2，3，4-四氫喹啉在一反應(yīng)瓶中放入800mg(2.9mmol)3-乙酯基-2-苯基喹啉、0.174ml(3.0mmol)乙酸、80mg Pto2以及48ml乙醇，在氫氣氛(40psi)下(Parr裝置)，于室溫，將該混合物振蕩6小時(shí)。該混合物經(jīng)硅藻土(商標(biāo)為Celite)過濾，用乙醇沖洗濾墊，減壓下濃縮濾液，殘留物在CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液之間分配，分出各層，用CH2Cl2提取水相，合并有機(jī)提取液，干燥(Na2SO4)，濃縮。該粗產(chǎn)物經(jīng)閃式柱層析純化，得到260mg 3-乙酯基-2-苯基-1，2，3，4-四氫喹啉。
1H NMR(CDCl3)δ 1.20(t，3H，J＝6)，2.85-2.95(m，2H)，3.22-3.30(m，1H)，4.08-4.18(m，2H)，4.42(bs，1H)，4.95(d，1H，J＝4)，6.60(d，1H，J＝10)，6.70(t，1H，J＝8)，7.02-7.34(m，7H).
采用類似于實(shí)施例2B-2G的方法，將上述物質(zhì)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 2.62-2.74(m，1H)，2.84-2.94(m，1H)，3.12-3.21(m，1H)，3.59(s，3H)，3.74(d，1H，J＝9)，3.82(d，1H，J＝9)，4.61(d，1H，J＝3)，6.50-6.82(m，4H)，6.92-7.36(m，9H).
實(shí)施例4反式-4-(2-甲氧基芐基氨基)-2-甲基-3-苯基-3，4-二氫-1(2H)-異喹啉酮用1.5g 3 的分子篩(Aldrich化學(xué)公司)處理溶于40ml乙酸中的反式-4-氨基-2-甲基-3-苯基-3，4-二氫-1(2H)-異喹啉酮(2.36g，9.36mmol)(按I.AttanassoVa等人在<Commun.Dept.Chem.，Bulg，Acad，Sci.，17(2)，172-9(1984)>中所述方法制得)，然后加入1.59g(11.7mmol)鄰甲氧基苯甲醛。分3次加入總量為3.97g(18.7mmol)的三乙酰氧基硼氫化鈉(Aldrich)，每次加1.32g，然后在25℃下攪拌過夜。通過硅藻土(商標(biāo)為Celite)墊濾除分子篩，另取乙酸洗滌濾墊，合并濾液，減壓濃縮。用30ml水處理殘留物，用1N HCl酸化，用乙醚提取。用2N NaOH將水層堿化，再用乙醚提取。經(jīng)用MgSO4干燥后，減壓下除去乙醚，得到油狀的標(biāo)題化合物的粗品(1.65g)。經(jīng)在硅膠(230-400目)上進(jìn)行層析，用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(97∶2∶1)洗脫，得到純凈的澄清油狀標(biāo)題化合物的反式異構(gòu)體(0.80g，23%)。
MS，m/e372(M+)，253，132，121.
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.14(s，3H)，3.78(s，3H)，3.72-3.92(m，3H)，4.88(bs，1H)，6.82-6.98(m，4H)，7.10-7.42(m，9H)，8.18(d，1H).
實(shí)施例5反式-4-(2-甲氧基芐基氨基)-3-苯基-3，4-二氫-1(2H)異喹啉酮采用實(shí)施例4所述方法，先制備反式-4-氨基-3-苯基-3，4-二氫-1(2H)-異喹啉酮(按I.Attanassova等人在<Commun.Dept.Chem.，Bulg，Acad，Sci.，17(2)，172-9(1984)>中所述方法制備，其不同之處是在該合成的第一步，用N-(三甲基硅烷基)亞芐基胺代替N-亞芐基甲胺)，然后，立即使之與鄰甲氧基苯甲醛反應(yīng)，得到淡黃色粘稠油狀標(biāo)題化合物(0.100g)。
MS，m/e358(M+)，253，132，121.
1H NMR(CDCl3，300 MHz，δ)3.74(s，3H)，3.78-4.00(m，3H)，4.94(t，1H)，6.16(bs，1H)，6.82(d，1H)，6.92(t，1H)，7.12-7.50(m，10H)，8.15(d，1H).
實(shí)施例6反式-4-(2-甲氧基芐基氨基)-2-甲基-3-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉在氮?dú)夥障?，將?shí)施例4的標(biāo)題化合物(0.8g，2.15mmol)溶解在10ml無水THF中，并用氫化鋁鋰(LAH，0.4g，10.5mmol)處理。3小時(shí)后，加入水使過量的LAH失活，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物干燥(MgSO4)，濃縮，得到一油狀物(0.60g)。在硅膠(230-400目)上進(jìn)行層析，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得到粘稠油狀的標(biāo)題化合物(Rf0.17)。
MS，m/e359(M+1)，358(M+)，239，222，121.
1H NMR(CDCl3，300MHz，δ)2.23(s，3H)，3.50-3.99(m，9H)4.12(d，1H)，6.74-6.96(m，4H)，7.02-7.70(m，9H).
實(shí)施例7反式-4-(2-甲氧基芐基氨基)-3-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉二鹽酸鹽采用實(shí)施例6所述方法，在10ml THF中用0.13g LAH還原實(shí)施例5的標(biāo)題化合物(0.25g，0.7mmol)，將所得產(chǎn)物在硅膠(230-400目)上進(jìn)行層析，用二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(95∶4∶1)洗脫，得到一淺棕色油狀物。在乙醚中用氯化氫氣體處理該油，得到純凈的反式-4-(2-甲氧基芐基氨基)-3-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉二鹽酸鹽，m.p.138-144℃。
元素分析C23H24N2O·2HCl·H2OC 63.45，H 6.48，N 6.43.實(shí)測值C 63.09，H 6.59，N 6.27.
1H NMR(游離堿，CDCl3，300MHz，δ)3.54-4.18(m，9H)，6.78-6.86(m，2H)，7.0(m，1H)，7.09-7.44(m，10H).
實(shí)施例85-(2-甲氧基芐基)氨基-4-二苯甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷A.5-羥基-4-二苯甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕-庚烷在攪拌下，將堿性氧化鋁(20.0g)加到2，2-二苯基硝基乙烷(4.21g，18.5mmol)和順式-2-(甲酰基)環(huán)丙烷羧酸甲酯(2.61g，20.4mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物在25℃攪拌24小時(shí)。在反應(yīng)結(jié)束后過濾，用含50%乙酸乙酯的己烷洗滌氧化鋁。合并有機(jī)溶劑，濃縮，得到一黃色油狀物(3.49g)，它是不經(jīng)純化即可使用的異構(gòu)體的混合物。將其溶解在25℃的乙醇(65ml)中，加入中性阮內(nèi)鎳(3.5g)。于氫氣壓(45psi)下，在帕爾振蕩器上，將該反應(yīng)混合物振蕩4小時(shí);然后使該反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土(商標(biāo)為Celite)過濾，用乙醇(100ml)和二氯甲烷(100ml)充分洗滌。合并有機(jī)相，減壓下濃縮，得到一黃色油狀物(2.65g)，并將其加到硅膠柱上，用95∶5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶氨水洗脫，得到5-羥基-4-二苯甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(0.291g，m.p.250℃，6%)。
IR(film)Vmax3500，1630，1650cm-11H NMR(CDCl3)δ 1.12-1.3(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)，3.8(1H，dd，J＝1.5，12Hz)，3.87(1H，bs)，4.22(1H，d，J＝11Hz)，5.07(1H，bs)，7.14-7.4(10H，m).
B.5-氧代-4-二苯甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷于-50℃下，將二甲亞砜(180mg，2.3mmole)加到草酰氯(140mg，1.15mmole)的二氯甲烷(3ml)溶液中。在該反應(yīng)液中加入5-羥基-4-二苯甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(287mg，1.04mmole)的二氯甲烷(4ml)溶液，將該反應(yīng)混合物在-50℃下再攪拌15分鐘，在0℃下攪拌5分鐘。然后加入三乙胺(0.7ml)，并將該反應(yīng)混合物在25℃攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)結(jié)束后，將該反應(yīng)混合物溶于乙醚中;用水洗滌有機(jī)層，干燥(無水MgSO4)。減壓下除去有機(jī)相，得到5-氧代-4-二苯甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(275mg)。
1H NMR(CDCl3)δ 0.45(0.6H，q，J＝5Hz)，1.05-1.3(1.4H，m)，2.0-2.3(1.4H，m)，2.65-2.85(0.6H，m)，4.55(0.4H，d，J＝6Hz)，4.7(0.6H，d，J＝6Hz)，4.75(0.4H，d，J＝6Hz)，4.82(0.6H，bd)，5.4(0.4H，bs)，5.55(0.6H，bs)，7.1-7.4(10H，m).
C.5-(2-甲氧基芐基)氨基-4-二苯甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷將5-氧代-4-二苯甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(275mg)、鹽酸羥胺(210mg，3mmole)和乙酸鈉(410mg，5mmole)溶于含有2ml水的乙醇(15ml)中，并在25℃攪拌18小時(shí)。在反應(yīng)結(jié)束后，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘留物懸浮于水中。經(jīng)二氯甲烷提取，得到5-肟基-4-二苯甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(275mg)。該產(chǎn)物無須純化即可用于下一步反應(yīng)。因此，在攪拌下，將中性阮內(nèi)鎳(約0.5g)加到5-肟基-4-二苯甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(275mg)的乙醇(10ml)溶液中，在氫氣氛(40psi)下振蕩該帕爾反應(yīng)瓶。4小時(shí)后，使該反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土(商標(biāo)為Celite)過濾，用乙醇充分洗滌。減壓下除去有機(jī)溶劑，得到5-氨基-4-二苯甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷，采用類似于實(shí)施例1H和7所述的方法，將該化合物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 0.3-0.8(2H，m)，1.0-1.4(2H，m)，2.6-3.5(4H，m)，3.7，3.9(3H，s)，4.20(0.4H，d，J＝11Hz)，4.39，(0.6H，d，J＝11Hz)，6.7-7.5(104H，m).HRMS Calculated for C27H30N2O398.2353.Found398.2333.
采用類似于實(shí)施例1所述的方法，制得了實(shí)施例9至14的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例9〔1α，3α，4β，5α〕-4-(2-氯芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷1H NMR(CDCl3)δ 1.4-2.1(6H，m)，2.73(1H，quin，J＝7.5Hz)，3.12(1H，dd，J＝7.5，9.5Hz)，3.55(1H，dd，J＝13Hz)，3.72(1H，dd，J＝13Hz)，3.8(1H，d，J＝13.5Hz)，3.93(1H，m)，7.0-7.4(9H，m).
13C-NMR(CDCl3)δ 25.7，26.4，37.4，45.5，52.6，62.3，66.0，68.1，126.8，127.4，127.5，128，128.3，128.5，140.5，142.0.
HRMS 計(jì)算 C20H23N2Cl326.1544.實(shí)測值326.1481.
實(shí)施例10〔1α，3α，4β，5α〕-4-(2-甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷
1H NMR(CDCl3δ 1.4-2.1(6H，m)，2.69(1H，quin，J＝7.5Hz)，2.96(1H，dd，J＝7.5，9.5Hz)，3.53(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝13.5Hz)，3.74(1H，dd，J＝13.5Hz)，3.56(1H，d，J＝9.5Hz)，3.86-3.92(1H，m)，6.74(1H，d，J＝8.2Hz)，6.83(1H，dt，J＝7.0，1.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.5，2.0Hz)，7.1-7.4(6H，m).
HRMS 計(jì)算 C21H26N2O322.2045.
實(shí)測值 322.2056.
分析 C21H26N2O·2HCl·1/4H2OC，63.08;H，7.18;N，7.01實(shí)測值C，62.89;H，6.96;N，7.01.
實(shí)施例11〔1α，3α，4α，5α〕-4-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷1H NMR(CDCl3)δ 1.2-1.45(2H，m)，1.5-1.8(1H，m)，1.8-2.0(3H，m)，2.59(1H，dd，J＝15.4，7Hz)，2.92(1H，dd，J＝4.5，1.5Hz)，3.49(3H，s)，3.48(1H，d，J＝13.5Hz)，3.71(1H，d，J＝13.5Hz)，3.72(3H，s)，3.95-4.05(1H，m)，4.28(1H，d，J＝4.5Hz)，6.6-6.75(3H，m)，7.2-7.4(5H，m).
13C NMR(CDCl3)δ 25.9，31.5，35.2，47.2，48.6，55.3，55.7，62.5，64.3，67.5，110.7，112.2，116.1，126.8，127.2，128.3，129.1，139.1，151.9，153.2.
實(shí)施例12〔1α，3α，4α，5α〕-4-(2-甲氧基-5-氯芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷1H NMR(CDCl3)δ 1.25-1.55(3H，m)，1.6-1.7(1H，m)，1.8-2.05(2H，m)，2.63(1H，dd，J＝17，8.5Hz)，2.91(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz)，3.51(3H，s)，3.54(1H，d，J＝13.5Hz)，3.78(1H，d，J＝13.5Hz)，3.95-4.05(1H，m)，4.28(1H，d，J＝4.5Hz)，6.74(1H，d，J＝8.2Hz)，6.84(1H，dt，J＝7.4，1Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.3，1.7Hz)，7.15-7.4(5H，m).
13C NMR(CDCl3)δ 25.9，31.5，35.1，47.2，48.4，54.8，62.6，64.2，67.4，109.9，120.2，126.8，127.2，127.5，128.3，128.4，130.1，138.7，157.7.
實(shí)施例13〔1α，3α，4α，5α〕-4-(2-甲氧基-5-甲基芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷1H NMR(CDCl3)δ 1.25-1.45(3H，m)，1.6-1.75(1H，m)，1.85-2.05(2H，m)，2.23(3H，s)，2.61(1H，dd，J＝16.8，8.6Hz)，2.91(1H，dd，J＝5，1.5Hz)，3.49(3H，s)，3.49(1H，d，J＝13.5Hz)，3.7(1H，d，J＝13.5Hz)，3.95-4.05(1H，m)，4.27(1H，d，J＝4.5hz)，6.62(1H，d，J＝8.3Hz)，6.82(1H，d，J＝2Hz)，6.9(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.15-7.35(5H，m).
13C NMR(CDCl3)δ 20.4，25.9，31.5，35.2，47.2，48.6，54.9，62.5，64.3，67.6，109.9，126.7，127.2，127.7，128.2，128.3，130.7，139.1，155.6.
HRMS 計(jì)算值C22H28N2O336.4760.實(shí)測值336.2200.
實(shí)施例14〔1α，3α，4α，5α〕-4-(2，5-二甲氧基-5-氟芐基)氨基-3-苯基-2-氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷1H NMR(CDCl3)δ 1.3-1.5(3H，m)，1.6-1.75(1H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.6(1H，dd，J＝17，8.5Hz)，2.91(1H，dd，J＝4.6，1.7Hz)，3.48(1H，d，J＝14Hz)，3.51(3H，s)，3.69(1H，d，J＝14Hz)，3.9-4.1(1H，m)，4.31(1H，d，J＝4.5Hz)，6.64(1H，dd，J＝9，4.3Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.8，3.1Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.6，3.2hz)，7.2-7.5(5H，m).
13C NMR(CDCl3)δ 25.9，31.4，46.7，48.6，55.4，62.5，64.3，67.4，110.5，110.6，113.4，113.7，116.4，116.7，127，127.2，128.4，138.6，153.6，158.3.
HRMS 計(jì)算值C21H25N2OF340.4393.實(shí)測值340.1944.
權(quán)利要求
1.制備式IA化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，
式中X是0至4的整數(shù)；Y是0至4的整數(shù)；Z是1至6的整數(shù)；含有(CH2)z的環(huán)可以含有0至3個(gè)雙鍵，并且，(CH2)z碳原子中的一個(gè)碳原子可任意地由氧、硫或氮置換；m是0至12的整數(shù)，并且，(CH2)m碳一碳單鍵中的任何一個(gè)可任意地由碳一碳雙鍵或碳一碳三鍵置換，而且，(CH2)m碳原子中任何一個(gè)碳原子都可任意地由R8取代R2基團(tuán)選自氫、直鏈或支鏈C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基(其中有一個(gè)碳原子可任意地由氮、氧或硫置換；選自苯基和萘基的芳基；選自下述基團(tuán)的雜芳基，所述基團(tuán)包括2，3-二氫化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基；苯基(C2-6)烷基、二苯甲基、芐基，其中，每一個(gè)所述芳基和雜芳基以及所述芐基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分可任意地由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代，所述基團(tuán)包括鹵素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基－O－
、(C1-6)烷基
烷基、(C1-6)烷基
、(C1-6)烷基
烷基-O-、(C1-6)烷基
、(C1-6)烷基
烷基一、二(C1-6)烷基氨基、
烷基、(C1-6)烷基
烷基、
和
烷基；R5是氫或(C1-6)烷基；或者R2和R5與它們所連接的碳原子一起形成含有3-7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，其中所述碳原子中的一個(gè)可任意地由氧、氮或硫置換；R3是選自苯基和萘基的芳基；選自下述基團(tuán)的雜芳基2，3一二氫化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基；或者R3是含有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中，所述碳原子中的一個(gè)可以任意地由氮、氧或硫置換；其中所述各芳基和雜芳基都可任意地由1個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且，所述(C3-7)環(huán)烷基可任意地由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所說取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、苯基、氨基、(C1-6)烷基氨基、
烷基、(C1-6)烷基
烷基、
和
烷基；R4可連接于含有有效鍵合部位的含氮環(huán)中的任何原子，R7可以連接于含有有效鍵合部位的含(CH2)z環(huán)中的任何原子；R4、R6、R7和R8分別獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、羧基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、
(C1-6)烷基、以及前文R2的定義中所限定的基團(tuán)，其前提是(a)當(dāng)m是0時(shí)，R8不存在，(b)無論是R4、R6、R7還是R8均不能和所連接的碳原子一起與R5成環(huán)，(c)R4和R7不能與同一碳原子相連接，該方法包括在鈀一炭存在下式Ⅹ化合物與甲酸銨的反應(yīng)
式中R2、R3、R4、R5、R7、X、Y和Z的定義如前文所述。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中，采用下述(a)或(b)方法之一制得所述式Ⅹ化合物(a)在下式Ⅸ化合物存在下將式中R3如權(quán)利要求1中所限定的式R3CHO化合物還原氨化
式中R2、R3、R4、R5、R7、X、Y和Z如權(quán)利要求1中所限定(b)用式中R3如權(quán)利要求1中所限定的式
化合物將前文所限定的式Ⅸ化合物酰化，然后將所得酰胺還原。
3.制備式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，
式中X是0至4的整數(shù);Y是0至4的整數(shù);Z是1至6的整數(shù);含有(CH2)z的環(huán)可以含有0至3個(gè)雙鍵，并且，(CH2)z碳原子中的一個(gè)碳原子可任意地由氧、硫或氮置換;m是0至12的整數(shù)，并且，(CH2)m碳-碳單鍵中的任何一個(gè)可任意地由碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵置換，而且，(CH2)m碳原子中任何一個(gè)碳原子都可任意地由R8取代;R1是氫或任意地由羥基、烷氧基或氟取代的C1-6烷基;R2基團(tuán)選自氫、直鏈或支鏈C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基(其中有一個(gè)碳原子可任意地由氮、氧或硫置換;選自苯基和萘基的芳基;選自下述基團(tuán)的雜芳基，所述基團(tuán)包括2，3-二氫化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基;苯基(C2-6)烷基、二苯甲基、芐基，其中，每一個(gè)所述芳基和雜芳基以及所述芐基、苯基(C2-6)烷基和二苯甲基的苯基部分可任意地由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代，所述基團(tuán)包括鹵素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基-O-
R5是氫或(C1-6)烷基;或者R2和R5與它們所連接的碳原子一起形成含有3-7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，其中所述碳原子中的一個(gè)可任意地由氧、氮或硫置換;R3是選自苯基和萘基的芳基;選自下述基團(tuán)的雜芳基2，3-二氫化茚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基;或者R3是含有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中，所述碳原子中的一個(gè)可以任意地由氮、氧或硫置換;其中所述各芳基和雜芳基都可任意地由1個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且，所述(C3-7)環(huán)烷基可任意地由1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所說取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷基氨基、
(C1-6)烷基、(C1-6)烷基
(C1-6)烷基、
和
(C1-6)烷基;R4可連接于含有有效鍵合部位的含氮環(huán)中的任何原子，R7可以連接于含有有效鍵合部位的含(CH2)z環(huán)中的任何原子;R4、R6、R7和R8分別獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、羧基、羧基烷基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、
(C1-6)烷基、以及前文R2的定義中所限定的基團(tuán)，其前提是(a)當(dāng)m是0時(shí)，R8不存在，(b)無論是R4、R6、R7還是R8均不能和所連接的碳原子一起與R5成環(huán)，(c)R4和R7不能與同一碳原子相連接。該方法包括下式ⅠA化合物與式R6-(CH2)m-X化合物反應(yīng)，
式中R2、R3、R4、R5、R7、X、Y和Z如前文所限定，而式R2-(CH2)m-X中，m和R6如前文所限定，X是離去基團(tuán)，并且，在(CH2)m中有一個(gè)C-C單鍵可任意地由C-C雙鍵置換，在(CH2)m中有一個(gè)碳可任意地由前文限定的R8取代。
4.制備式Ⅱ化合物的方法，
式中，R9是(C1-4)烷基，R2、R4、R5、R7、X、Y和Z如權(quán)利要求3中所限定，該方法包括加熱下式Ⅴ化合物
式中，R9是(C1-4)烷基，L是離去基團(tuán)，R2、R4、R5、R7、X、Y和Z如權(quán)利要求3中所限定。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中，使式Ⅳβ-內(nèi)酰胺與酸反應(yīng)，制得所述式Ⅴ化合物，式Ⅳ為
式中L是離去基團(tuán)，R2、R4、R5、R7、X、Y和Z如權(quán)利要求3中所限定。
6.按照權(quán)利要求1的方法，該方法產(chǎn)生式中Y是0，Z是大于1的整數(shù)，R5是氫的式ⅠA化合物。
7.按照權(quán)利要求2的方法，該方法產(chǎn)生如權(quán)利要求1中所限定的式ⅠA化合物，其中，Y是0，Z是大于1的整數(shù)，R5是氫。
8.制備式ⅠD化合物的方法
式中R2、R3、R5、R6、R7、R8和m如權(quán)利要求3中所限定，該方法包括還原下式ⅩⅧ化合物
式中R2、R3、R5、R6、R7、R8和m如權(quán)利要求3中所限定。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中，采用下述方法之一制得所說式ⅩⅧ化合物(a)將下式ⅩⅦ化合物還原氨化
式中R2、R5、R6、R7、R8和m如權(quán)利要求3中所限定;(b)用式中R3如權(quán)利要求3中所限定的式
化合物將前文限定的式ⅩⅦ化合物?；缓髮⑺悯０愤€原。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的含氮雜環(huán)的稠合環(huán)類似物，特別是下式I化合物，式中R
文檔編號C07D417/14GK1060285SQ9110944
公開日1992年4月15日 申請日期1991年9月27日 優(yōu)先權(quán)日1990年9月28日
發(fā)明者M·C·迪塞, 哈里·R·霍華德, 特里·J·羅森 申請人:美國輝瑞有限公司