專利名稱：7-酰基-3-(取代的氨基甲酰氧基)頭孢烯化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-(取代的氨基甲酰氧基)-3-頭孢烯衍生物，具有優(yōu)良的藥物療效的新型抗細(xì)菌組合物，以及它們的制備方法。
日本專利申請(qǐng)公開(kāi)未決(Kokai)號(hào)34794/1978公開(kāi)了未取代的或低級(jí)烷基取代了的3-氨基甲酰氧基-3-頭孢烯衍生物，包括下式表示的化合物
其中Y代表氫原子或親核化合物殘基。
另外，日本專利申請(qǐng)44714/1989公開(kāi)了下式表示的化合物
其中R6代表氨基或酰氨基，R7代表羧基或被保護(hù)的羧基，式
表示的基團(tuán)代表二(低級(jí))烷氨基、(低級(jí))烷氨基、飽和的含1-4個(gè)氮原子的5-或6-節(jié)雜環(huán)的(低級(jí))烷氨基〔所述烷氨基視情況可取代一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基〕或飽和的含2-4個(gè)氮原子的5-或6-節(jié)雜環(huán)基〔所述雜環(huán)基視情況可取代一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基或羥基(低級(jí))烷基〕，X1是
，且虛線代表一個(gè)2-或3-頭孢烯環(huán)。
此外，日本專利申請(qǐng)46474/1991公開(kāi)了下式代表的頭孢烯化合物
其中R1是可選擇保護(hù)的氨基或羥基，R3是H，R5是羥基或取代或未取代的烷氧基，R8是H，Q代表一個(gè)形成3-取代-3-頭孢烯-4-甲酸用的碳-碳鍵，且R代表酯殘基。
幾類半合成的頭孢菌素現(xiàn)已用于治療各種傳染病。但是，作為具有強(qiáng)的抗細(xì)菌活性、特別是能口服的抗菌劑，它們當(dāng)中沒(méi)有一種令人滿意。
所以，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有強(qiáng)的抗微生物活性、而且能口服的抗菌組合物。
本發(fā)明人做了廣泛而深入的研究后發(fā)現(xiàn)，某些新型的3-取代的氨基甲酰氧基-3-頭孢烯衍生物對(duì)各種病源真菌具有優(yōu)良的抗菌活性，且其藥理學(xué)上被保護(hù)的衍生物通過(guò)消化道促進(jìn)吸收，在其吸收后立即形成非酯衍生物，因此適用作口服用的抗菌組合物，由此便完成了本發(fā)明。
所以，本發(fā)明提供了下式1表示的7-?；?3-取代的氨基甲酰氧基-3-頭孢烯化合物，其藥用鹽，其制備方法，和含有式1化合物的抗菌組合物和中間體或其藥用鹽，其制備方法，含這種化合物或鹽的抗菌組合物以及該化合物的中間體
(1)其中A指-CH＝或-N＝基;R1代表羥基、低級(jí)烷氧基、取代了氟的低級(jí)烷氧基或用保護(hù)基保護(hù)了的羥基;R2和R3可相同或不同，各代表低級(jí)烷基、取代了羥基的低級(jí)烷基、取代了氨基甲酰基的低級(jí)烷基或取代了氰基的低級(jí)烷基，或者R2是H且R3是可以被一個(gè)或多個(gè)囟原子選擇取代的低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基，或者由式
代表的基團(tuán)指的是含1個(gè)氮原子的4-6節(jié)雜環(huán)基，或嗎啉代基，所述雜環(huán)基或嗎啉代基可以被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、羥基和/或取代了羥基的低級(jí)烷基選擇取代;以及R4代表羧基或被保護(hù)基保護(hù)的羧基，7-?；?3-取代的氨基甲酰氧基-3-頭孢烯化合物(1)及其藥用鹽具有很強(qiáng)的抗細(xì)菌活性，而且能口服。
在式(1)中，R1代表的低級(jí)烷氧基或氟代低級(jí)烷氧基的例子有C烷氧基和氟代C1-4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、2-一氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
R1代表的“被保護(hù)的羥基”中的保護(hù)基是易除羥基保護(hù)基，例子有在較溫和的條件下易除掉的保護(hù)基，如甲?；?、乙酰基、氯乙?；?、甲氧基乙酰基、苯氧基乙?；?、苯甲?；⒁已豸驶?duì)硝基苯氧羰基、四氫吡喃基、四氫硫代呋喃基、三苯甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基。其中，優(yōu)選乙?；蛉郊谆?。
在式(1)中，由R2和R3代表的低級(jí)烷基、取代了羥基的低級(jí)烷基、取代了氨基甲?；牡图?jí)烷基和取代了氰基的低級(jí)烷基的代表例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、3-羥丁基、氨基甲?；谆?、2-氨基甲?；一?-氨基甲?；?-氰乙基，3-氰丙基和2-氰丙基。在R3的定義中“R2是H且R3是可被一個(gè)或多個(gè)囟原子選擇取代的低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基”中所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”包括上述所舉的烷基的例子，以甲基和乙基為佳。所述低級(jí)烷氧基與R1定義的類似。囟素的例子有氟、氯和碘，以氟原子為佳。作為取代基的囟原子數(shù)可為1-3。
另一方面，含1個(gè)氮原子的4-6節(jié)雜環(huán)基和嗎啉基的例子(所述雜環(huán)基和嗎啉基由式
表示且可選擇取代)包括以下基團(tuán)
其中R10代表H或低級(jí)烷基、羥基或取代了羥基的低級(jí)烷基。低級(jí)烷基的例子有甲基、乙基和丙基，而取代了羥基的低級(jí)烷基的例子有羥甲基和2-羥乙基。
就
基而言，優(yōu)選
，-NHCH3和-N(CH2)2，以-N(CH3)2為佳。
由R4表示的羧基保護(hù)基的代表例有低級(jí)烷基，如甲基、乙基和叔丁基;被一個(gè)或多個(gè)取代或未取代的苯基取代了的低級(jí)烷基，如對(duì)甲氧基芐基、對(duì)硝基芐基、3，4-二甲氧基芐基、二苯甲基、三苯甲基或苯乙基;囟化低級(jí)烷基，如2，2，2-三氯乙基和2-碘乙基;低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)烷基，如新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基和2-新戊酰氧基乙基;高級(jí)烷酰氧基一低級(jí)烷基，如十六酰氧基乙基、十七酰氧基甲基和1-十六酰氧基乙基;低級(jí)-烷氧羰氧基-低級(jí)烷基，如甲氧羰氧基甲基、1-(丁氧羰氧基)乙基、1-(叔丁氧羰氧基)乙基、1-(乙氧羰氧基)乙基和1-(異丙氧羰氧基)乙基;羧基-低級(jí)烷基，如羧甲基和2-羧乙基;雜環(huán)基，如3-苯并〔C〕呋喃酮基;苯甲酰氧基-低級(jí)烷基，如4-縮水甘油基氧基苯甲酰氧甲基和4-〔N-(叔丁氧羰基)甘氨酰氧基〕苯甲酰氧基甲基，所述苯甲酰氧基低級(jí)烷基選含一個(gè)或多個(gè)取代基;(取代的二氧戊烯環(huán))-低級(jí)烷基，如(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊烯環(huán)-4-基)甲基;取代了環(huán)烷基的低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)烷基，如1-環(huán)己基乙酰基乙基;和環(huán)烷基氧基羰氧基-低級(jí)烷基，如1-環(huán)己基氧羰基氧乙基。
事實(shí)上，可使用任何保護(hù)基，只要該保護(hù)可用任何方法除掉形成羧基便可。保護(hù)基的優(yōu)選例子包括1-(異丙氧羰氧基)乙基，1-(乙氧羰氧基)乙基，1-(環(huán)己氧羰氧基)乙基，新戊酰氧基甲基和異丙氧羰氧基甲基，以1-(異丙氧羰氧基)乙基為更佳。
此外，藥用鹽的代表例有堿金屬鹽，如鈉和鉀鹽;銨鹽;季銨鹽，如四乙銨和甜菜堿鹽;堿土金屬鹽，如鈣和鎂鹽;無(wú)機(jī)酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽;有機(jī)羧酸鹽，如乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽和酒石酸鹽;有機(jī)磺酸鹽，如甲磺酸鹽，羥基甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、?；撬猁}、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽;氨基酸鹽，如精氨酸鹽，賴氨酸鹽，絲氨酸鹽，天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽和甘氨酸鹽;以及胺鹽，如三甲胺鹽，三乙胺鹽，吡啶鹽，普魯卡因鹽，甲基吡啶鹽，二環(huán)己胺鹽，N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽，N-甲基葡糖胺鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，三(羥甲基氨基)甲烷鹽和苯乙基芐胺鹽。
舉例來(lái)說(shuō)，通過(guò)以下方法可制備式(1)表示的本發(fā)明的化合物制法1使下式(2)表示的化合物或其鹽
(2)(其中R2，R3和R4定義如上)與下式(3)表示的化合物或其反應(yīng)性酸的衍生物或其鹽
(3)(其中A和R′定義如上，R6代表氨基或被保護(hù)基保護(hù)的氨基)反應(yīng)，需要的話，除掉氨基、羧基或羥基的保護(hù)基或用保護(hù)基保護(hù)羧基，可得到式(1)表示的化合物或其鹽。
由R6表示的氨基保護(hù)基的例子有氨基甲?；?、脂族?；?、含芳環(huán)或含雜環(huán)的?；?、磺?；蛠喥S基。
?；突酋；拇砝型轷；缂柞；⒁阴；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、戊?；愇祯；?、草?；?、琥珀酰基和新戊?；?烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、1-環(huán)丙基乙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、叔戊氧羰基和己氧羰基;芳烷氧羰基，如芐氧羰基和苯乙氧羰基;烷磺?；?，如甲磺酰基，乙磺?；酋；?，異丙磺?；投』酋；?芳基磺?；?，如苯磺酰基和甲苯磺?；?芳酰基，如苯甲酰基，甲苯甲?；?，萘甲?；?，苯二甲?；?，2-二氫化茚羰基;芳烷酰基，如苯基乙?；捅交；?芳氧基烷?；?，如苯氧基乙?；捅窖趸；?雜環(huán)羰基，如糠?；绶约柞；蜔燉；?雜環(huán)醛酰，如噻吩醛?；袜邕蛉；?以及雜環(huán)烷?；玎绶曰袜邕蛞阴；?。這些基團(tuán)可含有一個(gè)或多個(gè)合適的取代基，其例子有囟素，如氯，溴，碘和氟;硝基;氨基;烷酰胺基，如甲酰氨基和乙酰胺基;氰基;烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基和乙基;鏈烯基，如乙烯基和烯丙基;以及由式＝N-OR5表示的基團(tuán)，其中R5代表H;烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，戊基或己基;鏈烯基，如乙烯基或丙烯基;或炔基，如乙炔基或丙炔基。
亞芐基的例子有亞芐基，對(duì)硝基亞芐基，間硝基亞芐基，3，4-亞甲基二氧亞芐基和間氯亞芐基。
在存在一種縮合劑〔碳化二亞胺(N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺等等)，羰基化合物(羰基二咪唑等等)，異噁唑鎓鹽，或酰氨基化合物(2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二羥基喹啉等等)〕的條件下可使化合物(3)反應(yīng)。其反應(yīng)性酸衍生物的可使用的例子有酸酐〔對(duì)稱酸酐，混合酸酐(無(wú)機(jī)酸(磷酸，硫酸，碳酸半酯等等)和有機(jī)酸(鏈烷酸，芳烷酸，磺酸等等)的混合酸酐，等等〕，酰囟，活性酯〔N-羥基化合物的酯(N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基苯二酰亞胺的酯)〕，硫醇酯(芳烷基硫醇酯，雜環(huán)硫醇酯，等等)，以及芳酯(苯酯，囟代苯酯，硝基苯酯，等等)。
上述反應(yīng)可在-50℃-+50℃的反應(yīng)溫度和一種惰性溶劑(如二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，丙酮，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，苯，甲苯或己烷)中進(jìn)行。
通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法，可進(jìn)行除掉保護(hù)基、用保護(hù)基保護(hù)羧基和成鹽反應(yīng)。
在酸存在下，通過(guò)水解可進(jìn)行被保護(hù)的羧基脫保護(hù)。這里，優(yōu)選的酸的例子有無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸和硫酸;有機(jī)酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸;以及Lewis酸，如三氟化硼、三氯化鋁、四氯化錫、氯化鐵、四氯化鈦和氯化鋅。需要的話，最好在陽(yáng)離子清除劑(如苯甲醚)存在下進(jìn)行該反應(yīng)。
水解一般在一惰性溶劑，如水、甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷或二氯甲烷，或在兩種或多種這樣的惰性溶劑構(gòu)成的混合溶劑中進(jìn)行。上面舉例出的酸可用作溶劑。雖然一般可在-78℃-80℃進(jìn)行反應(yīng)，但優(yōu)選在冰冷卻到室溫的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
當(dāng)R4代表羧基或其鹽時(shí)，保護(hù)反應(yīng)可按本領(lǐng)域公知方法進(jìn)行。例如，在視情況轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽或有機(jī)胺鹽之后與醇-反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，可進(jìn)行酯化。
使用有機(jī)酸的堿金屬鹽，如乙酸鈉、乙酸鉀、2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀;堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉，等等可進(jìn)行轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽的反應(yīng)。使用三甲胺、三乙胺、二氯己胺或吡啶，可進(jìn)行轉(zhuǎn)化成有機(jī)胺鹽的反應(yīng)。
一般是在一種惰性溶劑中，如水、甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙腈，或在兩種或多種這樣的惰性溶劑構(gòu)成的混合溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。
與醇-反應(yīng)性衍生物的反應(yīng)一般是在一種惰性溶劑，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸乙酯、乙腈、苯或甲苯中進(jìn)行;或在兩種或多種這樣的惰性溶劑構(gòu)成的混合溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)溫度一般為-78℃-80℃，但優(yōu)選冰冷卻-室溫的溫度。
按照普通方法，在酸存在下可進(jìn)行從被保護(hù)的氨基除掉保護(hù)基的反應(yīng)。酸的優(yōu)選例子有無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸和硫酸;以及有機(jī)酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸。
反應(yīng)一般是在一種惰性溶劑，如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、四氫呋喃二噁烷或二氯甲烷中進(jìn)行;或在兩種或多種這樣的惰性溶劑構(gòu)成的混合溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)溫度一般為-50℃-50℃，但優(yōu)選冰冷卻-室溫的溫度。
制法2下式(5)表示的化合物
(5)(其中R2，R3，R4和
定義如上)或其鹽可通過(guò)以下方法得到，即使下式(4)表示的化合物
(4)(其中R2，R3，R4和
定義如上且X代表囟原子)或其鹽與硫脲反應(yīng)，需要的話，除掉羧基的保護(hù)基或用保護(hù)基保護(hù)羧基。
反應(yīng)一般是在一種惰性溶劑，如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酸、乙酸、丙酮、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯或甲苯中進(jìn)行;或在兩種或多種這樣的混合溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)一般可在-78℃-80℃下進(jìn)行，但優(yōu)選在冰冷卻-室溫的溫度下進(jìn)行。
制法3使N，N-羰基二咪唑與下式表示的化合物或其鹽反應(yīng)，
(11)(其中R1，R4和R6定義如上)，以使前者轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性衍生物。使該反應(yīng)性衍生物進(jìn)一步與下式表示的化合物或其鹽反應(yīng)，
其中R2，R3和
定義如上。需要的話，可通過(guò)本領(lǐng)域公知方法除掉氨基、羥基和羧基的任何保護(hù)基，此外，將羧基用保護(hù)基保護(hù)起來(lái)，從而得到下式(1)表示的化合物或其鹽?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域公知方法除掉各保護(hù)基，所述方法已在制法1中做了介紹。
在上述本發(fā)明化合物的制法1-3中，目的化合物(1)和(5)各通過(guò)用相應(yīng)的頭孢烯環(huán)的亞砜衍生物代替起始化合物(2)，(4)或(11)進(jìn)行反應(yīng)而得到。
下面，用諸如以下介紹的方法制備用于制取本發(fā)明化合物的中間體。
a)制法A下式表示的化合物
(8)(其中R2，R3，R4和
定義如上，R5代表氨基或被保護(hù)的氨基)或其鹽可通過(guò)以下方法制取，即使下式(9)表示的化合物
(9)(其中Y是H，低級(jí)烷基、囟原子或硝基，所述Y可視情況被這些可相同或不同的基團(tuán)中1-5個(gè)選擇取代，R5定義如上)或其鹽與下式表示的化合物
(其中R2，R3和
定義如上)或其鹽在一種惰性溶劑中反應(yīng)，需要的話，保護(hù)羧基。
該反應(yīng)一般在一種惰性溶劑，如水、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、甲乙酮、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、苯、二氯甲烷或氯仿中反應(yīng)，也可以在兩種或多種這樣的惰性溶劑構(gòu)成的混合溶劑中進(jìn)行。
雖然反應(yīng)溫度一般為-78℃-80℃，但優(yōu)選為冰冷卻-室溫的溫度。就反應(yīng)時(shí)間而言，反應(yīng)進(jìn)行僅10分鐘-1小時(shí)一般便足夠了。
由R5表示的氨基保護(hù)基的例子與由R6表示的氨基保護(hù)基的例子相似。
這種方法制得的化合物通過(guò)除掉氨基保護(hù)基或根據(jù)需要用保護(hù)基保護(hù)羧基可用作式(1)表示的本發(fā)明化合物中間體。除掉氨基保護(hù)基或保護(hù)羧基可采用本領(lǐng)域公知方法進(jìn)行，所述方法3在制法1中做了介紹。
b)制法B下式(7)表示的化合物
(7)(其中R4和R5定義如上)按以下方法制備使下式(12)表示的化合物
(12)(其中R4和R5定義如上)或其鹽與光氣或光氣衍生物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。然后，使所得化合物與下式表示的化合物
(其中R2和R3定義如上)或其鹽反應(yīng)，從而得到下式(8)表示的化合物
(8)其中R2，R3，R4，R5和
定義如上。
上述反應(yīng)中堿的合適的例子有堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀;叔胺，如三乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、甲苯胺、二甲基吡啶和N，N-二甲氨基吡啶。
光氣衍生物的例子有三氯甲基氯甲酸酯和雙(三氯甲基)碳酸酯。
反應(yīng)一般在一種惰性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或醋酸乙酯中進(jìn)行;也可以在二種或多種這樣的惰性溶劑構(gòu)成的混合溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)溫度一般為-100℃-30℃，但優(yōu)選為-78℃-0℃。
用這種方法制得的化合物通過(guò)除掉保護(hù)氨基的保護(hù)基或根據(jù)需要用保護(hù)基保護(hù)羧基可用作式(1)表示的本發(fā)明化合物的中間體。這種除掉和保護(hù)可按照本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行，所述方法已在制法1中做了介紹。
c)制法C使N，N′-羰基二咪唑與下式(13)表示的化合物
(13)(其中R4定義如上，R5a代表被保護(hù)的氨基)或與其鹽反應(yīng)，以使后者轉(zhuǎn)化為活性衍生物。使該活性衍生物再與下式表示的化合物
(其中R2，R3和
定義如上)或其鹽反應(yīng)。需要的話，氨基可脫保護(hù)，從而得到下式(8)表示的化合物
(8)其中R2，R3，R4，R5和
定義如上。
該反應(yīng)一般在一種惰性溶劑，如水、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、甲乙酮、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、苯、二氯甲烷或氯仿中進(jìn)行;也可以在兩種或多種這樣的惰性溶劑中進(jìn)行。
用這種方法制得的化合物通過(guò)除掉任何氨基和/或羧基的保護(hù)基或根據(jù)需要用保護(hù)基保護(hù)羧基可用作式(1)表示的本發(fā)明化合物的中間體?？刹捎帽绢I(lǐng)域已知方法脫保護(hù)，所述方法已在制法1中做了介紹。
d)制法D下式(14)表示的化合物
(14)(其中R2，R3，R4和
定義如上，且X代表囟原子)可通過(guò)以下方法制備使式(2)表示的化合物或其鹽與下示表示的化合物XCH2COCH2COOH(其中X定義如上)或與其鹽或其羧基反應(yīng)性衍生物反應(yīng)。
反應(yīng)性衍生物的代表例有酰囟，如酰氯和酰溴。這些酰囟可分別通過(guò)其相應(yīng)的雙烯酮和囟素的反應(yīng)而制備。
該反應(yīng)一般在一種惰性溶劑，如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、甲苯或吡啶中進(jìn)行;也可以在兩種或多種這樣的混合溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)溫度一般為-78℃-80℃，但優(yōu)選為冰冷卻-室溫。
通過(guò)使亞硝基化劑與式(14)表示的化合物或其鹽反應(yīng)，可制備下式(4)表示的化合物或其鹽
(4)
其中R2，R3，R4，X和
定義如上。
亞硝化劑的例子有亞硝酸及其衍生物，如堿金屬亞硝酸鹽，如亞硝酸鈉和亞硝酸鉀;亞硝酸烷基酯，如亞硝酸丁酯、亞硝酸戊酯和亞硝酸己酯。當(dāng)使用堿金屬亞硝酸鹽，如亞硝酸鈉或亞硝酸鉀時(shí)，優(yōu)選在一種無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸(如鹽酸，硫酸，甲酸或乙酸)存在下進(jìn)行亞硝化反應(yīng)。
該反應(yīng)一般在一種惰性溶劑，如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氫呋喃、二噁烷或二氯甲烷中進(jìn)行;也可以在兩種或多種這樣的惰性溶劑構(gòu)成的混合物中進(jìn)行。反應(yīng)溫度一般為-78℃-80℃，但優(yōu)選為冰冷卻-室溫。
e)制法E下式(17)表示的化合物
(17)(其中R4a代表被保護(hù)的羧基，R5和Y定義如上)或其鹽可按以下方法高產(chǎn)率得到在堿存在下，使下式(15)表示的化合物
(15)(其中R4a和R5定義如上)或其鹽與下式(16)表示的化合物
(16)(其中X和Y定義如上)反應(yīng)。
接著，從所得化合物中除掉羧基保護(hù)基，從而得到下式(9)表示的化合物
(9)(其中R5和Y定義如上)或其鹽。可采用制法1介紹的方法除掉羧基保護(hù)基。
式(15)表示的化合物的上述鹽的例子有堿金屬鹽(鈉鹽，鉀鹽，等等)、堿土金屬鹽(鈣鹽，鎂鹽，等等)、銨鹽、有機(jī)胺鹽(三甲胺鹽，三乙胺鹽，等等)、有機(jī)酸鹽(甲酸鹽，三氟乙酸鹽，苯磺酸鹽，等等)以及無(wú)機(jī)酸鹽(鹽酸鹽，硫酸鹽，等等)。
堿的合適的例子有堿金屬鹽和堿土金屬鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，有機(jī)酸堿金屬或堿土金屬鹽，如乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鋇和乙酸鎂;以及叔胺，如三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、甲苯胺、二甲基吡啶和N，N-二甲氨基吡啶。
反應(yīng)一般在一種惰性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、甲苯或己烷中進(jìn)行，也可以在兩種或多種這樣的惰性溶劑構(gòu)成的混合溶劑中進(jìn)行。
雖然反應(yīng)溫度一般為-78℃-80℃，但優(yōu)選為冰冷卻-室溫。
在中間體化合物制法A-E中，用其亞砜衍生物代替起始化合物(9)，(12)，(13)，(14)和(15)，然后在該反應(yīng)之后再進(jìn)行還原也可得到目的化合物(4)，(8)和(9)。
除了上述中間體之外，下式(6)表示的化合物
(6)(其中R2a和R3a可相同或不同，且分別代表低級(jí)烷基、取代了羥基的低級(jí)烷基或取代了氰基的低級(jí)烷基，或式
表示的基團(tuán)表示含一個(gè)氮原子的4-6節(jié)雜環(huán)或嗎啉代基，所述雜環(huán)或嗎啉代基可被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、羥基、取代了羥基的低級(jí)烷基選擇取代，R4代表羧基或被保護(hù)基保護(hù)了的羧基，且R5代表氨基或被保護(hù)的氨基)、式(4)表示的化合物和式(9)表示的化合物也都是新型的。
為了證明本發(fā)明化合物的效力，測(cè)定了以下實(shí)施例得到的某些代表性化合物對(duì)不同真菌的最低抑制濃度(MIC)及其口服后在尿中的排泄速率，而且用這類代表性化合物進(jìn)行了治療呼吸感染的老鼠樣品的體內(nèi)試驗(yàn)。
a)表1示出了MIC對(duì)不同真菌的測(cè)量結(jié)果。
表1中的化合物A是以下化合物。
化合物A7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基-乙酰胺基〕-3-氨基甲酰氧甲基-3-頭孢烯-4-甲酸。
由表1可見(jiàn)，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的抗菌活性，而且特別適用作對(duì)流感嗜血桿菌具有強(qiáng)的抗菌活性的化合物。
b)生物利用率將本發(fā)明的某些代表性化合物分別懸浮在CMC-Na溶液中。所得懸浮液以20mg/kg的劑量給小鼠口服。收集給藥后6小時(shí)期間內(nèi)排泄出的尿液。表2示出了尿液中的排泄率和生物利用率。
表2口服的生物利用率化合物 生物利用率(%) 尿中回收率(%)化合物B 17 11.0化合物C 7 4.5化合物D 17 10.4實(shí)施例14 38 18.2實(shí)施例20 46 22.0實(shí)施例24 34 20.0表2中的化合物B，C和D如下化合物B7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰胺基〕-3-氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯化合物C7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰胺基〕-3-氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯。
化合物D7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧基亞氨基乙酰胺〕-3-氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯。
C)呼吸感染的小鼠的治療結(jié)果將含有細(xì)菌的溶液灌輸?shù)礁魇蟮谋乔恢?，然后?小時(shí)后口服一種本發(fā)明化合物于CMC-Na溶液中的懸浮液，其中細(xì)菌是流感嗜血桿菌，但在4小時(shí)后細(xì)菌是肺炎克氏桿菌。在傳染24小時(shí)后，統(tǒng)計(jì)細(xì)菌的肺內(nèi)存活細(xì)胞數(shù)。下式表示了測(cè)限Log CFU/肺＝1.48其中CFU是菌落形成單位。
觀查不到菌落時(shí)，細(xì)菌被看作是消滅了且Log CFU/肺計(jì)算為1。結(jié)果示于表3和4。
表3肺炎克氏桿菌E02033，接種體尺寸1.4×103CFU/鼠化合物 MIC 劑量 肺內(nèi)存活細(xì)胞 消滅率(μg/ml) (mg/kg) (Log CFU/肺) (%)實(shí)施例20 0.1 10 1.66±1.02 50化合物E 0.2 10 4.26±0.62 0化合物F 0.2 10 6.25±0.74 0對(duì)照 - - 7.31±0.73 0表3中的化合物E和F如下化合物E7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯。
化合物F7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰胺〕-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-甲酸。
表4流感嗜血桿菌E35147，接種體尺寸4.3×105CFU/鼠化合物 MIC 劑量 肺內(nèi)存活細(xì)胞(μg/ml) (mg/kg) (Log CFU/肺)實(shí)施例20 0.1 40 3.51±0.37實(shí)施例43 0.2 40 4.86±0.60化合物C 0.8 40 5.50±0.61化合物F 0.8 40 5.16±0.73對(duì)照 - - 5.73±0.58
表4中的化合物C與表2中的相同，表4中的化合物F與表3中的相同。
由以上表中可見(jiàn)，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的口服抗細(xì)菌劑的特性。
本發(fā)明的化合物的急性毒性LD50(小鼠，p.o.)均為2g/kg或以上。
對(duì)于用本發(fā)明的化合物作為抗菌組分來(lái)說(shuō)，它們可以總?cè)談┝恳话銥?00mg-5g、每日1-4次口服或腸胃外給藥。該劑量依患者的年齡和癥狀的不同而變化。
所需制劑形式有片劑、顆粒、粉末、膠囊、糖漿、液體等。這些制劑中每一種可通過(guò)本領(lǐng)域公知方法、用已知的賦形劑來(lái)配制。
以下用實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。但應(yīng)注意，本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例。
用于制備本發(fā)明化合物的起始物以制備例的方式加以說(shuō)明。
在整個(gè)實(shí)施例中，“Tr”代表(C6H5)3C-基，“BH”代表(C6H5)2CH-基，Me代表甲基。
制備例17-噻吩基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯-1-氧化物
在冰冷卻下，將7-噻吩基乙酰胺基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(30g;0.058mol)的四氫呋喃(600ml)溶液進(jìn)行攪拌，往里加入N，N′-羰基二咪唑(11.25g;0.069mol)，然后在冰冷卻下再攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(11)，所得混合物用水(400ml)洗。有機(jī)層在冰冷卻下攪拌，然后加入50%二甲胺水溶液(12g;0.075mol)。使其反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)混合物用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后濃縮，從而得到7-噻吩基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯和7-噻吩乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-2-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯的混合物(24g)。
往所得混合物于四氫呋喃(400ml)中的溶液中，分幾次加入間氯過(guò)苯甲酸(20g;0.116mol)的四氫呋喃(100ml)溶液，然后在冰冷卻下攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮混合物，殘余物用乙醚清洗。在減壓下進(jìn)一步濃縮之后，殘余物用硅膠柱層析法純化，從而得到標(biāo)題化合物(7.5g;產(chǎn)率21%)。
NMR(CDCl3，δ)2.84(3H，s)，2.92(3H，s)，3.23，3.88(2H，ABq，J＝18Hz)，3.88(2H，s)，4.48(2H，d，J＝4Hz)，4.78，5.34(2H，ABq，J＝8Hz)，6.15(1H，dd，J＝4Hz，8Hz)，6.90-7.10(2H，m)，6.97(1H，s)，7.2-7.6(11H，m)制備例27-噻吩基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
在冰冷卻下，將7-噻吩基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯-1-氧化物(5g;8.2mmol)(制于制備例1)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的溶液進(jìn)行攪拌，然后加入三氯化磷(2.5g;18mmol)。將所得溶液攪拌30分鐘并加入乙酸乙酯(500ml)。所得混合物用水和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，然后加入無(wú)水硫酸鎂。減壓濃縮有機(jī)層之后，殘余物用丙酮和異丙醚的混合溶劑結(jié)晶。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體，從而得到標(biāo)題化合物(3.6g;產(chǎn)率79%)。
NMR(CDCl3，δ)2.82(3H，s)，2.90(3H，s)，3.40，3.55(2H，ABq，J＝18Hz)，3.84(2H，s)，4.81，5.06(2H，ABq，J＝12Hz)，4.98(1H，d，J＝4Hz)，5.84(1H，dd，J＝4Hz，8Hz)，6.27(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，s)，6.98-7.02(2H，m)，7.25-7.43(11H，m)制備例37-氨基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯鹽酸鹽將五氯化磷(2.8g;13mmol)和吡啶(1.04g;13mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液冷卻到-10℃。往所得溶液中加入7-噻吩基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(1.6g;2.7mmol)(制備例2中制取的)，然后于-10℃攪拌1小時(shí)。將所得溶液冷卻到-20℃，然后加入1，3-丙二醇(1ml)。于-20℃，將混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物中加入甲醇(10ml)，并將所得混合物加熱到室溫，之后加50ml水進(jìn)行清洗。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘余物用乙醚和異丙醚結(jié)晶，從而得到標(biāo)題化合物(1.0g;產(chǎn)率74%)。
NMR(CDCl3，δ)2.83(3H，s)，2.90(3H，s)，3.43，3.58(2H，ABq，J＝18Hz)，4.80，5.06(2H，ABq，J＝12Hz)，4.8(1H，m)，4.97(1H，d，J＝4Hz)，6.98(1H，s)，7.25-7.50(10H，m)將乙酸乙酯溶于上前得到的鹽酸鹽(1.0g)中。所得溶液中加入碳酸氫鈉水溶液以中和該溶液。有機(jī)層用水洗，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著用無(wú)水硫酸鎂干燥和減壓濃縮，從而得到7-氨基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯鹽酸鹽(0.9g)。
制備例47-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
將(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基乙酸(1.9g;2.8mmol)、1-羥基-1H-苯并三唑(0.4g;2.9mmol)和二環(huán)己基碳化二亞胺(0.6g;2.9mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。往所得溶液中加入于制備例3的第二步中制取的7-氨基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(1.3g;2.8mmol)，然后攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(300ml)，得到的混合物用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，將濃縮物在硅膠柱上進(jìn)行層析，從而得到標(biāo)題化合物(1.4g;產(chǎn)率45%)。
NMR(CDCl3，δ)2.82(3H，s)，2.91(3H，s)，3.36，3.48(2H，ABq，J＝18Hz)，4.81，5.14(2H，ABq，J＝12Hz)，5.05(1H，d，J＝4Hz)，6.08(1H，dd，J＝4Hz，8Hz)，6.43(1H，s)，6.80(1H，s)，6.97(1H，s)，7.18-7.50(42H，m)制備例57-噻吩基乙酰胺基-3-N-乙基-N-甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯-1-氧化物
按制備例1類似方法，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率9%)NMR(CDCl3，δ)1.0-1.18(3H，m)，3.80(3/2H，s)，3.86(3/2H，s)，3.18-3.5(3H，m)，3.80-3.90(2H，m)，3.85(2H，s)，4.44-4.46(1H，m)，4.74(1H，d，J＝13Hz)，5.24-5.38(1H，m)，6.07(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.9-7.02(4H，m)，7.23-7.50(11H，m)制備例67-噻吩基乙酰胺基-3-N-乙基-N-甲基-氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
按制備例2類似方法，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率66%)NMR(CDCl3，δ)1.0-1.15(3H，m)，2.8(3/2H，s)，2.87(3/2H，s)，3.18-3.35(2H，m)，3.40-3.55(2H，ABq，J＝18Hz)，3.86(2H，s)，4.8(1H，d，J＝14Hz)，4.97(1H，d，J＝5Hz)，5.05-5.15(1H，m)，5.87(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.28(1H，d，J＝8Hz)，6.93(1H，s)，6.95-7.02(2H，m)，7.2-7.5(11H，m)制備例77-氨基-3-N-乙基-N-甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯鹽酸鹽
按制備例3類似方法，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率81%)。
1.0-1.15(3H，m)，2.78(3/2H，s)，2.85(3/2H，s)，3.1-3.35(2H，m)，3.40-3.62(2H，ABq，J＝18Hz)，4.87(1H，d，J＝12Hz)，4.92(1H，d，J＝5Hz)，4.98(1H，m)，5.17-5.23(1H，m)，6.93(1H，s)，7.15-7.40(10H，m)
制備例87-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-乙基-N-甲基-氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
按制備例4類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率72%)。
NMR(CDCl3，δ)1.1-1.2(3H，m)，2.79(3/2H，s)，2.87(3/2H，s)，3.18-3.35(3H，m)，3.48(1H，d，J＝18Hz)，4.82(1H，d，J＝12Hz)，5.06(1H，d，J＝5Hz)，5.07-5.15(1H，m)，6.07(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.43(1H，s)，6.83(1H，s)，6.95(1H，s)，7.1-7.4(40H，m)，7.47(1H，d，J＝8Hz)制備例97-噻吩基乙酰胺基-3-(1-嗎啉基)-羰基氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯-1-氧化物
按制備例1類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率53%)
NMR(DMSO-d6，δ)3.3-3.4(4H，m)，3.5-3.6(4H，m)，3.64，4.03(2H，ABq，J＝19Hz)，4.62，5.17(2H，ABq，J＝12Hz)，4.95-5.00(1H，m)，5.95-6.00(1H，m)，6.98-7.05(3H，m)，7.1-7.6(11H，m)，8.47(1H，d，J＝8Hz)制備例107-噻吩基乙酰胺基-3-(1-嗎啉基)-羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
按制備例2類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率52%)NMR(CDCl3，δ)3.3-3.5(4H，m)，3.55-3.70(4H，m)，3.40，3.58(2H，ABq，J＝19Hz)，3.87(2H，s)，4.82，5.09(2H，ABq，J＝13Hz)，4.97(1H，d，J＝5Hz)，5.87(1H，d，J＝5Hz，8Hz)，6.25(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，s)，6.95-7.05(2H，m)，7.25-7.45(11H，m)制備例117-氨基-3(1-嗎啉基)-羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯鹽酸鹽
按制備例3類似方法，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率62%)。
NMR(CDCl3，δ)3.3-3.5(5H，m)，3.5-3.8(5H，m)，4.98，5.24(2H，ABq，J＝12Hz)，5.0-5.1(1H，m)，5.14-5.17(1H，m)，6.94(1H，s)，7.2-7.5(10H，m)制備例127-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-(1-嗎啉基)-羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
按制備例4類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率59%)。
NMR(CDCl3，δ)3.26，3.50(2H，ABq，J＝19Hz)，3.3-3.7(8H，m)，4.82，5.11(2H，ABq，J＝13Hz)，5.05(1H，d，J＝5Hz)，6.2(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.44(1H，s)，6.85(1H，br.s)，6.96(1H，s)，7.15-7.5(41H，m)制備例137-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
在冰冷卻下，往五氯化磷(3.4g)和吡啶(1.3g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入7-噻吩基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(2g)于N，N-二甲基甲酰胺(6ml)和二氯甲烷(100ml)中的溶液，并將所得溶液在同樣溫度下攪拌30分鐘。然后，在干冰-甲醇浴(-50℃)冷卻下，往反應(yīng)混合物中加入1，3-丁二醇(4ml)，然后在同樣溫度下攪拌50分鐘。在同樣溫度下往反應(yīng)混合物中加甲醇(4ml)之后，移開(kāi)干冰-甲醇浴，并讓混合物靜置，直至其溫度回升到室溫。反應(yīng)混合物中加水和二氯甲烷，然后收集二氯甲烷層，然后用二氯甲烷另外萃取水層。合并二氯甲烷層，依次用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。之后，減壓蒸掉溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，所得溶液用碳酸氫鈉的稀水溶液(含1.1當(dāng)量碳酸氫鈉，以原料計(jì))洗滌，然后用硫酸鎂干燥。之后，減壓蒸掉溶劑。殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺中(15ml)。往所得溶液中加入(Z)-2(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基氨基乙酸(1.53g)、1-羥基-1H-苯并三唑(0.55g)和二環(huán)已基碳化二亞胺(0.78g)，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)40分鐘。反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水。收集乙酸乙酯層之后，水層進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，依次用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。之后，減壓蒸掉溶劑。殘余物用硅膠柱層析，從而得到7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(1.46g，48.2%)。
NMR(CDCl3，δ)2.83(3H，s)，2.89(3H，s)，3.36-3.50(2H，ABq，J＝18.8Hz)，4.04(3H，s)，4.84，5.10(2H，ABq，J＝13.7Hz)，5.04(1H，d，J＝4.9Hz)，5.92-5.96(1H，m)，6.76(1H，s)，6.94(1H，s)，7.20-7.45(25H，m)制備例147-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
按制備例13類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率71%)。
NMR(CD3OD，δ)2.65-2.87(6H，m)，3.47，3.72(2H，ABq，J＝18.5Hz)，4.07(3H，s)，5.18(1H，d，J＝5.1Hz)，5.94(1H，d，J＝5.1Hz)，6.93(1H，s)，7.25-7.45(25H，m)制備例157-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-一氟甲氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
按制備例13類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率64%)NMR(CDCl3，δ)2.82(3H，s)，2.86(3H，s)，3.43，3.56(2H，ABq，J＝18.7Hz)，4.82，5.09(2H，ABq，J＝13.9Hz)，5.05(1H，d，J＝4.9Hz)，5.72，5.86(2H，ABq，d，J＝3.6Hz，55Hz)，5.94(1H，dd，J＝4.9Hz，8.4Hz)，6.81(1H，s)，6.93(1H，s)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.45(25H，m)制備例167-甲酰胺基-3-(1-哌啶基)-羰氧基甲基-2-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
在冰冷卻下，往7-甲酰胺基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(4.24g)的四氫呋喃(80ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(1.62g)，然后在同樣溫度下攪拌1小時(shí)25分鐘。之后，往所得溶液中加入哌啶(0.85g)的四氫呋喃(10ml)溶液，并于同樣溫度下攪拌1小時(shí)20分鐘。室溫下再攪拌1小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加入哌啶(0.17g)，然后于室溫?cái)嚢?1小時(shí)10分鐘，然后減壓濃縮所得反應(yīng)混合物。殘余物溶于乙酸乙酯中。所得溶液依次用1N鹽酸、水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。然后，減壓蒸掉溶劑。殘余物用硅膠柱層析純化，從而得到7-甲酰胺基-3-(1-哌啶基)羰氧基甲基-2-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(2.3g，43.0%)。
NMR(CDCl3，δ)1.20-1.40(6H，m)，3.30-3.40(4H，m)，4.57，4.66(2H，ABq，J＝12.8Hz)，5.13(1H，s)，5.22(1H，d，J＝4.0Hz)，5.70-5.75(1H，m)，6.44(1H，s)，6.89(1H，s)，7.25-7.40(10H，m)，8.23(1H，s)制備例177-甲酰胺基-3-(1-哌啶基)-羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯-1-氧化物
在冰冷下，往7-甲酰胺基-3-(1-哌啶基)羰氧基甲基-2-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(3.4g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入間氯過(guò)苯甲酸(1.53g)，然后于同樣溫度攪拌55分鐘。往反應(yīng)混合物中加入間氯過(guò)苯甲酸(0.15g)，然后于冰冷下攪拌35分鐘。通過(guò)過(guò)濾收集析出的晶體。減壓濃縮濾液。殘余物用硅膠柱層析純化，從而與析出的晶體一起得到7-甲酰胺基-3-(1-哌啶基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯-1-氧化物(1.53g，43.7%)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.35-1.55(6H，m)，3.23-3.30(4H，m)，3.65，4.01(2H，ABq，J＝18.7Hz)，4.58，5.11(2H，ABq，J＝13.6Hz)，4.98(1H，d，J＝3.7Hz)，6.05(1H，m)，6.93(1H，s)，7.25-7.55(10H，m)，8.15(1H，s)，8.43(1H，d，J＝9.5Hz)制備例187-甲酰胺基-3-(1-哌啶基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
在干冰-乙醇浴中冷卻(-60℃)下，往7-甲酰胺基-3-(1-哌啶基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯-1-氧化物(2.07g)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入三氯化磷(1ml)，然后攪拌35分鐘。在干冰-乙醇冷卻下，往反應(yīng)混合物中依次加乙酸乙酯和水，然后，將所得混合物的溫度升到室溫。收集乙酸乙酯層，水層進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。之后，減壓蒸掉溶劑。殘余物用硅膠柱層析純化，從而得到7-甲酰胺基-3-(1-哌啶基)-羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(1.87g，93.0%)。
NMR(CDCl3，δ)1.35-1.55(6H，m)，3.20-3.35(4H，m)，3.35，3.46(2H，ABq，J＝18.7Hz)，4.76，5.03(2H，ABq，J＝13.9Hz)，4.90(1H，d，J＝3.5Hz)，5.80-5.85(1H，m)，6.86(1H，s)，7.14-7.40(10H，m)，7.84(1H，d，J＝9.2Hz)，8.15(1H，s)
制備例197-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯基氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-(1-哌啶基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
往7-甲酰胺基-3-(1-哌啶基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯的四氫呋喃-甲醇(1∶1，20ml)溶液中加入36%鹽酸(2ml)，并將所得溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)10分鐘。然后，減壓蒸掉溶劑。殘余物中加入水和乙酸乙酯。收集乙酸乙酯層，并將水層另外用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，用氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。之后，減壓蒸掉溶劑。殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(18ml)中。往所得溶液中加入(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基-亞氨基乙酸(2.35g)、1-羥基-1H-苯并三唑(0.56g)和二環(huán)已基碳化二亞胺(0.79g)，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)5分鐘。往反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水。收集乙酸乙酯層，水層進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，依次用水和氯化鈉飽和水溶洗滌，然后用硫酸鎂干燥。之后，減壓蒸掉溶劑。殘余物用硅膠柱層析純化，從而得到7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-(1-哌啶基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(1.4g，33.7%)。
NMR(CDCl3，δ)1.42-1.64(6H，m)，3.25-3.43(4H，m)，3.26，3.48(2H，ABq，J＝18.6Hz)，4.82，5.12(2H，ABq，J＝13.9Hz)，5.05(1H，d，J＝4.9Hz)，6.05-6.12(1H，m)，6.44(1H，s)，6.96(1H，s)，7.15-7.43(40H，m)
制備例207-甲酰胺基-3-(1-氮雜環(huán)丁烷基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
按制備例16類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率58%)NMR(CDCl3，δ)2.15-2.25(2H，m)，3.90-4.00(4H，m)，4.55，4.61(2H，ABq，J＝12.7Hz)，5.13(1H，s)，5.21(1H，d，J＝4.0Hz)，5.69(1H，dd，J＝4.0Hz，9.2Hz)，6.44(1H，s)，6.82(1H，d，J＝9.2Hz)，6.90(1H，s)，7.28-7.40(10H，m)，8.22(1H，s)制備例217-甲酰胺基-3-(1-氮雜環(huán)丁烷基)羰氧甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯-1-氧化物
按制備例17類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率44%)。
NMR(CDCl3，δ)2.15-2.25(2H，m)，3.20，3.82(2H，ABq，J＝18.9Hz)，3.90-4.05(4H，m)，4.45(1H，d，J＝4.8Hz);4.72，5.24(2H，ABq，J＝14.3Hz)，6.07(1H，m)，6.93(1H，s)，7.20-7.50(10H，m)，8.21(1H，s)
制備例227-甲酰胺基-3-(1-氮雜環(huán)丁烷基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
按制備例18類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率97%)NMR(CDCl3，δ)2.15-2.25(2H，m)，3.44，3.57(2H，ABq，J＝18.7Hz)，3.85-4.10(4H，m)，4.83，5.06(2H，ABq，J＝13.9Hz)，4.99(1H，d，J＝4.9Hz)，5.93(1H，dd，J＝4.9Hz，9.2Hz)，6.39(1H，d，J＝9.2Hz)，6.95(1H，s)，7.25-7.45(10H，m)，8.25(1H，s)實(shí)備例237-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-(1-氮雜環(huán)丁烷基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
按制備例19類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率94%)。
NMR(CDCl3，δ)2.15-2.27(2H，m)，3.26，3.50(2H，ABq，J＝18.5Hz)，3.85-4.10(4H，m)，4.82，5.08(2H，ABq，J＝13.8Hz)，5.05(1H，d，J＝4.9Hz)，6.11(1H，dd，J＝4.9Hz，8.8Hz)，6.47(1H，s)，6.99(1H，s)，7.15-7.53(40H，m)制備例247-甲酰胺基-3-〔N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基甲酰氧甲基〕-2-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯和7-甲酰胺基-3-〔N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基甲酰氧基甲基〕-2-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯構(gòu)成的混合物
按制備例16類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率51%)。
NMR(CDCl3，δ)2.90-2.97(3H，m)，3.24-3.35(2H，m)，3.49，3.59(10/12H，ABq，J＝19Hz)，3.61-3.70(2H，m)，4.57-4.76(14/12H，m)，4.86-4.90，5.09-5.18(10/12H，m)，4.99(5/12H，d，J＝5Hz)，5.18(7/12H，s)，5.24(7/12H，d，J＝5Hz)，5.65-5.68(7/12H，m)，5.93(5/12H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.47-6.50(7/12H，m)，6.91(7/12H，s)，6.99(5/12H，s)，7.15-7.20(10H，m)，8.22(1H，s)
制備例257-甲酰胺基-3-(N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯-1-氧化物
按制備例17類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率49%)。
NMR(CDCl3，δ)2.87(3/2H，s)，2.90(3/2H，s)，3.22-3.29(1H，m)，3.36-3.41(1H，m)，3.59-3.62(1H，m)，3.69，3.71(1H，m)，3.94，4.09(2H，ABq，J＝20Hz)，4.46-4.56(1H，m)，4.77-4.81(1H，m)，5.23-5.29(1H，m)，6.08-6.10(1H，m)，6.94(1H，s)，8.22(1H，s)制備例267-〔2-三苯甲基氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基〕-3-〔N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基甲酰氧基甲基〕-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
按制備例19類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率12%)。
NMR(CDCl3，δ)2.94-2.97(3H，m)，3.24-3.30(3H，m)，3.43-3.52(3H，m)，4.80-4.83(1H，m)，5.06(1H，d，J＝5Hz)，5.10-5.15(1H，m)，6.11(1H，d，J＝5Hz，9Hz)，6.44(1H，s)，6.96(1H，s)，7.2-7.4(40H，m)制備例277-甲酰胺基-3-N-氨基甲?；谆?N-甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯-1-氧化物
往7-甲酰胺基-3-(1-咪唑基)羰氧基甲基-2-頭孢烯-4-甲酸二苯基甲基酯-1-氧化物(5.4g)的四氫呋喃(90ml)和水(18ml)的溶液混合物中加入肌氨酸酰胺鹽酸鹽(1.9g)和吡啶(1.23ml)，然后于室溫?cái)嚢?5小時(shí)，于45℃攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物被濃縮之后，殘余物中加入水和乙酸乙酯。乙酸乙酯層依次用1N鹽酸、水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘余物用硅膠柱層析法純化，從而得到標(biāo)題化合物(750mg;產(chǎn)率15.0%)。
NMR(CDCl3，δ)2.78(3H，m)，3.78(2H，m)，3.5-4.1(2H，m)，4.95(1H，m)，4.5-5.1(2H，m)，6.03(1H，m)，6.9(1H，m)，7.2-7.5(10H，m)，8.14(1H，s)，8.42(1H，d，J＝8Hz)
制備例287-甲酰胺基-3-N-氰甲基-N-甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
按制備例18類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率66%)。
NMR(CDCl3，δ)2.94(3H，s)，3.4-4.3(4H，m)，4.87，5.15(2H，ABq，J＝18Hz)，5.08(1H，d，J＝4Hz)，5.96(1H，dd，J＝4Hz，8Hz)，6.45(1H，br.s)，6.94(1H，s)，7.2-7.45(10H，m)，8.26(1H，s)制備例297-〔(Z)-2-三苯甲基氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基〕-3-N-氰甲基-N-甲基氨基甲?；趸谆?3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
在冰冷卻下，往7-甲酰胺基-3-N-氰甲基-N-甲基氨基甲?；趸谆?3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯(430mg)的甲醇(6ml)溶液和四氫呋喃(6ml)混合物滴加濃鹽酸(0.8ml)，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，加入乙酸乙酯，并依次用水、碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。
往由此得到的殘余物(410mg)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中，加入(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基乙酸(610mg)、二環(huán)已基碳化二亞胺(197mg)和1-羥基苯并三唑(123mg)，然后于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加水和乙酸乙酯。乙酸乙酯層依次用水、1N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘余物用硅膠柱層析法純化，從而得到標(biāo)題化合物(460mg;產(chǎn)率44.5%)。
NMR(CDCl3，δ)2.87(0.6H，br.s)，2.96(0.4H，br.s)，3.08-3.48(2H，m)，3.8-4.3(2H，m)，4.7-5.2(2H，m)，5.04(1H，d，J＝5Hz)，6.10(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.45(1H，s)，6.96(1H，s)，7.1-7.5(40H，m)制備例307-甲酰胺基-3-(3-羥基-1-吡咯烷基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯及其2-頭孢烯衍生物
按制備例16類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率28%)NMR(CDCl3，δ)1.9(2H，m)，3.2-3.6(4H，m)，4.4-4.8(3H，m)，5.01(0.3H，d，J＝5Hz)，5.17(0.7H，s)，5.23(0.7H，s)，5.70(0.7H，m)，5.94(0.3H，m)，6.48(1H，m)，6.91(0.7H，s)，6.95(0.3H，s)，7.25-7.45(10H，m)，8.25(1H，m)
制備例317-甲酰胺基-3-(3-羥基-1-吡咯烷基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯-1-氧化物
按制備例17類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率68%)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.6-1.95(2H，m)，3.1-3.4(4H，m)，3.84(2H，m)，4.86(2H，m)，4.98(2H，m)，6.05(1H，dd，J＝9.8Hz，5Hz)，6.93(1H，s)，7.24-7.53(10H，m)，8.15(1H，s)，8.42(1H，d，J＝9.8Hz)制備例327-甲酰胺基-3-(3-羥基-1-吡咯烷基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
按制備例18類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率78%)。
NMR(CDCl3，δ)2.16(2H，m)，3.3-3.7(6H，m)，4.99(1H，d，J＝5Hz)，4.8-5.2(2H，m)，5.48(1H，br.s)，5.93(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)6.48(1H，d，J＝9Hz)，6.95(1H，s)，7.2-7.4(1H，s)，8.24(1H，s)
制備例337-〔(Z)-2-三苯甲基氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基〕-3-(3-羥基-1-吡咯烷基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸
按制備例19類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率6%)。
NMR(CDCl3，δ)1.97(2H，m)，3.1-3.5(6H，m)，4.26(1H，b)，4.98(1H，d，J＝5Hz)，4.7-5.2(2H，m)，6.05(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)，6.46(1H，s)，6.94(1H，s)，7.1-7.5(40H，m)制備例347-甲酰胺基-3-〔((S)-(+)-2-羥甲基-1-吡咯烷基)羰氧基甲基〕-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯及其-2-頭孢烯衍生物
按制備例16類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率16%)。
NMR(CDCl3，δ)1.7-2.1(4H，m)，3.2-4.0(4.4H，m)，4.65(1H，m)，4.6-5.3(1.2H，m)，4.86，5.15(0.8H，ABq，J＝14Hz)，5.01(0.4H，d，J＝5Hz)，5.18(0.6H，s)，5.25(0.6H，m)，5.72(0.6H，m)，5.94(0.4H，dd，J＝9Hz，5Hz)，6.45(0.6H，m)，6.91(1H，s)，7.2-7.5(10H，m)，8.25(1H，s)制備例357-甲酰胺基-3-〔((S)-(+)-2-羥甲基-1-吡咯烷)羰氧基甲基)-3-頭孢烯-4-甲酸-1-氧化物
按制備例17類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率59%)。
NMR(CDCl3，δ)1.5-2.1(4H，m)，3.2-4.0(6H，m)，4.53(1H，m)，4.80，5.34(2H，ABq，J＝14Hz)，5.25(1H，m)，6.15(1H，dd，J＝9Hz，15Hz)，7.97(1H，s)，7.2-7.5(10H，m)，8.27(1H，s)制備例367-甲酰胺基-3-〔((S)-(+)-2-羥甲基-1-吡咯烷基)羰氧基甲基〕-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
按制備例18類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74%)。
NMR(CDCl3，δ)1.80-2.10(4H，m)，3.27-3.56(6H，m)，3.90(1H，m)，4.97(1H，d，J＝4.8Hz)，5.01(2H，ABq，J＝14Hz)，5.90(1H，dd，J＝4.8Hz，8.9Hz)，6.94(1H，s)，7.23-7.44(10H，m)，8.18(1H，s)
制備例377-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-〔(S)-(+)-2-羥甲基吡咯烷基〕羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
按制備例19類似方式，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率6%)。
NMR(CDCl3，δ)1.80-2.00(4H，m)，3.21-3.60(6H，m)，3.90(1H，m)，5.02(1H，d，J＝4.8Hz)，5.08(2H，ABq，J＝14Hz)，6.07(1H，dd，J＝4.8Hz，8.8Hz)，6.45(1H，s)，6.95(1H，s)，7.20-7.40(40H，m)制備例387-〔(Z)-2-三苯甲基氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基〕-3-(1-吡咯烷基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯和7-〔2-三苯甲基氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基〕-3-(1-吡咯烷基)羰氧基甲基-2-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯構(gòu)成的混合物
在四氫呋喃(200ml)中溶入2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基乙酸(20g)、1-羥基苯并三唑(6g)和二環(huán)已基碳化二亞胺(9.2g)。將所得溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)15分鐘(液體A)。
另一方面，將7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-甲酸(10.3g)懸浮于乙腈(500ml)，然后于室溫下加入N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(24.8ml)。將所得懸浮液于室溫?cái)嚢?0分鐘(液體B)。
液體A過(guò)濾后，減壓蒸掉溶劑。由此得到的殘余物用正己烷和異丙醚的混合溶劑重結(jié)晶，從而形成粉末狀晶體。將這些晶體溶于四氫呋喃(50ml)，并于室溫下將所得溶液加到液體B中，然后攪拌1小時(shí)15分鐘。
之后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾液中加入二苯基重氮甲烷(11.6g)和甲醇(8.6g)，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸掉反應(yīng)混合物的溶劑。將由此得到的殘余物溶于四氫呋喃(120ml)，并于室溫下所得溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(4.9g)，然后在同樣溫度下攪拌2小時(shí)。
之后，往反應(yīng)混合物中加入吡咯烷(3.49g)，然后攪拌2小時(shí)20分鐘。減壓蒸掉反應(yīng)混合物的溶劑。由此得到的殘余物用柱層析法(SiO2，250g;苯∶乙酸乙酯＝8∶1)純化，從而得到標(biāo)題化合物(6.94g;產(chǎn)率20%)。
NMR(CDCl3，δ)1.80-1.95(4H，m)，3.25-3.30(4H，m)，4.60(6/5H，s)，4.82，5.10(2H，ABq，J＝13Hz)，5.05(2/5H，d，J＝5Hz)，5.18(3/5H，s)，5.25(3/5H，d，J＝5Hz)，5.85(3/5H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.15(2/5H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.22(3/5H，s)，6.42(3/5H，s)，6.44(2/5H，s)，7.01，7.03(1H，s)，7.25-7.40(40H，m)制備例397-〔(Z)-2-三苯甲基氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基〕-3-(1-吡咯烷基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯-1-氧化物
在冰冷卻下，往制備例38中得到的混合物(3.7g)的四氫呋喃(40ml)溶液中加入間-氯苯甲酸(834ml)。將所得溶液于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓蒸掉反應(yīng)混合物的溶劑。由此得到的殘余物用柱層析法(SiO2，50g，苯∶乙酸乙酯＝6∶1)純化，從而得到標(biāo)題化合物(1.44g;產(chǎn)率38%)。
NMR(CDCl3，δ)1.83-1.90(4H，m)，3.00-3.62(2H，ABq，J＝18Hz)，3.21-3.25(2H，m)，3.35-3.39(2H，m)，4.41-4.43(1H，m)，4.72，5.32(2H，ABq，J＝13Hz)，6.30(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.42(1H，s)，6.93(1H，s)，7.35-7.40(40H，m)制備例407-〔(Z)-2-三苯甲基氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰胺基-3-(1-吡咯烷基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯
在-30℃下，往制備例39制取的化合物(1.44g)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入三氯化磷(0.43ml)。所得到的溶液在同樣溫度下攪拌30分鐘。
將反應(yīng)混合物倒入到預(yù)先已冷卻到-78℃的乙酸乙酯中，然后加水。收集乙酸乙酯層，用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。之后，減壓蒸掉溶劑。將由此得到的殘余物溶于乙酸乙酯，并將所得溶液加到異丙醚中。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀物，并用異丙醚清洗，從而得到標(biāo)題化合物(895mg，產(chǎn)率63%)。
NMR(CDCl3，δ)1.84-1.87(4H，m)，3.28-3.50(2H，ABq，J＝18Hz)，3.20-3.24(2H，m)，3.35-3.38(2H，m)，4.82，5.10(2H，ABq，J＝13Hz)，5.05(1H，d，J＝5Hz)，6.09(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.42(1H，s)，6.94(1H，s)，7.35-7.40(40H，m)實(shí)施例17-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
往三氟乙酸(3ml)和苯甲醚(2ml)的液體混合物中加入制備例4制取的2-〔(Z)-2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲基酯。將所得溶液攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物中加入異丙醚(100ml)，并通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀物。將濾液加到甲酸(10ml)中，然后于室溫反應(yīng)2小時(shí)。減壓蒸掉甲酸，然后加入乙醚。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀物。濾液用反相柱層法純化，從而得到標(biāo)題化合物(240mg，產(chǎn)率39%)。
NMR(D2O，δ)2.7(6H，br.s)，3.42，3.69(2H，ABq，J＝19Hz)，4.67，4.91(2H，ABq，J＝12.6Hz)，5.22(1H，d，J＝4.8Hz)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，7.00(1H，s)實(shí)施例27-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-乙基-N-甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
將制備例8得到的化合物按實(shí)施例1的類似方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率15%)。
NMR(D2O，δ)1.05-1.15(27/10H，m)，1.25-1.35(3/10H，m)，2.72(3/10，br.s)，2.90(27/10H，br.s)，3.05-3.15(2/10Hm)，3.25-3.40(18/10H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.7-3.78(1H，m)，4.70-4.78(1H，m)，4.90-5.00(1H，m)，5.24-5.27(1H，m)，5.85-5.90(1H，m)，7.02(1H，s)實(shí)施例37-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基-〕-3-(1-嗎啉代)-羰基氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
將制備例12得到的化合物按實(shí)施例1的類似方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率15%)。
NMR(D2O，δ)3.42，3.72(2H，ABq，J＝18Hz)，3.45-3.60(4H，m)，3.70-3.80(4H，m)，4.75，4.95(2H，ABq，J＝13Hz)，5.23(1H，d，J＝4.5Hz)，5.86(1H，d，J＝4.5Hz)，7.01(1H，s)實(shí)施例47-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
在冰冷卻下，將三氟乙酸20毫升滴入從制備例13得到的7-〔(Z)-2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰基氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯(1.46克)的茴香醚(10毫升)溶液中，所得到的溶液在同樣溫度下攪拌2小時(shí)20分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物溶于甲醇，將異丙醚加所得到的溶液中以沉淀結(jié)晶。過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶并將之溶于甲醇，隨后溶入醋酸鈉(600毫克)。再將異丙醚加入所得到的溶液中以沉淀結(jié)晶。過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，以異丙醚洗滌，然后空氣干燥。將得到的結(jié)晶用反相柱層析純化后，得到7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺-3-N，N-二甲基氨基甲酰基氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉(71毫克，8.5%)。
NMR(D2O，δ)2.65-2.80(6H，m)，3.26，3.52(2H，ABq，J＝18.1Hz)，3.83(3H，s)，4.52，4.75(2H，ABq，J＝12.6Hz)，5.05(1H，d，J＝4.8Hz)，5.66(1H，d，J＝4.8Hz)，6.85(1H，s)實(shí)施例57-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
將制備例14得到的化合物以實(shí)施例4的類似方式處理，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率27%)。
NMR(D2O，δ)2.68(6H，s)，3.21，3.46(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.89(3H，s)，4.50，4.72(2H，ABq，J＝12.3Hz)，5.01(1H，d，J＝4.7Hz)，5.67(1H，d，J＝4.7Hz)實(shí)施例67-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-一氟甲氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
將制備例15得到的化合物按實(shí)施例4的類似方式處理，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率10%)。
NMR(D2O，δ)2.62-2.73(6H，m)，3.22，3.48(2H，ABq，J＝18.0Hz)，4.49，4.72(2H，ABq，d，J＝12.8Hz，1.6Hz)，5.02-5.04(1H，m)，5.63-5.66(1H，m)，5.61(2H，d，J＝55.2Hz)，6.95(1H，s)實(shí)施例77-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-(1-哌啶基)-羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
將制備例19得到的化合物按實(shí)施例1的類似方式處理，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率28%)。
NMR(D2O，δ)1.25-1.47(6H，m)，3.17-3.29(4H，m)，3.25，3.51(2H，ABq，J＝17.9Hz)，4.55，4.78(2H，ABq，J＝12.5Hz)，5.07(1H，d，J＝4.6Hz)，5.70(1H，d，J＝4.6Hz)，6.82(1H，s)實(shí)施例87-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-(1-氮雜環(huán)丁基)-羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
將制備例23得到的化合物按實(shí)施例1的類似方式處理，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率25%)。
NMR(D2O，δ)2.00-2.10(2H，m)，3.21，3.47(2H，ABq，J＝17.9Hz)，3.75-3.87(4H，m)，4.51，4.70(2H，ABq，J＝17.6Hz)，5.05(1H，d，J＝4.8Hz)，5.68(1H，d，J＝4.8Hz)，6.78(1H，s)實(shí)施例97-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基甲酰氧基甲基〕-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
將制備例26得到的化合物按實(shí)施例1的類似方式處理，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率8.8%)。
NMR(D2O，δ)2.79-2.82(3H，m)，3.28-3.30(3H，m)，3.56-3.58(3H，m)，4.57，4.75(2H，m)，5.09(1H，d，J＝5Hz)，5.73(1H，d，J＝5Hz)，6.84(1H，s)實(shí)施例107-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-氰甲基-N-甲基氨甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
將制備例29得到的化合物按實(shí)施例1的類似方式處理，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率21%)。
NMR(D2O，δ)2.85(3H，br.s)，3.28，3.55(2H，ABq，J＝18Hz)，4.1-4.25(2H，m)，4.5-4.9(2H，m)，5.06(1H，d，J＝5Hz)，5.70(1H，d，J＝5Hz)，6.77(1H，s)實(shí)施例117-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-(3-羥基-1-吡咯烷基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
將制備例33得到的化合物按實(shí)施例1的類似方式處理，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率17%)。
NMR(D2O，δ)2.05(2H，m)，3.25-3.8(6H，m)，4.4-4.5(1H，m)，4.6-4.95(2H，m)，5.20(1H，d，J＝5Hz)，5.83(1H，d，J＝5Hz)，6.96(1H，s)實(shí)施例127-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-((S)-(+)-2-羥甲基-1-吡咯烷基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
將制備例37得到的化合物按實(shí)施例1的類似方式處理，得到標(biāo)題化合物。
NMR(D2O，δ)1.70-1.84(4H，m)，3.19-3.82(7H，m)，4.67(2H，ABq，J＝13Hz)，5.08(1H，d，J＝4.8Hz)，5.70(1H，d，J＝4.8Hz)，6.83(1H，s)實(shí)施例137-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-(1-吡咯烷基)-羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
將制備例40得到的化合物按實(shí)施例1的類似方式處理，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率17%)。
NMR(D2O，δ)1.68-1.73(4H，m)，3.15-3.23(4H，m)，3.25，3.52(2H，ABq，J＝18Hz)，4.52，4.75(2H，ABq，J＝12Hz)，5.15(1H，d，J＝4Hz)，5.68(1H，d，J＝4Hz)，6.81(1H，s)實(shí)施例147-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-甲酸新戊酰氧基甲酯
將新戊酸碘代甲酯(37毫克;0.16毫摩爾)加到從實(shí)施例1得到的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉(80毫克;0.162毫摩爾)的二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中，然后攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(100毫升)后，反應(yīng)混合物先用水洗，再用飽和的氯化鈉水溶液洗，以無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘留物中加入異丙醚使之固化，得到標(biāo)題化合物(21毫克;產(chǎn)率23%)。
NMR(CDCl3，δ)1.24(9H，s)，2.92(6H，br，s)，3.50，3.61(2H，ABq，J＝19Hz)，4.89，5.17(2H，ABq，J＝13Hz)，5.07(1H，d，J＝5Hz)，5.85，5.97(1H，ABq，J＝5.5Hz)，5.93(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，7.08(1H，s)，7.26(2H，s)實(shí)施例157-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸2-(乙基丁酰氧基)甲酯
將得自實(shí)施例1的化合物與2-乙基丁酸碘代甲酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率63%)。
NMR(CDCl3，δ)0.9(6H，t，J＝7.4Hz)，1.5-1.7(4H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.93(6H，br.s)，3.49，3.60(2H，ABq，J＝18Hz)，4.91，5.15(2H，ABq，J＝14Hz)，5.07(1H，d，J＝5.0Hz)，5.84-5.95(3H，m)，7.07(1H，s)實(shí)施例167-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丁酰氧基)乙酯
將得自實(shí)施例1的化合物與異丁酸1-碘代乙酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率10%)。
NMR(CDCl3，δ)1.18(6H，d，J＝7Hz)，1.56(3H，d，J＝5.5Hz)，2.55-2.65(1H，m)，2.92(6H，s)，3.50，3.51(together，1H，d，J＝18Hz)，3.61，3.62(together，1H，d，J＝18Hz)，4.90，4.95(together，1H，d，J＝14Hz)，5.05，5.07(together，1H，d，J＝5Hz)，5.12，5.18(together，1H，d，J＝14Hz)，5.88-5.95(1H，m)，7.00，7.10(together，1H，q，J＝5.5Hz)，7.09(1H，s)
實(shí)施例177-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(2-乙基乙酰氧基)乙酯
將得自實(shí)施例1的化合物與2-乙基丁酸1-碘代乙酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率15%)。
NMR(CDCl3，δ)0.90(3H，t，J＝7Hz)，0.91(3H，t，J＝7Hz)，1.5-1.75(7H，m)，2.2-2.3(1H，m)，2.92(6H，s)，3.48，3.53(1H，d，J＝18Hz)，3.60，3.61(1H，d，J＝18Hz)，4.90，4.97(1H，d，J＝14Hz)，5.07(d，J＝5Hz)，5.14，5.15(1H，d，J＝14Hz)，5.88-5.95(1H，m)，7.00-7.10(1H，m)，7.08(1H，s)實(shí)施例187-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(叔丁基乙酰氧基)乙酯
將得自實(shí)施例1的化合物與叔-丁基乙酸1-碘代乙酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率4.5%)。
NMR(CDCl3，δ)1.04(9H，s)，1.56(3H，d，J＝5.5Hz)，2.2-2.3(2H，m)，2.93(6H，s)，3.48，3.50(together，1H，d，J＝18Hz)，3.60，3.61(together，1H，d，J＝18Hz)4.91，4.98(together，1H，d，J＝12Hz)，5.03-5.10(1H，m)，5.12，5.17(together，1H，d，J＝12Hz)，5.86-5.93(1H，m)，6.97-7.12(1H，m)，7.12(1H，s)實(shí)施例197-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(乙氧基羰氧基)乙酯
將得自實(shí)施例1的化合物與乙基碳酸1-碘代乙酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3，δ)1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.58-1.63(3H，m)，2.93(3H，br.s)，3.51(1H，d，J＝18Hz)，3.61，3.62(together，1H，d，J＝18Hz)，4.2-4.32(2H，m)，4.91，5.17(1H，ABq，J＝14Hz)，4.99，5.22(1H，ABq，J＝14Hz)，5.05(0.5H，d，J＝4.5Hz)，5.10(0.5H，d，J＝4.5Hz)，5.9-5.98(1H，m)，6.92(0.5H，q，J＝5.5Hz)，7.04(0.5H，q，J＝5.5Hz)，7.08(1H，s)實(shí)施例207-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯
將得自實(shí)施例1的化合物與1-碘代乙基異丙基碳酸酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率30%)。
NMR(CDCl3，δ)1.26-1.37(6H，m)，1.58-1.62(3H，m)，2.93(6H，s)，3.50(1H，d，J＝19Hz)，3.60，3.61(together，1H，d，J＝19Hz)，4.9-5.24(3H，m)，5.04，5.07(together，1H，d，J＝5Hz)，5.93(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.92，7.02(together，1H，q，J＝5.5Hz)，7.08(1H，s)實(shí)施例217-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(環(huán)己基羰氧基)乙酯
將得自實(shí)施例1的化合物與環(huán)己基碳酸1-碘代乙酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率19%)。
NMR(CDCl3，δ)1.1-1.6(6H，m)，1.58-1.63(3H，m)，1.66-2.00(4H，m)，2.93(6H，s)，3.52，3.40(2H，ABq，J＝18Hz)，4.6-4.7(1H，m)，4.89，4.97(together，1H，d，J＝12Hz)，5.05-5.10(1H，m)，5.12，5.17(together，1H，d，J＝12Hz)，6.83-6.94(1H，m)，6.89，6.98(together，1H，q，J＝5.5Hz)，7.15(1H，s)實(shí)施例227-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-乙基-N-甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯
將得自實(shí)施2的化合物與新戊酸碘代甲酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率34%)。
NMR(CDCl3，δ)1.12(3H，t，J＝7Hz)，1.24(9H，s)，2.89(6/3H，s)，2.90(3/3H，s)，3.25-3.35(2H，m)，3.47，3.48(together，1H，d，J＝18Hz)，3.61(1H，d，J＝18Hz)，4.89(1H，d，J＝13Hz)，5.06(1H，d，J＝5Hz)，5.1-5.2(1H，m)，5.82，5.97(1H，ABq，J＝5Hz)，5.92(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，7.07(1H，s)實(shí)施例237-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-(1-嗎啉基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯
將得自實(shí)施例3的化合物與新戊酸碘代甲酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率24%)。
NMR(CDCl3，δ)3.45-3.50(5H，m)，3.58-3.70(5H，m)，4.89，5.18(2H，ABq，J＝12Hz)，5.07(1H，d，J＝5Hz)，5.84，5.97(2H，ABq，J＝5Hz)，5.93(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，7.08(1H，s)實(shí)施例247-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯
將得自實(shí)施例4的化合物與新戊酸碘代甲酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率65%)。
NMR(CDCl3，δ)1.23(9H，s)，2.92(6H，s)，3.50，3.60(2H，ABq，J＝18.7Hz)，4.09(3H，s)，4.84，5.16(2H，ABq，J＝14Hz)，5.09(1H，d，J＝4.8Hz)，5.85-5.95(2H，m)，5.99-6.03(1H，m)，6.92(1H，s)，7.49(1H，d，J＝7.5Hz)實(shí)施例257-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻唑-3-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯
將得自實(shí)施例5的化合物與新戊酸碘代甲酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率70%)。
NMR(CDCl3，δ)1.13(9H，s)，2.92(6H，s)，3.50，3.59(2H，ABq，J＝18.6Hz)，4.12(3H，s)，4.84，5.19(2H，ABq，J＝13.7Hz)，5.10(1H，d，J＝4.8Hz)，5.85-5.94(2H，m)，6.12-6.16(1H，m)，6.42(1H，s)實(shí)施例267-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-一氟甲氧基氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯
將得自實(shí)施例6的化合物與新戊酸碘代甲酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率70%)。
NMR(CDCl3，δ)1.14(9H，s)，2.91(6H，s)，3.50，3.60(2H，ABq，J＝18.4Hz)，4.85，5.16(2H，ABq，J＝14.2Hz)，5.10(1H，d，J＝4.8Hz)，5.65-6.00(3H，m)，5.86，5.93(2H，ABq，J＝5.5Hz)，6.98(1H，s)實(shí)施例277-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-(1-哌啶基)-羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯
將得自實(shí)施例7的化合物與新戊酸碘代甲酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率59%)。
NMR(CD3OD，δ)1.13(9H，s)，1.48-1.66(6H，m)，3.37-3.46(4H，m)，3.54，3.69(2H，ABq，J＝18.4Hz)，4.77，5.13(2H，ABq，J＝13.4Hz)，5.20(1H，d，J＝4.9Hz)，5.84，5.93(2H，ABq，J＝6Hz)，5.92(1H，d，J＝4.9Hz)，6.76(1H，s)實(shí)施例287-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-(1-氮雜環(huán)丁基)-羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯
將得自實(shí)施例8的化合物與新戊酸碘代甲酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率54%)。
NMR(CDCl3，δ)2.24-2.30(2H，m)，3.47，3.60(2H，ABq，J＝18.4Hz)，3.95-4.10(4H，m)，4.87，5.12(2H，ABq，J＝14.1Hz)，5.06(1H，d，J＝5.1Hz)，5.91(2H，ABq，J＝5.6Hz)，5.90-5.93(1H，m)，7.07(1H，s)實(shí)施例297-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-(1-氮雜環(huán)丁基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯
將得自實(shí)施例8的化合物與異丙基碳酸碘代乙酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率27%)。
NMR(CDCl3，δ)1.30-1.35(6H，m)，2.22-2.31(2H，m)，3.45-3.65(2H，m)，4.00-4.06(4H，m)，4.89-5.20(4H，m)，5.90-5.93(1H，m)，6.92(1/2H，q，J＝5.5Hz)，7.03(1/2H，q，J＝5.5Hz)，7.08(1H，s)實(shí)施例307-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯
將得自實(shí)施例9的化合物與新戊酸碘代甲酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率57%)。
NMR(CDCl3，δ)1.21-1.25(9H，m)，2.97(3H，s)，3.41-3.45(2H，m)，3.46-3.60(2H，m)，3.71-3.77(2H，m)，4.82-4.95(2H，m)，5.05-5.08(1H，m)，5.86，5.95(2H，ABq，J＝6Hz)，5.88-5.91(1H，m)，7.00(1H，s)實(shí)施例317-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-環(huán)己基氧基羰氧基乙酯
將得自實(shí)施例9的化合物與環(huán)己基碳酸1-碘代乙酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率28%)。
NMR(CDCl3，δ)1.4-1.6(6H，m)，1.62-1.72(3H，m)，1.83-1.92(4H，m)，2.93(3H，s)，3.38-3.41(2H，m)，3.42-3.50(2H，m)，3.70-3.75(2H，m)，4.57-4.61(1H，m)，4.99(1H，q，J＝5Hz)，5.05-5.14(2H，m)，5.82-5.86(1H，m)，6.85，6.96(1H，ABq，J＝5Hz)，6.99(1H，s)實(shí)施例327-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-氰甲基-N-甲基氨基甲酰氧基甲基-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯
將得自實(shí)施例10的化合物與新戊酸碘代甲酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率70%)。
NMR(CDCl3，δ)1.1-1.25(9H，m)，3.01(3H，s)，3.4-3.65(2H，m)，4.2-4.3(2H，m)，4.8-5.25(3H，m)，5.8-6.0(3H，m)，6.90(1H，br.s)，7.30(2H，s)實(shí)施例337-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-〔(S)-(+)-2-羥甲基-1-吡咯烷基〕羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯
將得自實(shí)施例12的化合物與新戊酸碘代甲酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
NMR(CD3OD，δ)1.83-2.00(4H，m)，3.30-3.87(7H，m)，5.01(2H，ABq，J＝14Hz)，5.20(1H，d，J＝4.8Hz)，5.84(1H，d，J＝4.8Hz)，5.91-5.94(2H，m)，6.76(1H，s)實(shí)施例347-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-(1-吡咯烷基)-羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯
將得自實(shí)施例13的化合物與新戊酸碘化甲酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率28%)。
NMR(CDCl3，δ)1.16-1.21(9H，m)，1.80-1.85(4H，m)，3.30-3.39(4H，m)，3.50-3.60(2H，m)，4.80-4.90，5.05，5.13(2H，m)，5.02-5.04(1H，m)，5.75-5.80(2H，m)，5.85-5.91(1H，m)，6.98(1H，s)實(shí)施例357-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基〕-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-乙酰氧基乙酯
將得自實(shí)施例1的化合物與乙酸1-溴代乙酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率14%)。
NMR(CDCl3，δ)1.55-1.58(3H，m)，2.11(3H，d，J＝4.6Hz)，2.92-2.95(3H，s)，3.47-3.65(2H，m)，4.83-5.24(3H，m)，5.83-5.94(1H，m)，6.98-7.15(2H，m)實(shí)施例367-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-(1-氮雜環(huán)丁基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙酯
將得自實(shí)施例8的化合物與環(huán)己基碳酸1-碘代乙酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率27%)。
NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，d，J＝7.2Hz)，1.75-1.80(10H，m)，2.25-2.32(2H，m)，3.45-3.65(2H，m)，4.00-4.06(4H，m)，4.91，4.98(1H，ABq，J＝13.8Hz)，5.03-5.07(1H，m)，5.10-5.13(1H，m)，5.09，5.18(1H，ABq，J＝13.8Hz)，5.90-5.93(1H，m)，6.93(1/2H，q，J＝5.5Hz)，7.03(1/2H，q，J＝5.5Hz)，7.08(1H，s)實(shí)施例377-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-(1-氮雜環(huán)丁基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-乙酰氧基乙酯
將得自實(shí)施例8的化合物與乙酸1-溴代乙酯進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3，δ)1.54-1.56(3H，m)，2.10-2.21(3H，m)，2.20-2.35(2H，m)，3.45-3.65(2H，m)，3.95-4.08(4H，m)，4.85-4.95(1H，m)，5.05-5.1(2H，m)，5.87-5.95(1H，m)，6.97-7.17(2H，m)制備例417-苯基乙酰胺基-3-對(duì)-硝基苯氧基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯
在冰冷卻下，將吡啶(2.43克;0.031摩爾)滴入7-苯基乙酰胺基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯(15.8克;0.031摩爾)和氯甲酸對(duì)-硝基苯酯(6.19克;0.031摩爾)的四氫呋喃(160毫升)的懸浮液中，然后在同樣溫度下攪拌25分鐘。
將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和水的混合溶劑中并收集乙酸乙酯層。所得到的乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液洗并用無(wú)水硫酸鎂干燥。然后，減壓蒸去溶劑。加入異丙醚于殘留物中并研制之。過(guò)濾所得的混合物以收集固體。在空氣中干燥固體，得7-苯基乙酰胺基-3-對(duì)-硝基苯氧基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯(18.8克;產(chǎn)率90.2%)。
NMR(CDCl3，δ)3.40，3.60(2H，ABq，J＝18.5Hz)，3.61，3.66(2H，ABq，J＝13.6Hz)，4.97(1H，d，J＝8.8Hz)，4.97，5.24(2H，ABq，J＝13.2Hz)，5.88(1H，dd，J＝4.9Hz，8.8Hz)，6.30(1H，d，J＝8.8Hz)，6.92(1H，s)，7.24-7.42(17H，m)，8.23-8.28(2H，m)制備例427-苯基乙酰胺基-3-對(duì)-硝基苯氧基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸
在冰冷卻下，將三氟乙酸(17毫升)滴入7-苯基乙酰胺基-3-對(duì)-硝基苯氧基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯(6.79克，0.01摩爾)的二氯甲烷(14毫升)溶液中，然后攪拌50分鐘。將反應(yīng)混合物倒入異丙醚中。過(guò)濾收集得到的沉淀，以異丙醚洗滌并在空氣中干燥后，得7-苯基乙酰胺基-3-對(duì)-硝基苯氧基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸(4.50克;產(chǎn)率87.7%)。
NMR(DMSO，δ)3.49，3.57(2H，ABq，J＝14.0Hz)，3.60，3.71(2H，ABq，J＝18.1Hz)，4.95，5.24(2H，ABq，J＝12.5Hz)，5.12(1H，d，J＝4.9Hz)，5.72(1H，dd，J＝4.9，8.6Hz)，7.19-7.28(5H，m)，7.53-7.58(2H，m)，8.28-8.35(2H，m)，9.12(1H，d，J＝8.6Hz)制備例437-苯基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
在冰冷卻下，將50%二甲胺(1.8克;0.02摩爾)的水溶液滴加入7-苯基乙酰胺基-3-對(duì)-硝基苯氧基羰氧甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯的四氫呋喃(36毫升)和水(4毫升)的溶液中。在同樣溫度下，攪拌該溶液10分鐘。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物中，然后收集有機(jī)層。相繼用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物懸浮于甲醇中并向其中加入乙酸鈉(984毫克;0.012摩爾)的甲醇溶液。減壓濃縮所得到的溶液，當(dāng)出現(xiàn)沉淀時(shí)即停止?jié)饪s。向其中加入2-丙醇后，過(guò)濾收集沉淀并在空氣中干燥，得到7-苯基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉(2.25克;產(chǎn)率51.0%)。
NMR(D2O，δ)2.74(6H，s)，3.21，3.47(2H，ABq，J＝17.9Hz)，3.51，3.57(2H，ABq，J＝14.8Hz)，4.51，4.74(2H，ABq，J＝12.6Hz)，4.92(1H，d，J＝4.6Hz)，5.48(1H，d，J＝4.6Hz)，7.18-7.28(5H，m)制備例447-苯基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯
在冰冷卻下，將異丙基-1-碘代乙基碳酸酯(1.29克;5毫摩爾)加到-7-苯基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉(2.2克;5毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)的溶液中，接著同樣溫度下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中并分離乙酸乙酯層。相繼以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，然后以硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物以硅膠柱層析純化，得到7-苯基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯(1.43克;產(chǎn)率52.1%)。
NMR(CDCl3，δ)1.22-1 29(6H，m)，1.26(3H，d，J＝5.5Hz)，2.85(6H，s)，3.35，3.48(1H，ABq，J＝18.4Hz)，3.36，3.49(1H，ABq，J＝18.4Hz)，3.55(2H，s)，4.75-4.88(3H，m)，5.04，5.10(2H，ABq，J＝13.9Hz)，5.71-5.76(1H，m)，6.77-6.82(1H，m)，6.91(0.5H，q，J＝5.5Hz)，6.94(0.5H，d，J＝8.9Hz)，7.19-7.29(5H，m)實(shí)施例387-甲酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯
在冰冷卻下，將7-甲酰胺基-3-羥基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯(2.12克;5毫摩爾)和吡啶(0.395克;5毫摩爾)的四氫呋喃(15毫升)溶液加到三氯甲基氯甲酸酯(0.3毫升;2.5毫摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液中。70分鐘后，向所得的溶液中滴入其中溶有二甲胺(0.45克;5毫摩爾)的四氫呋喃(1毫升)溶液，再攪拌25分鐘。往反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50毫升)，以水洗滌有機(jī)層，并以硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留物以硅膠柱層析純化，得到目的化合物(1.1克;產(chǎn)率44%)。
NMR(CDCl3，δ)2.82(3H，s)，2.88(3H，s)，3.42，3.57(2H，ABq，J＝18.4Hz)，4.82，5.09(2H，ABq，J＝13.9Hz)，4.97(1H，d，J＝4.8Hz)，5.91(1H，dd，J＝4.8Hz，9.3Hz)，6.66(1H，d，J＝9.3Hz)，6.94(1H，s)，7.25，7.45(10H，m)，8.20(1H，s)實(shí)施例397-氨基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸
將7-甲酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉(5.0克;14.25毫摩爾)溶于甲醇(45毫升)中。在室溫下，向其中加入溶有濃鹽酸(10毫升)的甲醇(30毫升)溶液。攪拌3小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。加水(50毫升)于濃縮液中。在冰冷卻下，以1N苛性鈉溶液將所得溶液的pH值調(diào)到2.8。過(guò)濾收集生成的沉淀，得到標(biāo)題化合物(1.82克;42%)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.81(3H，s)，2.82(3H，s)，3.45，3.58(2H，ABq，J＝18.1Hz)，4.60，4.98(2H，ABq，J＝13.0Hz)，4.77-4.80(1H，m)，4.97-5.00(1H，m)
實(shí)施例407β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-乙酰氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基-)乙酯鹽酸鹽
溶7-氨基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯于四氫呋喃(440毫升)中，并向其中加入N，O-雙三甲基甲硅烷基乙酰胺(35毫升)。
在冰冷卻下，向所得溶液中逐步加入2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-乙酰氧基亞氨基乙酰氯鹽酸鹽(15.8克)。
將反應(yīng)混合物加熱到室溫并攪拌30分鐘，然后加入乙酸乙酯(600毫升)、水(40毫升)和飽和氯化鈉水溶液(25毫升)到反應(yīng)混合物中并分出有機(jī)層。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，有機(jī)層用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到標(biāo)題化合物(31.5克;產(chǎn)率99%)。
NMR(CD3OD，δ)1.27-1.29(6H，m)，1.54(3H，d，J＝5.5Hz)，2.23(3H，s)，2.92(6H，d，J＝8.4Hz)，3.60(1H，d，J＝18Hz)，3.74(1H，dd，J＝9Hz，18Hz)，4.81-5.16(3H，m)，5.22(1H，dd，J＝5Hz;12Hz)，5.97(1H，dd，5Hz，15Hz)，6.85(0.5Hz，dd，J＝5Hz，10Hz)，6.94(0.5Hz，dd，J＝5Hz，10Hz)，7.19(1H，s)
實(shí)施例417β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯鹽酸鹽
在冰冷卻下，將濃鹽酸(8.6毫升)滴加到從實(shí)施例40得到的7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-乙酰氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基乙酯(10.8克;15.9毫摩爾)的甲醇(108升)溶液中。在滴加完畢后，室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(540毫升)。有機(jī)層以水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將異丙醚加入殘留物中，過(guò)濾收集固體，得到標(biāo)題化合物(8克;產(chǎn)率80%)。
本實(shí)施例得到的化合物的HPLC和TLC數(shù)據(jù)與實(shí)施例20的化合物一致。
NMR(CD3OD，δ)1.27 1.29(6H，m)，1.54(3H，d，J＝5.5Hz)，2.91(3H，s)，2.93(3H，s)，3.57，3.67(1H，ABq，J＝14.7Hz)，3.57，3.69(1H，ABq，J＝14.7Hz)，4.78 4.9(2H，m)，5.06(0.5H，d，J＝13.6Hz)，5.17(0.5Hz，d，J＝13.4Hz)，5.19(0.5H，d，J＝5Hz)，5.22(0.5H，d，J＝5Hz)，5.91(0.5H，d，J＝5Hz)，5.95(0.5H，d，J＝5Hz)，6.85(0.5H，q，J＝5.5Hz)，6.94(0.5H，q，J＝5.5Hz)，6.97(1H，s)
實(shí)施例427β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-乙酰氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸
將7-氨基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸(0.2克;0.66毫摩爾)懸浮于乙酸乙酯(4毫升)中。向此懸浮液中加入N，0-雙三甲基甲硅烷基乙酰胺(0.49毫升)并使之溶解。
在冰冷卻下，將2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-乙酰氧基亞氨基乙酰氯鹽酸鹽(0.189克;0.664毫摩爾)逐漸加入到所得的溶液中。
將反應(yīng)混合物加熱到室溫并攪拌30分鐘。加入甲醇(0.2毫升)，然后減壓濃縮。所得殘留物以反相柱層析純化，得到標(biāo)題化合物(138毫克;產(chǎn)率41%)。
實(shí)施例437β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-乙酰氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯
將從上述得到的7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-乙酰氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸(2.17克;4.24毫摩爾)溶于乙酸乙酯(30毫升)中。向該溶液中加入二環(huán)己胺(1.35毫升)，過(guò)濾收集生成的沉淀。溶所得到的二環(huán)己胺鹽(1.7克;2.45毫摩爾)于N，N-二甲基乙酰胺(10毫升)中，在冰冷卻下，向該溶液中加入1-碘代乙基異丙基碳酸酯(758毫克;2.94毫摩爾)，然后攪拌1小時(shí)。將乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物中，以水洗滌該溶液然后用硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，向濃縮物中加入異丙醚，過(guò)濾收集生成的固體，得到標(biāo)題化合物。本實(shí)施例得到的化合物的HPLC和TLC數(shù)據(jù)與實(shí)施例40的化合物一致。
實(shí)施例447β-〔2-〔2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羥基亞氨基乙酰胺〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
將7-氨基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸(0.5克;1.66毫摩爾)懸浮于乙酸乙酯(10毫升)中。向懸浮液中加入N，O-雙三甲基甲硅烷基乙酰胺(1.23毫升)并使之溶解。
在冰冷卻下，將2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-乙酰氧基亞氨基乙酰氯鹽酸鹽(0.52克;1.83毫摩爾)逐漸加到該溶液中。
反應(yīng)混合物加熱至室溫，并攪拌30分鐘。然后，將甲醇(0.5毫升)和乙酸乙酯(10毫升)加到反應(yīng)混合物中，過(guò)濾收集由此生成的沉淀。溶該沉淀于甲醇(5毫升)中，加入濃鹽酸(0.5毫升)后，攪拌30分鐘。濃縮后，以碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至7，用反相柱層析純化，得到標(biāo)題化合物(349毫克;50%)。
本實(shí)施例的化合物的物理化學(xué)性質(zhì)，如N.M.R譜、HPLC和TLC均與實(shí)施例1的化合物一致。
制備例457-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯
將7-甲酰胺基-3-一甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯(3.54克)加到四氫呋喃(40毫升)和甲醇(40毫升)中。然后，在室溫下加濃鹽酸(3.6毫升)于該溶液中，接著在同樣溫度下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，以乙酸乙酯稀釋所得到的殘留物，接著用碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑。
在室溫下，在由此得到的殘留物中加入下述另外制備的溶液，該溶液是將2-三苯甲基氧基亞氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸(4.9克)、二環(huán)己基碳化二亞胺(1.52克)和1-羥基-1H-苯并三唑(1.0克)加到四氫呋喃(30毫升)中并攪拌30分鐘制得的。室溫下，所得的溶液攪拌過(guò)夜，過(guò)濾反應(yīng)混合物。以乙酸乙酯水溶液稀釋濾液，稀釋液依次以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，殘留物以柱層析(SiO2;苯∶乙酸乙酯＝6∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(5.39克;66%)。
NMR(CDCl3，δ)2.75(3H，d，J＝5Hz)，3.25，3.52(2H，ABq，J＝18Hz)，4.40(1H，d，J＝5Hz)，4.77，5.07(2H，ABq，J＝14Hz)，5.05(1H，d，J＝5Hz)，6.10(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.43(1H，s)，6.97(1H，s)，7.21-7.39(40H，m)制備例467-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-(2-甲氧基乙基)-氨基甲酰基氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯
用制備例45的類似方法得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率53%)。
NMR(CDCl3，δ)3.32-3.38(5H，m)，3.42(2H，t，J＝5Hz)，3.25，3.49(2H，ABq，J＝18Hz)，4.78，5.05(2H，ABq，J＝12Hz)，5.08(1H，d，J＝5Hz)，6.1(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)，6.42(1H，s)，6.94(1H，s)，7.3-7.4(40H，m)制備例477-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基乙酰胺基〕-3-N-(2-一氟乙基)-氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯
用制備例45的類似方法得到標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3，δ)3.1-3.4(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.85(2H，ABq，J＝14Hz)，4.92(1H，d，J＝4.9Hz)，6.04(1H，dd，J＝4.9Hz，8.9Hz)，6.44(1H，s)，6.95(1H，s)，7.1-7.5(40H，m)制備例487-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基乙酰胺基〕-3-N-(2，2，2-三氟乙基)-氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯
用制備例45的類似方法得到標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)3.21(2H，ABq，J＝19Hz)，3.52-3.58(2H，m)，4.88(2H，ABq，J＝14Hz)，4.91(1H，d，J＝4.9Hz)，6.03(1H，dd，J＝4.9Hz，8.8Hz)，6.45(1H，s)，6.95(1H，s)，7.13-7.47(40H，m)
實(shí)施例457-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
在冰冷卻下，將三氟乙酸(20毫升)加到制備例45得到的化合物的茴香醚(25毫升)溶液中，接著在同樣溫度下攪拌1小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加入異丙醚，過(guò)濾收集沉淀。于該粉狀固體中加入甲酸(35毫升)，接著在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸去溶劑并以甲醇稀釋殘留物。再將乙酸鈉(1.0克)加入該溶液中，蒸去甲醇。所得殘留物以乙酸乙酯稀釋，然后使之在異丙醚中生成粉狀物。該粉狀物用液相層析純化，得到標(biāo)題化合物(326毫克;產(chǎn)率14%)。
NMR(D2O，δ)2.54(3H，s)，3.21，3.51(2H，ABq，J＝18Hz)，4.60，4.70(2H，ABq，J＝18Hz)，5.06(1H，d，J＝4.8Hz)，5.69(1H，d，J＝4.8Hz)，6.83(1H，s)實(shí)施例467-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-(2-甲氧基乙基)-氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
制備例46得到的化合物以實(shí)施例45的類似方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率46%)。
NMR(D2O，δ)3.17(2H，t，J＝5Hz)，3.20(3H，s)，3.26，3.53(2H，ABq，J＝18Hz)，3.40(2H，t，J＝5Hz)，4.55，4.76(2H，ABq，J＝12Hz)，5.09(1H，d，J＝5Hz)，5.71(1H，d，J＝5Hz)，實(shí)施例477-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-(2-一氟乙基)-氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
制備例47所得的化合物以實(shí)施例45的類似方式處理，得到標(biāo)題化合物。
NMR(D2O，δ)3.2-3.5(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.65(2H，ABq，J＝12Hz)，5.05(1H，d，J＝4.8Hz)，5.68(1H，d，J＝4.8Hz)，6.80(1H，s)實(shí)施例487-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
制備例48所得的化合物以實(shí)施例45的類似方式處理，得到標(biāo)題化合物。
NMR(D2O，δ)3.39(2H，ABq，J＝18Hz)，3.66-3.73(2H，m)，4.71(2H，ABq，J＝13Hz)，5.08(1H，d，J＝4.8Hz)，5.70(1H，d，J＝4.8Hz)，6.81(1H，s)實(shí)施例497-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯
向?qū)嵤├?5所得的化合物(106毫克)的N，N-二甲基乙酰胺(2毫升)溶液中加入新戊酸碘代甲酯(51毫克)，接著在同樣溫度下攪拌1小時(shí)。于該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，然后收集乙酸乙酯層，并以飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后以無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯并于其中加入異丙醚。過(guò)濾收集生成的沉淀，并以異丙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(44毫克;產(chǎn)率35%)。
NMR(CDCl3，δ)1.13-1.15(9H，m)，2.70(3H，s)，3.42-3.59(2H，m)，4.72-4.76(1H，m)，4.95-5.05(2H，m)，5.78-5.81(1H，m)，5.81-5.89(2H，m)，6.93(1H，s)實(shí)施例507-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯
按實(shí)施例49的同樣方式得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率55%)。
NMR(CD3OD，δ)1.25-1.35(9H，m)，1.51-1.57(3H，m)，2.70(3H，s)，3.48-3.70(2H，m)，4.75-4.90(1H，m)，5.02-5.09(1H，ABq，J＝14Hz)，5.16-5.21(1H，m)，5.90-5.95(1H，m)，6.75(1H，s)，6.84-6.95(1H，m)實(shí)施例517-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-(2-甲氧基乙基)-氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯
制備例46所得的化合物按實(shí)施例49的類似方式處理，得到標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3，δ)1.26-1.28(9H，m)，3.36-3.40(5H，m)，3.47-3.50(3H，m)，3.62(1H，d，J＝18Hz)，4.84，5.10(2H，ABq，J＝13Hz)，5.04(1H，d，J＝3.5Hz)，5.86，5.96(2H，ABq，J＝5Hz)，5.91-5.94(1H，m)，7.05(1H，s)實(shí)施例527-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-(2-一氟乙基)-氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯
制備例47所得的化合物按實(shí)施例49的類似方式處理，得到標(biāo)題化合物。
NMR(CD3OD，δ)1.22(9H，s)，3.3-3.4(2H，m)，3.63(2H，ABq，J＝18Hz)，4.35-4.50(2H，m)，4.96(2H，ABq，J＝13Hz)，5.20(1H，d，J＝4.8Hz)，5.83-5.94(3H，m)，6.76(1H，s)實(shí)施例537-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯
制備例48所得的化合物按實(shí)施例49的類似方式處理，得到標(biāo)題化合物。
NMR(CD3OD，δ)1.21(9H，s)，3.61(2H，ABq，J＝18Hz)，3.74-3.81(2H，m)，5.00(2H，ABq，J＝14Hz)，5.19(1H，d，J＝4.9Hz)，5.83-5.94(3H，m)，6.76(1H，s).
實(shí)施例547-甲酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
溶7-甲酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯(139克)于二氯甲烷(1.4升)中，向該溶液中加入茴香醚(69.5毫升)和三氟乙酸(348毫升)，接著攪拌30分鐘。反應(yīng)后，減壓蒸去溶劑。所得殘留物溶于小量乙酸乙酯，以異丙醚和乙醚混合物溶劑進(jìn)行研制，過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶。然后將結(jié)晶溶于甲醇(500毫升)，加入乙酸鈉(34.5克)和異丙醇(500毫升)。過(guò)濾收集生成的結(jié)晶，以異丙醚洗滌結(jié)晶，在空氣中干燥，得到標(biāo)題化合物(80.2克;產(chǎn)率82%)。
NMR(D2O，δ)2.75(6H，s)，3.30，3.53(2H，ABq，J＝18.1Hz)，4.53，4.81(2H，ABq，J＝12.8Hz)，5.00(1H，d，J＝4.8Hz)，5.61(1H，d，J＝4.8Hz)，8.08(1H，s)實(shí)施例557-甲酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯
溶實(shí)施例54所得的化合物(84克)于二甲基甲酰胺(420毫升)中，在冰冷卻下，往所得溶液中加入碘-1-異丙氧基羰氧基乙烷(61.7克)，接著攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物倒入水和乙酸乙酯的混合溶劑中。放置該混合物并收集有機(jī)層，相繼以水、10%硫代硫酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，并以硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物以柱層析純化，得到標(biāo)題化合物(44.7克;產(chǎn)率40%)。
NMR(CDCl3，δ)1.29-1.34(6H，m)，1.57-1.59(3H，m)，2.91(6H，s)，3.46-3.62(2H，m)，4.86-5.22(4H，m)，5.88-5.95(1H，m)，6.39(0.5H，d，J＝9.3Hz)，6.47(0.5H，d，J＝9.2Hz)，6.88-6.92(0.5H，m)，6.98-7.02(0.5H，m)，8.27(0.5H，s)，8.28(0.5H，s)實(shí)施例567-氨基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯鹽酸鹽
溶實(shí)施例55所得的化合物(44.2克)于甲醇(440毫升)和四氫呋喃(220毫升)的混合溶劑中之后，加入濃鹽酸(45毫升)，接著在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸去溶劑，殘留物倒入水和乙酸乙酯混合溶劑中。以碳酸氫鈉水溶液將該溶液的pH值調(diào)至6.5，收集有機(jī)層，以飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)層以硫酸鈉干燥后，加入鹽酸的乙酸乙酯溶液。減壓蒸去溶劑，得到標(biāo)題化合物(47克;產(chǎn)率100%)。
NMR(CDCl3，δ)1.23-1.30(6H，m)，1.54-1.57(3H，m)，2.90(6H，s)，3.49，3.81(1H，ABq，J＝17.0Hz)，3.50，3.80(1H，ABq，J＝17.2Hz)，4.86-5.29(5H，m)，6.83-6.86(1H，m)實(shí)施例577-(4-溴-3-氧代丁酰胺基)-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯
溶雙烯酮(0.92毫升)于二氯甲烷(10毫升)中之后，使該溶液冷卻至-30℃并加以攪拌。向反應(yīng)混合物中滴加含溴(0.66毫升)的二氯甲烷(3毫升)溶液以制備4-溴-3-氧代丁酰溴。
另外，將7-氨基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-異丙氧基羰氧基)乙酯(5.05克)與雙三甲基甲硅烷基乙酰胺(5.8毫升)一起溶于二氯甲烷(60毫升)中。在-30℃下向其中滴入上述制得的4-溴-3-氧代丁酰溴溶液，在冰冷卻下攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)混合物依次以水和飽和氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌，以無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。該濃縮物用裝有150克硅膠的層析柱進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(4.8克;68.9%)。
NMR(CDCl3，δ)1.28-1.34(6H，m)，1.59(3H，d，J＝5Hz)，2.92(6H，s)，3.49，3.88(2H，ABq，J＝19Hz)，3.51-3.75(2H，m)，4.03-4.07(2H，m)，4.85-5.27(4H，m)，5.80-5.90(1H，m)，6.91(0.5Hq，J＝5Hz)，7.00(0.5H，q，J＝5Hz)實(shí)施例587-(4-溴-3-氧代-2-羥基亞氨基丁?；被?-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-異丙氧基羰基氧基)乙酯
將實(shí)施例57得到化合物(4.5克)溶于乙酸(45毫升)并在冰冷卻下加入亞硝酸鈉(0.58克)，然后在室溫下攪拌一小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌該溶液，以無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。濃縮物用裝有100克硅膠的層析柱進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(3.76克;產(chǎn)率79.6%)。
NMR(CDCl3，δ)1.30-1.34(6H，m)，1.56-1.61(3H，m)，2.93(6H，s)，3.50-3.68(3H，m)，4.54(2H，s)，4.87-5.30(4H，m)，5.84-5.90(1H，m)，6.92(0.5H，q，J＝5.5Hz)，7.01(0.5H，q，J＝5.5Hz)，9.40-9.45(1H，m)實(shí)施例597-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯
將得自實(shí)施例58的化合物(1.0克)溶于二甲基乙酰胺(15毫升)并向該溶液中加入硫脲(0.244克)，接著在5℃攪拌12小時(shí)。再向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(200毫升)。以水和飽和氯化鈉溶液洗滌該溶液，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。使?jié)饪s物溶于乙酸乙酯(10毫升)，將該溶液在攪拌下滴入異丙醚(150毫升)中。過(guò)濾收集所得沉淀然后使之干燥，得到標(biāo)題化合物(0.6克;產(chǎn)率62.3%)。
NMR(CDCl3，δ)1.26-1.37(6H，m)，1.58-1.62(3H，m)，2.93(6H，s)，3.50(1H，d，J＝19Hz)，3.60，3.61(together，1H，d，J＝19Hz)，4.9-5.24(3H，m)，5.04，5.07(together，1H，d，J＝5Hz)，5.93(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.92，7.02(together，1H，q，J＝5.5Hz)，7.08(1H，s)實(shí)施例607-〔4-氯-3-氧代丁?；被?-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯
溶雙烯酮(21毫升)于二氯甲烷(60毫升)，冷卻到-30℃。通氯氣于該溶液中直至后者轉(zhuǎn)為淡黃色。以氮?dú)獯等ミ^(guò)量氯氣，并減壓蒸去二氯甲烷，蒸餾殘留物，得到4-氯-3-氧代丁酰氯，沸點(diǎn)75-85℃(8毫升/汞柱)(7.1克)。
另外，溶7-氨基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯(3克)于二氯甲烷(45毫升)中，在冰冷卻下，再加入N，N-二甲基苯胺(0.98毫升)并攪拌該溶液。在-30℃，將上述得到的4-氯-3-氧代丁酰氯(1.2克)的二氯甲烷(15毫升)溶液滴加到反應(yīng)混合物中。在冰冷卻下，攪拌該溶液1小時(shí)后，相繼以水和飽和氯化鈉溶液洗滌，該溶液以無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。濃縮液以裝有70克硅膠的柱進(jìn)行柱層析，得到標(biāo)題化合物(0.59克;產(chǎn)率25.1%)。
NMR(CDCl3，δ)1.29-1.33(6H，m)，1.58(3H，d，J＝5Hz)，1.58(1.5H，s)，1.59(1.5H，s)，2.92(6H，s)，3.46-4.26(6H，m)，4.85-5.35(4H，m)，5.80-5.87(1H，m)，6.90(0.5H，q，J＝5Hz)，6.99(0.5H，q，J＝5Hz)，7.53(0.5H，q，J＝9Hz)，7.61(0.5H，q，J＝9Hz)實(shí)施例617-(4-氯-3-氧代-2-羥基亞氨基丁酰基氨基)-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯
實(shí)施例60所得的化合物(0.5克)溶于二氯甲烷(5毫升)，然后在室溫將乙酰氯(0.092毫升)和亞硝酸異戊酯(0.167毫升)加到該溶液中。在同樣溫度下，攪拌該溶液5.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用水和飽和的氯化鈉溶液洗滌，以無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。濃縮物用硅膠柱進(jìn)行層板，得到標(biāo)題化合物(0.48克;產(chǎn)率77.3%)。
NMR(CDCl3，δ)1.29-1.34(6H，m)，1.59(3H，d，J＝5.5Hz)，2.93(3H，s)，3.51-3.66(2H，m)，4.78(2H，s)，4.82-4.98(1.5H，m)，5.14-5.31(1.5H，m)，5.05-5.08(1H，m)，5.84-5.90(1H，m)，6.91(0.5H，q，J＝5.5Hz)，7.00(0.5H，q，J＝5.5Hz)，9.35-9.40(1H，m)實(shí)施例627-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基)-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯
實(shí)施例61所得的化合物(0.48克)溶于二甲基乙酰胺(7毫升)中，加入硫脲(0.126克)，然后在5℃攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(80毫升)。用水和氯化鈉水溶液洗滌該混合物，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。所得沉淀溶于乙酸乙酯(5毫升)中，并將此溶液在攪拌下滴入異丙醚(70毫升)中。過(guò)濾收集沉淀，并使之干燥，得到標(biāo)題化合物(0.252克;產(chǎn)率50.6%)。本實(shí)施例所得的化合物的NMR和HPLC數(shù)據(jù)與得自實(shí)施例59的化合物的一致。
實(shí)施例637-甲酰胺基-3-對(duì)-硝基苯氧基羰氧甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯
在冰冷卻下，將7-甲酰胺基-3-羥基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯(106克)和氯甲酸對(duì)-硝基苯酯(50.4克)置于四氫呋喃(700毫升)中一起攪拌。在5分鐘內(nèi)，向該懸浮液中滴入吡啶(19.8克)。35分鐘后，將該混合物倒入乙酸乙酯(1升)和水(1升)的混合溶劑中。有機(jī)層以水(0.5毫升)洗滌兩次，以飽和氯化鈉溶液洗一次，然后以硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑直至其體積減小至約為400毫升。將殘留物逐漸倒入異丙醚(2升)中，過(guò)濾收集生成的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(133克;產(chǎn)率90%)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.67，3.77(2H，ABq，J＝18Hz)，4.91，5.11(2H，ABq，J＝12Hz)，5.21(1H，J＝4.8Hz)，5.91(1H，dd，J＝4.8Hz，8.5Hz)，6.91(1H，s)，7.2-7.5(12H，m)，8.14(2H，d，J＝9Hz)，8.31(2H，d，J＝9Hz)，9.11(1H，d，J＝8.5Hz)實(shí)施例647-甲酰胺基-3-對(duì)-硝基苯氧基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸
實(shí)施例63得到的化合物(133克)在攪拌下懸浮于二氯甲烷(265毫升)中。在冰冷卻，在25分鐘內(nèi)將三氟乙酸(200毫升)滴加到懸浮液中。10分鐘后，將該懸浮液倒入異丙醚(2.5升)中。過(guò)濾收集生成的結(jié)晶，以異丙醚洗滌結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(103克;97.4%)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.62，3.72(2H，ABq，J＝18Hz)，4.94，5.23(2H，ABq，J＝12.6Hz)，5.15(1H，J＝4.9Hz)，5.81(1H，dd，J＝4.9Hz，8.8Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，8.13(1H，s)，8.30(2H，d，J＝9Hz)，9.07(1H，d，J＝8.8Hz)實(shí)施例657-噻吩基乙酰胺基-3-對(duì)-硝基苯氧基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯
按實(shí)施例63的類似方式處理7-噻吩基乙酰胺基-3-羥基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯(1.6克)和氯甲酸對(duì)-硝基苯酯(0.6克)，得到標(biāo)題化合物〔產(chǎn)量2.3克(化學(xué)計(jì)算量的)〕。
NMR(CDCl3，δ)3.43，3.62(2H，ABq，J＝19Hz)，4.85(2H，s)，4.97，5.24(2H，ABq，J＝13Hz)，5.01(1H，d，J＝4.5Hz)，5.91(1H，dd，J＝4.5Hz，9Hz)，6.93(1H，s)，6.97-7.02(2H，m)，7.24-7.38(11H，m)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，8.26(2H，d，J＝8Hz)實(shí)施例667-噻吩基乙酰胺基-3-對(duì)-硝基苯氧基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸
實(shí)施例65所得的化合物(1.4克)、三氟乙酸(1毫升)和茴香醚(2毫升)在冰冷卻下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加到異丙醚(50毫升)中，過(guò)濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(900毫克;產(chǎn)率85%)。
NMR(CD3OD，δ)3.57，3.73(2H，ABq，J＝19Hz)，3.80(2H，s)，5.06，5.33(2H，ABq，J＝12Hz)，5.09(1H，d，J＝4.5Hz)，5.77(1H，d，J＝4.5Hz)，6.9-7.0(2H，m)，7.23-7.28(1H，m)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，8.29(2H，d，J＝8Hz)實(shí)施例677-甲酰胺基-3-苯氧基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸二苯甲酯
除了以氯甲酸苯酯代替氯甲酸對(duì)-硝基苯酯外，按實(shí)施例63的類似方式得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率90%)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.66，3.75(2H，ABq，J＝19Hz)，4.85，5.05(2H，ABq，J＝14Hz)，5.21(1H，d，J＝4.5Hz)，5.91(1H，dd，J＝4.8Hz，8Hz)，6.90(1H，s)，7.17-7.50(15H，m)，8.14(1H，s)，9.11(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例687-甲酰胺基-3-苯氧基羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸
實(shí)施例67得到的化合物按實(shí)施例64的類似方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率90%)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.61，3.72(2H，ABq，J＝18Hz)，4.89，5.19(2H，ABq，J＝12Hz)，5.14(1H，d，J＝4.5Hz，8Hz)，7.20-7.45(5H，m)，8.12(1H，s)，9.06(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例697-甲酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
溶實(shí)施例64得到的化合物(103克)于甲醇(600毫升)中。在冰冷卻下，在5分鐘內(nèi)將含22克二甲胺的四氫呋喃(44毫升)滴加到該溶液中。一小時(shí)后，再加入乙酸鈉(24克)，然后減壓濃縮。先加異丙醇(0.8升)到殘留物中，再加入異丙醚(1.5升)。過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀。溶所得固體于甲醇(0.5升)中，在形成晶體后，加入異丙醚(1.5升)，并過(guò)濾溶液，得到標(biāo)題化合物(72克;產(chǎn)率84%)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.79(6H，s)，3.22，3.46(2H，ABq，J＝17.2Hz)，4.68，4.94(2H，ABq，J＝12.0Hz)，4.96(1H，d，J＝4.8Hz)，5.55(1H，dd，J＝4.8Hz，9Hz)，8.10(1H，s)，8.93(1H，d，J＝9Hz)實(shí)施例707-噻吩基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸
溶實(shí)施例66得到的化合物(100毫克)于N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中，在冰冷卻下，將50%二甲胺(50毫克)水溶液加到該溶液中使之反應(yīng)15分鐘。向此反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50毫升)和水(30毫升)。然后，收集得的有機(jī)層，以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。加異丙醚于殘留物中，過(guò)濾收集所得固體，得到標(biāo)題化合物(60毫克;產(chǎn)率75%)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.82(3H，s)，2.84(3H，s)，3.48，3.60(2H，ABq，J＝19Hz)，3.78(2H，s)，4.48，4.99(2H，ABq，J＝11Hz)，5.09(1H，d，J＝4.5Hz)，5.64(1H，d，J＝4.5Hz，8Hz)，6.92-7.00(2H，m)，7.38(1H，d，J＝3Hz)，9.12(1H，d，J＝8Hz)
實(shí)施例717-甲酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
實(shí)施例68得到的化合物按實(shí)施例69的類似方式進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率35%)。
此實(shí)施例得到的化合物在其所有的物理化學(xué)的性質(zhì)，如HPLC(高效液相色譜)、TLC(薄層色譜)和NMR譜方面與實(shí)施例69得到的化合物一致。
制備例497-苯基乙酰胺基-3-羥基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸叔丁酯-1-氧化物
將三氟乙酸銨(41.3克;0.316摩爾)和碘化鈉(23.6克;0.158摩爾)加到7-苯基乙酰胺基-3-溴代甲基-3-頭孢烯-4-甲酸叔丁酯-1-氧化物(76.1克;0.158摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(350毫升)中，然后，在室溫下攪拌。在反應(yīng)混合物中從攪拌開(kāi)始，經(jīng)過(guò)4小時(shí)35分鐘，加入三氟乙酸銨(10.3克;0.079摩爾);從攪拌開(kāi)始經(jīng)過(guò)8小時(shí)5分鐘，加入碘化鈉(11.8克;0.079摩爾)。在室溫下總共繼續(xù)攪拌24小時(shí)25分鐘。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中并分離出有機(jī)層。水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并乙酸乙酯層，依次以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后，以硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到7-苯基乙酰胺基-3-羥基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸叔丁酯-1-氧化物(63.5克;產(chǎn)率96.1%)。
NMR(CDCl3，δ)1.58(9H，s)，3.00(1H，br.s)，3.17，3.94(2H，ABq，J＝18.7Hz)，3.62(2H，s)，4.13，4.47(2H，ABq，J＝13.2Hz)，4.42(1H，d，J＝4.8Hz)，6.02(1H，dd，J＝4.8Hz，9.7Hz)，6.90(1H，d，J＝9.7Hz)，7.24-7.30(5H，m)制備例507-苯基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸叔丁酯-1-氧化物
在冰冷卻下，將N，N′-羰基二咪唑(24.5克;0.151摩爾)加入7-苯基乙酰胺基-3-羥基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸叔丁酯-1-氧化物(63.5克;0.151摩爾)的四氫呋喃(500毫升)溶液中，然后，在同樣溫度攪拌50分鐘。反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中，收集乙酸乙酯層。乙酸乙酯層依次以水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后，以硫酸鎂干燥。濾除干燥劑，去冰冷卻下，往濾液中加入50%二甲胺(13.6克;0.151摩爾)水溶液，不改變溫度，繼續(xù)攪拌3小時(shí)45分鐘。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物中，分出乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，依次以水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物以硅膠柱層析進(jìn)行純化，得到7-苯基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸叔丁酯(15.8克;產(chǎn)率21.2%)。
NMR(δ，CDCl3)1.13(9H，s)，2.88(3H，s)，2.89(3H，s)，3.17，3.80(2H，ABq，J＝19.0Hz)，3.62(2H，s)，4.42(1H，d，J＝4.8Hz)，4.70，5.31(2H，ABq，J＝14.1Hz)，6.03(1H，dd，J＝4.8Hz，9.9Hz)，6.77(1H，d，J＝9.9Hz)，7.25-7.36(5H，m)制備例517-苯基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸叔丁酯
在干冰-甲醇冷卻下，往7-苯基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸叔丁酯-1-氧化物(15.8克;0.0322摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(120毫升)的溶液中在5分鐘左右滴入三氯化磷(8.4毫升;0.0963摩爾)，勿使溶液溫度升到-15℃以上，然后，在干冰-甲醇冷卻下，繼續(xù)攪拌20分鐘。在反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋后，在干冰-甲醇冷卻下，逐漸加水于混合物中，勿使液體溫度升到-10℃以上。收集乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，依次以水和飽和的氯化鈉溶液洗滌后，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑。殘留物以硅膠柱層析進(jìn)行純化，得到7-苯基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸叔丁酯(9.3克;產(chǎn)率60.8%)。
NMR(δ，CDCl3)1.48(9H，s)，2.88(3H，s)，2.89(3H，s)，3.34，3.50(2H，ABq，J＝18.5Hz)，3.63(2H，ABq，J＝13.6Hz)，4.92(1H，d，J＝4.9Hz)，4.77，5.09(2H，ABq，J＝13.6Hz)，5.81(1H，dd，J＝4.9Hz，9.2Hz)，6.19(1H，d，J＝9.2Hz)，7.24-7.36(5H，m)制備例527-苯基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉
在冰冷卻下，將三氟乙酸(9毫升)滴入7-苯基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸叔丁酯(9.2克)的茴香醚(4.5毫升)和二氯甲烷(50毫升)的溶液中。4.5小時(shí)以后，在同樣溫度下，再滴加入三氟乙酸(18毫升)。在溫度不變下，從滴加開(kāi)始總共繼續(xù)攪拌6小時(shí)20分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，然后加入異丙醚。傾析除去上清液，殘留物溶于甲醇。向該溶液中加入乙酸鈉(1.05克)并攪拌到形成均勻體系。之后，往里再加入異丙醚。過(guò)濾收集沉淀，以異丙醚洗滌后，減壓干燥。以O(shè)DS純化沉淀，得到7-苯基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉(2.2克;產(chǎn)率25.8%)。
NMR(δ，D2O)2.74(6H，br.s)，3.21，3.47(2H，ABq，J＝17.9Hz)，3.51，3.57(2H，ABq，J＝14.8Hz)，4.51，4.74(2H，ABq，J＝12.6Hz)，4.92(1H，d，J＝4.6Hz)，5.48(1H，d，J＝4.6Hz)，7.18-7.28(5H，m)制備例537-苯基乙酰胺基-3-(1-二甲基氨基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯
在冰冷卻下，將異丙基-1-碘代乙基碳酸酯一次加入7-苯基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉(2.2克;0.005摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)的溶液中，在同樣溫度下，攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中并收集乙酸乙酯層。依次以水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，然后以硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物以硅膠柱層析進(jìn)行純化，得到7-苯基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯(1.43克;產(chǎn)率52.1%)。
NMR(δ，CDCl3)1.22-1.29(6H，m)，1.26(3H，d，J＝4.9Hz)，2.85(6H，br.s)，3.35，3.48(1H，ABq，J＝18.4Hz)，3.36，3.49(1H，ABq，J＝18.4Hz)，3.55(2H，s)，4.75-4.88(3H，m)，5.04，5.10(1H，ABq，J＝13.9Hz)，5.71-5.76(1H，m)，6.77-6.82(1H，m)，6.91(0.5Hq，J＝5.5Hz)，6.94(0.5H，d，J＝8.9Hz)，7.19-7.29(5H，m)實(shí)施例727β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸(異丙氧基羰氧基)甲酯鹽酸鹽
實(shí)施例63所得到的化合物與碘甲基異丙基碳酸酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率51%)。
NMR(CD3OD，δ)1.29(6H，m)，2.90(3H，s)，2.92(3H，s)，3.55，3.71(2H，ABq，J＝18Hz)，4.78，5.13(2H，ABq，J＝14Hz)，5.20(1H，d，J＝5Hz)，5.80(1H，d，J＝5Hz)，5.90-5.97(1H，m)，6.84(1H，s)實(shí)施例737β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯鹽酸鹽
實(shí)施例63得到的化合物與(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)碘代甲烷反應(yīng)，得標(biāo)題化合物(產(chǎn)率49%)。
NMR(CD3OD，δ)2.2(3H，s)，2.87(3H，s)，2.92(3H，s)，3.52，3.69(2H，ABq，J＝18Hz)，4.8-5.18(4H，m)，5.20(1H，d，J＝5Hz)實(shí)施例747-氨基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯(鹽酸鹽)
室溫下，將吡啶(237毫克;3毫摩爾)加到五氯化磷(625毫克;3毫摩爾)的二氯甲烷溶液中，接著在同樣溫度下攪拌20分鐘。以冰冷卻反應(yīng)混合物，在不改變溫度的情況下，將7-苯基乙酰胺基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯(549毫克，1毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液加入，繼續(xù)攪拌1小時(shí)10分鐘。在干冰-甲醇浴中使反應(yīng)混合物冷卻并向其中加入1，4-丁二醇(1毫升)和甲醇(1毫升)，攪拌30分鐘。在同樣溫度下，將水加到反應(yīng)混合物中。然后，以水稀釋反應(yīng)混合物并以乙酸乙酯萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液將水層的pH調(diào)到6.5，以乙酸乙酯萃取水層。然后，乙酸乙酯層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂干燥。濾除干燥劑，往該濾液中加入鹽酸飽和的乙酸乙酯。減壓蒸去溶劑，得到7-氨基-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯鹽酸鹽(90毫克;產(chǎn)率19.3%)。
NMR(δ，CD3OD)1.21-1.30(6H，m)，1.52-1.55(3H，m)，2.86-3.02(6H，m)，3.70，3.78(1H，ABq，J＝18.1Hz)，3.77，3.82(1H，ABq，J＝13.7Hz)，4.81-4.92(1H，m)，4.90，5.10(2H，ABq，J＝12.8Hz)，5.11-5.23(0.5，m)，5.28-5.33(0.5，m)，6.82-6.88(0.5，m)，6.91-6.97(0.5，m)
權(quán)利要求
1.以下式(1)代表的7-酰基-3-取代的氨基甲酰氧基頭孢烯化合物或其藥物可接受的鹽
其中A表示-CH=或-N=基團(tuán)；R1表示羥基、低級(jí)烷氧基、被氟取代的低級(jí)烷氧基或被保護(hù)基保護(hù)的羥基；R2和R3可相同或不同，且各代表低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被氨基甲酰基取代的低級(jí)烷基或被氰基取代的低級(jí)烷基，R2為氫原子，且R3為被一個(gè)或多個(gè)鹵原子選擇取代的低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基，或式
代表的基團(tuán)表示含有一個(gè)氮原子的4-6節(jié)雜環(huán)基團(tuán)或嗎啉代基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)或嗎啉代基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、羥基和/或被羥基取代的低級(jí)烷基選擇取代；R4表示羧基或被保護(hù)基保護(hù)的羧基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中A表示-CH＝基團(tuán)。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中A表示-N＝基團(tuán)。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R為羥基。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其中式
，表示
，-NHCH3或-N(CH3)2。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3都是甲基。
7.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1為羥基或被保護(hù)的羥基，且R2和R3都是甲基。
8.按照權(quán)利要求1或7的化合物，其中R4代表羧基或被選自1-(異丙氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(環(huán)己基氧基羰氧基)乙基、新戊酰氧基甲基和異丙氧基羰氧基甲基中的至少一個(gè)基團(tuán)保護(hù)的羧基。
9.按照權(quán)利要求1或7的化合物，其中R4為羧基或被1-(異丙氧基羰氧基)乙基保護(hù)的羧基。
10.一種制備式(1)代表的化合物或其藥物可接受的鹽的方法
(1)其中，A表示-CH＝或-N＝基團(tuán);R1表示羥基、低級(jí)烷氧基、氟原子取代的低級(jí)烷氧基或被保護(hù)基保護(hù)的羥基;R2和R3可相同或不同，且各代表低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被氨基甲酰基取代的低級(jí)烷基或被氰基取代的低級(jí)烷基，R2為氫原子，且R3為被一個(gè)或多個(gè)鹵原子選擇取代的低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基或式
代表的基團(tuán)表示含有一個(gè)氮原子的4-6節(jié)雜環(huán)基團(tuán)或嗎啉代基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)或嗎啉代基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、羥基和/或被羥基取代的低級(jí)烷基選擇取代;R4表示羧基或被保護(hù)基保護(hù)的羧基，該方法包括使下式(2)代表的化合物或其鹽
(2)(其中R2，R3和R4具有上述限定的同樣意義)與下式(3)代表的化合物或其鹽
(3)(其中R6代表氨基或被保護(hù)基保護(hù)的氨基，A和R1具有上述限定的同樣意義)或其活性的酸的衍生物反應(yīng)，如果需要，脫去氨基、羧基或羥基的保護(hù)基或用保護(hù)基保護(hù)羧基。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中，R1是羥基或被保護(hù)的羥基;R2和R3均為甲基;且R4代表羧基，其鹽或被選自1-(異丙氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(環(huán)己基氧基羰氧基)乙基，新戊酰氧基甲基和異丙氧基羰氧甲基中的至少一個(gè)基團(tuán)保護(hù)的羧基。
12.一種制備下式(5)代表的化合物或其鹽的方法
(5)其中，R2和R3可相同或不同，且各代表低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被氨基甲?；〈牡图?jí)烷基或被氰基取代的低級(jí)烷基或R為氫原子，且R3為被一個(gè)或多個(gè)鹵原子選擇取代的低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基，或式
代表的基團(tuán)表示含有一個(gè)氮原子的4-6節(jié)雜環(huán)基團(tuán)或嗎啉代基團(tuán)，所述雜環(huán)或嗎啉代基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、羥基、被羥基取代的低級(jí)烷基選擇取代;且R4表示羧基或被保護(hù)基保護(hù)的羧基，該方法包括使下式(4)代表的化合物或其鹽
(4)(其中R2、R3和R4具有上述限定的同樣意義，且X代表鹵原子)與硫脲反應(yīng)，如果需要，脫去羧基的保護(hù)基或用保護(hù)基保護(hù)羧基。
13.按照權(quán)利要求12的方法，其中R2和R3均為甲基，R4代表羧基或被選自1-(異丙氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(環(huán)己基氧基羰氧基)乙基、新戊酰氧基甲基和異丙氧基羰氧基甲基中的至少一個(gè)基團(tuán)保護(hù)的羧基。
14.以下式(6)代表的化合物或其鹽
(6)其中，R2a和R3a可相同或不同，且各代表低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被氨基甲?；〈牡图?jí)烷基或被氰基取代的低級(jí)烷基或
代表的基團(tuán)表示含有一個(gè)氮原子的4-6節(jié)雜環(huán)基團(tuán)或嗎啉代基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)或嗎啉代基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、羥基、被羥基取代的低級(jí)烷基選擇取代，R4表示羧基或被保護(hù)基保護(hù)的羧基，R5代表氨基或被保護(hù)的氨基。
15.按照權(quán)利要求14的化合物，其中R2a和R3a均為甲基，且R4代表羧基或被選自1-(異丙氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(環(huán)己基氧基羰氧基)乙基、新戊酰氧基甲基和異丙氧基羰氧基甲基中的至少一個(gè)基團(tuán)保護(hù)的羧基。
16.以下式(4)代表的化合物或其鹽
其中，R2和R3可相同或不同，且各代表低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被氨基甲?；〈牡图?jí)烷基或被氰基取代的低級(jí)烷基，R2為氫原子，且R3為被一個(gè)或多個(gè)鹵原子選擇取代的低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基，或式
代表的基團(tuán)表示含有一個(gè)氮原子的4-6節(jié)雜環(huán)基團(tuán)或嗎啉代基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)或嗎啉代基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、羥基和/或被羥基取代的低級(jí)烷基選擇取代;R4表示羧基或被保護(hù)基保護(hù)的羧基;和X代表囟原子。
17.按照權(quán)利要求16的化合物，其中R2和R3均為甲基，且R4代表羧基或被選自1-(異丙氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(環(huán)己基氧基羰氧基)乙基、新戊酰氧基甲基和異丙氧基羰氧基甲基中的至少一個(gè)基團(tuán)保護(hù)的羧基。
18.一種制備下式(8)代表的化合物或其鹽的方法
(8)其中R2和R3可相同或不同，且各代表低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被氨基甲?；〈牡图?jí)烷基或被氰基取代的低級(jí)烷基，R2為氫原子且R3為被一個(gè)或多個(gè)鹵原子選擇取代的低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基，或式
代表的基團(tuán)表示含有一個(gè)氮原子的4-6節(jié)雜環(huán)基團(tuán)或嗎啉代基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)或嗎啉代基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、羥基和/或被羥基取代的低級(jí)烷基選擇取代;R4表示羧基或被保護(hù)基保護(hù)的羧基，R5代表氨基或被保護(hù)的氨基，該方法包括使下式(7)代表的化合物
(7)(其中R4和R5具有上述限定的同樣意義)與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)
其中R2和R3具有上述限定的同樣意義。
19.按照權(quán)利要求18的方法，其中R2和R3均為甲基，且R4代表羧基或被選自1-(異丙氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(環(huán)己基氧基羰氧基)乙基、新戊酰氧基甲基和異丙氧基羰氧基甲基中的至少一個(gè)基團(tuán)保護(hù)的羧基。
20.一種制備下式(10)代表的化合物的方法
(10)其中R2和R3可相或不同，且各代表低級(jí)烷、被羥基取代的低級(jí)烷基、被氨基甲酰基取代的低級(jí)烷基或被氰基取代的低級(jí)烷基，R2為氫原子，且R3為被一個(gè)或多個(gè)鹵原子選擇取代的低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基或式
代表的基團(tuán)表示含有一個(gè)氮原子的4-6節(jié)雜環(huán)基團(tuán)或嗎啉代基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)或嗎啉代基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、羥基和/或被羥基取代的低級(jí)烷基選擇取代;且R5代表氨基或被保護(hù)的氨基，該方法包括使下式(9)代表的化合物或其鹽
(9)(其中Y代表氫原子、低級(jí)烷基、鹵原子或硝基，R5具有上述限定的同樣意義)與下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)
其中R2和R3具有上述限定的同樣意義。
21.按照權(quán)利要求20的方法，其中R2和R3均為甲基。
22.以下式(9)代表的化合物或其鹽
(9)其中R5代表氨基或被保護(hù)的氨基，且Y代表氫原子、低級(jí)烷基、囟原子或硝基。
23.按照權(quán)利要求1的化合物，選自以下化合物或其藥物可接受的鹽(1)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯;(2)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(乙氧基羰氧基)乙酯;(3)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(環(huán)己基羰氧基)乙酯;(4)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯;(5)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸(異丙氧基羰氧基)甲酯;(6)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-基)羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-(1-氮雜環(huán)丁基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯;(7)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺〕-3-(1-氮雜環(huán)丁基)羰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯;(8)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯;(9)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N-甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯。
24.按照權(quán)利要求1的化合物，它是7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-甲酸1-(異丙氧基羰氧基)乙酯。
25.一種抗菌組合物，它含有以下式(1)代表的7-酰基-3-取代的氨基甲酰氧基頭孢烯化合物或其藥物可接受的鹽作為有效成分
(1)其中，A表示-CH＝或-N＝基團(tuán);R1表示羥基、低級(jí)烷氧基、被氟取代的低級(jí)烷氧基或被保護(hù)基保護(hù)的羥基;R2和R3可相同或不同，且各代表低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、被氨基甲?；〈牡图?jí)烷基或被氰基取代的低級(jí)烷基，R2為氫原子，且R3為被一個(gè)或多個(gè)鹵原子選擇取代的低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基，或式
代表的基團(tuán)表示含有一個(gè)氮原子的4-6節(jié)雜環(huán)基或嗎啉代基，所述的雜環(huán)基團(tuán)或嗎啉代基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、羥基和/或被羥基取代的低級(jí)烷基選擇取代;R4表示羧基或被保護(hù)基保護(hù)的羧基。
全文摘要
公開(kāi)了一種以下式(1)代表的7-?；?3-取代的氨基甲酰氧基頭孢烯化合物，或其藥物可接受的鹽，其中各基團(tuán)如說(shuō)明書(shū)所示。還公開(kāi)了這類化合物的制備方法和含有上述頭孢烯化合物的抗菌組合物。
文檔編號(hào)C07D501/26GK1061602SQ9110945
公開(kāi)日1992年6月3日 申請(qǐng)日期1991年11月8日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月9日
發(fā)明者根本茂人, 山中基資, 勝鐮政, 杉山功, 小松雄毅, 鐮田厚, 鶴岡肯彥, 町田善正 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社